Enfermedad de Parkinson, tratamiento farmacológico

publicado a la‎(s)‎ 11 nov. 2016 11:10 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 11 nov. 2016 11:46 ]

ENFERMEDAD DE PARKINSON TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Fotografía de Muhammad Ali (su nombre inicial era Cassius Clay, antes de convertirse al islamismo), examinado por un médico cuando comenzaba a manifestar los síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson a una edad muy temprana. Falleció el año 2016.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa prevalente en ancianos, siendo la segunda patología neurológica detrás de la enfermedad de alzhéimer. Los síntomas más característicos son los siguientes:

*     Hipocinesia (supresión de los movimientos voluntarios). Es difícil para el paciente iniciar la actividad motora; así como interrumpirla una vez iniciada.

*     Temblor en reposo. El temblor disminuye durante el ejercicio. Se evidencia en primer lugar en las manos.

*     Rigidez muscular, manifestada sobre todo como resistencia a los movimientos pasivos de los miembros.

*     Fallo cognitivo progresivo. En los estadios iniciales de la enfermedad predominan los síntomas motores; los déficits cognitivos adquieren preponderancia sobre los motores en las fases avanzadas de la enfermedad.

La forma de caminar de los pacientes parkinsonianos es característica. De hecho, la observación de varios ancianos y su evolución temporal permitió a James Parkinson describir el síndrome, denominado inicialmente, «parálisis agitante», y más tarde con el patronímico «enfermedad de Parkinson». En 1817 publicó un trabajo seminal titulado «An Essay on the Shaking Palsy», que se continúa considerando la mejor descripción de los signos y síntomas.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen dificultad para iniciar la ambulación; pero, una vez iniciada, les resulta difícil parar o cambiar de dirección.

La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo de los ganglios basales, responsables de la disfunción autonómica; pero también de otras estructuras cerebrales, porque la depresión y la demencia progresiva están asociados a la afectación de otras áreas cerebrales distintas de los ganglios basales. Mientras los síntomas patognomónicos de la enfermedad son de tipo motor, los síntomas no-motores predominan en las fases avanzadas de la enfermedad.

La característica bioquímica de la enfermedad de Parkinson es la disminución de dopamina cerebral. [Consultar informe sobre «Vías dopaminérgicas en el Sistema Nervioso Central»]. Es por ello que los neurolépticos (Clorpromacina y derivados), al bloquear los receptores dopaminérgicos, dan lugar a un cuadro extra-piramidal que remeda la sintomatología de la enfermedad de Parkinson.

[La dopamina es una catecolamina intermedia en la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 1959 el sueco Arvid Carlsson prestigió a la dopamina demostrando que actuaba como neurotransmisor per se, no solo como intermediario de la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 2000 Arvid Carlsson fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina ex aequo Paul Greengard y Eric R. Kandel, por sus trabajos sobre la transducción de señales en el sistema nervioso].

No se conoce la causa de la enfermedad de Parkinson, si bien se ha achacado a diversos factores, desde aspectos genéticos (en la enfermedad de surgimiento temprano), hasta factores ambientales (es más común en ambientes rurales que urbanos), encefalitis vírica y otras patologías. Por ejemplo, las personas que padecieron de jóvenes la gripe del año 1918, tuvieron, ya ancianas, una incidencia superior de enfermedad de Parkinson.

Los cambios neuroquímicos que subyacen en la enfermedad de Parkinson se descubrieron durante la década de 1960 gracias a los trabajos de Oleh Hornykiewicz. En necropsias de enfermos de Parkinson observó que el contenido de dopamina en los ganglios basales y la sustancia negra (Locus nigra) era inferior al 10% en relación a las cifras habituales de personas fallecidas por otras causas. Además, los estudios histológicos mostraron la degeneración de las terminales nerviosas del núcleo estriado (striatum). Los primeros síntomas de la enfermedad aparecen cuando la cantidad de dopamina en las áreas cerebrales relacionadas con el movimiento ha disminuido hasta el 20 al 40% en relación a las cifras normales.

Las lesiones del tracto negro-estriado o la depleción química de dopamina en animales de experimentación dan lugar a un cuadro clínico que semeja la enfermedad de Parkinson en humanos, siendo la hipocinesia el primer signo observado. Además, se manifiesta la hiperactividad compensatoria de las neuronas dopaminérgicas que no se han dañado. Se observa un incremento de los receptores dopaminérgicos D1 (excitadores) y D2 (inhibidores), con mínima alteración de los otros dos subtipos de receptores dopaminérgicos identificados hasta ahora (D3 y D4).

De manera fisiológica la actividad colinérgica del núcleo negro-estriado se halla inhibida por la actividad dopaminérgica. La pérdida de dopamina “libera” la actividad colinérgica, agravándose la sintomatología de la enfermedad.

De manera muy resumida, la enfermedad de Parkinson es una descompensación entre las actividades colinérgica y dopaminérgica (actividad colinérgica vs actividad dopaminérgica).

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, se observa el plegamiento erróneo y la agregación de proteínas.

UN HALLAZGO CASUAL

En el año 1982 un grupo de adictos a la heroína en California, Estados Unidos, desarrolló un súbito y grave cuadro clínico semejante a la enfermedad de Parkinson en un estadio avanzado. Al inesperado, y al principio inexplicable cuadro clínico se le denominó «síndrome del adicto congelado», por la rigidez extrema que causaba (véase fotografía que acompaña al texto).

La sustancia causante fue MPTP, acrónimo de «1-Metil-4-Fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina», un contaminante de las preparaciones de heroína que usaban los adictos. Cuando MPTP se inyectaba a animales de experimentación se observaba causaba la destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado. De hecho, MPTP se metabolizaba por la MAO-B hasta la forma neurotóxica (MPP+). [MPP+ es el acrónimo en inglés de Methyl Phenil Pyridinio]. Este catión inhibía selectivamente la oxidación mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas. Por razones ignaras MPTP solo destruye las neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado, pero no en otras regiones cerebrales.

Selegilina, un inhibidor de la enzima MAO-B, bloquea la conversión de MPTP ® MPP+. Cuando se administraba Selegilina a los animales, las inyecciones de MPTP no desencadenaban el clásico cuadro parkinsoniano. No se sintetizaba MPP+, la verdadera toxina. Este hallazgo experimental ha resultado muy útil en la investigación del grupo de fármacos «inhibidores de la MAO-B» para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Un aspecto importante de la enfermedad de Parkinson es el fallo de la función mitocondrial. Algunos herbicidas (vg rotenona) inhiben de modo selectivo la función mitocondrial. Tal vez este hecho podría explicar, al menos en parte, porqué la prevalencia de la enfermedad de Parkinson es más elevada en áreas rurales, donde hay una mayor exposición a herbicidas, en relación a las áreas urbanas.

A ESCALA MOLECULAR…

La enfermedad de Parkinson, a semejanza de otras enfermedades neurodegenerativas, está asociada al desarrollo en varias regiones cerebrales de agregados proteicos intracelulares, denominados «cuerpos de Lewy», constituidas por α-sinucleína, una proteína sináptica muy abundante en el cerebro.

Una forma hereditaria de enfermedad de Parkinson consiste en una mutación que bloquea la degradación de la α-sinucleina. Esta proteína es fundamental en el reciclaje de vesículas sinápticas donde se almacena dopamina. Al no poder depositarse en las vesículas, aumenta su concentración en el citosol (fracción soluble del citoplasma), donde se metaboliza más rápidamente.

Otras mutaciones que incrementan el estrés oxidativo mitocondrial también dan lugar a cuadros clínicos de tipo parkinsoniano.

FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

         Levodopa (L-DOPA), asociada a CarbidopaBenserazida (inhibidores de la actividad enzimática «dopa-descarboxilasa periférica»).

         Levodopa (L-DOPA) asociada a Entacapone o Tolcapone (inhibidores del enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).

         Agonistas dopaminérgicos (ApomorfinaBromocriptinaPramipexolRopinirolRotigotina).

         Inhibidores de la enzima MAO-B (RasagilinaSelegilina).

LEVODOPA

Torquato Torquati en 1913 notificó la presencia de actividad catecolamina en la leguminosa Vicia faba L., el haba común. Muy poco después, Marcus Guggenheim, partiendo de habas cultivadas en las plantaciones de Fritz Hoffmann, fundador del laboratorio homónimo y hoy día, Hoffmann La Roche, aisló y purificó una sustancia con un comportamiento analítico acorde con una estructura tipo catecolamina. Se trataba de «L-dihidroxifenil-alanina». En un principio no se le otorgó valor terapéutico. Sin embargo, tras el descubrimiento de la importancia de la dopamina en la función cerebral, el enantiómero levógiro de esta molécula («L-dihidroxifenil-alanina» se registró con el nombre de Levodopa.

La Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina») no se aislaba de los tejidos de los mamíferos debido a su rápida metabolización hasta dopamina. La reacción está catalizada por la «dopa-descarboxilasa», enzima aislada en el año 1939.

Dos grupos de investigación (Peter Holtz en Alemania, y Hermann Blaschko, en Oxford, Reino Unido) lograron sintetizar dopamina partiendo del aminoácido L-tirosina. La secuencia de reacción es la siguiente: L-tirosina ® Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina»®Dopamina ® Noradrenalina ® Adrenalina. [Trabajos referenciales: Holtz P. Dopadescarboxylase. Naturwissen 1939; 27: 724-5; y: Blaschko H. The Specific Action of l-Dopa descarboxylase. J Physiol., 1939; 96: 50-1].

Oleh Hornykiewicz, en la Universidad de Viena, Austria, había demostrado la relación entre los síntomas de la enfermedad de Parkinson y la depleción de dopamina en el cerebro. Comenzó a inyectar dosis de entre 50 y 150 mg de «dihidroxifenil-alanina» (en forma racémica) a pacientes parkinsonianos. Aunque se publicaron resultados favorables en algunos pacientes, el problema era la escasa difusión de esta molécula polar (obsérvese que es un zwiterion) a través de la barrera hemática-cerebral. Oleh Hornykiewicz no fue el único. Otros grupos de investigadores llevaron a cabo experimentos similares. Cada grupo de trabajo exageraba sus resultados buscando más el reconocimiento ante sus colegas que la veracidad del beneficio clínico logrado, en verdad, bastante escaso.


Los protocolos de tratamiento fueron pergeñados en 1967 por George Cotzias, a la sazón en el Medical Research Centre, en Brookhaven National Laboratory, Estados Unidos. Se constató que dosis de 16 gramos de «dihidroxifenil-alanina»  conseguían resultados favorables en aproximadamente 1 de cada 2 pacientes. [Cotzias G.C., van Woert M.H. Schiffer L.M. Aromatic Amino Acids and Modification of Parkinsonism. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 787-8]. Sin embargo, el beneficio clínico estaba asociado a la administración de dichas dosis, desapareciendo al interrumpir el tratamiento. Pronto se observó que el efecto terapéutico se vinculaba a uno de los dos isómeros, la forma levógira. Así pues, pronto comenzó a usarse «L-dihidroxifenil-alanina» (Levodopa) como tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Levodopa continúa siendo el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Todos los pacientes terminan precisando Levodopa. El resto de la farmacoterapia anti-parkinsoniana se dirige a retrasar la prescripción de Levodopa, con un doble fin: evitar sus efectos adversos y prolongar durante más tiempo su efecto terapéutico.

Una vez administrada per os, la Levodopa se absorbe muy bien utilizando los mecanismos de transporte activo de la mucosa intestinal mediante los que se absorben los aminoácidos (L-aminoácidos) de la dieta. Sin embargo, la «actividad enzimática oxidasa de las monoaminas» de la mucosa intestinal disminuye drásticamente su biodisponibilidad. Su Vida Plasmática Media (T1/2) es muy corta (aproximadamente 2 horas).

Prácticamente el 95% de la poca Levodopa que llega a la circulación sistémica se convierte en dopamina, reacción catalizada por la «Dopa-descarboxilasa». [La enzima «dopa-descarboxilasa» tiene dos versiones – isoenzimas -, una en tejidos periféricos, y otra en el sistema nervioso].


La asociación en el mismo preparado farmacéutico de Levodopa con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (Carbidopa o Benserazida) permite administrar una dosis más baja de Levodopa, limitándose sus efectos adversos. Sin embargo, una vez que la Levodopa ha difundido al tejido nervioso, es rápidamente descarboxilada porque los inhibidores (Carbidopa y Benserazida) no atraviesan la barrera hemática cerebral).

La Levodopa actúa a pesar de la masiva destrucción de las neuronas dopaminérgicas. Ello se infiere a partir de la eficacia de los «agonistas dopaminérgicos».



En los pacientes con «efecto on-off»(«fluctuaciones de final de dosis»), Levodopa se suele asociar con Entacapone o Tolcapone, inhibidores de la enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).

Al inicio del tratamiento con Levodopa (siempre asociada a un inhibidor de la «dopa-descarboxilasa» periférica), la rigidez y la hipocinesia mejoran en aproximadamente el 80% de los enfermos; y en un 20% de éstos, las alteraciones motoras prácticamente desaparecen, creando falsas expectativas a largo plazo.

La Levodopa es el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Consigue retrasar la progresión de la enfermedad, pero su eficacia inicial disminuye con el tiempo. Algunos síntomas (función motora) mejoran, mientras otros (declive cognitivo y disfagia) apenas se ven afectados por el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DE LA LEVODOPA

Los más importantes son de dos tipos:

·       Discinesia (movimientos involuntarios). Afecta sobre todo a rostro y miembros. Se manifiesta en la mayoría de los pacientes al cabo de aproximadamente dos años de tratamiento con Levodopa. Suele ser máximo cuando se alcanza la máxima concentración de dopamina en plasma. Por otra parte, el intervalo temporal entre las concentraciones máximas siguiendo la administración de cada dosis (CMÁX) y la aparición de discinesia se acorta a lo largo del tiempo. Esta es una de las razones por las que se ha investigado en el desarrollo de sosias farmacológicos de la dopamina («agonistas dopaminérgicos»). Éstos parecen causar menos discinesia en relación a la Levodopa.

·       «Efecto on-off» de la Levodopa: es una consecuencia de las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de dopamina. Su trasunto clínico es un agravamiento súbito de la hipocinesia y la rigidez durante un tiempo variable, desde pocos minutos a varias horas. El paciente se ve incapacitado para llevar a cabo la misma actividad que estaba realizando (caminar, levantarse o sentarse, por citar los ejemplos más habituales). Conforme aumenta la pérdida de las neuronas dopaminérgicas, el paciente depende del suministro exógeno de dopamina (en forma de su precursor Levodopa). La comercialización de preparaciones farmacéuticas de Levodopa de liberación modificada, y la asociación con un inhibidor de la enzima COMT son estrategias para contrarrestar las fluctuaciones plasmáticas de dopamina. El «efecto on-off» no se observa en pacientes parkinsonianos no tratados, ni en aquellos que solo reciben agonistas dopaminérgicos distintos de la Levodopa.

·       Náusea y anorexia. Para controlar este efecto se usa Domperidona, a pesar de ser un antagonista dopaminérgico. Éste actúa en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo, donde la barrera hemática cerebral es más laxa. Por fortuna, la Domperidona no difunde a los ganglios basales, no contrarrestando el efecto de la dopamina formada a partir de la Levodopa.

·       Hipotensión postural u ortostática (infrecuente).

·       Alucinaciones y otros síntomas que remedan un brote esquizofrénico. No en vano, los antipsicóticos basan sus efectos en su acción anti-dopaminérgica.

«AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS»

Dos antiguos medicamentos, Bromocriptina y Pergolida, son agonistas de los receptores dopaminérgicos, más específicamente de los receptores D1 y D2.

Los «agonistas dopaminérgicos» más recientes incluyen: Carbegolina (Sogilen®), un derivado del ergot (como la Bromocriptina), y que, al igual que ésta, disminuye la secreción hipofisaria de prolactina, efecto que se consigue a dosis inferiores a las empleadas para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson; Pramipexol (Mirapexin®), Ropinirol (Requip®), y Rotigotina (Neupro®), formulado en parches transérmicos[Referencia bibliográfica de la Rotigotina: Splinter M.Y. Rotigotine, transdermal dopamine agonist treatment of Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Ann Pharmacother 2007; 41: 285-295].

Los «agonistas dopaminérgicos» Pramipexol y Ropinirol son agonistas específicos de los receptores D2 y D3. Su único problema es que pueden dar lugar a conductas compulsivas, probablemente por excesiva actividad dopaminérgica.

La desventaja inicial de la breve Vida Plasmática Media (6-8 horas) de los nuevos «agonistas dopaminérgicos» se ha solventado mediante el diseño de formulaciones de liberación retardada (para Pramipexol y Ropinirol); e incluso mediante la preparación en parches transdérmicos (Rotigotina).

BROMOCRIPTINA.-



La Bromocriptina inhibe la secreción de prolactina desde la región posterior de la hipófisis. De hecho, el primer uso clínico de la Bromocriptina fue en el tratamiento de la galactorrea, la ginecomastia y los prolactinomas. Su utilidad en la enfermedad de Parkinson fue secundaria, y lo sigue siendo, debido a sus limitantes efectos adversos (náusea, vómito y somnolencia). Su prescripción se restringe a pacientes en los que la Levodopa deja de ser efectiva. Un equipo de investigación sueco descubrió en el año 1973 su acción agonista dopaminérgica [Corrodi H., Fuxe K., Hökfelt T., et alEffect of Ergot Drugs on Central Cathecolamine Neurons: evidence for a Stimulation of Central Dopamine Neurones. J. Pharm Pharmacol. 1973; 25: 409-12].





PERGOLIDA.-


Pergolida es un derivado semi-sintético del lisergol. [Lisergol se sintetizó primero en el año 1949, si bien más tarde se obtuvo también a partir de las semillas de ololiuqui]. Investigadores adscritos a laboratorios Lilly descubrieron que Pergolida tenía importante actividad «agonista dopaminérgica»[T.T., Stamm N.B., Clemens J.A. Pergolide: a Potent Dopaminergic Antihypertensive. Life Sci. 1979; 25: 209-15]. Durante algún tiempo se usó como adyuvante a la Levodopa, a la manera de la Bromocriptina (ver antes en este mismo texto). [Referencia bibliográfica: Markham A., Benfield P. Pergolide: a review of its pharmacology and therapeutic use in Parkinson`s disease CNS Drugs 1997; 7:328-40].

Pergolida dejó de usarse cuando se descubrió que dañaba la funcionalidad de las válvulas cardíacas.

APOMORFINA.-


Apomorfina: se prescribe como último recurso para controlar los «efectos on-off» de la Levodopa. Téngase en cuenta que Apomorfina es un potente emético por lo que su administración se ha de realizar conjuntamente con medicamentos antieméticos muy resolutivos (vg Ganisetrón, Ondansetrón).






«INHIBIDORES DE LA MAO-B»

La enzima MAO-B – Mono Amino Oxidasa tipo B – se sintetiza en las células de glía y en las neuronas serotoninérgicas, pero, sorprendentemente, no en las neuronas dopaminérgicas].

Selegilina [heterónimo: L-deprenilo].- Es un inhibidor selectivo de la isoenzima tipo B de la Mono Amino Oxidasa (MAO-B). Carece de los efectos que resultan de la inhibición inespecífica característica de los IMAOs usados para el tratamiento de la depresión. La Selegilina se asocia con Levodopa al objeto de reducir su metabolización en tejidos periféricos. Selegilina se metaboliza hasta anfetamina, razón por la que causa excitación, ansiedad e insomnio en algunos pacientes.

Rasagilina.- Es otro inhibidor de la MAO-B, similar a la Selegilina.

Algunos estudios clínicos recientes muestran una mejor tolerancia, además de un efecto modesto retrasando la progresión de la enfermedad. 

AMANTADINA



Introducido inicialmente en terapéutica como antiviral, su acción en la enfermedad de Parkinson se descubrió accidentalmente en el año 1969. No hay consenso acerca de su mecanismo de acción. Su uso en la enfermedad de Parkinson es hoy día muy restringido.

Amantadina es un agonista dopaminérgico, pero con algo de actividad antimuscarínica, y antagonista del receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato).





RESUMEN:

ORGANIGRAMA TRATAMIENTO ENFERMEDAD PARKINSON


Zaragoza, a 11 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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