Enfermedad de Tay Sachs

publicado a la‎(s)‎ 24 jun. 2012 12:58 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 25 jun. 2012 12:19 por Victor Sin ]

ENFERMEDAD DE TAY SACHS

CONSIDERACIONES GENERALES

La enfermedad de Tay Sachs es una forma de gangliosidosis GM2. Se encuadra en un grupo heterogéneo de genopatías caracterizadas por la acumulación de gangliósidos GM2 (un tipo de esfingolípidos) en los lisosomas celulares, debido a la ausencia (o a una actividad residual) de actividad enzimática hexaminidasa-A (hexA).

La denominación de esfingolípidos surgió a raíz de la complejidad estructural de estos lípidos, verdaderas esfinges desde el punto de vista químico.

El epónimo de la enfermedad se debe al oftalmólogo británico Warren Tay y al neurólogo neoyorquino Bernard Sachs.

La actividad enzimática hexaminidasa-A es ubicua, pero se concentra sobre todo en el cerebro. De ahí la sintomatología que acompaña a la enfermedad:  los niños tienen un desarrollo normal durante los primeros 3 a 6 meses, sufriendo a partir de entonces un deterioro neurológico progresivo que les conduce a la muerte entre los 2 años y los 4 años de edad. Es un destino terrible. Se observan manchas de color cereza en la retina, que se corresponden a una fóvea central roja y prominente rodeada por una mácula pálida (ver imagen inferior).

La actividad catalítica hexaminidasa-A es el resultado de la expresión de tres genes que codifican respectivamente las subunidades α, β (los genes HEX-A y HEX-B) y una proteína activadora.  El gen HEX-A se localiza en el cromosoma 5, mientras el gen HEX-B se ubica en el cromosoma 15. La proteína activadora ha asociarse con el sustrato (gangliósido GM2) y las subunidades α y β, para que tenga lugar la escisión del residuo N-acetil-β-galactosamina, la primera etapa de la degradación de los gangliósidos.

Las mutaciones del gen HEX-A afectan a la subunidad α y alteran la actividad hexA, causando la enfermedad de Tay Sachs.

Las mutaciones del gen HEX-B afectan a la subunidad β, causando la enfermedad de Sandhoff.

Las mutaciones del gen que codifica la proteína activadora (cuya presencia es necesaria para la catálisis) son extremadamente infrecuentes.


Se han identificado múltiples alelos (cada una de las dos copias de un gen) del locus HEX-A. La consecuencia de esta heterogeneidad de los alelos es una amplia variabilidad clínica de la deficiencia del isoenzima hex-A (la subunidad α de la hexaminidasa A). Algunas mutaciones dan lugar a un inicio tardío de la enfermedad clínica (cuando existe una actividad enzimática hexaminidasa A, siquiera residual). En las variantes de la enfermedad de Tay Sachs de presentación en adultos, la visión e inteligencia son prácticamente normales; y la principal manifestación neurológica es la ataxia causada por degeneración espinocerebelar.

Además, la mayoría de estos pacientes desarrollan cuadros psicóticos.

PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD DE TAY SACHS

La prevalencia de esta genopatía entre los niños judíos askenazi es dos órdenes de magnitud superior al de la población general.

Aproximadamente uno de cada veintisiete judíos askenazi es portador de un alelo de Tay Sachs. No se ha hallado explicación para la condición de heterocigosis, que justifique la persistencia de los alelos defectuosos a lo largo de la evolución. En cualquier caso, no hay duda que la persistencia de los alelos para la enfermedad de Tay Sachs es consecuencia de la deriva genética.

Un problema añadido son los alelos de seudodeficiencia del gen hex-A. Los portadores desarrollan una forma benigna de enfermedad de Tay Sachs. Estos portadores tienen un alelo mutado en un cromosoma y el otro alelo con una seudodeficiencia, que permite un nivel de actividad enzimática hexaminidasa-A de aproximadamente el 20%, baja, pero suficiente para impedir la acumulación de gangliósidos GM2 en el tejido nervioso. En estas condiciones apenas se manifiestan signos y síntomas de la enfermedad.

Una interesante y útil página web sobre la enfermedad de Tay-Sachs es la siguiente: www.geneclinics.org

Zaragoza, 18 de junio de 2012

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

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Victor Sin,
25 jun. 2012 12:19
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