El martes, 7 de julio (2015), la Food and Drug Administration(FDA) norteamericana aprobó Entresto®, asociación devalsartán y sacubitril. La autorización del nuevo fármaco, desarrollado por la multinacional helvética Novartis AG, se fundamenta en la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada alfallo cardíaco. Entresto® fue aprobado por el sistema Fast Track Designation.

La respuesta favorable de la FDA era esperada desde hace un año, tras hacerse públicos los resultados de un estudio clínico que mostraba una reducción del 20% del riesgo de muerte u hospitalización por agravamiento del fallo cardíaco.

En una inusual declaración, Novartis ha predicho unas ventas anuales superiores a los cinco billones de dólares, lo que haría de Entresto® un verdadero blockbuster. En la ola de entusiasmo, David Epstein, responsable de la división farmacéutica de Novartis, ha declarado que Entresto® puede ser “uno de esos fármacos que aparecen una vez cada década”. Muy probablemente, la realidad moderará esta entusiasta aseveración.

Según algunas extrapolaciones, alrededor de 26 millones de personas sufren fallo cardíaco a escala global.

El fallo cardíaco suele manifestarse tras un infarto cardíaco o como consecuencia de la hipertensión continuada. Cualquiera de las dos situaciones obliga al músculo cardíaco a realizar un esfuerzo extraordinario que termina por verse sobrepasado en su función de bombear sangre a todo el organismo. La clínica del fallo cardíaco cursa con disnea (insuficiencia respiratoria), edema y fatiga. Es una causa muy común de hospitalización.

Se considera que Entresto®[1] (valsartán + sacubitril) podría sustituir al tratamiento actual del fallo cardíaco, fundamentalmente «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» (IECAs) y «antagonistas del receptor de angiotensina-II» (ARA-II), junto a los β-bloqueantes.

Entresto® debe administrarse cada 12 horas. El coste del tratamiento diario será de $12.50 (o, $4,500 anuales).

El coste del tratamiento se ha de encuadrar en un contexto global, considerando la reducción del número de ingresos hospitalarios. A pesar de que el precio no parece excesivo, se debe tener en cuenta que el nuevo medicamento competirá con alternativas genéricas muy baratas y esto puede hacer reluctantes a muchos sistemas de salud de incluir Entresto® en su cartera de prestaciones farmacéuticas. Novartis promociona su nuevo fármaco haciendo hincapié en la disminución del número de ingresos hospitalarios, con la consiguiente disminución de los costes del tratamiento.

El estudio clínico  (PARADIGM-HF[2]) incluyó a 8.442 pacientes, distribuidos aleatoriamente en dos grupos, tratados con Entresto® (200mg b.i.d.[3]) o enalaprilo (10mg b.i.d.) respectivamente. Los dos grupos de tratamiento continuaron tomando el resto de la medicación que se les había prescrito antes de su inclusión en el ensayo. Transcurridos 27 meses (tiempo inferior al previsto inicialmente[4]), 21,8% de los pacientes habían fallecido o precisado ingreso hospitalario debido a empeoramiento de su fallo cardíaco, mientras esto sucedió en el 26,5% de los pacientes del grupo control (tratado con enalaprilo). Usando el parámetro estadístico hazard ratio[5], esta diferencia representaba el 20%, favorable al brazo de estudio tratado con Entresto®. Otra lectura de los resultados es que fue preciso tratar 32 pacientes conEntresto® (LCZ696) para prevenir una muerte de causa cardiovascular.

Entresto® sería tratamiento de elección en pacientes con fallo cardíaco clases II, III y IV, según la NYHA[6] (New York Heart Association). Estos grupos encuadran a los pacientes con fracción de eyección reducida. Novartis está financiando otro estudio clínico para valorar su posible utilidad en los pacientes con fallo cardíaco sin reducción de la fracción de eyección, aproximadamente la mitad de todos los pacientes con fallo cardíaco.

La FDA ha declarado que los efectos adversos más significativos de Entresto® incluyen hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal. Así mismo se han notificado casos de angioedema, una de las manifestaciones más graves de reacción alérgica. Las reacciones de hipersensibilidad se han observado más comúnmente en personas de raza negra, y aquellos con historia de alergias.

La asociación sacubril/valsartán se halla pendiente evaluación por el Committee for Medicinal Products for Human Use, perteneciente a la European Medicines Agency.

El pasado 15 de abril (2015) la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó ivabradina (Corlanor®), para el tratamiento del fallo cardíaco crónico en pacientes ambulatorios (no hospitalizados). Este fármaco ya está disponible en la Unión Europea desde hace una década. Amgen (apócope de Applied Molecular Genetics) adquirió a Laboratorios Servier los derechos para su comercialización en Estados Unidos.

Valsartán es un «antagonista del receptor para la angiotensina-II». Los fármacos de este grupo farmacológico representan, hasta ahora, la segunda línea de tratamiento del fallo cardíaco, tras los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina»[8]. Mientras los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» tienen la tos como principal problema de aceptación por los pacientes, los «antagonistas del receptor para la angiotensina-II» carecen de este efecto adverso. [La tos es consecuencia de la acumulación de bradiquinina, probablemente también de otros péptidos]. Los «antagonistas del receptor para la angiotensina-II» tienen una excelente tolerancia, similar al placebo en los estudios clínicos. Dentro del grupo, los inhibidores no-competitivos del receptor para la angiotensina-II tienen mayor duración de acción al engarzarse al receptor de modo irreversible, en relación a los inhibidores competitivos (aquellos que compiten por el mismo lugar de unión que el fármaco).

SACUBITRIL

Sacubitril (AHU377) es un pro-fármaco que se metaboliza a LBQ657, verdadero principio activo, que actúa como inhibidor de la enzimaneprilisina, una enzima con actividad endopeptidasa, y zinc como grupo prostético. Se trata pues de una metaloproteasa.

Neprilisina cataliza la hidrólisis de aminoácidos hidrófobos en un conjunto de péptidos vasoactivos. La inhibición de la neprilisinaincrementa la concentración de péptidos vasoactivos, inhibiéndose los mecanismos neurohormonales que contribuyen a la retención del catión Na⁺. Una menor retención de Na⁺ reduce el aumento de la volemia asociado al fallo cardíaco con la subsiguiente relajación del tono vascular. A las dosis de sacubitril con que se formula Entresto® se logra una inhibición de la actividad enzimática de la neprilisina del 90%.