Esclerosis múltiple: revisión farmacológica

publicado a la‎(s)‎ 5 nov. 2014 4:28 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Es una enfermedad neurológica, multifocal, inflamatoria, autoinmune, crónica y generalmente progresiva. El hallazgo bioquímico que subyace a todos los signos y síntomas de la enfermedad es la destrucción de la mielina de los axones en el sistema nervioso central. En un estadio más avanzado, los axones desmielinizados se hinchan hasta terminan por romperse, anulando incluso la actividad  funcional residual.

La evolución clínica de la esclerosis múltiple es impredecible. En muchos pacientes los primeros indicios son déficits neurológicos que se manifiestan durante un tiempo, seguidos por periodos asintomáticos. No obstante, la evolución a largo plazo es ineludiblemente un progresivo deterioro neurológico. Al cabo de 15 años del diagnóstico aproximadamente la mitad de los pacientes precisan ayudas técnicas para la deambulación.

En España existen (noviembre 2014) alrededor de 40.000 personas diagnosticadas de esclerosis múltiple; medio millón en Europa; y alrededor de 300.000 solo en Estados Unidos.

La esclerosis múltiple es más prevalente en mujeres respecto de los hombres (2:1); y se presenta con mayor frecuencia entre las poblaciones europeas de latitudes septentrionales. De sólito se manifiesta entre los 20 y 45 años de edad,  si bien hay casos más tempranos y más tardíos.

No se conoce la causa de la enfermedad, si bien se infiere a partir de distintas observaciones que existe predisposición genética (deriva genética), junto con algún factor desencadenante (virus, alteraciones metabólicas o tóxicos ambientales). La conjunción de varios factores desencadenantes conduce a una reacción inmunitaria contra el propio sistema nervioso.

En razón de la evolución clínica de la esclerosis múltiple, se suele clasificar en cuatro tipos distintos:

1.    Esclerosis Múltiple remitente-recidivante: es la forma más común, afectando a aproximadamente el 85% de los pacientes. Aparecen exacerbaciones seguidas por fases de remisión durante los cuales los síntomas remiten o se resuelven por completo.

2.    Esclerosis Múltiple secundaria progresiva: Es una versión más grave de la forma intermitente, en la enfermedad progresa a pesar del tratamiento con “fármacos modificadores del curso de la enfermedad”. Cada nuevo brote (recaída) es más grave que la anterior, de tal modo que la situación clínica se deteriora progresivamente.

3.    Esclerosis Múltiple progresiva primaria: afecta al 10% aproximadamente de todos los pacientes. En esta versión, los síntomas empeoran desde el comienzo sin periodos de remisión, aunque puede haber fases donde la sintomatología se estabiliza. Este tipo de esclerosis múltiple es refractaria a todos los medicamentos disponibles hoy día.

4.    Esclerosis Múltiple progresiva con exacerbaciones: es una forma infrecuente (<5%). Se trata de una forma progresiva, sin remisiones, pero con súbitos agravamientos.

De hecho, la clasificación anterior se podría simplificar en dos variantes: la esclerosis múltiple remitente-recidivante, que puede derivar hacia una forma progresiva (cada recaída es más más grave que la remisión posterior); y la esclerosis múltiple progresiva, que puede derivar hacia un subtipo de progresión acelerada.

ASPECTOS INMUNITARIOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Se sospecha que varios factores ambientales junto a un determinismo genético inducen la activación de varios tipos de células inmunes (células T auto-reactivas y subpoblaciones de células B). Estas células reaccionan contra proteínas con un elevado grado de homología con las proteínas que forman parte de la envoltura de mielina.

Las células inmunitarias activadas atraviesan la barrera hemática cerebral, dando lugar a un proceso de desmielinización inflamatoria y pérdida de oligodendrocitos (un tipo de células de glía que sintetizan la vaina de mielina en el sistema nervioso central). Como resultado, los axones mielínicos quedan desnudos de su envoltura aislante. Su trasunto clínico son déficits funcionales y diversos grados de discapacidad.

De modo más específico, las células inmunitarias activadas, tales como la Th1 y subpoblaciones de células B, se enlazan al endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, migrando al tejido nervioso donde atacan y destruyen el envoltorio de mielina de los axones y los oligodendrocitos (células de glía que rodean los axones y sintetizan la mielina).

PATOGÉNESIS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE






Las células Th1 (células T “helper” tipo 1) son las principales responsables de la patogénesis de la esclerosis múltiple.

Las células presentadoras de antígenos (vg macrófagos) activan las subpoblaciones de células Th1, con la subsiguiente secreción de citoquinas pro-inflamatorias tales como IL1 (InterLeucina-1), IFNγ (Interferon-γ), TNF (Tumoral Necrosis Factor).

Estos factores (IL1, IFNγ, TNF) promocionan la migración de diversas estirpes de células inmunitarias a través del endotelio vascular cerebral (la barrera hemática-encefálica) al interior del tejido nervioso.

Al proceso de desmielinización que es la causa de la grave sintomatología de la esclerosis múltiple no solo contribuyen subpoblaciones de células T y B, sino monocitos y macrófagos.



DIAGNÓSTICO

No se dispone de un parámetro específico para el diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple. En la actualidad se usan tres criterios:

a)    Criterio de diseminación espacial: aparición de, al menos, dos lesiones (placas) de desmielinización (imagen de resonancia magnética nuclear).

b)    Criterio de diseminación temporal: manifestación de dos episodios de déficits neurológicos separados temporalmente.

c)    Criterio inflamatorio: inflamación crónica del sistema nervioso central, determinado por la presencia de factores pro inflamatorios (Interferón-γ, Factor de Necrosis Tumoral, Interleucina-1) en el líquido cerebro raquídeo y cerebro espinal.

El proceso de diagnóstico es más complejo, pero trasciende la orientación de este escrito dirigido al tratamiento paliativo de esta enfermedad neurológica.

Los estudios post-mortem (autopsias) muestran múltiples áreas discretas con una textura endurecida y gomosa en la sustancia blanca del cerebro y médula espinal. Se observan áreas desmielinizadas y pérdida de oligodendrocitos, infiltrados de células inflamatorias, incluyendo linfocitos y macrófagos. La relativa conservación de los axones intactos permite distinguir la esclerosis múltiple de otras neuropatologías degenerativas que cursan con inflamación focal.

Alrededor de 1 de cada 3 pacientes con esclerosis múltiple padecen espasticidad entre moderada y grave, sobre todo en las piernas. Las manifestaciones iniciales son de tipo sensorial, sobre todo parestesias (entumecimiento u hormigueo), disestesias (sensación de quemazón o pinchazos), diplopía, ataxia, vértigo y alteraciones vesicales (del esfínter urinario).

Una manifestación común de la esclerosis múltiple es el entumecimiento de una pierna, que se extiende a la otra pierna, elevándose hacia la pelvis, abdomen o tórax. Estas alteraciones sensoriales suelen remitir, aunque en ocasiones evolucionan instaurándose un dolor crónico de tipo neuropático. Otros síntomas incluyen neuralgia del trigémino y/o neuritis óptica con afectación variable de la visión.

Las alteraciones de la vejiga urinaria terminan por afectar al 90% de los pacientes, dando lugar a episodios de incontinencia en alrededor de un tercio de los pacientes.

Así mismo, el 30% sufren estreñimiento. Nueve de cada diez pacientes refieren fatiga.

FARMACOTERAPIA PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El armamentaria farmacológico establecido para la esclerosis múltiple se fundamenta en las denominadas «terapias modificadoras del curso de la enfermedad». Todos estos medicamentos están dirigidos a acortar la duración de las exacerbaciones, disminuir la frecuencia de los brotes y proporcionar alivio sintomático. En la actualidad (noviembre 2014) no existe tratamiento resolutivo para la esclerosis múltiple.

Una práctica común es tratar los brotes agudos de la enfermedad con tratamientos breves (3 a 5 días en tratamiento intravenoso, y 2 a 3 semanas en tratamiento oral) con corticosteroides. Este proceder tiene una notable eficacia y pocos efectos adversos dado la corta duración de los tratamientos. Se suele usar 500mg a 1.000mg de Metilprednisolona IV durante 3 a 5 días; o 60mg a 100mg de Prednisona oral, ajustando la dosificación durante 2 o 3 semanas. La interrupción del tratamiento con corticosteroides se ha de realizar de modo paulatino, para permitir la recuperación fisiológica del eje «hipotálamo hipófisis glándula adrenal».

Fármaco

Nombre comercial

Dosis recomendada

Posología

Interferon β1a

Avonex®

30mcg

1/semana[1]

Rebif®

22mcg 44mcg

3/semana[2]

Interferon β1b

Betaserón®

250mcg

1/48 horas[2]

Extavia®

250mcg

1/48 horas[2]

Glatiramero acetato

Copaxone®

20mg

1/24 horas[2]

Mitoxantrona

Novantrone®

5 12 (mg/m2)

1/trimestre[3]

Natalizumab

Tysabri®

300mg

1/28 días[3]

Fingolimod

Gilenya®

500mcg

1/24 horas[4]

 

[1]: Intramuscular

[2]: Subcutánea

[3]: Infusión intravenosa intermitente (en 5 a 15 minutos)

[4]: Oral

 

Marca Registrada

Fabricante

Página web

Avonex®

Biogen Idec

http://www.biogenidec.com/

Rebif®

Pfizer

http://www.pfizer.com/

Betaserón®

Bayer

http://www.bayer.com/

Extavia®

Novartis

http://www.novartis.com/

Copaxone®

Teva

http://www.tevapharm.com/Pages/default.aspx

Novantrone®

EMD Serono

http://www.emdserono.com/

Tysabri®

Biogen Idec

http://www.biogenidec.com/

Gilenya®

Novartis

http://www.novartis.com/

INTERFERONES β

Interferón β (tanto β1a como β1b) es un tratamiento plenamente asentado para la esclerosis múltiple, tanto el tipo “remitente-recidivante” como en su variante “secundaria-progresiva”.

Diversos estudios han comparado los distintos interferones, variando las dosis y las dos vías de administración, subcutánea o intramuscular.

La instauración de un tratamiento farmacológico tras una crisis aislada de desmielinización es un asunto controvertido. Aun cuando un episodio aislado no es suficiente para confirmar el diagnóstico de esclerosis múltiple (criterio de discriminación temporal), la experiencia ha demostrado que la instauración de un tratamiento temprano mejora la prognosis y evolución de la enfermedad.

Un problema enojoso durante el tratamiento con interferones es el desarrollo de anticuerpos (el interferón exógeno actúa como antígeno estimulando la fabricación de anticuerpos). Se detectan anticuerpos neutralizantes en aproximadamente el 46% de los pacientes tratados con interferón, pero el desarrollo de títulos de anticuerpos suficientemente elevados para que el interferón sea ineficaz es relativamente infrecuente.

Los tratamientos con interferón muestran cierta eficacia en la variante “secundaria progresiva”, generalmente refractaria a otras alternativas farmacológicas.

Los interferones β pueden derivar de fibroblastos o ser producidos por tecnología de ADN recombinante. La letra griega [β] indica la denominación del gen que codifica su síntesis; el número [1] y la letra [a o b] que acompañan hacen referencia a los aminoácidos en las posiciones 1 y 17, así como su glucosilación. El interferón β1b tiene metionina en posición 1, cisteína en posición 17, y no está glucosilado.

Estas citoquinas interfieren (inhiben) la replicación viral por diversos mecanismos.

Los interferones disminuyen el número de recaídas (exacerbaciones) en el curso de la enfermedad aproximadamente un 30%. Actualmente se prescriben en pacientes refractarios al tratamiento con acetato de Glatirámero (ver bajo el epígrafe siguente).

En estudios con distribución aleatoria de los pacientes, doble-ciego y controlados frente a placebo, los interferones reducen las lesiones inflamatorias en un rango entre un 50% y un 80% (evidencia en imágenes de resonancia magnética nuclear). Estos hallazgos subclínicos tienen su traducción en una mejora de la calidad de vida y la función cognitiva de los enfermos.

Todos los interferones pueden dar lugar a alteraciones de la función hepática, leucopenia, alteración de la función del tiroides y depresión. Así pues, es necesario monitorizar los parámetros de función hepática [enzimas ALT (alanina-amino-transferasa) y AST (aspartato-amino-transferasa)]; junto a recuentos leucocitarios antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Aproximadamente el 60% de los pacientes que son tratados con Interferones (β1a o β1b) manifiestan síntomas que remedan a los de la gripe (fiebre, malestar, artralgias y fatiga).

La administración de Interferón (vía intramuscular [una preparación del β1a] o subcutánea [una formulación de β1a y las dos formulaciones del β1b] dan lugar a una reacción inflamatoria localizada en el lugar de inyección, al mismo tiempo que empeoran la espasticidad preexistente.

GLATIRAMERO ACETATO (COPAXONE®)

Es una mezcla aleatoria de péptidos formados por cuatro aminoácidos.

Es un fármaco diseñado para actuar como sosia farmacológico de la proteína básica de la mielina. [Recordar que los auto-anticuerpos contra la mielina se dirigen específicamente contra la proteína básica de la mielina (A1)].

Así mismo, acetato de Glatirámero altera la diferenciación de los linfocitos T modificando la expresión de diversas proteínas de superficie (marcadores) en el sentido de favorecer la promoción de los linfocitos que limitan la reacción inflamatoria. Acetato de Glatirámero incrementa la expresión superficial de los marcadores CD25, CD4 y FoxP).

Acetato de Glatirámero ejerce acciones inmunomoduladoras sobre células inmunitarias que actúan como “presentadoras de antígenos” (macrófagos, linfocitos B y monocitos).

La administración de 20mg diarios de acetato de Glatiramero por vía subcutánea logra disminuir la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con esclerosis múltiple intermitente (la forma clínica más común de la enfermedad).

El U.S. Glatiramer Acetate Study siguió a 223 pacientes tratados con este medicamento durante 15 años. El estudio, iniciado en el año 1991, concluyó en el año 2006. Tras tres lustros de tratamiento, más del 80% de los pacientes podían deambular sin ayudas técnicas. Todos los pacientes estaban diagnosticados de esclerosis múltiple desde hacía 22 años. El tratamiento disminuyó la incidencia de recaídas anuales desde un 1,12% a 0,25%; y el 65% de los pacientes no progresaron al segundo estadio de la enfermedad (esclerosis múltiple progresiva secundaria). No se comunicaron efectos adversos a largo plazo, durante los 15 años del estudio.

El mecanismo de acción de acetato de Glatirámero acetato es distinto al de los interferones. Aun cuando no se ha dilucidado el mecanismo de acción, los estudios in vitro sugieren que actúa como un supresor de las células T activadas, frenando así la reacción inmunitaria contra la proteína básica de la mielina.

Glatiramero acetato se considera fármaco electivo en pacientes con esclerosis múltiple intermitente; así como en quienes son intolerantes al tratamiento con interferones.

Glatiramero acetato disminuye la actividad inflamatoria aproximadamente un 30%.

Otras ventajas de Glatiramero acetato en relación a los interferones es que no altera los parámetros de función hepática, no desencadena leucopenia, patología tiroidea, cuadros depresivos ni sintomatología de tipo gripal.

De un conjunto de 2.100 pacientes con esclerosis múltiple tratados con acetato de Glatiramero, un 44% notificaron efectos adversos dignos de consideración, distribuidos de la siguiente manera: reacción en el lugar de inyección subcutánea (35%), prurito y dermatitis (11%), dolor torácico (4%), sofocos (4%) y cefalea (4%).

MITOXANTRONA (NOVANTRONE®)

Laboratorios Lederle sintetizó Mitoxantrona (a veces denominado Mitozantrona) a partir de la Doxorrubicina, antineoplásico con estructura base de antraciclina. La modificación química de la Doxorrubicina se llevó a cabo partiendo de la evidencia de que su toxicidad cardíaca era consecuencia de la unión del azúcar a las células del músculo cardíaco. El azúcar de la Doxorrubicina se sustituyó por una estructura isóstera en la Mitoxantrona. No se solucionó el problema de la toxicidad cardíaca, pero en la Mitoxantrona la toxicidad cardíaca era reversible, a diferencia de lo que ocurría con las antraciclinas.

Mitoxantrona se introdujo inicialmente en el tratamiento del cáncer de mama y las leucemias.

Su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple se fundamenta en su acción supresora de la actividad de macrófagos, células T y B. De esta guisa, se limita el ataque inmunitario a la vaina de mielina.

Además, Mitoxantrona se intercala en las hebras de ADN, impidiendo su transcripción a ARN, siendo un potente inhibidor de las enzimas con actividad topoisomerasa-II.

En estudios in vitro, Mitoxantrona inhibe la proliferación de células B y T; y además impide que los macrófagos lleven a cabo su función de células presentadoras de antígenos, imposibilitando la secreción de trascendentes citoquinas, tales como TNFα  (Factor de Necrosis Tumoral) e IL2 (InterLeucina-2).

En un estudio clínico doble-ciego, con distribución aleatoria de los pacientes, llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante, la administración mensual de 8mg/m2, redujo el número de recidivas de modo significativo, en comparación con el grupo placebo (p=0,01). [p (a veces también se escribe con mayúscula) determina el grado de significación estadística, esto es, la probabilidad de que el resultado obtenido sea distinto del propuesto en la hipótesis de partida. En este ejemplo: una p=0,01 quiere decir que la probabilidad de que la mejora observada en el grupo de estudio no se deba a la administración del fármaco es del 1%].



Otro estudio, también con doble-ocultación, llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva fueron tratados con Mitoxantrona según el siguiente protocolo: 12mg/m2, mes x 3 meses, seguido de 12mg/m2, trimestre x 32 meses. Se constató una mejoría en la discapacidad, evaluada por la EDSS (Expanded Disability Status Scale).

Los efectos adversos de Mitoxantrona en pacientes con esclerosis múltiple recopilados a partir de cinco ensayos clínicos, incluyeron: náusea y vómito (18%85%), amenorrea (8%53%), infección del tracto urinario (6%↔32%), infecciones de las vías respiratorias altas (4%53%) y alopecia (33%61%). La leucopenia se desarrolló en un porcentaje de pacientes entre el 10% y el 20%.

Mitoxantrona puede dar lugar a reacciones adversas de especial gravedad: toxicidad cardíaca (reversible), mielosupresión (supresión de la médula ósea) y leucemia (a pesar de su indicación como fármaco anti-leucémico).

Mitoxantrona se posiciona como tratamiento efectivo en la esclerosis múltiple remitente-recidivante y secundaria progresiva.

Su toxicidad cardíaca y la mielosupresión que puede desencadenar se pueden obviar si la dosis acumulada no supera 140mg/m2, o bien la duración del tratamiento no supera los 3 años.

NATALIZUMAB (TYSABRI®)

Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4. Sus dos indicaciones aprobadas son: tratamiento de la esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn (ileítis). [En ambos casos la posología es idéntica: 300mg diluidos en solución salina al 0,9% administrada por perfusión IV durante 1 hora (5mg/minuto), cada 4 semanas].

Se comercializa en viales de 15ml conteniendo 300mg de Natalizumab (concentración 20mg/ml).

Natalizumab se une a la subunidad α4 de las integrinas 4β1 y 4β7 que se expresan en la membrana de todos los leucocitos, excepto los neutrófilos. La subunidad α4 es imprescindible para la adhesión de los leucocitos a sus receptores.

 

TIPOS DE IgGs.-

Las inmunoglobulinas G constituyen la base de la inmunidad humoral, siendo las más abundantes tanto en circulación como en tejidos (70%75%). Se presentan en forma monomérica (H2L2) con un peso molecular promedio de 146 KD (kilodaltons). Se subdividen en cuatro subclases: IgG1 (67%), IgG2 (22%), IgG3 (7%) e IgG4 (4%). Las distintas subclases varían ligeramente en la secuencia de aminoácidos y en la localización de los puentes disulfuro (puentes de cistina), determinantes a su vez de la Vida Plasmática Media (T1/2).

Dado que el tamaño de las IgGs es mucho menor que las IgMs (proteínas pentaméricas), las IgGs se distribuyen por igual entre los compartimentos vascular y extra-vascular. Debido a su tamaño molecular, relativamente reducido, son predominantes en el fluido extracelular.

Aun cuando no son tan eficientes como los anticuerpos IgM, los IgG son eficaces activadores del Complemento.  Para la activación del Complemento es necesaria la unión de dos moléculas de IgG. De este modo, la cascada del Complemento solo se activa cuando hay suficiente cantidad de IgGs.


Los receptores de la familia α4  de las integrinas incluyen VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) y MAdCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1). Estos receptores se hallan en las células del endotelio vascular y en células gastrointestinales. La interacción ligando receptor (integrina VCAM-1/MAdCAM-1) da lugar a la migración de leucocitos a través del endotelio y del parénquima inflamado. El anticuerpo (Natalizumab) contra la subunidad α4 de las integrinas 4β1 y 4β7 impide su interacción con los receptores citados (VCAM-1 y MAdCAM-1), impidiéndose la migración leucocitaria y la reacción auto-inmunitaria.

Siguiendo la inyección IV, la molécula de Natalizumab se dirige frente a la citoquina VLA4 (Very Late activating Antigen 4), necesaria para la fijación de los leucocitos a sus dianas, en este  caso la proteína básica de la mielina. Al bloquearse la actividad de VLA4 se reduce el ataque inmunitario contra la mielina. El efecto clínico resultante es refrenar la progresión de la neurodegeneración.

La autorización de Natalizumab por la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana para la esclerosis múltiple se basó en dos estudios aleatorizados, doble-ciego y controlados frente a placebo. En ambos estudios los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas y siempre que se producía una exacerbación (recaída). Anualmente todos los pacientes eran examinados por resonancia magnética nuclear.

En el primer estudio se incluyeron 1.942 pacientes. Todos ellos eran relativamente naïve (no habían sido tratados durante el semestre anterior con interferones o Glatirámero acetato). Se dividieron aleatoriamente en dos grupos: (1º) grupo de estudio, tratado con 300mg de Natalizumab IV cada 4 semanas durante 28 meses; y (2º) grupo placebo. La incidencia anualizada de recaídas en el grupo tratado con Natalizumab fue 0,22 versus 0,67 en el grupo placebo. Dicho de otra manera, el tratamiento con Natalizumab disminuyó el número de exacerbaciones en un 67%. El porcentaje de pacientes libres de recaídas fue del 76% (grupo de estudio) y del 41% (grupo placebo).

En el segundo estudio participaron 1.171 pacientes con esclerosis múltiple que habían sufrido una o varias recaídas durante el año previo al inicio del ensayo, mientras eran tratados con 30mcg semanales de interferónβ1a.

Los pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: en el primero se añadió al tratamiento con interferónβ1a una infusión intravenosa con 300mg de  Natalizumab cada 4 semanas a lo largo de 28 meses; mientras el segundo grupo recibía una infusión de solución salina al 0,9% (grupo placebo). La tasa de recaídas anualizada en el grupo tratado con Natalizumab fue 0,33 versus 0,75 en el grupo placebo; esto es, la adición de Natalizumab al tratamiento de base con interferónβ1a semanal redujo el número de agudizaciones un 56%. El porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones fue del 54% en el grupo tratado con Natalizumab, y del 46% en el grupo placebo.

El riesgo más grave derivado del tratamiento con Natalizumab es la leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección vírica que conduce a la muerte o deriva en graves discapacidades. El riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva corre parejo a la duración del tratamiento con Natalizumab. Por esta razón, el uso de Natalizumab está contraindicado en personas con compromiso inmunológico. De cualquier manera, antes de instaurar tratamiento con Natalizumab es preciso un examen por resonancia magnética nuclear y una determinación del fluido cerebroespinal para detectar ADN del virus John Cunningham (JCV, de John Cunningham Virus).

El 20 de enero de 2012, la F.D.A. autorizó una modificación en la información técnica de Natalizumab para incluir la exigencia de determinación de anticuerpos contra JCV (Virus John Cunningham), como factor de riesgo para el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Por otra parte, Natalizumab incrementa el riesgo de encefalitis y meningitis causada por infección por los virus herpes simplex y varicela zoster. Estos graves efectos adversos se pueden manifestar tras meses, incluso años, de tratamiento. La aparición de estos cuadros clínicos es una contraindicación absoluta y el tratamiento con Natalizumab debe interrumpirse de inmediato.

FINGOLIMOD (GILENYA®)

Se administra per os en forma de cápsulas conteniendo 0,5mg de Fingolimod.

Fingolimod (FTY720) fue el primer medicamento para la esclerosis múltiple formulado con una galénica oral.

Fingolimod se metaboliza a Fingolimod-fosfato, reacción catalizada por la enzima esfingosina-quinasa. Fingolimod-fosfato es el verdadero principio activo.

A concentraciones nanomolares (en el rango de 10-9), Fingolimod-fosfato se une al receptor “esfingosina-1-fosfato”, localizado en los linfocitos y en las neuronas del Sistema Nervioso Central. Al bloquear este receptor, se limita la migración de los linfocitos desde los ganglios linfáticos y su ulterior infiltración en el tejido nervioso. Subsidiariamente también se limita la distribución al tejido nervioso de otras células inmunitarias.

Cabe suponer que el bloqueo de los receptores “esfingosina-1-fosfato” directamente en las neuronas represente parte del efecto terapéutico.

Actúa como modulador del receptor “esfingosina-1-fosfato”. Fingolimod se metaboliza a fingolimod-fosfato (el verdadero principio activo). El beneficio terapéutico se logra bloqueando los linfocitos en los nódulos linfáticos de tal suerte que se reduce su número en sangre periférica.

Tras la interrupción del tratamiento con acetato de Glatirámero (Copaxone® o sus versiones genéricas) se puede instaurar terapia con Fingolimod (Gilenya®) inmediatamente.

Debido a la prolongada T1/2 de Natalizumab, su aclaramiento total puede requerir entre 2 y 3 meses desde la suspensión del medicamento.

El aclaramiento total de Teriflunomida en plasma tiene una gran variabilidad interindividual que oscila de varios meses a dos años. Se recomienda un lavado siguiendo la información de la ficha técnica del producto.

Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores aún más radicales que Natalizumab o Teriflunomida. Dado que no se dispone de una estimación fiable de su T1/2, de momento se contraindica iniciar tratamiento con Fingolimod tras haber recibido varios ciclos de tratamiento con Alemtuzumab.

La aprobación de Fingolimod para la esclerosis múltiple se sostiene en dos estudios: TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsin-Remiting Multiple Sclerosis) y FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis).

Estudio TRANSFORM.-

Este ensayo comparó dos dosis de Fingolimod (0,5mg y 1,25mg) con Interferon-α1a durante 12 meses. Se involucraron 1.153 pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recidivante. El índice anualizado de recaídas fue más bajo en los dos grupos de tratamiento con Fingolimod (0,16 para la dosis de 0,5mg; y 0,20 con la dosis de 1,25mg). La reducción en el grupo control (tratado solo con interferón fue de 0,33 (P<0,001).

Una prolongación del estudio TRANSFORM hasta 24 meses condujo a los siguientes resultados: con la dosis de 0,5mg de Fingolimod la tasa de recaídas fue 0,12 durante el primer año; y 0,11 durante el segundo año. Con la dosis más alta de Fingolimod (1,25mg) los índices de recaídas fueron respectivamente 0,15 y 0,11. Así pues, la dosis de 1,25mg no añadía beneficio alguno más allá de los 12 meses de tratamiento, en relación a la dosis de 0,5mg.

Estudio FREEDOMS.-

En este ensayo se compararon dos dosis de Fingolimod (0,5mg y 1,25mg) con placebo. Se implicaron 1.033 pacientes con diagnóstico de esclerosis remitente-recidivante. Los índices de recaídas (anualizados) fueron los siguientes: 0,18 (grupo tratado con 0,5mg de Fingolimod), 0,16 (grupo tratado con 1,25mg de Fingolimod); y 0,40 (grupo placebo) [P<0,001 para la comparación de cada dosis vs placebo]. Así pues, el tratamiento con Fingolimod redujo el riesgo de progresión de la discapacidad. Al igual que con el estudio TRANSFORM, en el ensayo FREEDOMS la dosis de 1,25mg de Fingolimod no representó ventaja alguna en relación a la dosis de 0,5mg.

Los efectos adversos referidos con la dosis de 0,5mg de Fingolimod incluyen: cefalea, elevación de las enzimas hepáticas (ALT y AST, ALanina-Transaminasa y ASpartato-Transaminasa, respectivamente), infecciones por virus gripales, diarrea, lumbalgia y tos. Los únicos efectos adversos que determinaron la interrupción de los tratamientos fueron el aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST).

Cuando se instaura un tratamiento con Fingolimod, se ha de vigilar la posible aparición de bradicardia en las 6 horas siguientes a la administración del medicamento (Gilenya®).

Otro efecto adverso que se ha de tener en cuenta es el riesgo de edema macular.

Durante el curso del ensayo TRANSORMS, dos pacientes fallecieron, uno por una infección por el virus varicela zóster diseminado; y el segundo por una encefalitis achacada al virus herpes simplex.

RIESGO DE ENCEFALOPATÍA REVERSIBLE

Durante los tratamientos con Fingolimod (Gilenya®) se han notificado casos de encefalopatía reversible posterior. Estos cuadros clínicos se han producido tanto durante los ensayos clínicos fase III como durante la etapa post-comercialización (fase IV). Se manifiesta por una cefalea súbita, náuseas, vómitos, trastornos visuales y convulsiones. Estos síntomas son generalmente reversibles, tras la interrupción del tratamiento, pero pueden derivar en ictus (isquémico o hemorrágico). Si no se actúa con inmediatez este cuadro clínico puede acarrear secuelas permanentes.

FÁRMACOS PARA TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

FAMPRIDINA (FAMPYRA® / AMPYRA®)

Este medicamento, desarrollado por Acorda Pharmaceuticals, es el primer fármaco autorizado por la F.D.A. para mejorar la deambulación de los pacientes con esclerosis múltiple.

Los enfermos con esclerosis múltiple tratados con Fampridina lograron caminar más deprisa que los no tratados, un 25% más rápido como valor promedio.

Los comprimidos de Fampridina se presentan en una formulación galénica de liberación retardada de 4-aminopiridina, que actúa bloqueando los canales para el K+ en las fibras nerviosas. Este bloqueo puede mejorar la conducción del impulso nervioso (potencial de acción) en fibras nerviosas (axones) dañados por la esclerosis múltiple.

Fampridina ha sido el primer medicamento útil para mejorar la deambulación de los pacientes con esclerosis múltiple.

La posología recomendada es: 10mg b.i.d. (bis in die). No se deben administrar dosis más elevadas, ya que pueden desencadenarse convulsiones. Otros efectos adversos descritos incluyen: infecciones del tracto urinario, insomnio, vértigo, inflamación de nariz o garganta, estreñimiento o diarrea, hormigueo, sensación de quemazón y prurito.

Fampridina también se ha ensayado en otros cuadros neurológicos tales como el Síndrome Landry-Guillain-Barré, Síndrome miasténico Eaton-Lambert, demencia de Alöis-Alzheimer; así como en la reversión del bloqueo neuromuscular causado por la toxina botulínica.

TRATAMIENTOS EN FASE PRECLÍNICA

Fármaco

Mecanismo de acción

Laquinimod

Modifica el balance “Th1 vs Th2” a favor de las segundas

Teriflunomida

Inhibe la enzima mitocondrial “dihidro-orotato-deshidrogenasa”: inhibición síntesis de novo timidina.

Dimetil fumarato

Activa vía de señalización celular Nrf2 que protege contra el stress oxidativo.

Daclizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado contra epítopo del antígeno CD25 del receptor IL2 en linfocitos activados.

Alemtuzumab

Anticuerpo monoclonal humanizado contra el epítopo del antígeno CD52 que se expresa en numerosas células inmunitarias.

Rituximab

Anticuerpo monoclonal contra el epítopo del antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos inmaduros.

Ocrelizumab

Anticuerpo monoclonal contra el epítopo del antígeno CD20 que se expresa en la superficie de los linfocitos maduros

Ibudilast

Inhibe la síntesis de leucotrienos; y la actividad enzimática fosfodiesterasa y óxido nítrico-sintetasa.

 

Fármaco

Marca ®

Laboratorio/s

Posología

Laquinimod

Active®

Biotech/Teva

0,6mg q.d. (OR)

Teriflunomida

Aubagio®

Genzyme/Sanofi

7 14 mg q.d. (OR)

Dimetil fumarato

Tecdifera®

Biogen Idec

240mg (bid/tid) (OR)

Daclizumab

Zenapax®

Roche

1mg/Kg (IV)

Alemtuzumab

Campath®

Genzyme

30mg/48 h. x 12 semanas (IV)

Rituximab

Rituxan®

Genentech

375mg/m2 (IV)

Ocrelizumab

 

Roche/Biogen Id.

600mg2g días 1º y 15º

Ibudilast

 

Medici Nova

 

LAQUINIMOD (ACTIVE®)

Este fármaco, desarrollado conjuntamente por Biotech y Teva, es una pequeña molécula formulada para administración oral.

Laquinimod altera la relación entre las estirpes celulares Th1 y Th2, a favor de las segundas, estimulando la síntesis y secreción de moléculas neuroprotectoras.

Estudio clínico ALLEGRO.-

Es un ensayo fase 3 en el que se involucraron 1.106 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. El brazo de estudio recibió 0,6mg de Laquinimod durante 24 meses, mientras el brazo control (placebo) recibió también una dosis diaria durante el mismo periodo de tiempo. Resultados: el grupo de estudio (tratado con Laquinimod) tuvo un 23% menos de recaídas en relación al grupo placebo (P=0,0024). El riesgo de progresión de la discapacidad disminuyó un 36% (P=0,0122); y la atrofia cerebral fue un 33% menor (P<0,0001).

Estudio BRAVO (Blinded Reference Arm of Interferon β1a [Avonex®]).-

En este ensayo clínico fase 3, de 24 meses de duración, la administración diaria de 0,6mg de Laquinimod se tradujo, comparativamente al grupo placebo, en una reducción del 21% en la tasa anualizada de recaídas (P=0,026); una disminución del 34% en el riesgo de progresión de la discapacidad (P=0,044); y una menor pérdida de volumen cerebral (28% menor) (P<0,0001).

TERIFLUNOMIDA

Teriflunomida (Aubagio®) es el metabolito farmacológicamente activo de Leflunomida (Arava®). Fue aprobado por la F.D.A. norteamericana en septiembre del año 2012.

Se administra per os formulado en comprimidos recubiertos conteniendo 14mg de Teriflunomida siguiendo una posología q.d.

Teriflunomida es un inmunomodulador con actividad anti-inflamatoria consecuencia de la inhibición selectiva y reversible de la enzima mitocondrial “deshidro-orotato-deshidrogenasa”. Esta enzima cataliza la primera etapa de la síntesis de novo del nucleótido pirimidina. La proliferación de los linfocitos T y B es muy dependiente de la pirimidina. Así pues, Teriflunomida es un citostático de los linfocitos T y B. En esta acción inmunomoduladora subyace su efecto beneficioso sobre la esclerosis múltiple.

Teriflunomida se viene usando en clínica como anti-reumático desde el año 1998.

Farmacodinamia de Teriflunomida.-

En estudios contrastados frente a placebo, la administración de 14mg de Teriflunomida q.d. dio lugar a una reducción promedio del recuento linfocitario de 0,3x109 al cabo de un trimestre de instaurar tratamiento. Esta disminución perduró mientras duró el tratamiento.

En otros estudios, también controlados frente a placebo, se observaron reducciones promedio del ácido úrico de un 20% a un 30%. La disminución media del fósforo en suero fue del 10%. Estos efectos sobre los túbulos renales no están relacionados con las funciones glomerulares.

Estudio clínico  TEMSO (TEriflunomide Multiple Sclerosis Oral).-

Se trata de un ensayo clínico fase 3 en el cual 1,088 pacientes con esclerosis múltiple se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos: dos tratados con Teriflunomida (dosis de 7mg o 14mg), y un grupo placebo. Al cabo de dos años de seguimiento, los pacientes tratados con Teriflunomida (en ambas dosificaciones) vieron disminuida su tasa anualizada de recaídas en 37% (grupo tratado con 7mg) y 54% (grupo tratado con 14mg) (P<0,001). La progresión de la discapacidad ocurrió en el 27,3% de los pacientes del grupo placebo, 21,7% de los que recibieron la dosis más baja de Teriflunomida (7mg), y 20,2% en los tratados con 14mg de Teriflunomida (P=0,03).

ESTUDIO TENERE.-

Como los anteriores, se trató de un ensayo clínico fase 3, en el que las dos dosificaciones de Teriflunomida (7mg y 14mg respectivamente) se compararon con interferón-β1b (Rebif®). El número de pacientes fue de 324. Este estudio no logró demostrar una mayor eficacia en los distintos parámetros respecto al tratamiento con interferón-β1b. Se demostró una ligera superioridad numérica a favor de Teriflunomida, pero existe un sesgo que puede dar al  traste con esta diferencia, cual es el mayor número de pacientes del grupo tratado con interferón-β1b que se retiraron del ensayo.

Otros tres estudios clínicos (TENERE, TERACLES y TOPIC) están en fase de conclusión, sin que se hayan publicado los resultados.

DIMETIL FUMARATO (TECDIFERA®)

Dimetil Fumarato se designó como BG-12 durante su fase de experimentación preclínica (BG, de Biogen Idec, el laboratorio que desarrolló el fármaco).

La F.D.A. norteamericana autorizó Tecdifera® por un procedimiento abreviado el 27 de marzo de 2013. La autorización se llevó a cabo en base a los  resultados del estudio clínico fase 3 denominado DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing-remiting Multiple Sclerosis). Este estudio (aleatorizado, doble-ciego y controlado frente a placebo) incluyó a 1.200 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. Los pacientes de los grupos de estudio recibieron la misma dosis (240mg) pero administrada b.i.d. (dos veces al día) o t.i.d. (tres veces al día). Los resultados mostraron una disminución en el número de recaídas al cabo de un bienio, con ambas pautas de administración.

Tecfidera® (Dimetil Fumarato) consigue una reducción de la frecuencia de recaídas que oscila entre un 44% y un 53%, según los ensayos clínicos. Tecfidera® requiere una administración b.i.d. (dos veces al día), mientras que su más directo competidor (Gilenya®, de Novartis AG.) solo precisa una sola administración diaria (q.d.). Sin embargo,Gilenya® tiene efectos adversos que limitan su utilización y exigen monitorización cardiaca, hepática y oftalmológica. Cuando se instaura un tratamiento con Gilenya® los pacientes deben estar ingresados durante no menos de 6 horas tras la primera toma del fármaco al objeto de vigilar estrechamente los parámetros de función cardíaca.

En este sentido, Tecfidera® (Dimetil Fumarato) será menos exigente. En la información técnica, solo se recomienda un hemograma antes de instaurar el tratamiento; y un hemograma de control anual. Esta limitación es consecuencia de que Dimetil Fumarato disminuye el recuento leucocitario haciendo al paciente más susceptible a las infecciones. Algunos estudios sugieren que Dimetil Fumarato es potencialmente teratógeno, debiendo evitarse en mujeres que, o bien estén embarazadas o no adopten algún método anticonceptivo o contraceptivo.

Los efectos secundarios que se han puesto en evidencia durante los ensayos clínicos han sido sofocos (aproximadamente 4 de cada 10 pacientes tratados), náusea y diarrea.

Dimetil Fumarato ha sido usado como aditivo alimenticio. Pero también se ha empleado para proteger la piel de sofás y calzado. Una serie de problemas dermatológicos en varios países europeos llevaron a prohibir el uso de Dimetil Fumarato para esos fines.

La primera utilización experimental del Dimetil Fumarato en medicina se produjo en la ex República Federal de Alemania en el año 1959 para tratar la psoriasis. De hecho, esta sustancia fue aprobada, con el nombre registrado deFumaderm® (ácido fumárico) en Alemania para el tratamiento de la psoriasis.

No se conoce el mecanismo de acción de Dimetil Fumarato (Tecfidera®). Se ha propuesto que activa una vía de señalización celular conocida como Nrf2, que contribuye a proteger frente al estrés oxidativo.

Se esperan unas ventas de Tecfidera® de $1.7 billones en el año 2015; y de $2.6 billones en el año 2017.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA, de su acrónimo en inglés) ha recomendado su aprobación.

DACLIZUMAB (ZENAPAX®)

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 humanizado dirigido específicamente contra la subunidad α del epítopo CD25 del receptor de la IL2 situado sobre la superficie de los linfocitos activados.

Daclizumab forma parte de un protocolo de tratamiento para la prevención del rechazo tras el trasplante renal.

Estudio clínico CHOICE.-

En este ensayo clínico fase 2, la administración de 2mg/kg de Daclizumab cada 2 semanas, junto a interferón-β, dio lugar a una disminución del 72% en el número de nuevas lesiones o aumento del tamaño de las ya existentes en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Un análisis más detallado mostró que Daclizumab estaba asociado con un incremento en una subpoblación de células NK (Natural Killers) que expresan el epítopo CD56. Esta actividad sobre las células NKCD56 se asocia con una menor aparición de nuevas lesiones. [NK56+ contribuyen a regular el sistema inmune].

Estudio clínico SELECT.-

Este ensayo clínico fase 2 se diseñó para comparar dos dosificaciones de Daclizumab (150mg o 300mg) administrados por vía subcutánea cada 28 días, frente a placebo. Se implicaron 600 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. El índice anualizado de recaídas se redujo en un 54% (brazo de estudio tratado con 150mg) [P<0,0001]; y un 50% (brazo de estudio tratado con 300mg) [P=0,0002]. Así mismo, el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad se redujo un 57% (150mg) y 43% (300mg). No hay razón, pues, para administrar dosis superiores a 150mg.

Diversos exámenes retrospectivos (promedio de seguimiento: 42,1 meses) mostraron que Daclizumab tiene excelente tolerancia. Los efectos adversos más comunicados fueron eritema y linfadenopatía.

ALEMTUZUMAB (CAMPATH® / LEMTRADA®)

Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el epítopo CD52, un marcador ampliamente expresado en la membrana de las células inmunitarias. Alemtuzumab ha sido desarrollado conjuntamente por Genzyme y Sanofi Aventis.

Alemtuzumab da lugar a una rápida y prolongada disminución de la población de linfocitos circulantes, con los consiguientes efectos neuroprotectores en los pacientes con esclerosis múltiple.

En la formulación comercializada como Campath®, Alemtuzumab está indicado en la leucemia linfocítica crónica de células B.

Estudio clínico CAMMS223.-

Ensayo clínico fase 2, doble-ciego, aleatorizado con 334 pacientes en los primeros estadios tras el diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recidivante. Se establecieron dos grupos de estudio (tratados con 12mg o 24 mg diarios vía IV) y un grupo control (tratado con 44mcg de interferón-β1b tres veces por semana, vía subcutánea). El estudio se prolongó durante 36 meses. Alemtuzumab redujo de manera significativa la tasa anualizada de recaídas en relación al tratamiento con interferón-β1b en 0,10 (brazo de 12mg) y 0,36 (brazo de 24mg) [P<0,001]. La discapacidad acumulada y mantenida disminuyó también (9,0% y 26,2%, respectivamente [P<0,001].

El beneficio terapéutico de Alemtuzumab no solo es consecuencia de la depleción de células inmunes, sino que también induce la producción de factores neurotróficos en las células T auto-reactivas.

Sin embargo, los pacientes tratados con Alemtuzumab tienen mayor probabilidad de desarrollar procesos auto-inmunes, tales como enfermedad tiroidea (23% vs 3% en tratamientos con interferón) púrpura trombocitopenia inmune (3% vs 1% en tratamientos con interferón) e infecciones (3% vs 1% en tratamientos con interferón).

En una extensión de este estudio (CAMMS223) aproximadamente el 72% de los pacientes tratados con Alemtuzumab no sufrieron exacerbaciones en el siguiente lustro tras la instauración del fármaco. Este porcentaje fue menor en los pacientes tratados con interferón-β1a (44%).

RITUXIMAB (RITUXAN®)

Rituximab fue desarrollado por Genentech, comercializándolo como Rituxan®. Es un anticuerpo monoclonal quimérico tipo IgG1 tipo κ dirigido contra el antígeno CD20, una proteína transmembrana ubicada en los linfocitos B inmaduros (linfocitos pre-B) y linfocitos B. Este epítopo es clave en el proceso de diferenciación y maduración de los linfocitos.

Los efectos de la depleción de células B causada por Rituximab se demostraron en un ensayo clínico fase 2, en el que 104 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante se distribuyeron en dos grupos, asignando a uno de ellos un tratamiento con 1.000mg IV, mientras el otro recibía una infusión IV de solución salina 0,9% (grupo placebo). El estudio se prolongó durante 48 semanas. La eficacia del tratamiento se valoró mediante la detección de las lesiones las semanas duodécima, decimosexta, vigésima y vigésimo-cuarta. La extensión de las lesiones se determinaba mediante contraste con gadolinio (Gd), metal pesado perteneciente a las llamadas “tierras raras” en la Tabla Periódica. En la semana vigésimo-cuarta, el porcentaje de pacientes que experimentaron recaídas fue menor en el grupo tratado con Rituximab (14,5%) que en el grupo placebo (34,3%); diferencia favorable que se mantuvo en la semana cuadragésimo-octava (20,3% vs 40,0%) [P=0,02 para la primera comparación; P=0,04 en la segunda comparación].

La tolerancia de Rituximab se considera muy aceptable, sin efectos adversos graves. Durante un estudio clínico fase 3, Fleischmann comunicó un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente con artritis reumatoide y síndrome de Sjögren (pronunciado “chongren”). Este hallazgo causó preocupación en los Organismos Reguladores. La leucoencefalopatía multifocal progresiva se manifestó 18 meses después del último ciclo de tratamiento con Rituximab, causando la muerte al paciente transcurrido 1 mes desde su aparición.

[El síndrome de Sjöngren (pronunciado “chongren”) es una enfermedad autoinmune caracterizado por atrofia de las glándulas salivares y lacrimales, con el resultado de xerostomía y xeroftalmia. Suele diagnosticarse a partir de la cuarta década de la vida, de preferencia en mujeres].

OCRELIZUMAB

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el epítopo del marcador CD20 de la membrana de los linfocitos B maduros. Ocrelizumab fue desarrollado conjuntamente por Roche y Biogen Idec, dentro de un programa de investigación de fármacos contra enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y lupus eritematoso.

En marzo de 2010 Roche decidió suspender la investigación de Ocrelizumab para el tratamiento de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, debido a graves infecciones, en algunos casos con resultado de muerte. Sin embargo, la investigación de Ocrelizumab como potencial fármaco contra la esclerosis múltiple continuó.

En el año 2011 se hicieron públicos los resultados de un ensayo clínico fase 2 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. Este estudio, aleatorizado, doble-ciego e incluyendo grupo placebo, se llevó a cabo en 218 pacientes adultos, con edades entre 18 y 55 años. Los pacientes del grupo de estudio se dividieron en dos brazos, tratado con 600mg o 2.000mg de Ocrelizumab. Se administraron dos dosis, espaciadas dos semanas, junto a inyecciones semanales de 30mg de interferón-β1a. En la semana 24ª, el número de lesiones (técnica de contraste con gadolinio) fue mucho más bajo en entre los pacientes tratados con Ocrelizumab en relación al grupo placebo (reducción del 89% con la dosis de 600mg [P<0,0001]; y 96% con la dosis de 2.000mg [P<0,001]). Ocrelizumab, administrado solo, fue más efectivo que interferón-β1a usando como criterio de valoración la reducción del número de lesiones cerebrales. El número anualizado de recaídas se redujo en relación al grupo placebo en un 80% (dosis de 600mg de Ocrelizumab), y 73% (dosis de 2.000mg de Ocrelizumab).

 

Anticuerpo monoclonal

Diana farmacológica

Localización de la diana farmacológica

NATALIZUMAB

VCAM

MAdCAM-1

VLA4

Células del endotelio vascular

Leucocitos (VLA4)

DACLIZUMAB

 CD25

Linfocitos

ALEMTUZUMAB

CD52

Diversas células inmunitarias

RITUXIMAB

CD20

Pre-linfocitos B (inmaduros

OCRELIZUMAB

CD20

Linfocitos B maduros

Anticuerpos monoclonales usados en el tratamiento de la esclerosis múltiple con sus dianas farmacológicas (antígenos) y las células donde se ubican

IBUDILAST

Ibudilast  ha sido desarrollado por Medici Nova Inc, asentada en San Diego, California, Estados Unidos, bajo denominación preclínica MN-166. Se administra, bien en régimen de monoterapia, o combinado con otros fármacos, para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. También se ha estudiado para el control sintomático de las neuropatías.

Ibudilast inhibe la actividad de los leucotrienos, y la actividad enzimática tipo fosfodiesterasa y óxido nítrico-sintetasa.

VALORACIÓN FINAL

Todas las medicaciones comentadas han demostrado de modo indubitado disminuir el número de recaídas o exacerbaciones en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (la manifestación más común de la enfermedad), así como el desarrollo de nuevas placas o escaras en la materia blanca del cerebro.

En la actualidad, la primera línea de tratamiento está formada por alguno de los interferones-β4 (Avonex®, Betaseron®, Extavia®, Rebif®) y acetato de Glatiramero (Copaxone®, versiones genéricas).

Natalizumab y Mitoxantrona se consideran medicamentos de 2ª línea de tratamiento.

En la actualidad, la esclerosis múltiple es una enfermedad incurable. El tipo más frecuente (remitente-recidivante) suele beneficiarse de los tratamientos disponibles hoy día, en la medida que reduce la frecuencia y gravedad de las recaídas, limitando la progresión de la enfermedad; y posiblemente su peligrosa deriva hacia la forma progresiva. Ésta es la versión más refractaria a los tratamientos.

La sociedad debe fomentar los proyectos de investigación para esta patología que afecta al 1‰ de la población, no solo porque supondría un trascendental avance en una grave enfermedad neurodegenerativa, sino porque destruiría el prejuicio de la incurabilidad de las enfermedades neurodegenerativas.

Zaragoza, noviembre, 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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