Evolocumab y arilocumab (inhibidores de PCSK9), resultados preliminares

publicado a la‎(s)‎ 19 mar. 2015 1:37 por Lopeztricas Jose-Manuel

EVOLOCUMAB Y ALIROCUMAB (INHIBIDORES DE PCSK9)

RESULTADOS PRELIMINARES

Una nueva clase de fármacos denominados genéricamente «inhibidores de la proteína PCSK9» pueden representar un salto cualitativo en la normalización de las elevadas concentraciones de colesterol, sobre todo el que es transportado por las LDL (Low Density Lipoproteins). La presencia de elevadas concentraciones plasmáticas de LDL es un factor de riesgo para el desarrollo de patologías asociadas con la aterosclerosis.

Esta novedosa estrategia para disminuir el colesterol asociado a las proteínas de baja densidad (LDL) fue presentada durante una reunión científica desarrollada en Los Angeles, California, Estados Unidos el 5 de noviembre de 2012.

Los dos potenciales medicamentos, anticuerpos monoclonales, son evolocumab desarrollado por Amgen[1], y alirocumab, desarrollado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals. Las conclusiones preliminares de estudios recién presentados en el simposio anual de la American College of Cardiology, y dados a conocer en la revista New England Journal of Medicine, muestran unos resultados muy superiores a los conseguidos por los «inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa» [2](popularmente estatinas[3]), el principal grupo farmacológico usado para esta indicación.

Los estudios referidos, financiados por los propios fabricantes, y limitados en cuanto a número de participantes, han revelado que ambos medicamentos disminuyen no solo los niveles de LDL, sino que consiguen una reducción de aproximadamente el 50% en la incidencia[4] de problemas cardiovasculares.

Sin embargo los estudios se han dirigido a valorar la seguridad de los nuevos fármacos, no tanto a sus efectos cardiovasculares a largo plazo. Para lograr resultados estadísticamente válidos sobre la disminución del riesgo de ictus y ataques cardíacos, serán necesarios extensos estudios multicéntricos, cuyas conclusiones no se prevén antes del año 2017.

Existe prevención acerca de estos fármacos en un aspecto: consiguen disminuciones de las concentraciones de colesterol nunca logradas hasta ahora, desconociéndose si el mantenimiento de valores tan bajos puede tener consecuencias a largo plazo. Por otra parte se han notificado sospechas (evidencias para algunos investigadores) de que estos medicamentos podrían dar lugar a problemas de memoria.

Evolocumab y alirocumab logran reducciones de las concentraciones de LDL que llegan a un 60%, hasta niveles de 50mg/dl, partiendo de 120mg/dl[5]. Estas reducciones se consiguen incluso en pacientes que ya habían logrado sustanciales disminuciones de los niveles de LDL al estar tratados con estatinas.

Se prevé que la Food and Drug Administration apruebe estos fármacos el próximo verano (2015). Los analistas pronostican facturaciones de billones de dólares. Los pacientes susceptibles de recibir, a priori, estos nuevos fármacos son aquellos que, bien son intolerantes o refractarios al tratamiento con los «inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa». La administración de evolocumab y alirocumab se lleva a cabo por inyección cada dos o tres semanas.

Considerar que la disminución de las concentraciones de LDL es un objetivo finalista puede ser engañoso. Bajo esta consideración se aprobaron las denominadas estatinas. Téngase en cuenta el caso de la niacina, que modifica favorablemente el patrón lípido sin que de ello se derive una disminución de la incidencia de ataques cardíacos e ictus. Este puede ser un argumento de los gestores sanitarios para rechazar la financiación general de esta nueva familia de medicamentos, sobre todo si se tiene en cuenta que el coste anual del tratamiento con los «inhibidores de la proteína PCSK9» se estima que se hallará en el rango de siete a doce mil dólares ($7,000 ↔ $12,000).

En el Health Affair blog se escribe que nunca, hasta ahora, los sistemas de gestión de farmacia han visto tan comprometida su capacidad de resistencia para absorber el incremento de costes que podría derivarse de la prescripción indiscriminada de estos nuevos fármacos.

El estudio clínico de evolocumab, de Amgen, incluyó a 4.465 pacientes con varios grados de riesgo cardiovascular. Dos de cada tres participantes se seleccionaron de manera aleatoria para ser tratados con el anticuerpo monoclonal, en adición al tratamiento que tenían instaurado. Transcurrido un año, el 0,95% de los pacientes  de este grupo habían sufrido un ataque cardíaco, ictus u otro problema cardiovascular, en relación con el 2,18% del grupo que no recibió evolocumab. Tomando como parámetro estadístico el hazard ratio[6], el riesgo de accidente cardiovascular se redujo un 53%.

El ensayo clínico con alirocumab, desarrollado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals, involucró a 2.341 pacientes. Tras 36 meses, la incidencia de accidentes cardiovasculares fue de 1,7% en el brazo de estudio versus 3,3% en el grupo control (que continuó con su tratamiento de base). La disminución del riesgo cardiovascular (hazard ratio) fue, en este estudio, del 48%.

Según algunos expertos, entre ellos Sanjay Kaul, cardiólogo del Cedars-Sinai Medical Center, en Los Angeles, California, los resultados de estos primeros ensayos clínicos no son suficientemente convincentes para justificar una utilización indiscriminada de los medicamentos de este nuevo grupo farmacológico, ni para excusar los costes adicionales para los sistemas de salud, públicos y privados. Justificó su opinión en que en el estudio con alirocumab se utilizó un criterio más restrictivo de accidente cardiovascular que en el ensayo con evolocumab. Bajo otro prisma conceptual, alirocumab no hubiese logrado demostrar una reducción estadísticamente significativa de los accidentes cardiovasculares.

Por otra parte, en el estudio con evolocumab, no existió grupo placebo por lo que no hubo “doble-ocultación”. Esta circunstancia creo un sesgo favorable hacia el fármaco estudiado.

Marc S. Sabatine, cardiólogo en el Brigham & Women’s Hospital, principal investigador del estudio con evolocumab, declaró que dos hechos respaldan los resultados favorables: de un lado que las reducciones porcentuales del riesgo cardiovascular logrados con ambos fármacos fueron estadísticamente similares; y que las mutaciones genéticas espontáneas que dan lugar a muy bajos niveles de PCSK9 están asociadas a un riesgo residual de ataques cardíacos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES INHIBIDORES DE LA PCSK9

PCSK9, acrónimo en inglés de Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9, son proteínas enzimáticas con actividad endoproteasa. Las letras tienen la siguiente explicación: PC, de “Protein Convertase”; S, de la homología estructural de estas proteínas con otras de Bacillus subtilis; K, de Kexina, una proteína de las levaduras; y 9, de que es la proteína número 9 de esta familia de endoproteasas.

Todas estas proteínas (de PCSK1 a PCSK9) se unen al mismo receptor celular al que se unen las partículas LDL (Low Density Lipoprotein).

El complejo formado entre la PCSK9 y el receptor de LDL [PCSK9↔LDL-R] sufre endocitosis y ulterior hidrólisis en el retículo endoplásmico. La primera, y obvia, consecuencia es una disminución de la densidad de receptores LDL en la membrana de las células. Un aumento inicial de la concentración plasmática de LDL conduce a su inmediata captación y metabolización hepática; y, en última instancia, a una reducción muy significativa de la concentración plasmática de LDL.

Todas estas “proteínas convertasas” se sintetizan en forma de precursores inactivos (cimógenos) que contienen dominios[7] que determinan su plegamiento correcto (estructuras secundaria y terciaria). Su activación, mediante hidrólisis, se produce en el retículo endoplásmico. Las PCSKs son “serina-proteínas” en referencia a la abundancia de dicho aminoácido en su centro activo.

Estas proteínas se hallan involucradas en trascendentes facetas de la fisiología, no solo en la regulación de los lípidos en sangre, sino también en la respuesta a procesos infecciosos y neoplásicos.

[1] Amgen, apócope de Applied Molecular Genetics.

[2] El símbolo ~ hace referencia a tratarse de un enlace de alta energía, esto es, que su hidrólisis libera una cantidad de energía metabólica elevada en forma de ATP.

[3] Las estatinas («inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa» actualmente disponibles son, por orden alfabético: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pituvastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Todas las estatinas actúan incrementando el número de receptores en los hepatocitos encargados de metabolizar las LDL.

[4] Incidencia: número de casos nuevos en un intervalo de tiempo (no confundir con prevalencia, número de casos existentes en un grupo poblacional en un momento dado).

[5] Los niveles de LDL-Colesterol recomendables deben mantenerse <130mg/dl (<3,36mmol/L); considerándose elevados cuando son ≥160mg/dl (≥4,12mmol/L).

[6] Hazard ratio es una estimación de la probabilidad de que un paciente experimente un determinado proceso durante un intervalo de tiempo delimitado, en este caso, un accidente cardiovascular durante el tiempo del ensayo clínico. Matemáticamente es el valor negativo del logaritmo natural (neperiano) de la función de supervivencia [ĥ (ti) = -loge (Ŝ)].

[7] Dominios son secuencias de aminoácidos que contienen la información para el plegamiento en estructuras secundarias (hélice α u hoja plegada β) y terciarias (plegamiento de las propias estructuras secundarias.

Zaragoza, 19 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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