FIBROSIS QUÍSTICA
CONCEPTOS BÁSICOS
Con el conocimiento disponible hoy día, se sabe que la
fibrosis quística es un trastorno genético que se manifiesta en condiciones de
homocigosis (herencia de las dos copias de un gen mutadas). La mutación da
lugar a la síntesis de un canal defectuoso para el transporte del anión cloruro
(Cl-) en las células epiteliales que tapizan muchas glándulas
secretoras. Aunque las manifestaciones clínicas afectan a muchos órganos, las
más graves son de tipo pulmonar.
De manera fisiológica, los iones cloruro se transportan desde
el citosol de las células epiteliales que tapizan los conductos de las vías
aéreas hacia la superficie ciliar donde se acumula el mucus que protege a las
células de las partículas y gérmenes del aire inspirado. Los iones cloruro en
la superficie ciliar de las vía aéreas contribuyen con eficiencia a humectar y
fluidificar las secreciones mucosas, haciendo factible su drenaje.
La ausencia, o disminución drástica de aniones cloruro (por
imposibilidad de su transporte) incrementa la viscosidad de las mucosidades en
bronquios y bronquiolos y retiene bacterias contenidas en el aire inspirado, lo
que conduce a infecciones recidivantes y, en última instancia, a la disminución
de la capacidad pulmonar.
Pero llegar a estas conclusiones llevó muchos años de
observación y estudio.
La primera descripción
anatomopatológica de la fibrosis quística nos remonta a los estudios de Dorothy
H. Andersen, realizados en la Universidad de Columbia en el año
1938. En sus primeros estudios daba cuenta que las alteraciones de la fibrosis
quística causaban la destrucción del páncreas, así como graves lesiones del
tejido pulmonar. En un principio, la enfermedad se denominó “fibrosis quística
del páncreas”, en razón de que era este órgano el que aparecía más afectado en
los estudios anatomopatológicos post-mortem.
A finales de la década de 1940,
muchas observaciones clínicas referían que en los conductos de muchos órganos
secretores de enfermos de fibrosis quística se acumulaban espesas mucosidades
que terminaban por taponar dichos conductos, bloqueando primero la función
secretora del órgano, para terminar por dañar el órgano de manera irreversible.
Así sucedía en el páncreas, el primer órgano donde se observó y estudió el
efecto destructivo de la fibrosis quística. Recuérdese que las enzimas
digestivas segregadas por el páncreas exocrino son fundamentales para procesar
los alimentos ingeridos, extrayendo de ellos los nutrientes.
En el pulmón, la fibrosis quística afecta a bronquios y
bronquiolos. Estos conductos se revisten normalmente de una capa de mucus que
atrapa partículas y gérmenes del aire inspirado, siendo expulsados por la
garganta. En los pacientes con fibrosis quística, el mucus es excesivamente
espeso (por falta de aniones cloruro que lo humecten y fluidifiquen),
obstruyendo los bronquios y bronquiolos. Además, las bacterias quedan atrapadas
en el mucus, causando infecciones, ante las que el organismo reacciona con un
proceso inflamatorio que, lejos de mejorar, agrava la progresión del daño
pulmonar. Este cúmulo de circunstancias adversas termina por desencadenar una
insuficiencia respiratoria que reduce drásticamente la esperanza de vida del
paciente.
En el año 1946 se descifraron los
primeros aspectos genéticos de la enfermedad. Esta se transmite en forma
autosómica (no ligada a cromosomas sexuales) y recesiva (la enfermedad solo se
manifiesta clínicamente en homocigosis). De hecho, es una de las enfermedades
genéticas más frecuentes, afectando de modo predominante a personas de raza
blanca: aproximadamente el 5% de todos los individuos de raza blanca son
portadores asintomáticos de un gen mutado (el otro gen sano les salva de
padecer la enfermedad). La homocigosis del gen defectuoso, y por consiguiente
la enfermedad clínica, se manifiesta en 1 de cada 2.500 niños de raza blanca.
New York, verano de 1953 (ver
fotografía).-
Durante la ola de calor del verano de 1953 en New York,
se observó que a las Urgencias de los hospitales acudían un número
desproporcionadamente elevado de niños con fibrosis quística. Este grupo de
niños parecía deshidratarse más fácilmente que la media de su grupo de edad.
Paul di Sant’Agnese y sus colegas observaron que los
niños con fibrosis quística perdían una excesiva cantidad de sal en su sudor.
Esta observación fue de gran utilidad clínica, aunque por aquel entonces no se
sabía la razón. Curiosamente, existía una creencia popular medieval en los
países del norte de Europa en la que se afirmaba: pobre niño aquél que, al besarlo, su frente sabe a sal. Un embrujo
pesa sobre él, y no tardará en morir.
Este hallazgo clínico del verano de 1953, permitió desarrollar
una prueba de laboratorio que continúa siendo clave para el diagnóstico de la
enfermedad: la determinación de cloruros en el sudor.
El desarrollo de preparados farmacéuticos a base de enzimas
pancreáticas permite soslayar la obstrucción de los conductos secretores del
páncreas. Se administran en forma de cápsulas junto con los alimentos, y las
enzimas liberadas de la cápsula llevan a cabo la función que no pueden realizar
las enzimas pancreáticas.
Los problemas pulmonares han pasado a ser los más importantes,
en cuanto a morbilidad y mortalidad asociada a la fibrosis quística. Se recurre
a medidas físicas, tales como la percusión en el tórax y el drenaje postural
para facilitar la expulsión de las secreciones. Los antibióticos permiten
mantener a raya a las bacterias, si bien las infecciones recidivan. Y un
preparado farmacéutico consistente en la enzima ADN-asa se administra por
inhalación. Esta enzima rompe las espesas y viscosas hebras de ADN (ácido
desoxirribonucléico) que se acumulan como consecuencia de la lisis celular.
Finalmente, durante la década de 1980
se desentrañó el mecanismo bioquímico que subyace en la fibrosis quística,
expuesto al comienzo del artículo: la imposibilidad de bombear iones cloruro a
través de las membranas de las células epiteliales que tapizan los conductos
secretores de muchos órganos. Así, las células epiteliales de las glándulas
sudoríparas son incapaces de captar el
cloruro del sudor, el cual, unido al sodio, da lugar al característico sudor
salado; las células epiteliales del páncreas, intestino, bronquios y
bronquiolos no pueden segregar iones cloruro a la luz de los conductos
secretores, de lo que se deriva que las secreciones mucosas de esos órganos
tienen una viscosidad excesiva y, no pudiendo ser drenadas, se acumulan,
taponando los conductos secretores y reteniendo bacterias que proliferan en un
medio favorable, desencadenándose infecciones, cada vez más resistentes a los
antibióticos.
El desarrollo de la genética hizo factible que se abordase la
siguiente etapa: descubrir el gen responsable de la fibrosis quística.
Los equipos de Lap-Chee Tsui y
John R. Riordan, en el Hospital Infantil de Toronto (Canadá), y Francis
S. Collins, de la Universidad de Michigan, descubrieron el
gen responsable de la fibrosis quística en el año 1989. Dando por hecho que el
gen correcto era determinante para el flujo de iones cloruro, lo denominaron “regulador
de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística”, que aparece
referido en la literatura por su acrónimo en inglés CFTR
[Conductance Factor
Transmembrane Regulator].
La siguiente etapa representaba un órdago tecnológico: la
construcción en el laboratorio de una versión corregida del gen y su inserción
posterior en células epiteliales, esperando que, de esta guisa, recuperasen su
capacidad de transportar iones cloruro.
El problema fue resuelto por Richard
J. Gregory, de Genzyme Corporation, en el año 1990.
Tras diversos, elegantes y sofisticados experimentos, el grupo
de trabajo dirigido por John R. Riordan despejó todas las dudas al
insertar CFTR muy purificado en membranas celulares artificiales (bicapas
lipídicas) que carecían, pues, de cualquier otra proteína que pudiese
distorsionar el experimento. La inserción de CFTR en la bicapa permitía el
trasiego de iones cloruro a su través.
CFTR pertenece al grupo de proteínas denominadas “ATP-asas
de tráfico” pero, a diferencia de otras proteínas del grupo, CFTR tiene un
dominio proteico en el interior celular, el cual puede hallarse, o no,
fosforilado. Esta circunstancia determina que actúe a modo de compuerta para
los iones cloruro. Tal como demostraron Seng H. Cheng, de Genzyme
Corporation, y Devra P. Rich, de la universidad de Iowa, la
adición de grupos fosfato a este dominio, cierra la “compuerta” para el
trasiego de iones cloruro; mientras que CFTR actúa como un canal para los
cloruros cuando el dominio intracelular de la proteína no está fosforilado.
¿Qué efecto tiene la mutación del gen
que codifica CFTR?.
Muchas proteínas celulares han de procesarse, una vez
concluida la síntesis de su estructura primaria (la cadena de aminoácidos).
CFTR no es una excepción: se le añaden moléculas de azúcar, primero en el retículo
endoplasmático y, más adelante, en el aparato de Golgi. Estas etapas
pueden ser vistas como un “control de calidad” antes de dar por válido el
producto final y permitir su integración en la membrana celular para que actúe
como canal iónico.
Cuando la transcripción y traducción de un gen mutado da lugar
a una proteína CFTR defectuosa, el proceso de glucosilación se detiene en el
retículo endoplasmático. El primer “control de calidad” detiene el
procesamiento ulterior (adición de más moléculas de azúcar en el aparato de Golgi
y migración a la membrana celular). De alguna manera, el retículo
endoplasmático “marca” las proteínas defectuosas para su destrucción.
Desde las primeras observaciones clínicas hasta la actualidad
es notable el conocimiento molecular de fibrosis quística. Sin embargo, hasta
el momento no se ha logrado desarrollar un tratamiento efectivo de esta
genopatía. Los intentos de vehicular CFTR dentro de adenovirus modificados no
han dado los resultados esperados.
Es mucho lo que se sabe, aún más lo que resta por conocer.
Pero todo ello debe encaminarse a lograr un tratamiento efectivo para esta
penosa enfermedad, que no solo disminuye la calidad de vida de quien la padece,
sino la propia expectativa vital.
Zaragoza, 8 de
febrero de 2012
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza
