FULVESTRANT (FASLODEX®): INFORME TÉCNICO  

Los adenocarcinomas son los tumores más frecuentes en las mujeres; y el segundo tipo de cáncer más común si no se introduce el sesgo del sexo.

Cada año se diagnostican más de 1,7 millones de nuevos cánceres de mama. La mortandad por esta causa se estima en más de medio millón de personas, generalmente mujeres; y muy raramente en hombres.

El cáncer de mama con metástasis se considera incurable[1].  No obstante, durante los últimos años se observa una progresiva disminución de la mortalidad, atribuible a una mayor supervivencia, consecuencia de una mejora de los tratamientos paliativos.

El estradiol es un potente mitógeno[2] en las estirpes celulares que expresan en su membrana receptores estrogénicos. La activación de estos receptores contribuye a la morfogénesis de los tejidos reproductores. Las concentraciones de estrógenos son más elevadas en mujeres con bajo número de partos, edad tardía del primer hijo, consumo elevado de bebidas alcohólicas, y obesidad.

En las mujeres post-menopáusicas alrededor del 75% de todos los cánceres de mama son receptor-positivos. En este tipo de tumores el tratamiento electivo, tras cirugía y radioterapia, es la ablación farmacológica de los estrógenos circulantes[3]. En consecuencia los «anti-estrógenos» y los «inhibidores de la aromatasa[4]» constituyen la primera línea de tratamiento del cáncer de mamametastásico en mujeres post-menopáusicas. Muchos «anti-estrógenos» son, sensu stricto, agonistas parciales. De esta circunstancia deriva uno de sus principales problemas: riesgo de tumores de endometrio[5]. Los más novedosos «inhibidores de la aromatasa» (Anastrazol, Exemestano y Letrozol) consiguen la ablación farmacológica estrogénica sin engrosamiento del endometrio y, en consecuencia, minimizando el riesgo de desarrollo neoplásico del endometrio.

La respuesta, efectiva o refractaria, a un determinado medicamento «anti-estrógeno» o «inhibidor de la aromatasa» es predictiva de la que cabe prever frente a otros fármacos de su mismo grupo farmacológico.

Fulvestrant (Faslodex®) es un «anti-estrógeno» (bloqueante del receptor estrogénico) “puro” (sin actividad agonista parcial). En este aspecto se diferencia del Tamoxifeno (el «anti-estrógeno» patrón).

Fulvestrant (Faslodex®) fue comercializado inicialmente en dosis de 250mg. Más adelante se modificó la formulación a 500mg administrados mensualmente. [Al inicio del tratamiento se administran dos dosis idénticas de 500mg los días 1º y 14ª. Esta se considera la “dosis de carga”. A partir del 2º mes la posología se ajusta a 500mg mensuales, administrados mediante inyección intramuscular].

FARMACODINAMIA.-

Fulvestrant ejerce su actividad anti-tumoral bloqueando el receptor estrogénico. El bloqueo del receptor impide que el receptor se active tras su unión con su ligando fisiológico, estradiol. [Normalmente el engarce del receptor a su ligando fisiológico (estradiol u otros estrógenos fisiológicos) da lugar a la dimerización del receptor, y su transposición al núcleo donde activa la transcripción de determinados genes]. Así pues, Fulvestrant abroga la transcripción génica derivada de la activación de los receptores estrogénicos. La afinidad delFulvestrant por el receptor estrogénico es del 89% de la de su ligando fisiológico (estradiol). La afinidad del «anti-estrógeno» patrón (Tamoxifeno), un antagonista con ligera actividad agonista sobre el receptor estrogénico, es del 2,5% en relación al estradiol. Fulvestrant, a diferencia del Tamoxifeno, es un antagonista “puro” del receptor estrogénico, esto es, carece de actividad agonista parcial.

 Además, Fulvestrant bloquea el reclutamiento de dos factores de transcripción (AF-1, AF-2)[6] necesarios para la activación de la transcripción por el receptorestrogénico activado (unido al estrógeno y dimerizado). [He aquí otra diferencia con Tamoxifeno que solo bloquea el factor de transcripción AF-2].

Estudios clínicos indican que Fulvestrant en combinación con medicamentos «inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del Factor de Crecimiento Epidérmico» (EGF, acrónimo de Epidermic Growth Factor), tales con Gefitinib o Trastuzumab, ejercen un efecto superior a los «anti-estrógenos» en régimen de monoterapia.

Otro aspecto interesante es que Fulvestrant hace que las células se tornen más sensibles a la acción anti-proliferativa deVinblastina y Vinorelbina, dos medicamentos clásicos incluidos en protocolos de quimioterapia.

CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS.-

Siguiendo la inyección intramuscular de 500mg Fulvestrant se absorbe lentamente, con una T_MÁX ≈ 5 días. La concentración plasmática de Fulvestrant se mantiene en valores aceptables durante 28 días [C_MÁX = 28,0ng/ml; C_MÍN = 12,2ng/ml]. A fin de alcanzar pronto el estado de equilibrio (ss: steady state) el primer mes de tratamiento se administran dos dosis de 500mg los días 1º y 14º  (dosis de carga); adaptando la posología según el esquema 500mg mensuales a partir del 2º mes (dosis de mantenimiento).

El Volumen Aparente de Distribución (V_D) se halla en el rango 3↔5 L/Kg, indicativo de una importante distribución extravascular. [Recordar que el valor numérico del Volumen Aparente de Distribución no tiene valor per se. Únicamente sirve para el cálculo matemático del Aclaramiento (clearance, abreviado Cl) según la fórmula: Cl = V_D x T_1/2].

Fulvestrant se une extensamente (99%) a proteínas plasmáticas (lipoproteínas: LDL, VLDL y HDL)[7].

Al igual que sucede con los esteroides endógenos, Fulvestrant experimenta hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico(formándose glucurónidos). Así mismo, el grupo sulfona es susceptible de metabolización a sulfóxido. Los metabolitos retienen actividad «anti-estrogénica».

Los metabolitos del Fulvestrant se eliminan de modo prioritario (~90%) en heces; y <1% se recupera en orina. No se considera, pues, necesario modificar la dosis a la baja en caso de insuficiencia renal.

El elevado aclaramiento (~11ml/Kg, minuto) es concordante con una elevada tasa de extracción hepática. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh[8] clase B) el «Área Bajo la Curva» (AUC, acrónimo de Area Under Curve) ­ 70% en relación a pacientes con parámetros de función hepática normales.

La Vida Plasmática Media de eliminación (T_1/2) es de 50 días (cuando el régimen terapéutico es 500mg mensuales). La T_1/2está muy influida por la velocidad de absorción, pero no por la biodisponibilidad absoluta.

Fulvestrant no se debe administrar a mujeres embarazadas: es un fármaco teratógeno. Así mismo, no se debe administrar a madres lactantes. Los experimentos en hembras animales preñadas muestran que el fármaco se acumula en la leche materna.

El comportamiento cinético del Fulvestrant es independiente de la edad, sexo y etnia.

No se han notificado interacciones de significación clínica entre Fulvestrant y otros medicamentos.

VALORACIÓN GLOBAL DEL FLUVESTRANT.-

Como se ha escrito al comienzo de este informe, el cáncer de mama metastásico es una enfermedad incurable. El objetivo del tratamiento es retrasar la progresión de la enfermedad y mantener la calidad de vida de la paciente hasta donde sea posible. Considerando que se trata de un tratamiento paliativo, la tolerancia del fármaco por el paciente es fundamental para la adherencia al tratamiento prescrito.

En las mujeres con cáncer de mama receptor-positivo, la terapia endocrina es la «primera línea de tratamiento», tras cirugía y radioterapia. Además, las pacientes que han recaído tras responder de modo favorable a un fármaco endocrino («anti-estrógeno» o «inhibidor de la enzima aromatasa» pueden lograr remisión cuando se prueba con otro medicamento del mismo grupo farmacológico.

En mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama receptor-positivo existen dos estrategias de tratamiento endocrino:

1º/  Antagonista del receptor estrogénico («anti-estrógenos»). El primer fármaco de este grupo fue Tamoxifeno, todavía prescrito.-

2º/  «Inhibidores de la aromatasa», que inhiben la síntesis de novo de los estrógenos. Los fármacos de este grupo están desplazando a los «anti-estrógenos» como primera opción terapéutica.

Tamoxifeno, el primer medicamento «anti-estrógeno» estimula el desarrollo del endometrio, debido a su actividad agonista parcial sobre el receptor estrogénico. De ahí, el riesgo, observable estadísticamente, de una mayor probabilidad de cáncer de endometrio; así como de sangrado vaginal y tromboembolismo.

Fulvestrant, al ser un antagonista “puro” (sin actividad agonista parcial) carece de estos efectos adversos.

Los «inhibidores de la aromatasa» se asocian con alteraciones músculo-esqueléticas (dolor articular y osteoporosis).

Tras un tiempo usando la dosis mensual de 250mg, el estudio clínico NEWEST[9] permitió establecer la dosis óptima en 500mg mensuales (el 1^er mes se administra una segunda dosis el día 14º).

En la actualidad están en curso dos estudios clínicos que evalúan la eficacia del Fulvestrant en combinación con «inhibidores de la señalización celular»: el primero, fase II, asocia Fulvestrant con Tipifarnib (un «inhibidor de la farnesil-transferasa[10]»); y el segundo es un tratamiento con Fulvestrant asociado a un anticuerpo monoclonal contra IGF[11]desarrollado por Amgen[12] (denominación preclínica AM20060362).

CONCLUSIÓN.-

Fulvestrant, a razón de una inyección intramuscular mensual de 500mg (el 1^er mes de tratamiento se administran dos dosis los días 1º y 14º), se considera la «segunda línea de tratamiento» en el cáncer de mama metastásico en mujeres post-menopáusicas.

[1] National Comprehensive Cancer Network. Clinical pratice guideliness in oncology: breast cancer.