Historia farmacéutica: de la atropina a la metadona

publicado a la‎(s)‎ 1 sept. 2015 10:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

HISTORIA FARMACÉUTICA

DE LA ATROPINA A LA METADONA


La atropina es el alcaloide que se obtiene de los extractos de la planta Atropa belladona[1].  Sin embargo, el alcaloide presente en la planta fresca es hiosciamina. Durante el proceso de extracción se produce la isomerización de la hiosciamina hasta atropina (véanse las estructuras químicas que acompañan el texto).

El género Atropa pertenece a la familia botánica de las solanáceas, integrada por otros géneros de transcendencia farmacéutica, tales como Datura[2] eHyoscyamus. Las especies más importantes son Datura stramonium e Hyoscyamus niger.

La belladona aparece referenciada en papiros de Mesopotamia[3] y su principal ciudad, Babilonia. Su empleo farmacéutico en Europa, por su acción midriática (dilatación de la pupila,) comenzó a ser relativamente popular durante el Renacimiento, alcanzando su apogeo a finales del siglo XVIII.

Todas las partes de la planta son tóxicas. Su ingesta accidental desencadena una reacción parasimpática: sequedad de boca, taquicardia, sed, midriasis intensa, náuseas, delirio, alucinaciones y síncope. El cuadro clínico se acompaña de ataxia (pérdida de coordinación), convulsiones y coma. De este cuadro clínico se puede derivar el fallecimiento, o bien una recuperación completa sin secuelas. Los niños son especialmente susceptibles; unas pocas bayas pueden ser mortales en niños pequeños. Los herbívoros son mucho menos susceptibles a los efectos tóxicos de la planta.

La farmacología de la atropina tuvo su origen en los estudios de K. Kraut y Wilhelm Lossen. En ellos se daba cuenta que la atropina podía separarse químicamente en ácido trópico y una base denominada tropina[4].  La reacción química se podía llevar a cabo en sentido inverso: la atropina se podía obtener en el laboratorio a partir de ácido trópico y tropina, calentando la mezcla en un matraz con ácido clorhídrico. La síntesis fue realizada por primera vez porLadenburg en la universidad de Kiel, en 1884. Este hallazgo sirvió de punto de partida para la preparación de diversos ésteres de tropina con diversos ácidos aromáticos. A los ésteres así obtenidos se les denominaba genéricamente tropeínas.

La tropina (o tropano) es resultado de la condensación de dos anillos: N-metilpiperidina y N-metilpirrolidina, con la compartición del átomo de nitrógeno.

La mayor parte de los alcaloides de las solanáceas derivan del 3-tropanol (o: tropan-3-ol), del que existen dos estereoisómeros, definidos por la posición relativa del grupo hidroxilorespecto al anillo N-metilpiperidina. Uno de los isómeros es el isómero trans (tropanol otropina); y el isómero cis (pseudo-tropanol o pseudo-tropina). Las bases principales son ésteres del tropanol con ácido trópico (ácido fenil-hidracrílico), formándose las tropeínas, siendo las más importantes:



1ª.- Hiosciamina: éster del ácido trópico, en su configuración levógira, y tropanol. Se aisló a partir de las semillas deHyoscyamus niger[5] en 1881. La hiosciamina se isomeriza por calefacción hasta atropina (éster del tropanol y ácido trópicoracémico).

2ª.- Escopolamina: éster del ácido trópico levógiro y epoxi-tropanol. A la escopolamina también se le denomina hioscina. El isómero racémico de la escopolamina es la atroscina. [Atroscina es la escopolamina lo que la atropina a lahiosciamina].

 Una de estas tropeínas sintetizada fue la homatropina (éster del ácido mandélico con tropina). Muy pronto evidenció tener una acción midriática más rápida, aunque menos potente que la atropina. E. Merck, de Darmstadt, registró una formulación del fármaco para instilación oftalmológica.

 En el año 1902, Bayer introdujo una sal de amonio cuaternario de la atropina (atropina metonitrato) para uso oftálmico. La estructura polar del fármaco limitaba su difusión al sistema nervioso[6]. Esta circunstancia determinó su utilización en el espasmo pilórico neonatal[7].

Siguiendo idéntica estrategia (mínima difusión en el tejido nervioso), C.H. Boehringer Sohn introdujo bromuro de ipratropio en el año 1968 como antiasmático por sus propiedades broncodilatadoras.

Tres hallazgos fueron trascendentes para el desarrollo de la farmacoterapia antiespasmódica y anti-secretora (anti-ulcerosa gástrica). Algunos derivados de la atropina mostraron inesperadamente actividad analgésica que remedaba a la de los opiáceos. Pero vayamos por partes. Los estudios farmacéuticos mostraron que:

1º/ El éster tropato podía trasponerse sin pérdida de su acción midriática.

2º/ La integridad del anillo no era esencial para su actividad farmacológica.

3º/ La única limitación estructural era la presencia de una amina terciaria situada a una distancia de 1 a 3 átomos de carbono de la función éster.



En el año 1929 von Braun sintetizó el éster acético de uno de estos compuestos, comercializado por Hoffmann-La Roche con el nombre de Navigán® como remedio para la cinetosis. En aquella época los largos viajes en barco eran frecuentes, de ahí el nombre con que fue registrado.

Cinco años después, en 1933, Hoffmann-La Roche introdujo otra molécula, amprotropina, como antiespasmódico con limitada actividad anti-secretora, un efecto adverso cuando se usaba como antiespasmódico, si bien, andando el tiempo sería un efecto buscado que inició la terapia farmacológica de las úlceras gástrica y duodenal durante la década de 1970.

Una de las líneas de investigación trataba de separar las actividades antiespasmódica y anti-secretora de los nuevos análogos de la atropina, indagándose en estructuras que asociaban ácidos orgánicos con amino-alcoholes. Una de las estructuras fue ciclopentolato, usado como ciclopléjico, usado para el examen rutinario del fondo de ojo, como para prevenir las adherencias entre el iris y los músculos ciliares en la iridociclitis.

 


En el año 1930 Otto Eisleb, en Hoechst, una de las ocho grandes industrias químicas que en 1926 formación un consorcio,Farbeindustrie, sintetizó un fármaco antiespasmódico al que denominópetidina. El estudio farmacológico fue realizado por Schumann quien observó que producía la clásica reacción de Straub[8] en roedores, característica de los analgésicos opiáceos. [Petidina también se denominó meperidinademerol y dolantina, situación que no pocas veces induce a confusión]. Su potencia analgésica era un orden de magnitud (10 veces) menor que la morfina pero, por el contrario, su inicio de acción era más rápida y su duración de acción más breve. Se supuso que, al no tener relación estructural con la morfina, al menos a primera vista, carecería de la tolerancia y adicción de los narcóticos. Comenzó a usarse en Alemania como analgésico. Durante muchos años se ha usado para aliviar el dolor del parto, al no causar depresión respiratoria en el recién nacido.

La apertura del anillo piperidina de la petidina dio lugar a la síntesis del propoxifeno. [El isómero dextrógiro esdextropropoxifeno].

Al final de la Segunda Guerra Mundial en el continente europeo la Foreing Economic Administration de Estados Unidos, dependiente del Departamento de Estado (equivalente a nuestro Ministerio de Defensa) confiscó la investigación química alemana, que había sido puntera en las primeras décadas del siglo XX. Uno de los equipos de investigadores norteamericanos, dirigido por Kleiderer, de laboratorios Eli Lilly, se ocupó de estudiar la investigación germana sobre los analgésicos.



Metadona se experimentó, animales íntegros, así como en otros con áreas cerebrales deliberadamente destruidas; y en humanos, sanos, con dolor canceroso, y adictos a los opiáceos. En todos los modelos experimentales, metadona mostraba un comportamiento farmacológico cualitativamente similar a la morfina. [En animales producía la típica reacción de Straub característica de los opiáceos]. Los humanos se hacían tolerantes a la metadona, al igual que todos los animales experimentales excepto, así lo parecía entonces, los monos. [Trabajos ulteriores mostraron que esta observación fue un error de apreciación].

En el hombre los principales efectos adversos que se describieron en un principio eran vértigo, náusea y vómito. La incidencia de estos efectos adversos dependía más de la situación del paciente y no tanto de la vía de administración. Los pacientes encamados toleraban relativamente bien estos efectos adversos (incidencia estimada: 5%), a diferencia de aquellos que mantenían la deambulación, en quienes la incidencia era de casi el 50%.

El fármaco, aun no siendo químicamente un opiáceo, también causa estreñimiento crónico.


La acción sedante es un oxímoron farmacológico, ventajosa si se usa como parte de un tratamiento pre-anestésico, inconveniente si se desea que el paciente mantenga un adecuado nivel de conciencia.

La depresión respiratoria es menos profunda que con dosis equianalgésicas de morfina, pero puede ser importante en caso de sobredosis.

Los experimentos en voluntarios mostraron que se desarrollaba tolerancia tanto a los efectos sedantes como analgésicos. Sin embargo las dosis que desencadenan euforia (justificación hedonista de la adicción) son mucho más elevadas que las necesarias para lograr un efecto analgésico. En esta circunstancia se fundamenta su utilización en los tratamientos de mantenimiento de adictos a opiáceos. En estas personas, muy raramente se consigue la deshabituación. La metadona permite convertir una adicción intravenosa a opiáceos en un “tratamiento” crónico por vía oral, haciendo posible que el adicto lleve una vida relativamente normal, siempre que cumpla estrictamente con la dosis de metadona individualizada.

[1] El nombre de género, Atropa, es una de las parcas que, según la mitología, sostenían los hilos de la vida. Las tres parcas (moiras) con ClotoLaquesis y Atropa, ésta última encargada de cortar el hilo de la vida. Las parcas también se les denominaba como NonaDecuma yMorta. El nombre específico (belladona) refiere la costumbre de usar extractos para instilación ocular para aumentar la dilatación pupilar, embelleciendo los ojos de las mujeres (del italiano “bella donna”). Se tiene constancia de esta práctica en el Antiguo Egipto, revitalizándose este uso durante el Renacimiento en Europa.

[2] Datura es una palabra de origen árabe (tatorah) traducible por pinchar haciendo referencia a sus frutos espinosos.

[3] Mesopotamia, etimológicamente “tierra entre ríos”, confluencia del Tigris y Éufrates para formar el estuario Shatt al Arab que desemboca en el Golfo Pérsico.

[4] Tropina se refiere en algunos textos como tropano.

[5] Hyoscyamus niger, hace referencia a que las semillas, de color negro (niger) no son tóxicas cuando las ingieren los cerdos (Hyoskyamus, se puede traducir como “haba de los cerdos”).

[6] Las moléculas polares (iónicas) no difunden a través de la barrera hemática cerebral ni hemática raquídea que aíslan el tejido nervioso del resto del organismo.

[7] Obsérvese que estas sustancias tienen propiedades antiespasmódicas (espasmolíticos).

[8] Reacción de Straub: reacción característica de la cola de los roedores a la administración de opiáceos: debido probablemente a un espasmo de la cola, ésta adquiere una forma de S, muy característica.

Zaragoza, 1 septiembre de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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