Hitos de la farmacología. La Reserpina en psquiatría.

publicado a la‎(s)‎ 2 jun. 2020 10:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

HITOS DE LA FARMACOLOGÍA. EL USO DE RAUWOLFIA SERPENTINA EN PSIQUIATRÍA

En marzo de 1953 R. A. Hakim, de Ahmabad, India, recibió la medalla de oro por un trabajo[1] de años atrás en el que proponía un tratamiento curativo para la esquizofrenia mediante una sustancia usada en la medicina ayurvédica. Esta sustancia se aislaba de una planta arbustiva, la apocinácea Rauwolfia serpentina Bentham.

Las primeras descripciones de la planta (Sarpangandha) llegaron a Europa a través de los marinos portugueses alrededor de 1563.

El trabajo [de Hakim Ajmal Khan] no tenía la solvencia exigida para plantear una investigación a gran escala sobre su posible utilidad terapéutica. Los casos descritos no eran suficientemente claros y los resultados mostraban demasiadas incertidumbres. Además no había consenso sobre el diagnóstico de esquizofrenia de los pacientes del estudio. Lo único que se daba por cierto eran las propiedades sedantes[2] [3] [4] y la capacidad para alterar el estado psíquico. Finalmente se decidió estudiar su potencial sedante[5], observando con más detalle sus efectos cuando se administrase a pacientes esquizofrénicos.

Rauwolfia serpentina, descrita en varias farmacopeas (por ejemplo, la Farmacopea India de 1946), se denomina Chandrika o Sarpangandha (en sánscrito), Chota-chand (hindi), Chandra (en bengalí), Chivin Melpodi (en tamil). La denominación genérica Rauwolfia es patronímica del botánico alemán Leonhard Rauwolf[6], y su nombre específico (serpentina) por su uso tradicional contra las mordeduras de serpientes, si bien hay quien afirma que se debe a la forma de la raíz. [Durante su clasificación taxonómica se discutió si se usaba la letra w, respetando el apellido del botánico, o se transliteraba con letra v, dado que la letra w no existe en latín. La discrepancia se resolvió salomónicamente dejando la opción de escribirlo con w o v].

En la cultura tradicional de los lugares donde crece, además de su empleo contra las mordeduras de serpiente, también se utilizaba para tratar la hipertensión, el insomnio y la locura (hoy diríamos esquizofrenia).

La primera referencia de su uso en psiquiatría data del año 1931[7]; el mismo año en que P.C. Ray[8] lo menciona por sus propiedades hipnóticas, presentando evidencia de su acción.

Sen G., y Bose K.C. (referencia número 6) observaron que su mayor eficacia se presentaba en lo que hoy día definimos como «síntomas positivos» [de la esquizofrenia] tales como alucinaciones, delirio, agresividad, pulso acelerado, movimientos violentos e insomnio. El control de la sintomatología se lograba tras una semana de tratamiento, si bien persistían algunas aberraciones mentales (sic). El tratamiento solía mantenerse durante 4 a 6 semanas y se contraindicaba en el tipo moroso de locura (sic) que incluía a pacientes hipotensos y/o con asma. Se decía así mismo que tenía un efecto inmediato sobre los comportamientos histéricos, causando una notable disminución de la libido.

Chopra y Gupta notificaron[9] que en Bihar se usaba para dormir a los niños y sedar a los lunáticos agresivos (sic). En los bazares se le denominaba pagla-ka-dacra, traducible como hierba de la locura.

A partir del año 1943 comenzó a adquirir notoriedad en el tratamiento de la enfermedad mental, tras limitadas experiencias con pacientes maníaco-depresivos[10] (5), esquizofrénicos (7), adictos a narcóticos (2) y epilépticos (1 paciente). Según se relata, todos mejoraron[11].

Mazumdar y Mekherji describen el alivio de la irritabilidad mental en pacientes hipertensos, augurando un gran futuro a los específicos[12] que se pudiesen aislar de la planta [Rauwolfiaa serpentina]. Los autores atribuían la hipertensión de los pacientes a tensión nerviosa.

Rauwolfia serpentina se hizo muy popular entre los médicos indios para el tratamiento de la hipertensión[13]. Se estima que alrededor de un millón de ciudadanos indios recibían extractos de Rauwolfia serpentina para su hipertensión a comienzos de la década de 1940.

GuptaKahali y Dutta aislaron un extracto soluble en alcohol, insoluble en éter, que cuando se administraban a animales de experimentación daban lugar a un efecto sedante e hipnótico similar al observado con los preparados de la raíz íntegra.

En 1931 Salimuzzaman Siddiqui Rafar Hussein Siddique, a la sazón en el Research Institute for Unani-Ayurvedic Medicine, en Delhi aislaron de la raíz [de Rauwolfia serpentina] un alcaloide al que denominaron ajmalina[14] [15]; a ésta le siguieron otros cinco alcaloides (véase más adelante en este mismo texto).

El grupo de trabajo de Ram Nath Chopra (School of Tropical Medicine, Calcuta) dedicó una década a estudiar[16] pormenorizadamente la farmacología de Rauwolfia serpentina y sus alcaloides. Demostraron su acción antihipertensiva, pero no consiguieron aislar el compuesto responsable del efecto sedante.

El interés  por la planta en Occidente comenzó alrededor de 1949 en concordancia con el estudio de Rustom Jal Vakil en el que 50 pacientes fueron tratados durante un lustro en el King Edward Memorial Hospital, en Bombay (hoy: Mumbai)[17]. Este trabajo despertó el interés de Robert Wilkins, a la sazón director de una sección para pacientes hipertensos en el Massachusetts General Hospital. Su intermediación resultó fundamental para que E.R. Squibbs & Sons (hoy día: Bristol-Myers-Squibb) se involucrase en el estudio de la planta al objeto de hallar el principio activo antihipertensivo. Poco después (1952) R. Wilkins publicó un estudio[18], haciendo notar el efecto relajante, hasta casi la somnolencia, que notificaban los pacientes. Estas observaciones coincidieron en el tiempo con el aislamiento del principio activo responsable: la Reserpina.


La Reserpina se aisló en el año 1951[19], confirmándose que era el principio activo responsable del efecto antihipertensivo y sedante de los extractos de la raíz de la planta. Se comercializó por Ciba Geigy (hoy Roche Ltd.) en 1953. Un trienio más tarde (1956) el grupo de R.B. Woodward, de la universidad de Harvard logró su síntesis completa en el laboratorio[20].

De modo muy resumido, Schlittler organizó los alcaloides de Rauwolfia serpentina en cuatro grupos y varios subgrupos:

      Grupo del yohimbano.-

La estructura es pentacíclica (5 anillos, de A a E), este último carbocíclico. En función de la sustitución, o no, del átomo C18 se sub-clasifican en dos subgrupos:

o   Subgrupo del yohimbano con C18 no-sustituido:





El alcaloide más importante del grupo es la yohimbina, junto a varios isómeros: α-yohimbina, β-yohimbina, Ѱ-yohimbina, corinantina (=rauhimbina) e isorauhimbina.




o   Subgrupo del yohimbano con C18 sustituido:


Desde un punto de vista farmacológico es el más importante. Son bases débiles, poco disociadas (PK < 6); sus sales son muy solubles en cloroformo.

El aislamiento de su base principal, la Reserpina, se llevó a cabo mediante un fraccionamiento farmacológico en el que se estudiaba la actividad sedante de cada fracción, antes de proceder a un fraccionamiento ulterior. Así se consiguió aislar el principio activo.

La Reserpina es un polvo microcristalino de coloración blanca o ligeramente amarillenta, insoluble en agua, poco soluble en éter, etanol, metanol y acetona. Su mejor disolvente es el cloroformo.



Otra base relacionada con la Reserpina es la rescinnamina (éster trimetoxicirnámico del reserpato de metilo). Fue aislada por Klosh en el año 1954.






      Grupo del heteroyohimbano.-


Su característica diferencial es que el anillo E es un heterociclo.

Son bases de amonio cuaternario: un átomo de nitrógeno cagado positivamente, otro negativamente, por lo que están muy disociados en disolución (PK = 10-11).






      Grupo de la ajmalicina.-




Estas dos bases fueron las primeras aisladas por Siddiqui en el año 1931. La ajmalicina es idéntica a la δ-yohimbina y a la tetrahidroserpentina.





      Grupo de la ajmalina.-



Los anillos A y B corresponden a una estructura dihidroindólica o indolínica. Posee dos grupos hidroxilo acetilables. Siddiqui la aisló en el año 1931. Tiene idéntica estructura química a la rauwolfina aislada por Steenhauer.




El 30 de abril de 1954, Nathan S. Kline, un prestigioso psiquiatra estadounidense, ganador por dos veces del Lasker Award,[21] presentó los resultados de un ensayo clínico controlado en el que tomaron parte 710 pacientes del Rockland State Hospital, en Orangeburg, New York. El estudio se llevó a cabo muy poco tiempo antes de la comercialización de la Clorpromacina. El prestigio de Nathan Kline contagió a un amplio grupo de psiquiatras. La Reserpina se presentó a la APA (acrónimo de American Psychiatry Association) en mayo de 1954. La comercialización casi a la vez de la Clorpromacina (el primer neuroléptico) desvaneció en parte el interés por la Reserpina como psicofármaco. Además, comenzaron a notificarse graves cuadros depresivos desencadenados por la Reserpina. Ello no obstante, Nathan S. Kline recibió el Lasker Award en 1957, el cuarto psiquiatra que recibía tal galardón, conocido como los «Nobel americanos», por su prestigio.

El año 1954 fue importante en la historia de la psicofarmacología. En el mes de febrero Lehman y Hanrahan publicaron en Estados Unidos las primeras comunicaciones sobre la Clorpromacina; en abril (ver antes), Kline presentó el estudio clínico sobre la Reserpina; en mayo, Winkelman dio cuenta de las primeras experiencias con la Clorpromacina en pacientes psiconeuróticos, no en psicóticos; en septiembre, Elkes publicó los resultados del primer ensayo clínico [en Estados Unidos] con la Clorpromacina; en octubre, Kinross-Wright publicó el estudio referencial con la Clorpromacina[22]; y en diciembre Frank Berger publicó su primera comunicación sobre otra molécula histórica: Meprobamato.

La Reserpina no solo se obtiene de Rauwolfia serpentina; también de Rauwolfia vomitoria; además de por síntesis total de la molécula en laboratorio.

La Reserpina no tiene actividad farmacológica simpáticolítica. La hipotensión, progresiva y prolongada, se hace evidente tras un tiempo de latencia (efecto diferido), de lo que se infiere que es de origen central (Sistema Nervioso Central). Para lograr el efecto hipotensor de la Reserpina es preciso que el diencéfalo y el hipocampo mantengan su integridad estructural y funcional.

Desde un punto de vista bioquímico, la Reserpina causa depleción de noradrenalina en las terminales nerviosas simpáticas periféricas, así como de noradrenalina y serotonina en las neuronas del sistema nervioso central, corazón y otros órganos.

La acción hipotensora se debe a la disminución del gasto cardíaco debido a la menor resistencia periférica. A pesar de la inhibición de los reflejos cardiovasculares, la hipotensión postural se observa muy infrecuentemente (a las dosis usadas como antihipertensivo[23]). El efecto hipotensor tarda varias semanas en hacerse evidente, y persiste hasta 6 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Además, la Reserpina ejerce un efecto sedante (no analgésico), a consecuencia de actuar como anti-metabolito de la serotonina. Los animales tratados con Reserpina pierden la agresividad y quedan somnolientos.

Los animales y humanos tratados con Reserpina excretan en orina cantidades elevadas de noradrenalina, serotonina y sus metabolitos.

Zaragoza, a 2 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes. Zaragoza.



[1] Hakim, R.A. Indigenous drugs in the treatment of mental diseases. Sixth Gujrat and Saurashtra Provincial Medical Conference, 1953, Baroda, India.

[2] Gupta J.C., et al. A note of the hypnotic principle of Rauwolfia serpentine Benth. J. Am. Pharm. Assoc. 1947; 36: 416.

[3] Gupta J.C., et al. The hypnotic effect of a resin fraction isolated from root of Rauwolfia serpentine Benth., obtained from Dehra Dun. Indian J. Med. Research 1944; 32: 183.

[4] Mueller J.M., et al. Reserpine, the sedative principle of Rauwolfia serpentine Benth. Experentia 1952; 8: 338.

[5] Deb A.K. Role of Rauwolfia serpentine in treatment of mental disorders. Indian Med. Record. 1943; 63: 359.

[6] Leonhard Rauwolf describió la planta en el año 1582.

[7] Sen, G. & Bose K.C. Rauwolfia serpentine, a new Indian drug for insanity and high blood pressure. Indian Med. World 1931; 2: 194.

[8] Ray P.C. The hypnotic action of Rauwolfia serpentine. Patna J. Med. 1931; 6: 193.

[9] Chopra R.N., Gupta J.C., Mukherjee B. The pharmacological action of an alkaloid obtained from Rauwolfia serpentine Benth. A preliminary note. Indian J. Med. Research 1933; 21: 261.

[10] Enfermedad maníaco-depresiva, hoy denominada enfermedad bipolar.

[11] Gupta J.C., et alPreliminary observations on use of Rauwolfia serpentine Benth., in treatmen of mental disorders. India Med. Gaz.  1943: 78: 547 (publicado posteriormente en J. Am. Med. Assoc. 1944; 124: 1160.

[12] Específicos es el término antiguo para referirse a sustancias puras extraídas de fuentes naturales.

[13] Vakil R.J. A clinical trial of Rauwolfia serpentine in essential hypertension. Brit. Heart J. 1949; 2: 350.

[14] Ajmaline. Chemistry and Industry 1952; 20: 442.

[15] En honor de Hakim Ajmal Khan.

[16] Chopra R.N., Gupta J.C., Mukerjee B. The pharmacological action of an alkaloid obtained from Rauwolfia serpentine Benth. Indian J. Med. Res. 1933; 21: 261-77.

[17] Vakil R.J. A clinical trial of Rauwolfia serpentine in essential hypertension. Br. Heart J. 1949; 11: 350-9.

[18] Wilkins R.W. New drug therapy in arterial hypertension Ann. Intern. Med. 1952; 37: 1144-55.

[19] Müller J.M., et al. Reserpine, the sedative principle from Rauwolfia serpentine.B. Experientia, 1952; 8: 338.

[20] Woodward R.B., et al. The total synthesis of reserpine. J. Am. Chem. Soc. 1956; 78: 2023-5.

[21] Nathan S. Kline recibió por dos veces el Albert & Mary Lasker Foundation Award: en 1957 por sus investigación sobre la Reserpina, y en 1964 por el desarrollo del primer antidepresivo, la Iproniazida.

[22] Kinross-Wright J.V. Chlorpromazine- a major advance in psychiatric treatment. Postgrad. Med. 1954; 16: 297-299.

[23] Posología antihipertensiva: dosis de inicio (50-100mcg q.d.); dosis usuales de mantenimiento: 100-250mcg q.d.)

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