Inmunoterapia oncológica, estudios clínicos

publicado a la‎(s)‎ 19 ago. 2017 12:06 por Lopeztricas Jose-Manuel

INMUNOTERAPIA ONCOLÓGICA ¿ESTUDIOS CLÍNICOS?

Con el advenimiento de dos novedosas estrategias farmacológicas, la inmunoterapia y la «terapia celular», la investigación contra el cáncer se enfrenta a un problema imprevisto: existen muchos nuevos potenciales medicamentos que requieren ensayos clínicos, pero un insuficiente número de pacientes para llevarlos a término con las exigencias derivadas de la metodología estadística al uso.

Este escenario confronta la urgencia por comercializar nuevos fármacos de inmunoterapia o «terapia celular», y el reducido número de pacientes susceptibles de ser tratados con estos medicamentos.

En julio (2017) un comité de expertos de la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana recomendó por unanimidad la aprobación de un tipo de «terapia celular» contra la leucemia linfoblástica aguda. Este tratamiento es paradigmático del futuro de la farmacoterapia oncológica: la inmunoterapia y la denominada «terapia celular». Ambas técnicas se fundamentan en la utilización del sistema inmune del paciente como arma terapéutica.

Con la inmunoterapia y la «terapia celular» puede suceder lo que acaeció con los anticuerpos monoclonales tiempo ha: una vez perfeccionada la tecnología de preparación, todos los fabricantes quieren disponer de sus propios productos. En la actualidad hay en curso más de 1.000 estudios clínicos de potenciales medicamentos de inmunoterapia, una cifra difícilmente manejable que, además, no deja de aumentar.

En un artículo publicado en enero (2017) en la revista NatureDaniel Chen e Ira Mellman, ambos de la empresa biotecnológica Genentech, escriben que el número de estudios clínicos no es concordante con el progreso real de la investigación.

Consideremos un ejemplo: en Estados Unidos el número de diagnósticos anuales de melanoma es de 85.000 (datos del National Cancer Institute). La mayoría de estos tumores se resuelven quirúrgicamente. Del total de pacientes con melanoma, aproximadamente 10.000 son refractarios o recidivantes al tratamiento quirúrgico. Éstos son candidatos potenciales a tratamientos experimentales en condiciones de ensayos clínicos. Sin embargo, el número real de pacientes disponibles para estos tratamientos experimentales es muy inferior porque muchos se tratan fuera de los centros médicos académicos acreditados y, por lo tanto, no son candidatos para estudios clínicos.

Se presenta, pues, un escenario en el que las compañías farmacéuticas «compiten» por los pocos pacientes con melanomas refractarios o recidivantes, para poder incluirlos en «sus» ensayos clínicos.

Se está presentando la situación en la que hay demasiados fármacos (a veces muy similares) y muy pocos pacientes sobre los que estudiarlos.

La inmunoterapia que ataca a la proteína PD-1 («Inhibidores del PD-1 ligando», también conocidos como «inhibidores de checkpoint») han sido aprobados para el tratamiento de los cánceres de pulmón, riñón, vejiga y enfermedad de Hodking. [PD, acrónimo de Programed Death]. Muchas empresas farmacéuticas aspiran a disponer de su propio «inhibidor de checkpoint». No desean tener que asociar sus medicamentos antineoplásicos con un «inhibidor de checkpoint» de la competencia, a fin de evitar la promoción indirecta de medicamentos ajenos. El laboratorio prefiere desarrollar su propio «inhibidor de checkpoint» antes que validar comercial y farmacológicamente al de la competencia. Sin embargo, el desarrollo preclínico de un nuevo producto exige la realización de carísimos ensayos clínicos (billones de dólares); y estos costes se trasladan a los precios de comercialización.

Roy Baynes, vicepresidente senior de Merck ironizó la situación con la pregunta: ¿cuántos «inhibidores del PD-1 ligando» necesita el planeta tierra?

Merck logró la autorización de su primer «inhibidor del PD-1 ligando» en el año 2014. La situación ha llegado a tal extremo que muchos renombrados centros médicos están rechazando su participación en ensayos clínicos. A título de ejemplo: Yale Cancer Center solo se involucra en menos del 10% de todos los estudios clínicos que se le proponen. En un creciente número de ensayos clínicos no se estudian verdaderas novedades farmacológicas u otros aspectos relacionados con investigación básica. Son simplemente un trámite para conseguir la aprobación de un nuevo medicamento.

Si conseguir pacientes para realizar estudios sobre inmunoterapia se está demostrando cada vez más difícil, hallar pacientes para otros tipos de tratamiento «individualizado» del cáncer roza lo imposible.

Se trata de fármacos que anulan mutaciones presentes en células tumorales. Estas mutaciones (oncogenes) son responsables de la deriva cancerosa de las células donde se expresan. Los tratamientos contra estas mutaciones son las «terapias dirigidas» [contra la mutación causante de la deriva cancerosa de la célula portadora].

El problema es que estas mutaciones pueden ser extraordinariamente raras. Muchos enfermos con cáncer desconocen que son portadores de alteraciones genéticas. Sería preciso realizar análisis genéticos poblacionales. Y esto es éticamente cuestionable y económicamente inviable.

La secuenciación genética de una persona suele costar $5,000 (cinco mil dólares). A estos precios, ni los servicios públicos de salud ni las aseguradoras consideran prioritario realizar estos test genéticos.

El problema que se plantea es el siguiente: ¿cómo evaluar la eficacia de un medicamento muy específico para un tipo raro de mutación, si no se dispone de un grupo de estudio suficiente? La única alternativa es la realización de ensayos clínicos multinacionales que permitan reunir un número mínimo de participantes. En la mejor de las situaciones posibles un planteamiento así requiere varios años.

Para estudiar una combinación de dos medicamentos contra el cáncer de pulmón, GlaxoSmithKline buscó participantes en Estados Unidos, Japón, Corea del Sur y Europa durante 13 meses. Sólo encontró 59 pacientes con tumores que compartían una rara mutación genética.

La multinacional norteamericana Pfizer tardó tres años en reunir 50 enfermos de cáncer de pulmón, portadores de una rara mutación, denominada ROS1, que se presenta en el 1% de los pacientes. [ROS proto-oncogen-1 pertenece a las «tirosina-quinasas», identificado por primera vez en 1986]. [ROS es el acrónimo de Rearrangements Observed in Non-Small-Cell Lung Cancer].

Hasta ahora era habitual que los ensayos clínicos incluyesen a 700 o más participantes en cada brazo del estudio. En cambio, en los ensayos clínicos con los nuevos fármacos de inmunoterapia o «terapia celular dirigida», se considera aceptable un número de pacientes inferior a la decena.

Haciendo virtud de la necesidad, algunos centros médicos académicos han recurrido a centros privados a fin de conseguir pacientes, a cambio de financiar los análisis genéticos de los participantes en el estudio. De este modo reúnen un número suficiente de pacientes para llevar a cabo estudios clínicos.

La corrección del sesgo debido al azar (uno de los objetivos de los ensayos clínicos) desparece cuando los estudios se llevan a cabo con un reducido número de pacientes, y el seguimiento es muy limitado en el tiempo. Una consecuencia es que, si bien algunos fármacos han superado sus expectativas, otros han logrado escasos resultados; y los hay que no han mostrado incrementos estadísticamente significativos de la supervivencia, objetivo último de las nuevas terapias. Además, el análisis retrospectivo de efectos adversos es muy problemático. En estas situaciones, los efectos adversos y la yatrogenia de las nuevas terapias solo pueden valorarse de manera prospectiva.

Todas las consideraciones anteriores han de contextualizarse en el marco del elevadísimo coste de estos nuevos tratamientos.

Zaragoza a 20 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

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