Medicamentos antialérgicos sistémicos, revisión farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 11 mar. 2015 2:00 por Lopeztricas Jose-Manuel

MEDICAMENTOS ANTIALÉRGICOS DE USO SISTÉMICO

La alergia es un concepto clínico. Lo que solemos denominar alergia es una reacción de hipersensibilidad tipo 1; también se suele designar «hipersensibilidad inmediata» porque la reacción se produce de manera inmediata tras una primera sensibilización asintomática con el alérgeno.

Los escritos médicos más antiguos ya identificaban la alergia como una entidad nosológica independiente. Otro término para la alergia es atopía[1], si bien este término se suele reservar para los cuadros clínicos en los que coexiste asma, eczema y rinitis estacional (“fiebre del heno”), con una prevalencia más elevada en determinadas familias. Cualquier cuadro de «hipersensibilidad inmediata» se caracteriza por elevados títulos de IgE en suero. El término atopía se usa, en ocasiones, como adjetivo (vg asma atópico).

Las reacciones atópicas se clasifican en dos tipos: locales y sistémicas.

Una reacción atópica sistémica se denomina anafilaxia pudiendo causar la muerte por hipovolemia y edema de la laringe si no se trata con inmediatez.

En una atopía localizada los síntomas dependen del tipo de célula implicada. Por ejemplo, asma es el término empleado para describir la inflamación de los bronquios y bronquiolos, y asma atópico es el término formal que describe la reacción inflamatoria, mediada por la IgE, que resulta de la inhalación de alérgenos. Sin embargo no todos los cuadros asmáticos están mediados por la liberación de IgE.

De modo similar, dermatitis atópica es la denominación formal que describe el eczema, el prurito y la inflamación debida a la reacción de la IgE contra los alérgenos que entran en contacto con la piel.

La atopía es un cuadro nosológico propio de países desarrollados, que afecta a uno de cada cinco niños. La incidencia es mayor en ambientes urbanos que rurales. Se cree que la hipersensibilidad tipo 1 (alergia) está relacionada con la “falta de entrenamiento” del sistema inmunitario de los niños durante el primer año de vida. Si se reduce el contacto con patógenos, el sistema inmunitario no se desarrolla de forma adecuada, alterándose el balance Th1 vs Th2[2].

Las células que involucradas en la reacción de hipersensibilidad tipo 1 (alergia o atopía) son las siguientes:

1ª.-  Mastócitos: fijan en su membrana externa anticuerpos IgE. Estas células, cuyo nombre deriva del alemán “mast” (pienso) por su aspecto de engordadas, que hizo que antaño se las designase como “células cebadas”, no se hallan en el torrente circulatorio. Se distribuyen de preferencia en sistema respiratorio, piel, hueso, tubo digestivo y tejido nervioso. La concentración de mastocitos en tejidos es muy elevada, del orden de 10.000 a 20.000 células/mm3. Su tamaño es considerable, 10 a 15mcm ([3]) de diámetro. Están repletas de gránulos que contienen fundamentalmente histamina, el principal mediador químico de las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 (reacciones alérgicas).

2ª.-  Basófilos: Los basófilos derivan su nombre de su afinidad química por colorantes básicos (alcalinos). Representan entre el 0,1% y el 2% de los leucocitos circulantes. A semejanza de los mastocitos, los basófilos también fijan en su membrana externa moléculas de IgE. Cuando las IgE captan alérgenos se activan vías de señalización celular que conducen a la secreción de moléculas mediadoras de la reacción inflamatoria.

3ª.-  Esosinófilos: su nombre deriva de su afinidad por la eosina (un colorante ácido). Representan aproximadamente el 5% de los leucocitos circulantes. Su concentración en sangre se incrementa de modo muy notorio durante las crisis alérgicas.

4ª.-  Linfocitos: Son las células relativamente pequeñas en relación a las antes mencionadas, alojadas en los nódulos (ganglios) linfáticos, de dónde su nombre. Se clasifican en linfocitos T (procedentes del timo) y linfocitos B (procedentes de la médula ósea) – de bone, hueso en inglés-. De un modo muy simplificador, los linfocitos T segregan moléculas a las que genéricamente denominamos linfocinas, mientras los linfocitos B fabrican anticuerpos específicos contra el antígeno (generalmente vírico o bacteriano) que ha desencadenado la respuesta inmunitaria. Los linfocitos se hallan involucrados también en las reacciones de hipersensibilidad tipo-1 (reacciones alérgicas). Los linfocitos B sintetizan y segregan IgE (un tipo de anticuerpo); en tanto que los linfocitos T, en sus dos estirpes principales (Th1 y Th2) ayudan (h, de helper en inglés) a los linfocitos B en su síntesis de inmunoglobulina-E (IgE).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Los medicamentos antialérgicos logran su acción farmacológica interponiéndose en la interacción de la histamina con su receptor específico. La reacción alérgica (hipersensibilidad tipo 1) está mediada por la interacción de la histamina con un subtipo de receptor denominado H1. Los fármacos antialérgicos actúan como antagonistas del receptor H1. Son pues antihistamínicos H1.

Todos los medicamentos antihistamínicos H1 son farmacológicamente similares cuando se administran a dosis bioequivalentes, aquellas a las que se formulan los distintos preparados farmacéuticos comerciales. Sin embargo, la susceptibilidad individual (idiosincrasia) puede ser determinante para que un paciente responda a un determinado medicamento y no a otro. No se conoce la razón de esta distinta susceptibilidad.

Todos los antihistamínicos H1 comparten tres efectos secundarios (efectos adversos “de grupo farmacológico”) (véase más adelante bajo el epígrafe “: “Reacciones adversas de los antihistamínicos H1”).

*      Somnolencia: los antihistamínicos H1 más recientes, cuando se administran a las dosis habituales, dan lugar a menos somnolencia en relación a los primeros antihistamínicos H1 comercializados.  Sin embargo, esta diferencia desaparece cuando se usan dosis más elevadas. La menor somnolencia se debe a su peor difusión en el tejido cerebral. Por esta razón también se les denomina «no sedantes».

*      Efectos anti-colinérgicos: menos comunes con los antihistamínicos “no sedantes” ya que no atraviesan la barrera lipídica que aísla el tejido nervioso (médula y cerebro).

*      Alteraciones del ritmo cardíaco: más frecuentes con los primeros antihistamínicos “no sedantes”.

Las indicaciones de los antihistamínicos H1 incluyen:

*      Rinitis estacional (“fiebre del heno”)

*      Rinitis perenne (rinitis vasomotora)

*      Conjuntivitis alérgica

*      Urticaria

*      Dermatitis

o   Atópica

o   Reactiva

*      Alergia medicamentosa

Los antihistamínicos H1 no son adecuados en las siguientes patologías:

*      Asma bronquial (consultar informe sobre medicamentos anti-asmáticos).

*      Anafilaxia (con o sin angioedema) (en las dos situaciones se requiere tratamiento con corticoides administrados por inyección a dosis elevadas).

*      Rinitis de tipo vasomotor (rinitis perenne).

*      Alergias alimentarias (a alimentos, aditivos o productos derivados de las condiciones de conservación).

En la tabla siguiente se incluyen solo los compuestos simples:

Grupo Químico

Principio activo

Marca Registrada

Indicación principal*

Aminoalquil éteres

Clemastina

Tavegil®

Antialérgico

Difenhidramina

Soñodor®

Antialérgico, hipnótico

Dimenhidrinato

Biodramina®

Cinetosis

Doxilamina

Dormidina®

Hipnótico

Alquilaminas sustituídas

Dexclorfeniramina

Polaramine®

Antialérgico; anafilaxia

Mepiramina*

Fluidasa*

Bronquitis espástica

Fenotiacinas

Alimemazina

Variargil®

Antialérgico

Mequitazina

Mircol®

Antialérgico

Prometazina

Frinova®

Antialérgico. Antiemético. Cinetosis.

Tietilperazina

Torecan®

Antiemético. Antivertiginoso.

Piperacinas

Cetirizina

Zyrtec®

Antialérgico

Levocetirizina

Xazal®

Antialergico

Meclozina

Dramine®

Cinetosis

Oxatomida

Oxatokey®

Antialérgico

Piperidinas

 

Bilastina

Bilaxten®

Rinitis. Urticaria.

Ciproheptadina

Periactin®

Antialérgico. Orexígeno.

Desloratadina

Aerius®

Antialérgico

Ebastina

Ebastel®

Antialérgico

Fexofenadina

Telfast®

Antialérgico

Ketotifeno

Zasten®

Antialérgico.

Antiasmático (prevención)

Loratadina

Clarityne®

Antialérgico

Mizolastina

Mizolen®

Antialérgico

Rupatadina

Alergoliber®

Antialérgico

Terfenadina

Ternadin®

Antialérgico

 

*: Consultar información técnica del fabricante para una información más pormenorizada sobre las indicaciones.

: Medicamentos sometidos a farmacovigilancia por aprobación reciente (menos de 5 años) (considérese la fecha de redacción de este informe, marzo 2015).

La clasificación de los antihistamínicos H1 en razón de su semejanza química fue muy valiosa entre los primeros fármacos, pero el surgimiento de los más recientes, que están, además, entre los más prescritos (vg astemizol, cetiricina y su isómero activo (levocetiricina), loratadina y su descarboxiloratadina, apocopado como desloratadina), terfenadina) han puesto en entredicho la utilidad de esta clasificación. No obstante, se mantiene en la tabla anterior a falta de otra mejor.

Las manifestaciones clínicas que, de sólito, acompañan a una reacción alérgica incluyen:

*      Rinitis (inflamación de la membrana mucosa de la nariz. Puede deberse a infección vírica, reacción alérgica [fiebre del heno], atrófica o vasomotora (perenne). En la rinitis hay una hipertrofia hipersecretora de la membrana [definición del Oxford Medical Dictionary).

*      Conjuntivitis (inflamación y enrojecimiento de la conjuntiva que, en ocasiones, produce secreción acuosa o purulenta. No es dolorosa y no afecta a la visión. Si no se trata, se extiende habitualmente al ojo contralateral [definición del Oxford Medical Dictionary]).

*      Urticaria (erupción cutánea pruriginosa causada por la secreción de histamina por los mastocitos. Existen muchos alérgenos potencialmente desencadenantes, tales como alimentos, conservantes, polen de diversas plantas y fármacos, por citar solo los ejemplos más comunes).

*      Dermatitis (inflamación de la piel causada por agentes externos que no debe confundirse con el eczema, enfermedad endógena en la cual los factores externos no juegan un papel primordial)

*      Prurito (sensación de picor, causado por mediadores como histamina y otros mediadores químicos. Es muy común en el eczema atópico, liquen plano y otras patologías de la piel; pero también deberse a insuficiencia renal, colestasis y deficiencia de hierro).

*      Angioedema (edema de las mucosas, con afectación de los párpados, lengua, labios, mucosa de la tráquea que puede comprometer la ventilación, siendo una emergencia médica].

REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

 La histamina (derivado del aminoácido histidina) es tanto una hormona local como un neurotransmisor del sistema nervioso central. Se sintetiza en algunas neuronas y en los mastocitos. [Paul Ehrlich denominaba a los mastocitos[4] “células cebadas” por su aspecto de glotonas, nombre que todavía se usa en algunos textos de fisiología].

En las neuronas que se activan con el neurotransmisor histamina se han aislado tres subtipos de receptores: H1, H2 y H3. Varían entre ellos en la afinidad por su ligando fisiológico (histamina), las consecuencias de su activación y otras facetas de su bioquímica.

Los primeros antagonistas del receptor H1 de la histamina fueron descubiertos por Bovet y Staub en el Instituto Pasteur de París en el año 1937.  Se caracterizaban por su semejanza estructural con la histamina en que compartían una estructura etilamina. Los primeros antagonistas H1 que se sintetizaron a finales de la década de 1930 eran demasiado débiles, a la par que tóxicos, para su empleo en terapéutica. El primer antihistamínico H1 que se comercializó fue Fenbenzamina (Antegan®) en el año 1942.

[Recordar que la consolidación del concepto de receptor histamínico y la caracterización de los subtipos H1, H2 y H3 fue resultado de la síntesis de medicamentos con propiedades antialérgicas. Así mismo, es de interés histórico el hecho de que la investigación de antihistamínicos para ser usados en los protocolos quirúrgicos condujo a la síntesis del primer fármaco para el control de los cuadros esquizofrénicos, la clorpromacina (Largactil®)].

Durante los años inmediatamente posteriores al final de la Segunda Guerra Mundial se sintetizaron otros tres medicamentos antihistamínicos, que continúan utilizándose esporádicamente hoy día, 70 años después: mepiramina maleato, difenhidramina y tripelenamida.

Durante los últimos 25 años se han sintetizado una pléyade de nuevos antihistamínicos (denominados genéricamente “de 2ª generación”). Todos estos son más potentes (las presentaciones contienen menos cantidad de principio activo en relación a los denominados “antihistamínicos de 1ª generación”), tienen menos efectos sedantes (administrados a las dosis habituales); y su duración de acción es más prolongada (la posología puede acomodarse a una única administración diaria). Las denominaciones «antihistamínicos de 2ª generación» y «antihistamínicos no-sedantes» se usan como sinónimos.

ANTIHISTAMÍNICOS DE 1ª GENERACIÓN

Más allá del antagonismo sobre los receptores H1, los antihistamínicos H1 también muestran afinidad en los receptores adrenérgicos-α, muscarínicos y serotoninérgicos.

Los antihistamínicos de 1ª generación ¯ las concentraciones intracelulares de GMPC, ↑ la conducción atrio-ventricular, e inhiben la actividad de las fibras del nervio vago que inervan la musculatura lisa bronquial.

Todos los fármacos de este grupo (antihistamínicos H1) atraviesan la barrera hemática-cerebral, razón por la cual ejercen efectos sedantes y anticolinérgicos (antimuscarínicos). Además todos ellos tienen vidas plasmáticas medias (T1/2) relativamente breves, que obligan a una posología de varias administraciones diarias. Aun cuando los efectos adversos (sedación, sequedad de boca, xeroftalmia y, en menor medida otros efectos anticolinérgicos) prácticamente desaparecen al cabo de varios días de tratamiento, la incomodidad posológica y la existencia de otras alternativas más novedosas, condicionan su prescripción.

ANTIHISTAMÍNICOS DE 2ª GENERACIÓN

Los antihistamínicos de 2ª generación incluyen acrivastina, astemizol, azelastina, carebastina, cetiricina, ebastina, loratadina, desloratadina, mizolastina y terfenadina.

Son más hidrófilos[5] que los antihistamínicos de 1ª generación, por lo que causan menos sedación; menos efectos anticolinérgicos; no interactúan con otros receptores distintos al receptor H1 de la histamina.

La toxicidad cardíaca asociada con dos de los primeros antihistamínicos de 2ª generación (astemizol y terfenadina) ha estimulado la comercialización del enantiómero activo o el metabolito activo de fármacos ya comercializados. Ejemplos de esto son: desloratadina[6], fexofenadina[7], levocabastina[8] y levocetiricina[9].

CARDIOTOXICIDAD DE ANTIHISTAMÍNICOS H1 DE SEGUNDA GENERACIÓN

Los riesgos sobre la función cardíaca de los «antihistamínicos H1 de 2ª generación» se ciñen a dos moléculas: astemizol y terfenadina. Aun cuando no se considera un efecto adverso propio del grupo farmacológico, los estudios post-comercialización de los antihistamínicos H1 más recientes han de tener en cuenta esta posibilidad.

Astemizol y terfenadina prolongan la onda QT del electrocardiograma (re-polarización cardíaca) que puede conducir a arritmias ventriculares. Las arritmias ventriculares están mediadas por el bloqueo de los canales HERG para la re-entrada de K+ en las células al final del potencial de acción. [El acrónimo HERG procede del inglés: Human Ether-a go-go-Related Gene. Esta denominación proviene de que el gen se aisló en mutantes de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que se veían afectadas de un extraño movimiento que remedaba una danza].

[1] Atopia deriva del griego significando “enfermedad extraña”.

[2] Th: linfocitos T “helper” (a veces traducidos al español como «linfocitos T coadyuvantes»).

[3] 1mcm (antiguamente designado 1μm) = 10-3mm = 1 millonésima (10-6) metros.

[4] Del alemán mast, cebado.

[5] Atraviesan muy mal la barrera hemático-cerebral, por lo que su concentración en el tejido nervioso es muy baja.

[6] Desloratadina es el metabolito descarboxilado de la loratadina.

[7] Fexofenadina es el metabolito de terfenadina.

[8] Levocabastina es el enantiómero levógiro de la carebastina.

[9] Levocetiricina es el enantiómero levógiro de la cetiricina.

Zaragoza, 11 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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