Mupirocina, informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 21 ene. 2015 4:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

MUPIROCINA: INFORME TÉCNICO

Mupirocina es un antibiótico, antiguamente denominado «ácido pseudomónico A» al haberse aislado como producto de fermentación de Pseudomonas fluorescens.

Mupirocina se une de modo reversible a la enzima que sintetiza «isoleucina-ARN-transferasa», («isoleucina-ARNt»), el transportador del aminoácido isoleucina durante la síntesis proteica. El mecanismo de acción de la mupirocina es único dentro de los antibióticos.

Mupirocina se inactiva rápidamente en plasma. Es por ello que los únicos preparados farmacéuticos son para uso tópico[1] y con la indicación de infecciones superficiales causadas por staphylococi y streptococi; así como para erradicar a los portadores nasales de Staphylococcus aureus.

MECANISMO DE ACCIÓN

En el año 1887 se notificó la actividad antibacteriana[2] de Pseudomonas fluorescens. Sin embargo hubo que esperar hasta el año el año 1971 para que Fuller y colaborarores[3] aislaran el metabolito responsable de la actividad antibacteriana, la mupirocina.

La estructura química de la mupirocina (ver fórmula química al inicio del artículo) tiene la particularidad, única entre los antibióticos actuales, de tener una cadena de ácido 9-hidroxi-nonanóico, que otorga  a la estructura del antibiótico cierta similitud espacial con el aminoácido isoleucina. De este modo, mupirocina actúa como un sosia de la isoleucina durante la síntesis de «isoleucina-ARNt-transferasa».

La síntesis de «isoleucina-ARNt» ocurre en dos etapas:

1)      Se sintetiza «isoleucil-AMP» Las «aminoacil-ARNt-sintetasas» se denominan enzimas de activación. La primera etapa es la formación del aminoacil-adenilato (aminoacil-AMP).

2)      Transferencia del «isoleucil-AMP»[4] al extremo 3’ del ARNt. El «isoleucil-ARNt» transfiere a continuación el aminoácido isoleucina a los ribosomas durante la elongación de la cadena proteica en crecimiento.

La reacción que unifica ambas etapas (1 y 2) es la siguiente:

Isoleucina + ATP + ARNt ↔ Isoleucin-ARNt + AMP + PPi

La variación de la energía libre de Gibbs[5] de esta reacción es prácticamente cero, porque la energía del enlace “isoleucin-ARNt” es formalmente idéntica a la energía liberada durante la hidrólisis del 3er grupo fosfato del ATP. La energía que verdaderamente hace que la reacción progrese en el sentido correcto depende de la hidrólisis del grupo pirofosfato (PPi). La hidrólisis del pirofosfato hace que la reacción sea exergónica. Así pues, la reacción definitiva será:

Isoleucina + ATP + ARNt 2 H2O→ Isoleucin-ARNt + AMP + 2Pi

La síntesis de isoleucin-ARNt requiere el aporte energético derivado de la hidrólisis de una molécula de ATP. La hidrólisis del primer grupo fosfato (ATP → AMP + PPi) se usa para generar el enlace éster (isoleucin-ARNt); y la hidrólisis del pirofosfato (PPi → 2Pi) se usa para impulsar la reacción hacia la derecha, haciendo que ésta sea exergónica[6]

Mupirocina actúa como un sosia del «isoleucil-AMP», acomodándose en el sitio catalítico de la enzima «ARNt-sintetasa»[7]. La formación de «mupirocina-ARNt» bloquea la incorporación de isoleucina durante la síntesis ribosómica de las proteínas. A dosis terapéuticas mupirocina es bacteriostático. Sin embargo a dosis más elevadas, el antibiótico actúa como bactericida frente a muchos gérmenes[8].

MODO DE APLICACIÓN

Mupirocina se absorbe bien tras su aplicación tópica, pero se metaboliza rápidamente[9] hasta productos carentes de actividad terapéutica.

Mupirocina (Bactroban® 2%) se debe aplicar sobre el área de la infección local dos o tres veces al día durante 10 días consecutivos.

CINÉTICA DE LA MUPIROCINA

Mupirocina apenas se absorbe[10] a través de la piel humana intacta. De la fracción que entra en sangre, generalmente tras su aplicación sobre heridas, el 97% se une a proteínas plasmáticas, siendo metabolizada rápidamente en el hígado[11], con una T1/2 de 20 a 40 minutos. La mupirocina en sangre se excreta por el riñón (~90%).

La rápida metabolización de la mupirocina ha imposibilitado el desarrollo de una galénica para uso oral o parenteral.

TOXICIDAD DE LA MUPIROCINA

Mupirocina (Bactroban®) se tolera muy bien. Las reacciones tópicas tales como sensación de quemazón y/o dolor punzante se presentan en menos del 2% de los pacientes; y otras, como eritema, fragilidad y sequedad de la piel, y dermatitis son aún más infrecuentes (<1%).

Dado que la presentación comercial (Bactroban®) contiene polietilenglicol en su formulación, se debe usar con precaución cuando existe insuficiencia renal grave, debido a la potencial acumulación del excipiente, muy nefrotóxico.

USO DE MUPIROCINA EN EMBARAZO Y LACTANCIA

No se ha estudiado su riesgo potencial durante el embarazo y lactancia, aunque su empleo se considera seguro por su mínima absorción sistémica (<1%).

Se encuadra como de riesgo “B”[12].

PRESCRIPCIÓN DE LA MUPIROCINA

El uso tópico de antibióticos tiene algunas ventajas: de un lado se circunvalan las potenciales reacciones alérgicas y efectos adversos; de otra parte se pueden situar elevadas concentraciones del antibiótico en el lugar de infección.

Mupirocina está indicada para el tratamiento tópico de infecciones dermatológicas localizadas primarias[13] o secundarias[14] causadas principalmente por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, pero también por otros gérmenes susceptibles (véase más adelante en este mismo texto).

Así mismo Mupirocina se prescribe para el control de los portadores de Staphylococcus aureus en fosas nasales.

Mupirocina es activo frente a la mayoría de los gérmenes Gram positivos; y frente a un número muy limitado de bacterias Gram negativas. Es más activo en medio ácido (el pH de la piel intacta suele ser ligeramente ácida). A las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) es bacteriostático; a dosis >CIM es bactericida.

MUPIROCINA FRENTE A BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Mupirocina es activo frente a Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas «meticilin-resistentes» (MRSA, de su acrónimo en inglés); así como frente a Staphylococcus aureus «vancomicina-resistente» (VRSA, de su acrónimo en inglés).

Mupirocina es activo frente a staphylococi coagulasa negativo, tales como S. epidermidis, S. saprophyticus y S. haemolyticus.

Streptococi β-hemolíticos de los grupos A, B, C, D y G[15], así como Streptococcus pneumoniae son susceptibles a concentraciones en el rango 0,12mcg/ml ↔ 0,5mcg/ml.

Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium son más resistentes a mupirocina, precisando concentraciones de antibiótico en el rango 32mcg/ml ↔ 64mcg/ml.

MUPIROCINA ANTE BACTERIAS GRAM NEGATIVAS

·             Gram negativas sensibles (CIMs en el rango 0,02mcg/ml ↔ 0,25mcg/ml): Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitides, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertusis y Pasteurella multocida.

·         Gram negativas moderadamente sensibles (CIMs en el rango 64mcg/ml ↔ 128mcg/ml): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp.

·         Gram negativas resistentes (CIMs > 1.600mcg/ml): Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis.

RESISTENCIA A MUPIROCINA

Las bacterias adquieren resistencia a mupirocina modificando la estructura y/o conformación en el centro activo de la enzima «isoleucin-ARNt-sintetasa».

La resistencia a la mupirocina se clasifica en:

1.      Resistencia «de alto nivel» (CIMs entre 8mcg/ml y 256mcg/ml[16]): en este tipo de resistencia la bacteria sintetiza una variante de la enzima «isoleucin-ARNt-sintetasa» codificada, bien por el gen “mupA” o por plásmidos o trasposones. Estos elementos génicos móviles pueden ser transferidos desde S. aureus a staphilococi coagulasa-negativos.

2.      Resistencia «de bajo nivel» (CIM > 512mcg/ml): consecuencia de mutaciones puntuales en el gen “ileS” que codifica una enzima «isoleucina-ARNt-sintetasa» modificada.

Según el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), otra forma de clasificar la resistencia a los antibióticos, en el caso de mupirocina la bacteria se considera resistente si la zona libre de crecimiento bacteriano en una placa de cultivo (placa Petri) es > 13mm alrededor de un disco conteniendo 5mcg del antibiótico.

[1] En España se formula en pomada al 2% de 15g y 30g

[2] Casewell MW, Hill RL. In vitro activity of mupirocin (“pseudomonic acid”) against clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1985; 15: 523.

[3] Fuller AT, Mellows G, Woolford M, et al. Pseudomonic acid: an antibiotic produced by Pseudomonas fluorescens. Nature 1971; 234: 416.

[4] «Isoleucil-AMP» se forma partiendo del aminoácido isoleucina y ATP. La energía para la reacción endotérmica proviene de la hidrólisis de dos grupos fosfatos del ATP.

[5] Gibbs: Josiah Willard Gibbs, físico y matemático norteamericano que desarrollo el concepto de “energía libre” para explicar la evolución unidireccional de reacciones químicas.

[6] La formación de acil-adenilato es un mecanismo común en la activación tanto de los aminoácidos (aminoacil-AMP) durante la síntesis de proteínas, como de los ácidos grasos (acil-AMP), siendo el aceptor en este último caso una molécula de Coenzima-A (formándose acil~CoA).

[7] El pliegue de la enzima donde se sitúa «isoleucil-AMP» (o mupirocina) también se denomina «dominio de Rossman».

[8] Huges J, Mellows G. On the mode of action of pseudomonic acid: inhibition of protein synthesis in Staphylococcus aureus. J. Antibiot 1978; 31: 330.

[9] Sutherland R, Boon RJ, Griffin KE, et al. Antibacterial activity of mupirocin (pseudomonic acid), a new antibiotic for topical use. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 495.

[10] Absorción transdérmica < 0,24%.

[11] Metabolizada en el hígado hasta un metabolito farmacológicamente inactivo.

[12] Riesgo “B” significa que los estudios en animales experimentales no han evidenciado teratogenicidad, pero no hay estimación en embarazadas.

[13] Infecciones dermatológicas bacterianas primarias: impétigo, foliculitis, furunculosis, ectima.

[14] Infecciones dermatológicas bacterianas secundarias: dermatosis infectadas, eczema, intertrigo, abrasiones, picaduras de insectos, heridas menores y quemaduras leves.

[15] Los grupos (A, B, C, D y G) es el sistema más aceptado internacionalmente para la clasificación de los streptococi, en base a sus antígenos de superficie. Este sistema de clasificación fue propuesto por Rebeca Lancefield en el año 1933.

[16] El amplio rango de CIMs en la resistencia «de alto nivel» es debido a la falta de consenso al respecto.

Zaragoza, 21 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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