Obituario de Alfred William Alberts. Primer medicamento para reducir el colesterol elevado.

publicado a la‎(s)‎ 10 jul. 2018 11:00 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE ALFRED W. ALBERTS

PRIMER MEDICAMENTO PARA REDUCIR EL COLESTEROL.

Ha fallecido  (julio 2018) Alfred W. Alberts. Tenía 87 años. Dos semanas atrás sufrió un ataque cardíaco. No superó una cirugía de by-pass coronario.

La historia de Alfred W. Alberts es poco conocida, pero paradigmática por lo que supone de asunción de riesgos profesionales en búsqueda de un objetivo. Comenzó trabajando como técnico de laboratorio, pero terminó codeándose con científicos renombrados, como P. Roy Vagelos, bioquímico y responsable del gigante farmacéutico Merck.

Durante la década de 1970, Alfred W. Albertsdescubrió el compuesto químico que condujo al primer medicamento hipocolesterolemiante, la Lovastatina, que inauguró una trascendente clase de fármacos para reducir el colesterol plasmático. Este grupo farmacológico se conoce como estatinas, técnicamente «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa». A pesar de la importancia de su descubrimiento, Alfred W. Alberts era poco conocido en el ámbito científico.

En palabras del Premio Nobel Michael S. Brown, de la Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Texas, Estados Unidos, Alfred W. Alberts nunca buscó reconocimientos, tal vez por su excesiva timidez.

[Michael S. Brown ex aequo Joseph L. Goldstein fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1985 por el hallazgo de la proteína de membrana que se engarza al colesterol].

Hasta finales de la década de 1970 los fármacos que se prescribían para reducir el colesterol elevado tenían una eficacia similar al placebo, y los resultados apenas eran mejores que los logrados con dieta y ejercicio.

Desde los primeros años de la década de 1960 diversos grupos de investigación buscaban una molécula con capacidad de inhibir la que entonces se denominaba «enzima marcapasos», hoy día la «hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa» (abreviadamente «HMG~CoA-reductasa»). Esta enzima cataliza la primera etapa de la síntesis hepática de colesterol.

Roy Vagelos propuso a Alfred W. Alberts como director de la investigación del laboratorio Merck para descubrir la ansiada molécula. Sin embargo, Akira Endo, de la empresa farmacéutica japonesa Daiichi Sankyo habían analizado más de 800 extractos del hongo Penicillium citrinum en busca de algún preparado con capacidad de inhibir la biosíntesis de esteroles [Endo A., et alML 236-A, ML 236-B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot., 1976; 29: 1346-8]. [Endo A., et al. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML 236-A and ML 236-B, competitive inhibitors of 3-hydroxi-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase. Eur. J. Biochem., 1977; 77: 31-6].

Una de las razones del interés en el colesterol derivaba de los resultados del estudio Framingham, una ciudad del estado de Massachusetts, Estados Unidos. Durante la década de 1950 se inició un estudio prospectivo de salud pública, que continúa hoy día en los descendientes, sobre más de 5.000 personas. El objetivo del estudio Framingham era (y continúa siendo) el análisis prospectivo de los factores de riesgo cardiovascular. Uno de los hallazgos más sobresalientes fue el establecimiento de la relación causal entre las concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol y la «enfermedad cardiovascular».

El grupo de trabajo de Akira Endo también valoró Mevastatina por su capacidad de inhibir la enzima «hidroxi-metilglutaril~CoA-reductasa», que cataliza la primera etapa de la biosíntesis hepática de colesterol:

Mecanismo de acción de las estatinas.-




La biosíntesis de colesterol transcurre de modo prioritario en el hígado. La inhibición de la síntesis de colesterol por las estatinas en los hepatocitos, crea una falta del esterol que se compensa mediante la captación del colesterol plasmático (en forma de partículas de LDL-colesterol). Además, se activa la parte del genoma que codifica la síntesis de receptores de membrana para el LDL-Colesterol. El hepatocito capta del plasma el colesterol que no puede sintetizar (al hallarse bloqueada la enzima que regula su biosíntesis). El resultado final es una disminución sostenida de la concentración plasmática de colesterol.

[Yamamoto A., et al. Therapeutic effects of ML-236-B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1980; 35: 259-66].



El grupo de Akira Endo aisló Monacolina-K, porque se extrajo del hongo Monascus ruber[Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent produced by a Monascus species. J Antibiot., 1979; 32: 852-4]. Partiendo de este compuesto sintetizaría más tarde Mevastatina.

Este mismo compuesto (Mevastatina) sería sintetizado por el grupo de investigación de Beecham Research Laboratories, en Reino Unido, si bien partieron de un hongo diferente, Penicillium brevicompactum, obteniendo inicialmente un compuesto al que denominaron compactina. La modificación de la estructura química de la compactina condujo a la Mevastatina.

Un tercer grupo de trabajo, adscrito a laboratorios Merck, en Estados Unidos, aisló a partir de otro hongo (Aspergillus terreus) una sustancia a la que denominaron Mevinolina, y más adelante Lovastatina. Se convertiría en el primer medicamento que conseguía reducir la concentración plasmática de colesterol de forma eficaz y segura. Constituyó el punto de partida para toda una amplia serie de fármacos, denominados estatinas, con el mecanismo de acción común antes comentado: la inhibición de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa.

La única diferencia estructural entre MevastatinaLovastatina es la presencia de un grupo metilo en posición 2 (señalado en color rojo en la estructura química).

Resumiendo:

El grupo japonés de Akira Endo interrumpió todas las pruebas con «su» compuesto, posiblemente Mevastatina, sin bien nunca lo confirmaron. La compañía farmacéutica (Daiichi Sankyo) no dio explicaciones. Los rumores señalaban que se había observado un riesgo inaceptable de tumores en perros durante los estudios experimentales.

En esta competición por hallar la primera molécula eficaz para reducir los niveles elevados de colesterol, Merck tomó la delantera. Sin embargo, se planteó la opción de no continuar con el proyecto de investigación. Si el compuesto japonés causaba cáncer en perros, la molécula de Merck, aunque extraída de un hongo diferente, inhibía la misma enzima (HMG~CoA-reductasa) y cabía prever que también mostraría efectos cancerígenos.

El asunto generó un intenso debate científico en Merck. Tras un detallado y exhaustivo análisis el laboratorio decidió continuar con la investigación de su molécula, ya entonces registrada (aunque no comercializada) como Lovastatina.

Lovastatina fue autorizada en el año 1987. Fue la primera del grupo de las estatinas. Uno de los primeros usuarios del fármaco fue el propio Alfred W. Alberts, su descubridor.

Alfred William Alberts nació el 16 de mayo de 1931 en ManhattanNew York. Creció en Brooklyn, asistiendo al Erasmus Hall High School y al Brooklyn College.

En 1975 se incorporó a Merck, donde llevó a cabo su principal contribución científica.

El descubrimiento de la Lovastatina es un hito en la farmacología. Solo por esta razón, Alfred William Alberts merece ser recordado.

Zaragoza, a 10 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Comments