Paul Greengard y la neuroquímica

publicado a la‎(s)‎ 30 abr. 2019 7:55 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 30 abr. 2019 9:03 ]

PAUL GREENGARD Y LA NEUROQUÍMICA

Paul Greengard falleció a los 93 años en ManhattanNew York. Dedicó tres lustros de su vida a investigar la transducción de información entre las células cerebrales, intrigado por desentrañar los fundamentos moleculares de las enfermedades psiquiátricas. Sus estudios le hicieron merecedor del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2000 ex aequo Eric R. Kandel y Arvid Carlsson.

Paul Greengard utilizó los emolumentos del galardón ($40,000, la tercera parte del total) para crear un premio en reconocimiento de su madre, a la que no conoció.

Las investigaciones de los dos estadounidenses (Paul Greengard y Eric Kandel) y el sueco (Arvid Carlsson) contribuyeron a la comprensión de los errores de comunicación intercelular que subyacen en patologías tan diversas como la enfermedad de Parkinson (parálisis agitante), esquizofreniatrastorno bipolar, y adicción a drogas.

En particular, Paul Greengard se centró en el neurotransmisor dopaminamuy relacionado con las alteraciones psicóticas.

Los experimentos realizados por Paul Greengard entre finales de los años 60 y mediados de la década de 1980 contravenían la opinión entonces imperante en el ámbito científico de que las células cerebrales se comunicaban fundamentalmente mediante señales eléctricas (ondas despolarizadoras).

Uno de los logros más importantes de sus trabajos fue el cambio de paradigma que supuso la aceptación de la coexistencia de señalización eléctrica y química en la transducción de información entre las neuronas.

Así mismo descubrió que la dopamina desencadena rutas de señalización celular en las que la fosforilación de moléculas juega un trascendente papel.

Transmisión sináptica «lenta»

A finales de la década de 1960 se conocía de modo indubitado que moléculas como dopaminanoradrenalina y serotonina actuaban como transmisores de información en el sistema nervioso central, si bien se ignoraba el mecanismo preciso. Las investigaciones llevadas a cabo por Paul Greengard lograron descifrar el mecanismo sináptico mediante el que estas moléculas contribuyen a la transmisión del impulso nervioso.

Estos neurotransmisores, y otros como los neuropéptidos, intervienen en la denominada comunicación sináptica «lenta». Este modo de transmisión sináptica parece ser responsable de funciones mentales como el estado de alerta y el humor; y modular otras funciones mentales vinculadas con la transmisión sináptica «rápida» (mediante ondas despolarizadoras) tales como la percepción sensorial y el lenguaje, entre otras.

Fosforilación de proteínas de las células nerviosas

Paul Greengard mostró que la transmisión sináptica «lenta» involucra reacciones de fosforilación de proteínas. La adición de grupos fosfato (PO4-3) en determinados puntos de la cadena proteica modifica su función. Paul Greengard descubrió que la dopamina activa una molécula receptora situada en la membrana sináptica que da lugar a un incremento de los niveles de AMPC en el citosol. El AMPC activa la proteína-quinasa-A, que, a su vez, da lugar a la fosforilación de otras proteínas de la célula nerviosa.

El resultado final de la fosforilación concatenada de diversas proteínas celulares trasunta en la apertura de canales iónicos que causan una rápida despolarización. La onda de despolarización generada se transmite rápidamente por el axón. De alguna manera, la neuroquímica modifica la excitabilidad de la célula nerviosa generando las ondas de despolarización que constituyen el impulso nervioso.

DARPP32: una proteína reguladora central

La dopamina, y otros neurotransmisores, influyen en una importante proteína reguladora, DARPP32, que indirectamente modifica la actividad de un gran número de otras proteínas. Esta proteína actúa a la manera de un director. Cuando DARPP32 se activa, se modifica la estructura y función de muchos canales iónicos de la membrana celular. DARPP es el acrónimo de Dopamine [3’,5’-cyclic] Adenosine [monophosphate-Regulated neuronal] Phospho-Protein.

Paul Greengard nació el 11 de diciembre de 1925 en Brooklyn. Su padre fue primero artista de vodevil y más tarde vendedor de perfumes. Su madre falleció en el parto. Cuando Paul tenía 13 meses, su padre, judío, se casó en segundas nupcias, con una cristiana. Él y sus dos hermanas fueron educados en la tradición cristiana. No supo que su madre murió durante su alumbramiento hasta que accedió a la universidad, hecho que le traumatizó, no conservando de ella ni siquiera una fotografía. Se resarció usando el dinero obtenido con la concesión del Premio Nobel para crear un galardón al que llamó como su madre biológica, Meister Greengard, dirigido a mujeres que trabajasen en investigación biomédica. Fue su forma de revivir a una madre  a la que no conoció, y de la que no tenía recuerdo alguno.

Se alistó en la Armada, siendo enviado al MIT (Massachusetts Institute of Technology) para integrarse en un proyecto de investigación de un sistema de alerta temprana frente a ataques a buques en el contexto de la Segunda Guerra Mundial.

Paul Greengard tuvo que luchar también contra los prejuicios de su familia (padre y madrastra) que no consideraban útil sus estudios universitarios. No obstante, logró su licenciatura en 1948, continuando sus estudios de posgrado.

Su gran interés en física teórica se vio modulado por la inquietud que le provocaba que sus investigaciones se pudieran aplicar al desarrollo de armas nucleares, un área de investigación emergente en los años de posguerra.

Esta circunstancia hizo que su interés científico se dirigiese al campo, entonces incipiente, de la biofísica. En aquellos años, la mayoría de las investigaciones en biofísica se centraban en la transmisión eléctrica de los impulsos nerviosos, desdeñando la neuroquímica cerebral. Y ese, por novedoso y vanguardista, fue el campo donde Paul Greengard decidió inmiscuirse.

Se doctoró en la John Hopkins University en el año 1953, una de las pocas instituciones académicas que incluían la biofísica en su programa curricular. Tras cinco años en esta universidad, se adscribió a la universidad de Yale en 1968; y, a partir de 1983, a la Rockefeller University, donde trabajó hasta su jubilación.

Los últimos años de su vida profesional los dedicó a intentar comprender los defectos de señalización celular en diversas enfermedades, como la demencia de alzhéimer, la parálisis agitante de Parkinson, la esquizofrenia y la depresión.

Antes de integrarse en la universidad de YalePaul Greengard trabajó en la Vanderbilt University con Earl W. Sutherland Jr, un eminente bioquímico que había llevado a cabo trascendentes descubrimientos sobre la actividad neuroquímica desencadenada por acción hormonal en los tejidos adiposo y muscular, trabajos por los que se le concedió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1971Paul Greengardbuscó en las células nerviosas mecanismos de activación similares a los descubiertos por Sutherland en el tejido muscular y adiposo en respuesta a determinadas hormonas.En aquella época las investigaciones de Paul Greengard contravenían la convicción científica aceptada de que la transmisión de los impulsos nerviosos solo se fundamentaba pulsos eléctricos. Paul Greengard logró un cambio de paradigma: la aceptación de la neuroquímica como mecanismo de transmisión nerviosa. Este hallazgo ha hecho posible explicar, al menos bioquímicamente, el mecanismo de acción de los psicofármacos, entre ellos los medicamentos antipsicóticos.

Zaragoza, a 30 de abril de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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