Premio Nobel de Medicina 2018

publicado a la‎(s)‎ 8 oct. 2018 9:46 por Lopeztricas Jose-Manuel

PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2018

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina ha reconocido los trabajos del norteamericano James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo. Ambos han establecido las bases teóricas que han hecho posible desarrollar una novedosa estrategia contra el cáncer que se encuadra dentro de la más global inmunoterapia. Los fármacos desarrollados a partir de esa base conceptual han logrado, aunque no siempre, respuestas espectaculares en pacientes con tumores en estadios terminales.

Implícito en el galardón está la perseverancia, tras décadas de infructuosos trabajos.

La inmunoterapia es un cambio de paradigma en el tratamiento de la enfermedad cancerosa, fundamentado hasta ahora, y aún ahora, en la radioterapia, la quimioterapia y la terapia hormonal.

Los medicamentos desarrollados pertenecen a los denominados «inhibidores de checkpoint»(técnicamente «inhibidores de PD1-ligando»). [PD es el acrónimo en inglés de Programmed Death]. Los primeros autorizados han sido Ipilimumab (Yervoy®), Nivolumab (Opdivo®) y Pembrolizumab (Keytruda®. Muchos otros se hallan en estadios avanzados de investigación.

Desde un punto de vista conceptual esta novedosa estrategia terapéutica consiste en reactivar el sistema inmune del paciente, que el cáncer mantiene inhibido.

Hasta ahora (octubre 2018) estos fármacos solo se han aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en pacientes refractarios a, o recidivantes, tras tratamientos convencionales.

Tasuku Honjo, en la actualidad (2018) de 76 años llevó a cabo sus trabajos referenciales en la universidad de Kioto, Japón, donde ejerce la docencia. Con anterioridad trabajó en las universidades de Osaka y Tokio, en su país natal; así como en los National Institutes of Health de Washington, Estados Unidos.

El otro galardonado con el Premio Nobel de Medicina de 2018, ha sido el norteamericano James Allison, quien en el año 2015 fue reconocido con el Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award, una de las modalidades de los premios que otorga la Fundación Albert & Mary Lasker. Estos galardones son conocidos como los «Nobel americanos», dado que 88 científicos meritados con estos premios han recibido más tarde un premio Nobel, en alguna de sus modalidades. En el grupo de trabajo de James Allison también participa activamente su esposa Padmanee Sharma, oncólogo de MD Anderson Center.

Los dos grupos de trabajo, el norteamericano y el japonés, descubrieron durante la década de 1990 un conjunto de proteínas expresadas por las células T (una de las dos estirpes fundamentales del sistema inmune) que actúan como «frenos» del sistema inmunitario. La inmunoterapia se fundamenta en bloquear la acción de estas proteínas inhibidoras«liberando» al sistema inmune para que se enfrente al tumor.

El grupo de trabajo de James Allison identificó un punto de control (habitualmente referido como checkpoint) denominado CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4).

CTLA-4 es una compleja glucoproteína que guarda una gran homología estructural (aproximadamente 75%) con CD28. CTLA-4 actúa como regulador negativo de la actividad de las células T. La inhibición farmacológica de esta proteína (CTLA-4) es una estrategia para activar la función inmunitaria de las células T.

El equipo japonés, dirigido por Tasuku Honjo, descubrió otro punto de control diferente (otro checkpoint), denominado PD-1.

PD-1, PDL-1 y PDL-2 son moléculas reguladoras negativas(inhibidoras) de la actividad de las células T, B y mieloides. La denominación (programmed death) deriva de las circunstancias en se aislaron y no tiene que ver con la muerte celular (apoptosis), circunstancia que suele inducir a error.

Partiendo de estos hallazgos se desarrollaron anticuerpos monoclonales contra estas proteínas de control, a las que se denominó de manera muy gráfica «inhibidores de checkpoint». El bloqueo de estas proteínas, «libera» a las células T para que ejerzan su actividad contra las células tumorales. De alguna manera es como «quitar el freno» al sistema inmunitario.

El primer fármaco que se diseñó, Ipilimumab, está dirigido contra el checkpoint CTLA-4 descubierto por el grupo de James Allison; mientras que los siguientes anticuerpos monoclonales inhiben el checkpoint PD-1, descubierto por el grupo de Tasuku Honjo.

El expresidente norteamericano James (Jimmy) Carter fue uno de los primeros pacientes tratados con inmunoterapia para su melanoma con metástasis cerebrales. Tras el tratamiento (2015) con Pembrolizumab (Keytruda®) su tumor parece haberse resuelto.

Un reciente estudio, publicado en agosto (2018) halló que la combinación de Lambrolizumab (Yervoy®) y Nivolumab(Opdivo®) incrementaba sustancialmente la supervivencia de pacientes con melanoma con metástasis cerebrales. La agresividad de estos tratamientos puede, en ocasiones, comprometer la vida de los pacientes. Los efectos adversos más graves incluyen inflamación pulmonar, intestinal y cardíaca, hipotiroidismo, y diabetes (debido a inflamación del páncreas). En algunos pacientes también se han notificado casos de artritis reumatoide.

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018 reconoce la investigación básica que llevó a descubrir estas proteínas de membrana de las células T. La posterior investigación clínica ha llevado a desarrollar anticuerpos monoclonales contra estas proteínas. El bloqueo de estas proteínas inhibidoras «libera el freno» impuesto por las células tumorales al sistema inmune del propio paciente.

Zaragoza, a 8 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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