Siltuximab. Enfermedad de Castleman.

publicado a la‎(s)‎ 8 feb. 2015 5:32 por Lopeztricas Jose-Manuel

SILTUXIMAB.ENFERMEDAD DE CASTLEMAN

 Siltuximab, anticuerpo monoclonal quimérico contra la interleucina 6 (IL6), está  indicado en el tratamiento de la enfermedad de Castleman[1]. Ha sido autorizado por vía de urgencia, tanto en Estados Unidos (revisión prioritaria por la Food and Drug Administration), como en la Unión Europea (valoración y recomendación acelerada por el CHMP[2] (acrónimo de Committee for Medicinal Products for Human Use).

Siltuximab se continúa estudiando como alternativa terapéutica para el tratamiento del mieloma múltiple en fase latente.

La enfermedad de Castleman[3] es un raro desorden linfoproliferativo causado por la desregulación de la síntesis de interleucina-6 (IL6). Aun cuando no es un proceso neoplásico, guarda cierta similitud con los linfomas[4]. Puede ser unicéntrica o multicéntrica. Mientras la primera se suele resolver quirúrgicamente al afectar a un único nódulo linfático, la versión enfermedad de Castleman multicéntrica precisa de un tratamiento farmacológico.

La sintomatología de la enfermedad de Castleman multicéntrica suele dar lugar a fiebre, sudores nocturnos (síntoma característico de los linfomas), debilidad y fatiga, pérdida del apetito, aumento del tamaño de los nódulos linfáticos de las regiones axilar, inguinal y laríngea, hepatomegalia y esplenomegalia. Con mucha menos frecuencia se manifiesta neuropatía periférica y dermatitis.

Está claramente establecida la relación entre la enfermedad de Castleman y la infección por virus herpes tipo 8 (HHV8) en pacientes VIH+, y en menor medida en VIH negativos. No obstante la enfermedad de Castleman también se desarrolla en pacientes sin títulos de anticuerpos contra el HHV8.

La etiología de la enfermedad de Castleman no se conoce (es por lo tanto idiopática), aun cuando se relaciona con procesos infecciosos, inflamatorios y neoplásicos.

El tratamiento habitual, hasta la introducción de siltuximab, incluía quimioterapia citotóxica, medicamentos antivirales, α-interferón, corticosteroides e inmunoterapia.

En Japón se ha autorizado tocilizumab (anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL6[5]) para el tratamiento de la enfermedad de Castleman inespecífica.

Siltuximab, como se ha escrito al inicio del artículo, es un anticuerpo monoclonal quimérico desarrollado por Janssen Research & Development (antes denominado Centocor) como tratamiento para la enfermedad de Castleman y otras patologías linfoproliferativas con la característica común de una sobreproducción de interleucina-6 (IL6).

Se autorizó por vía de urgencia[6] (prioritaria) por la FDA norteamericana el 23 de abril de 2014 con el nombre registrado de Sylvant®. El fármaco fue catalogado como «medicamento huérfano». Menos de un mes más tarde, 15 de mayo de 2014, fue aprobado en la Unión Europea, con el nombre registrado de Sylant®. [Obsérvese que los nombres registrados en Estados Unidos y Unión Europea son distintos, aunque fonéticamente similares].

Siltuximab fue aprobado para su prescripción en pacientes con enfermedad de Castleman negativos tanto para el VIH como para HHV8.

El hecho de que siltuximab no se una a la interleucina-6 vírica (así se ha evidenciado en estudios no clínicos) ha dictado su no autorización en pacientes con enfermedad de Castleman positivos para el VIH y/o HHV8.

La pauta de administración es la siguiente: 11mg/Kg, infundidos durante 1 hora. La perfusión intravenosa se repite cada 3 semanas.

Siltuximab continúa siendo estudiado como potencial alternativa en el tratamiento de diversas enfermedades, tales como mieloma múltiple latente.

Otros estudios sobre la posible eficacia de siltuximab en el cáncer de próstata metastásico refractario a tratamiento hormonal, linfoma no-Hodgkin, cáncer renal y cáncer ovárico, han sido abandonados.

FARMACOCINÉTICA DEL SILTUXIMAB

La información sobre la cinética del siltuximab procede de estudios clínicos fase I, llevados a cabo en pacientes con enfermedad de Castleman, linfoma no-Hodgkin o mieloma múltiple.

Siguiendo la administración de seis infusiones intravenosas, espaciadas tres semanas, con dosis en el rango 3mg/Kg, a 12 mg/Kg, la concentraciones de siltuximab declinan siguiendo un modelo biexponencial.

Tras una primera dosis, la Vida Plasmática Media (T1/2) osciló desde 17,73 a 20,64 horas, y el aclaramiento plasmático (clearance) de 4,03 a 4,59 ml/Kg-día.

Tanto la CMÁX como el AUC [0↔∞] (Area Under Curve) se incrementaron linealmente con la dosis administrada.

No se observaron diferencias en la farmacocinética en función de la enfermedad (enfermedad de Castleman, linfoma no-Hodgkin y mieloma múltiple).

Estudios clínicos fase II y fase III

Régimen farmacológico

Indicación estudiada

Fase

Patrocinador

Siltuximab

Enfermedad de Castleman

II

Janssen R&D

Siltuximab

Mieloma múltiple latente (monoterapia o 1ª línea tratamiento)

II

Janssen R&D

Siltuximab + bortezomib + dexametasona

Mieloma múltiple (terapia de combinación o 2ª línea tratamiento)

III

Janssen R&D

Siltuximab + bortezomib

Mieloma múltiple (terapia combinación o 2ª línea de tratamiento)

II

Janssen R&D

Siltuximab + bortezomib + melfalán + prednisona

Mieloma múltiple (terapia combinación o 1ª línea tratamiento)

II

Janssen R&D

Siltuximab

Mieloma múltiple (monoterapia o 2ª línea de tratamiento)

II

Centocor

Siltuximab

Síndrome mielodisplásico

II

Janssen R&D

Siltuximab + mitoxantrona + prednisona

Cáncer de próstata refractario a tratamiento hormonal y con metástasis

II

Centocor

Siltuximab

Cáncer de próstata con metástasis refractario a tratamiento hormonal

II

Southwest Oncology Group / National Cancer Institute

 

R&D: Research & Development

EFECTOS ADVERSOS DURANTE EL TRATAMIENTO CON SILTUXIMAB

Los efectos adversos descritos en pacientes con enfermedad de Castleman durante un estudio clínico fase II fueron: erupción cutánea (28% vs 12% en el grupo placebo); prurito (28% vs 8%); infección del tracto respiratorio superior (26% vs 15%), aumento ponderal 19% vs 0%); hiperuricemia (11% vs 0%); trombocitopenia (9% vs 4%); hipertrigliceridemia y fracaso renal (8% vs 0%); eczema, sequedad de piel, psoriasis, hiperpigmentación, hipercolesterolemia e hipotensión (en cada caso 4% vs 0%).

Los efectos adversos observados durante los tratamientos prolongados (siempre en el ámbito de los ensayos clínicos) fueron: infección del tracto respiratorio superior, diarrea, dolor en las extremidades, artralgia y fatiga. La incidencia de alguno o varios de estos efectos adversos se estimó en un 21%.

Ningún paciente abandonó los estudios clínicos en que estaba participando debido a los efectos adversos.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE INTERLEUCINA-6

La interleucina-6 (IL6) es la quintaesencia de una citoquina multifuncional, jugando un papel trascendental en la respuesta inmune adaptativa, inflamación, hematopoyesis y sistema endocrino.

La interleucina-6 (IL6) se sintetiza en fagocitos mononucleares, fibroblastos y células del endotelio vascular. Se segrega tras la estimulación de estas células por la interleucina-1 (IL1) y el TNF-α (Tumour Necrosis Factor-α).

La interleucina-6 (IL6) es crucial durante la fase aguda de la respuesta inflamatoria, estimulando la producción de IgA por las mucosas, fibrinógeno por los hepatocitos y estimulando el aclaramiento de patógenos por los neutrófilos. IL6 es así mismo necesaria para los estadios finales de diferenciación de los linfocitos B.

La sobreproducción de IL6 en ratones transgénicos da lugar a cánceres de células plasmáticas[7]. [Las células plasmáticas son linfocitos B plenamente desarrollados].

El receptor de la citoquina IL6, denominado IL-6R, es una proteína monomérica acoplado a una subunidad de transducción gp130. La unión del ligando (IL6) a su receptor (IL-6R) activa varias quinasas que, a su vez, accionan moléculas de transducción de la familia STAT (STAT1, STAT3 y STAT5), las cuales desplazan al núcleo celular estimulando ciertos factores nucleares de transcripción (NF-IL6[8]). La transcripción de estos genes produce IL6 y otras varias citoquinas.

[1] La enfermedad de Castleman es patronímica del patólogo norteamericano Benjamin Castleman. Él mismo murió en junio de 1982 debido a un linfoma.

[2] El CHMP asesora acerca a la Comisión Europea (dependiente a su vez de la Unión Europea), de un modo similar a como los «Comités de Expertos» asesoran a la FDA en relación con la autorización de nuevos medicamentos.

[3] La enfermedad de Castleman es una hiperplasia linfoide.

[4] En algunos pacientes la enfermedad de Castleman progresa a linfoma no-Hodgkin.

[5] El receptor de IL6 se designa como IL-6R.

[6] Esta prioridad en la revisión y autorización de nuevos medicamentos se aplica con aquellos productos que suponen una mejora de la eficacia y seguridad en enfermedades para las que no existen tratamientos resolutivos.

[7] Los cánceres de células plasmáticas también se denominan plasmocitomas.

[8] NF-IL6: Nuclear Factor binding to IL6 gene.

Zaragoza, a 8 de febrero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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