Teixobactina, primer antibiótico de una nueva familia

publicado a la‎(s)‎ 27 ene. 2015 4:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

TEIXOBACTINA: UNA NUEVA FAMILIA DE ANTIBIÓTICOS

iChip[1] usado para encontrar la teixobactina. Fotografía de Slava Epstein/Northeastern University

Eleftheria terrae, bacteria productora del antibiótico teixobactina.

 

Un procedimiento inusual para producir antibióticos puede ayudar a resolver el grave problema de innovación en el área farmacológica de la quimioterapia. Este método, descrito en un artículo de la revista Nature, ha permitido descubrir un nuevo antibiótico, teixobactina. Los estudios preliminares en ratones han sido espectaculares, tanto por su eficacia curativa como por la ausencia de efectos adversos. Además, el mecanismo de acción del antibiótico (véase más adelante en este mismo texto) representa una cierta garantía frente al desarrollo de cepas resistentes.

El método para obtener este antibiótico abre una ruta innovadora para la obtención de nuevos compuestos anti-infecciosos y anticancerosos. Estas nuevas moléculas eran conocidas, pero su estudio se abandonó porque no se consiguieron cultivar los microbios que las producen en condiciones de laboratorio, esto es in vitro.

Teixobactina todavía no se ha estudiado en humanos. En la mejor de las situaciones posibles (que no haya ningún traspiés en los estudios clínicos previos) teixobactina llegará a estar disponible dentro de 5 o 6 años, probablemente en formulación intravenosa, pero no con una galénica oral.

Teixobactina ha despertado un gran interés, sobre todo por la falta de innovación de nuevas moléculas antibióticas. Sin embargo, hay que ser muy prudente no llevando las expectativas más allá de lo razonable. Muchas moléculas con prometedor potencial terapéutico tienen su talón de Aquiles en la tolerancia y toxicidad.

Hasta ahora solo se buscaban nuevas moléculas antibióticas entre las bacterias que crecían fuera de su medio natural. Éstas representan una exigua fracción de todas las bacterias del suelo. Esta limitación metodológica era un freno para la identificación y aislamiento de potenciales nuevas moléculas antibióticas. Se estima que más del 99% de todas las especies bacterianas no se han conseguido cultivar in vitro (en condiciones de laboratorio).

Todos los seres vivos (desde los microbios hasta los mamíferos) estamos en continua competición por la supervivencia. La principal arma del mundo microbiano en esta guerra invisible son los antibióticos. El crecimiento exponencial, casi explosivo, de cualquier especie bacteriana se mantiene a raya gracias a que otras bacterias fabrican moléculas (antibióticos) que frenan su progresión. En esta guerra química del submundo de lo invisible, las bacterias mutan sus genes para sortear el efecto deletéreo que los antibióticos ejercen sobre su crecimiento; esto es, desarrollan resistencia.

Un dispositivo multicanal (denominado iChip) se ha empleado para aislar primero, y multiplicar después, bacterias que, en principio, no se pueden cultivar en el laboratorio (en condiciones in vitro). Una muestra de suelo (en este caso de una pradera del estado norteamericano de Maine) es diluido hasta que aproximadamente una sola célula bacteriana es liberada a uno de los canales de este dispositivo multicanal (iChip). A continuación el canal se cubre con dos membranas semipermeables, colocándose de nuevo en el suelo de donde se aisló la bacteria. Los nutrientes y factores de crecimiento difunden a través de la membrana semipermeable haciendo posible el crecimiento de la bacteria en su medio natural. Siguiendo este método se recuperan alrededor del 50% de todas las bacterias del suelo, mientras solo se recuperaría menos del 1% siguiendo el cultivo clásico en una placa Petri.

Una vez que se obtiene una colonia bacteriana mediante este sistema, se puede conseguir su cultivo in vitro. Es como si se hubiese domeñado a la bacteria para conseguir su crecimiento en condiciones de laboratorio.

Se han estudiado más de 10.000 aislados bacterianos, obtenidos mediante este técnica del iChip, frente a cultivos de Staphylococcus aureus. De éstas, un extracto de β-protobacterias denominadas provisionalmente Eleftheria terrae mostraron una actividad antibacteriana excepcional.

La secuenciación del genoma de Eleftheria terrae demostró que esta especie bacteriana pertenece a un nuevo género relacionado con Aquabacteria. Este género de bacterias Gram negativas no era conocido como fuente de moléculas antibióticas. A partir de esta bacteria se ha aislado un compuesto al que se ha denominado teixobactina[2] con un peso molecular de 1.242 daltons[3]. Teixobactina es un depsipéptido que contiene enduracididina, metilfenilalanina y 4 D-aminoácidos[4].

MECANISMO DE ACCIÓN

Teixobactina inhibe la síntesis de la pared celular, a través de la inhibición del lípido-II (una molécula trascendente porque ha permanecido filogenéticamente invariante). El lípido-II es imprescindible, junto al peptidoglucano, para conformar la estructura de la pared celular bacteriana.

Teixobactina inhibe así mismo el ácido teicoico. Además de la estructura peptidoglucano[5], la pared celular bacteriana está formada también por ácido teicoico[6] y ácido lipoteicoico[7]. Los ácidos teicoico y lipoteicoico (estructuralmente idénticos) tienen carga negativa neta, fijando cationes que otorgan rigidez a la estructura de la pared celular.

La investigación ha sido financiada por los National Institute of Health norteamericanos y el gobierno alemán (algunos miembros del equipo de investigación trabajan en la universidad de Bonn). La metodología de trabajo fue patentada por Northeastern University, quien vendió sus derechos a una compañía farmacéutica privada, NovoBiotic Pharmaceuticals, en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos. Esta empresa farmacéutica tiene los derechos sobre cualquier sustancia que se obtenga por medio de esta técnica.

Teixobactina es el candidato más prometedor de las aproximadamente 10.000 cepas analizadas de la bacteria estudiada (Eleftheria terrae).

Teixobactina se muestra eficaz frente a bacterias Gram positivas (estreptococos y estafilococos), pero no frente a bacterias Gram negativas (entre las que se hallan microorganismos muy patógenos, causantes de neumonías, gonorrea, infecciones vesicales y septicemias). Actualmente se están llevando a cabo modificaciones químicas sobre la molécula de teixobactina para ampliar su espectro antibacteriano al objeto de que sea eficaz contra bacterias Gram negativas.

Otras 25 moléculas extraídas de Eleftheria terrae han sido ensayadas como potenciales antibióticos, pero se han desechado debido a su toxicidad o insolubilidad. Solo una de ellas será tenida en cuenta por su eficacia como antineoplásico, a pesar de su relativa toxicidad.


[1] iChip: es un chip para el aislamiento (isolation, en inglés) de las bacterias del suelo [Nichols D., et al. Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of “uncultivable” microbial species.  Appl Environ. Microbiol. 2010; 76: 2445-50].

[2] Teixobactina porque interfiere con el ácido teicoico (precursor del peptidoglucano que constituye el andamiaje de la pared celular bacteriana).

[3] Dalton: unidad de masa atómica.

[4] Los aminoácidos que constituyen los eslabones de las proteínas son L-aminoácidos.

[5] El peptidoglucano constituye la estructura básica de la pared celular bacteriana.

[6] Los ácidos teicoicos fueron descritos por primera vez en 1930, siendo denominados al principio «polisacárido C del neumococo» por su reacción con la «proteína C reactiva»

[7] Los ácidos lipoteicoicos tienen la misma estructura que los ácidos teicoicos. Al principio se pensaba que eran distintos, denominando al ácido lipoteicóico como  «péptido F». Solo se diferencian por su localización: los ácidos teicoicos se ubican en la cara externa e interna de la pared celular, mientras los ácidos lipoteicoicos se sitúan sobre la cara externa de la membrana celular.

Zaragoza, a 27 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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