Tratamiento de la gota y artritis gotosa

publicado a la‎(s)‎ 1 ago. 2018 10:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRATAMIENTO DE LA GOTA Y ARTRITIS GOTOSA

La gota o artritis gotosa es una artropatía causada por la acumulación de cristales de uratos alcalinos en las articulaciones, túbulos renales; y, en menor medida, en tejidos blandos. La enfermedad suele debutar con un intenso dolor en la articulación metatarso-falángica del dedo gordo del pie (podagra), su síntoma patognomónico.

Es importante diferenciar los medicamentos usados para el tratamiento de los ataques agudos de gota de aquellos destinados al control a largo plazo de la enfermedad. Estos últimos no se deben administrardurante un ataque agudo de gota pues exacerban la sintomatología del ataque agudo y prolongan su duración.

ATAQUES AGUDOS DE GOTA

La sintomatología de los ataques agudos de gota se trata con Anti-Inflamatorios NEsteroides (AINEs), tales como Diclofenaco sódicoSulindacNaproxeno (sal sódica), KetoprofenoIndometacinaEtoricoxib, y varios más.

Otros fármacos, tales como AlopurinolFebuxostat  (urostáticos) y Probenecid y Sulfinpirazona (uricosúricos) están CONTRAINDICADOS en los ataques agudos, dado que pueden prolongar la sintomatología.

Una alternativa es la Cochicina (véase más adelante en este texto).

Cuando los AINEs están contraindicados, y se prefiere evitar el empleo de Colchicina, la alternativa son los corticoides orales. Su inyección directa en el interior de la articulación  (intra-articular) se usa en la gota monoarticular. La inyección intramuscular de corticoides es efectiva en la podagra. [Podagra es un ataque de gota en la articulación metatarso-falángica del dedo gordo del pie].

[Störrck A. An Essay On the Use and Effects of the Root of the Colchicum autumnale, or Meadow Saffron. London. Becket and De Hondt, 1764].

La Colchicina tiene la limitación de su toxicidad a dosis elevadas, pero es una alternativa adecuada cuando los AINEs están contraindicados por su capacidad de retener líquidos (edema) o porque se trata de un paciente anti-coagulado.

Anton von Störck (1731-183), criado en un orfanato para niños pobres, llegó a ser consejero privado de la emperatriz María Teresa de Habsburgo, en Viena. Durante su vida estudió y ensayó numerosos remedios vegetales. Una de las plantas estudiadas fue el denominado «azafrán de los prados», botánicamente Colchicum autumnale, en razón de su abundancia en la región de Colchis, en Asia Menor. Dioscórides había descrito la planta en el siglo I, catalogándola como altamente venenosa porque producía asfixia (sic). No obstante, en las prácticas médicas bizantinas, desde el siglo VI,  ya se formulaban preparados de la planta para tratar la podagra.

En el año 1552, el botánico germano Hieronymous Tragus, hacía referencia al empleo popular de infusiones de las raíces de la planta para tratar la gota y el «reumatismo». Aun cuando la planta era un remedio popular, no gozaba de la aquiescencia de los médicos, quienes la referenciaban como colchium perniciosum.

En 1783, Nicolas Husson, un oficial del ejército francés, introdujo un remedio conocido como Eau Médicinale, para aliviar el dolor inflamatorio asociado a la gota. [Husson N. Collection des Faits et recueils d’experiences sur le spécific et les effects de l’Eau Médicinale. Paris: Brasseur, Bouillon; 1783].

En Reino Unido, el preparado Eau Médicinale de Nicolas Husson rivalizó pronto con la tintura de Wilson y el Específico de Reynolds, preparaciones cuya composición se mantuvo en secreto hasta 1818, año en que William Henry Williams desveló su «principio activo» extraído del colchicum, al que desde entonces se denomina Colchicina[Garrod A.B. The Nature and Treatment of Gout and The Rheumatic Gout. London: Watson and Maberly, 1859]. Cuando se aisló la Colchina en forma pura (cristalizada) la toxicidad de los preparados disminuyó drásticamente, ya que estaba exenta de veratrina, el alcaloide responsable de la toxicidad, presente en las primeras formulaciones.




Alopurinol surgió de manera incidental mientras se buscaban análogos de la mercaptopurina eficaces en el tratamiento de la leucemia. Una de las estrategias fue la desarrollada por Elion y Hitchings. Sintetizaron moléculas con capacidad de inhibir la enzima xantina-oxidasa, responsable de la rápida destrucción de la mercaptopurina tras su administración per os. Una de las moléculas sintetizadas fue Alopurinol. Se mostró enseguida como un eficaz inhibidor de la conversión de mercaptopurina en ácido tioúrico (inactivo). Además, Alopurinol no evidenciaba signos de citotoxicidad.

Un ensayo clínico (Wayne RundlesDuke University School of MedicineNorth Caroline, Estados Unidos) demostró una mayor potencia antitumoral de la mercaptopurina en presencia de Alopurinol, pero sin trascendencia clínica. Sin embargo, Wayne Rundles reconoció la potencial utilidad del Alopurinol a la hora de interferir la síntesis de ácido úrico (uricostático), y su potencial utilidad en el tratamiento de la artritis gotosa [Rundles R.W. Allopurinol in the treatment of gout. Ann Int. Med., 1966; 64: 229-58]. Alopurinol es la mezcla de dos tautómeros1H-pirazol [3,4] pirimidin-4-ol, y, 1,5-dihidro-4H-pirazol [3,4] pirimidin-4-ona.

Alopurinol se consideró un fármaco milagroso en el tratamiento de la gota. Sin embargo, muchos médicos son reacios a prescribir dosis elevadas por el riesgo de graves reacciones alérgicas. Por esta razón la eficacia de los tratamientos con Alopurinol, cuando se administra a dosis moderadas, se limita al 50% aproximadamente de todos los pacientes. En el estudio clínico más extenso realizado, la respuesta favorable al Alopurinol se observó en el 42% de los pacientes; porcentaje que alcanzó el 67% cuando se utilizó Febuxostat, otro urostático La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense rechazó en dos ocasiones autorizar la comercialización de Febuxostat (Ulorico®) debido a sus efectos adversos de tipo cardiovascular. Un extenso ensayo clínico desmontó las reticencias de la FDA, y el medicamento fue finalmente autorizado para su uso clínico.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

Otro fármaco, Krystexxa® (Pegloticasa), de Savient Pharmaceuticals, de BrunswickNew Yersey, Estados Unidos, está pendiente de autorización por la Food and Drug AdministrationPegloticasa es la forma pegilada de Rasburicasa, la enzima urato-oxidasa recombinante. Esta enzima oxida el ácido úrico a alantoína. Se administra por infusión intravenosa (200mcg/Kg, diluido en 50ml de solución salina al 0,9% durante 30 minutos), 5 a 7 días consecutivos en los casos de hiperuricemia refractaria a otros tratamientos.

Krystexxa® ha sido desarrollada en la universidad norteamericana de Duke. Es la versión pegilada de Rasburicasa, una versión de la enzima uricasa (urato-oxidasa). Esa enzima, necesaria para la degradación de ácido úrico, no es sintetizada por el hombre, pero sí por otros mamíferos.

Rasburicasa (y Pegloticasa) se muestra eficaz en aproximadamente el 40% de los pacientes, en quienes disuelve los tofos (depósitos de urato sódico) a los pocos meses de iniciado el tratamiento.

Enzyme Rx, con sede en ParamusNew Yersey, Estados Unidos, está estudiando su versión de uricasa (urato-oxidasa). El mismo enfoque está siendo estudiado por Ardea Biosciences con su enzima designada RDEA594.

Un viejo medicamento, Probenecid, inhibidor de la reabsorción tubular de ácido úrico (uricosúrico), también es útil, si bien se ha de administrar según una posología b.i.d.(bis in die, dos veces al día). Probenecid fue fruto de la investigación sobre sulfonamidas, apocopadas sulfamidas.

Los tratamientos crónicos para reducir la hiperuricemia pueden incrementar al principio los ataques agudos, sorprendente efecto que no se ha podido explicar.

Regeneron Pharmaceuticals, con sede en TarrytownNew Yersey, se halla en las últimas fases de estudio de Arcalyst® (Ribonacept).

Rilonacept bloquea la interleucina-1 (IL-1). Está dirigido al tratamiento de los síndromes periódicos asociados a crioporina, incluidos FCAS («Familial Cold Auto-inflamatory Syndrome») y MWS («Muscle-Wells Syndrome»), dos raras genopatías inflamatorias.

Ribonacept es una forma soluble de interleucina-1 que se engarza con la interleucina 1β, bloqueando sus acciones en las superficies celulares.

Novartis está estudiando Canakinumab, un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-1β. Sus indicaciones potenciales con la artritis gotosa, la «artritis juvenil idiopática», la «enfermedad de Still», un conjunto de genopatías inflamatorias autoinmunes, y otros cuadros como TRAPS («Tumour necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome»), «Deficiencia de mevalonato-quinasa», y «Fiebre Mediterránea Familiar».

Canakinumab se engarza a la interleucina-1 (IL-1) bloqueando su actividad. [Recuérdese que la interleucina-1 es un mediador de los procesos inflamatorios].

CONTROL DE LA HIPERURICEMIA

La conveniencia de instaurar un tratamiento para el control de la hiperuricemia está determinada por la recurrencia de los ataques, la presencia de tofos u otros signos de artritis gotosa.

La estrategia del control de la hiperuricemia incide en dos aspectos: la inhibición de la síntesis de ácido úrico a partir de las purinas, mediante fármacos inhibidores de la enzima xantina-oxidasa(Alopurinol o Febuxostat); o usando medicamentos que incrementen la excreción de ácido úrico, técnicamente uricosúricos, siendo el prototipo Sulfinpirazona; y en segunda elección, Probenecid.

Una vez instaurado un tratamiento profiláctico de la hiperuricemia, se debe continuar de modo indefinido. Los tratamientos anti-hiperuricemia no se deben iniciar durante un ataque agudo, sino dos semanas después de haberlo controlado.

El tratamiento crónico para el control de la hiperuricemia puede desencadenar un ataque agudo. Por esta razón, hay que iniciar un tratamiento con AINEs o Colchicina de modo profiláctico, manteniéndolo durante hasta 1 mes tras la corrección de la hiperuricemia. Si se produce un episodio agudo de gota durante el tratamiento crónico de la hiperuricemia, hay que tratarlo independientemente (AINEs, corticoides) sin interrumpir el tratamiento crónico establecido.

Alopurinol es especialmente útil en caso de cálculos renales, escenario clínico que proscribe el empleo de fármacos uricosúricos. No está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Feboxostat está indicado en la hiperuricemia crónica con precipitados de urato de sodio. Está contraindicado en situaciones de importantes precipitados de uratos, tales como en el síndrome de Lesch-Nyhan.

Sulfinpirazona se puede prescribir como alternativa al Alopurinol, o en conjunción con él en casos resistentes.

Benzbromarona es un uricosúrico útil en pacientes con fallo renal. Durante las primeras semanas de tratamiento es importante asegurarse de un flujo de orina suficiente para evitar la cristalización de uratos en los conductos excretores. A veces se precisa la administración de sustancias alcalinas para aumentar la solubilidad de los uratos.

Resumiendo:

         Uricostáticos (frenan la síntesis de ácido úrico)Alopurinol, Febuxostat, Colchicina-.

         Uricosúricos ( excreción de ácido úrico)Probenecid, Sulfinpirazona.

         Uricolíticos ( degradación de ácido úrico): Rasburicasa, Pegloticasa (polietilenglicol de la Rasburicasa)

         Bloqueantes de la interleucina-2 (inhibición de la respuesta inflamatoria mediada por la citoquina interleucina-1): Ribonacept, Canakinumab.

Zaragoza, a 25 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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