Vías dopaminérgicas en el Sistema Nervioso Central

publicado a la‎(s)‎ 14 nov. 2016 10:23 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 14 nov. 2016 10:38 ]

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


La dopamina es un importante neurotransmisor del Sistema Nervioso Central, tal como descubrió Arvid Carlsson en el año 1959. Este neurotransmisor está involucrado en varias enfermedades neurológicas (enfermedad de Parkinson, corea de Huntington); así como en el «Desorden de Déficit de Atención» (antes denominado «Síndrome de Hiperactividad»); así como en varias patologías endocrinas.

La distribución de dopamina en el cerebro es más restringida que la de noradrenalina. Las regiones cerebrales con más abundancia de dopamina incluyen el cuerpo estriado o striatum (parte del «sistema motor extrapiramidal»), ciertas zonas del córtex cerebral, región mesolímbica e hipotálamo, donde actúa como «factor regulador» de la secreción de hormonas hipofisarias (inhibe la secreción de prolactina; e induce la secreción de somatotropina).

La síntesis de dopamina parte del aminoácido L-tirosina. En las neuronas dopaminérgicas  la conversión de L-tirosina termina en dopamina. En cambio, en otras neuronas, la dopamina se hidroxila hasta noradrenalina; y ésta se N-desmetila hasta adrenalina.

La dopamina liberada en la sinapsis es, en gran medida, recapturada a las terminales pre-sinápticas mediante un sistema de transporte activo de monoaminas. La interacción de la dopamina con receptores pre-sinápticos es un mecanismo de retroalimentación que regula la síntesis y liberación de la propia neurona.

La dopamina se metaboliza mediante dos enzimas: MAO (Mono-Amino-Oxidasa) de la que existen dos isoenzimas (A y B); y COMT (acrónimo de Catecol-Orto-Metil-Transferasa). Los metabolitos formados son DOPAC (dihidroxifenil-acético) y HVA (ácido homovainíllico).

Un derivado sintético de la dopamina (6-hidroxi-dopamina) destruye químicamente las terminales nerviosas dopaminérgicas. Se utiliza en investigaciones farmacodinámicas para causar la ablación farmacológica dopaminérgica.

Desde un punto de vista funcional, las  vías dopaminérgicas se pueden dividir en tres grupos:

a)     Motoras (sistema negro-estriado (los axones parten del striatum y alcanzan la sustancia negra – Locus nigra-).

b)     Conductuales (sistema mesolímbico y mesocortical).

c)      Endocrinas (desde el hipotálamo a la hipófisis).

Ungersedt observó en el año 1968 que tras la destrucción quirúrgica de las neuronas de los ganglios basales (que incluyen el striatum y el locus nigra) en ratas, éstas quedaban catalépticas, abandonándose hasta el punto de dejarse morir de hambre si no se las alimentaba artificialmente. Este cuadro remeda la enfermedad de Parkinson en humanos en la que también subyace una extensa destrucción de las neuronas dopaminérgicas  en el striatum y la sustancia negra (núcleos neuronales de los ganglios basales).

La dopamina, al igual que otros neurotransmisores, interacciona sobre receptores pre-sinápticos y post-sinápticos. Cuando lo hace sobre receptores pre-sinápticos inhibe la síntesis y liberación sináptica de dopamina (mecanismo de retroalimentación negativa o feedback negativo). Los receptores dopaminérgicos pre-sinápticos son de tipo D2.

Otros receptores dopaminérgicos (D1) intermedian en la vasodilatación renal y la contractilidad cardíaca. Con esta lógica algunos «agonistas dopaminérgicos» se usan para revertir el shock cardiogénico.

La interacción farmacológica con receptores tan ubicuos como los dopaminérgicos da lugar a gran variedad de efectos clínicos. No se han conseguido, sin embargo, medicamentos dopaminérgicos con especificidad de acción en áreas cerebrales concretas.

 Así, el mismo tipo de interacción es terapéutico en una determinada área cerebral, mientras resulta yatrogénico en otra región. Tal es el caso de los medicamentos antipsicóticos, antagonistas del receptor D2. El bloqueo de la actividad dopaminérgica D2 en el sistema mesolímbico es el mecanismo bioquímico que explica el control de los síntomas psicóticos. Sin embargo, el bloqueo de la actividad dopaminérgica D2 en el striatum da lugar a un cuadro extrapiramidal, principal efecto adverso de estos medicamentos.

Hallazgos experimentales confirman las observaciones anteriores. Los ratones modificados genéticamente (ratones transgénicos) que no expresan el gen que codifica el receptor D2 muestran una impresionante disminución de los movimientos espontáneos, un escenario que se parece a la situación de inactividad motora característica de los enfermos parkinsonianos.

La administración de anfetaminas a ratas da lugar a la biotransformación hasta dopamina y adrenalina. La alteración del patrón de conducta de estos animales es espectacular: dejan su comportamiento habitual, de exploración de su entorno y acicalamiento, realizando otras no relacionadas con los estímulos del entorno, que se podrían definir como comportamientos estereotipados.  Por otra parte, las alteraciones motoras inducidas por las anfetaminas son el resultado de la hiperactividad dopaminérgica del striatum. Estas alteraciones motoras se contrarrestan mediante la administración de «antagonistas dopaminérgicos», o tras la destrucción (farmacológica o quirúrgica) de los cuerpos celulares de neuronas del sistema dopaminérgico. [Recuérdese que la destrucción farmacológica de las neuronas dopaminérgicas del striatum se consigue con la inyección de 6-hidroxi-dopamina, tal como se ha explicado antes en este mismo texto].

La anfetamina y la cocaína inhiben los sistemas bioquímicos involucrados en el transporte de la dopamina. Estas sustancias activan las «vías neuronales dopaminérgicas de recompensa» en la región mesolímbica, dando lugar a un cuadro clínico de euforia en humanos. El receptor dopaminérgico involucrado es el D1, como se infiere del hecho de que los ratones transgénicos que no expresan este receptor dopaminérgico se comportan de manera desmotivada, mostrándose indiferentes ante la presencia de alimento y otros estímulos, tanto placenteros como potencialmente peligrosos. Estos ratones transgénicos carentes de receptores D1 no modifican su conducta cuando se les suministra anfetamina o cocaína.

Las vías dopaminérgicas  hipotalámico-hipofisarias se hallan involucradas en la secreción de prolactina. El hipotálamo segrega moléculas y algunos péptidos de pequeño tamaño que controlan la secreción de distintas hormonas desde la hipófisis (glándula pituitaria).  Una de estas pequeñas moléculas es la dopamina. Neuronas dopaminérgicas que parten del hipotálamo prolongan sus axones hasta un área especializada de la hipófisis posterior, inhibiendo la secreción de prolactina. Este mecanismo es de importancia primordial. Muchos medicamentos antipsicóticos, al bloquear los receptores D2, anulan el efecto inhibidor que ejerce la dopamina sobre la secreción de prolactina. Consecuentemente, los primeros medicamentos antipsicóticos  aumentaban la secreción de prolactina, dando lugar a mastitis, galactorrea en mujeres, y ginecomastia en hombres. Tres «agonistas dopaminérgicos» derivados del ergot (Bromocriptina y, en menor medida, Carbegolina y Pergolida), se usan en situaciones que precisan la inhibición de secreción de prolactina, tales como mastitis, galactorrea; así como en el tratamiento de prolactinomas.

En personas normales la dopamina aumenta la secreción hipofisaria de somatotropina (hormona de crecimiento). La Bromocriptina(«agonista dopaminérgico») tiene un efecto paradójico, inhibiendo la secreción de hormona de crecimiento. El mecanismo propuesto para explicar este efecto contradictorio es que la Bromocriptina causa la «des-sensibilización» de los receptores dopaminérgicos. De hecho, la Bromocriptina se ha usado como tratamiento de la acromegalia, si bien hoy existen otras opciones farmacológicas, como son los «antagonistas de la hormona de crecimiento» (LanreótidoOctréotidoPegvisomant).

La actividad dopaminérgica intermedia en la náusea y vómito. Casi todos los «agonistas dopaminérgicos», como cabe prever, tienen como efectos secundarios la náusea y el vómito. Por la misma lógica, los «antagonistas dopaminérgicos D2» en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo (fenotiazinasDomperidonaMetoclopramida) son eficaces antieméticos.

ASPECTOS DESTACADOS DE LA DOPAMINA

         Dopamina es un neurotransmisor, a la vez que un precursor de la síntesis de noradrenalina y adrenalina.

         Las cuatro «vías dopaminérgicas» más importantes son:

o   Nitra-striatum (actividad motora).

o   Mesolímbica (neuronas desde el cerebro medio al sistema límbico, sobre todo en el núcleo accumbens) («mecanismo emocional de recompensa»).

o   Mesocortical (neuronas desde el cerebro medio al córtex cerebral) (involucrado en las emociones).

o   Tuberal-hipofisario (neuronas desde el hipotálamo a la hipófisis) (regulación de la secreción de hormonas hipofisarias).

         Existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5).

         Los receptores D1 están asociados a los «síntomas negativos» de la esquizofrenia; mientras los receptores D2 se hallan vinculados con los «síntomas positivos» de la esquizofrenia.

         El receptor D4 tiene gran polimorfismo en humanos.

         La enfermedad neurodegenerativa de Parkinson se halla asociada con una destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en la región nigra-striatum de los ganglios basales.

         La dopamina segregada desde el hipotálamo inhibe la secreción de prolactina en la región posterior de la hipófisis; y estimula la secreción de somatotropina desde la región anterior de la hipófisis.

         Las vías dopaminérgicas en la región del bulbo raquídeo denominada quimiorreceptora, se hallan implicadas en la náusea y vómito.

Zaragoza, 14 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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