CONSIDERACIONES HISTÓRICAS SOBRE LA HEPARINA

A finales del siglo XIX varios investigadores europeos descubrieron que se podía acelerar la coagulación de la sangre si se añadían extractos preparados tratando tejidos corporales con disolventes grasos.

A comienzos del siglo XX, en 1911, Doyon, en Francia descubrió que el extracto acuoso preparado a partir de hígado de perro des-grasado tenía actividad anticoagulante. A este extracto acuoso lo llamó antitrombina (C. R. Soc. Biol., 1911; 70: 341-44). Doyon mejoró la técnica de preparación, a la par que estudió concienzudamente sus efectos, durante los 15 años siguientes.

Al otro lado del Atlántico, William Howell, profesor de fisiología en la universidad John Hopkins, en Baltimore aisló en 1922 un material similar, al que denominó “heparina” (Am. J. Physiol., 1922; 63: 434-5). El término “heparina” ya había sido usado con anterioridad para designar a un extracto obtenido por maceración grasa del hígado, y no por extracción acuosa de hígado desgrasado.

Durante el resto de la década de 1920, Howell estudió sus extractos de hígado obtenidos con disolventes acuosos, denominados genéricamente “heparina”. Las primeras determinaciones analíticas indicaban que se trataba de polisacáridos conteniendo azufre (Bull. Johns Hopkins Hosp., 1928; 42: 199-206). Vendió sus primeros hallazgos a una compañía farmacéutica de Baltimore (Hynson, Westcott and Dunning) para obtener financiación con la que seguir investigando. El extracto inicial de Howell era muy impuro, conteniendo entre un 1% y un 2% de principio activo. Algunos intentos de usarlo durante transfusiones fracasaron, como consecuencia de los efectos adversos, achacables a la impureza de las preparaciones usadas. No obstante, los extractos atrajeron la atención de investigadores canadienses y suecos.

Y así, 1928, año de publicación de los primeros resultados analíticos del nuevo extracto (ver referencia bibliográfica en el párrafo previo), David Scott y Arthur Charles, adscritos al Connaught Laboratories, en la universidad de Toronto, Canadá, iniciaron sus trabajos con el fin de obtener preparados de suficiente pureza para su empleo clínico. Tras estudiar muchas fuentes, concluyeron en 1933 que el tejido pulmonar del vacuno era la mejor fuente de obtención del preparado anticoagulante (J. Biol. Chem., 1933; 102: 437-48).

El preparado anticoagulante obtenido por los investigadores canadienses a partir de pulmón vacuno era diferente de los preparados obtenidos por Howell.

En el trienio siguiente (1933-1936), Scott y Charles mejoraron la técnica de purificación hasta lograr un preparado con la suficiente pureza para iniciar estudios clínicos en pacientes. Ello hizo factible el primer estándar internacional para la sal sódica de la heparina en 1935.

Otros preparados de heparina sódica, obtenidos por Albert Fischer en la universidad de Copenague (Z. Physiol. Chem., 1933; 216: 274-80), y por Erik Jorpes en el Instituto Karolinska de Estocolmo (Acta Med. Scand., 1936; 88: 427-33), también se ajustaban al estándar establecido.

Erik Jorpes descubrió que la heparina era un polisacárido sulfatado ácido que interfería con la formación de trombina (J. Biol. Chem., 1937, 118: 447-57). Mucho más adelante se desentrañó que el número de unidades de azúcar varía en función del tejido usado para su obtención, pero, de sólito, se hallaba entre 12 unidades y 20 unidades de monosacáridos (Carbohydrate Res., 1976; 51: 119-217).

Gordon Murray inició ensayos clínicos en Toronto (Canadá) al objeto de determinar las dosis de heparina necesarias para prevenir la trombosis tras graves injurias (Surgery, 1937; 2: 163-87).

Por otra parte, Clarenc Crafoord, en Estocolmo comenzó a inyectar preparados de heparina (según el primer estándar internacional de 1935) para prevenir la trombosis postoperatoria (Acta Chir. Scand., 1937; 79: 407-26).

También en el año 1937, Charles Best, en Canadá, comenzó a usar heparina para prevenir la coagulación durante las transfusiones de sangre; técnica que tan útil sería apenas dos años más tarde cuando se desencadenó la II Guerra Mundial. Así mismo, la técnica desarrollada por Charles Best hizo posible el desarrollo de la circulación extracorpórea; y con ella la hemodiálisis (1944); y el desarrollo de la cirugía de “by-pass” algunos años más tarde.

El hallazgo a finales de la década de 1960 (Instituto Choay, Francia) de que solo una parte de parte de la molécula de heparina era precisa para la inhibición del Factor Xa, condujo a la síntesis y comercialización a partir de finales de la década de 1980 de las denominadas genéricamente “heparinas de bajo peso molecular” (HBPM). Se obtienen por dos técnicas: filtración en gel, y despolimerización de la heparina porcina (para la Enoxaparina) (Eur. Pat. 1981; 40144). Las heparinas de bajo peso molecular tienen fundamentalmente dos ventajas en relación con las heparinas clásicas: (1º) su vida media más prolongada, que permite una única administración diaria, a veces dos; y (2º) menor riesgo de hemorragia, dado que sus cadenas de polisacáridos son más cortas y no inhiben otros Factores de coagulación.

Es muy interesante la siguiente referencia bibliográfica.

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza