Los glucocorticoides actúan en varios puntos de la cascada inmune, incluyendo el reconocimiento y producción de linfoquinas (citoquinas linfocitarias).

La Ciclosporina y los polipéptidos inmunosupresores, tales como Tacrolimus, previenen la formación de células T citotóxicas (linfocitos T CD8+), efecto que se consigue por medio de la inhibición de la calcineurina. La inhibición de la calcineurina inhibe la síntesis de interleucina-2 (IL2) por las células T coadyuvantes (T “helper”).

Los anticuerpos monoclonales (muromonab-CD3) y los anticuerpos policlonales (anticuerpos anti-linfocitos) se unen y tienen efectos deletéreos sobre las poblaciones de células T.

Basiliximab y Daclizumab funcionan como antagonistas del receptor para la interleucina-2 (IL2).

Los medicamentos anti-proliferativos (Azatioprina y Micofenolato de mofetilo) actúan bloqueando la división (mitosis) de los linfocitos.

Sirolimus (en un principio denominado Rapamicina) actúa inhibiendo la respuesta de las células T a las citoquinas.

Los regímenes de tratamiento inmunosupresor se dividen según el fin buscado:

1) Prevención del rechazo en los primeros días tras el transplante.

2) Tratamiento para la prevención del rechazo mediante mantenimiento a largo plazo.

3) Tratamiento de los episodios de rechazo agudo (“medicación de rescate”).

En el transplante de médula ósea, donde tejido inmunológicamente competente es transplantado, son las células del donante las que atacan a las células del receptor del transplante (enfermedad “graft-versus-host”).

Debido a la naturaleza crítica de las primeras horas y días tras el transplante, durante las cuales el órgano transplantado debe comenzar a trabajar en su nuevo receptor, a la vez que se perfila cuál será la tolerancia a largo plazo del transplante, los medicamentos inmunosupresores se prescriben a dosis más elevadas que las que se instaurarán durante el tratamiento de mantenimiento.

Los protocolos estándar se establecen alrededor de dos medicamentos, Ciclosporina o Tacrolimus, combinados con corticosteroides y fármacos antiproliferativos (“triple terapia”). Cuando es adecuado, se añaden a esta “triple terapia” los anticuerpos anti-linfocíticos, denominándose “terapia cuádruple”. Esta terapia basada en 4 inmunosupresores solo se requiere en pacientes con un riesgo especialmente elevado de rechazo agudo. Tal es el caso de los niños, los pacientes que ya han sido sometidos a un transplante previo, sin resultado favorable, aquellos que han sufrido múltiples transfusiones de sangre, o bien los que tienen muy poca homología entre sus antígenos HLA y los del donante (muy baja homología de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad). Por otra parte, el uso de anticuerpos (monoclonales o policlonales) también permite retrasar la introducción en el tratamiento de Ciclosporina o Tacrolimus (con su moderado riesgo de nefrotoxicidad); así como el empleo de regímenes con dosis bajas de corticosteroides, que faciliten su retirada paulatina.

Dado que los tratamientos inmunosupresores deben administrarse durante el resto de la vida del paciente, se deben tener en consideración los aspectos relacionados con la toxicidad a largo plazo de los medicamentos prescritos como tratamiento de mantenimiento; riesgos que incluyen: mayor incidencia de infecciones y neoplasias, diabetes mellitus post-transplante, hiperlipidemias y osteoporosis. Los corticosteroides tienden a eliminarse del régimen terapéutico tan pronto como sea factible, por los efectos adversos asociados a su uso continuado. La enfermedad cardiovascular post-transplante es una de las principales causas de rechazo del órgano transplantado y muerte. Este riesgo depende del tipo de transplante, de la homología de los antígenos HLA entre donante y receptor, y de la profilaxis farmacológica realizada.

El uso de regímenes de tratamiento menos intensivos debe confrontarse con el riesgo de que se presente un episodio de rechazo agudo, y la posibilidad de controlarlo farmacológicamente. La administración de dosis elevadas de corticosteroides y la terapia con anticuerpos monoclonales anti-linfocíticos, juegan muy a menudo un papel trascendental como “medicación de rescate”. Pero, la posibilidad de éxito depende mucho de la gravedad de la reacción, así como de que se hayan presentado episodios con anterioridad.

Una de las líneas de investigación actual va dirigida hacia los xenotransplantes (transplantes de órganos de animales) modificados genéticamente, para incrementar la homología antigénica, haciendo posible la selección de tratamientos inmunosupresores menos tóxicos y mejor tolerados.

Bibliografía recomendada.-

1. Hong JC, Kahan BD. Immunosuppressive agents in organ transplantation: past, present, and future. Semin Nephrol 2000; 20: 108–25.

2. Chapman LE, Bloom ET. Clinical xenotransplantation. JAMA 2001; 285: 2304–6. .

3. Monaco AP. The beginning of clinical tolerance in solid organ allografts. Exp Clin Transplant 2004; 2: 153–61.

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza