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SULFASALAZINA PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE
INFORME TÉCNICO
CONSIDERACIONES HISTÓRICAS.-
Nana Svartz del Karolinska Institute, Estocolmo (Suecia) inició una línea de investigación sobre la artritis reumatoide en 1938.
Comenzó sus investigaciones con sulfapirina, entonces una molécula recién sintetizada, en la creencia de que la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa estaban causadas por infecciones diploestreptocócicas.
Tras obtener resultados favorables en algunos pacientes, trató de combinar sulfapirina con ácido salicílico para formar un medicamento que asociase la actividad antiinflamatoria del ácido acetilsalicílico con la actividad antiestreptocócica de la sulfapirina.
La síntesis de varias moléculas que contenían las estructuras de sulfapirina y ácido salicílico se realizó en los laboratorios Pharmacia Company en colaboración con la universidad de Estocolmo. Uno de estos compuestos fue la sulfasalazina. Cuando se administraba a pacientes con colitis ulcerosa, la diarrea se resolvía pronto y el paciente mejoraba de modo ostensible. Sin embargo, solo algunos pacientes con artritis reumatoide lograban una remisión de su sintomatología.
Muy pronto se desentrañó que la sulfasalazina se concentraba en el tejido conjuntivo y en el lumen del intestino, donde las bacterias con enzimas azorreductasas escindían la molécula de sulfasalazina en sulfapiridina y 5-aminosalicílico.
Con el transcurrir de los años, el ácido 5-aminosalicílico (mesalamina) se redenominó mesalazina, comercializándose para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Pharmacia Company patentó en 1981 un dímero de la mesalazina (olsalazina) para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Este producto ya era conocido en el ámbito textil como un colorante. Se hidrolizaba en el colon de igual modo que la sulfasalazina.
FARMACOLOGÍA.-
El mecanismo de acción que subyace a la indicación de la Sulfasalazina en el tratamiento de la colitis ulcerosa es el siguiente: la Sulfasalazina representa una manera de vehicular sulfapiridina (que actúa como antibacteriano en el colon), y 5-aminosalicílico (mesalamina) (que actúa como antiinflamatorio). Se logra que las concentraciones en el colon de ambos metabolitos sean superiores que las que se conseguirían administrándolos por separado.
Otras acciones de la Sulfasalazina que contribuyen al efecto global son:
Cambios en los patrones de flora intestinal.
↓ de la presencia de Clostridium spp y Escherichia coli en heces.
↓ síntesis de protaglandinas.
No se conoce el mecanismo de acción que explique su utilidad en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide.
USO DE LA SULFASALAZINA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE.-
Artritis reumatoide del adulto.-
Sulfasalazina pertenece al grupo de los DMARD. Se prescribe conjuntamente con un AINE, al menos hasta que los efectos de la Sulfasalazina sean evidentes.
La Sulfasalazina no se debe usar en régimen de monoterapia para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Al igual que con el resto de los DMARD, la mejora de la sintomatología solo se consigue tras un periodo de latencia.
En pacientes con artritis reumatoide, Sulfasalazina mejora los aspectos siguientes:
↑ la fuerza al agarrar objetos con la mano.
↓ velocidad de sedimentación eritrocitaria.
↓ dolor de las articulaciones.
↓ rigidez matinal de las articulaciones.
La eficacia de la Sulfasalazina en el tratamiento de la artritis reumatoide se considera similar a la de la Penicilamina, sales de oro e Hidroxicloroquina, pero con un patrón de efectos adversos más ventajoso para la Sulfasalazina.
Artritis reumatoide juvenil.-
Sulfasalazina es útil en el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil poliarticular en niños que no responden al tratamiento con AINEs.
No se han llevado a cabo estudios clínicos en niños, pero los resultados de los ensayos realizados en adultos se han extrapolado con buenos resultados, bajo el criterio de las semejanzas de la sintomatología de la enfermedad en distintas edades.
No obstante, Sulfasalazina no se suele prescribir en niños porque la incidencia de efectos adversos es mayor que entre los adultos.
POSOLOGÍA.-
Artritis reumatoide del adulto.-
La dosis diaria es de 2↔3 g, administrados en varias tomas idénticas. Al objeto de reducir la incidencia de efectos adversos de tipo gastrointestinal, se recomienda comenzar con 0,5↔1 g diario (dividido también en varias tomas idénticas). Un programa de tratamiento puede ser el siguiente:
a) 1ª semana: 0,5mg por la noche.
b) 2ª semana: 0,5mg / 12 horas (mañana y noche).
c) 3ª semana: 0,5mg (mañana), y 1g (noche).
d) 4ª semana, y siguientes: 1g 12 horas (mañana y noche)
El beneficio terapéutico puede retrasar su aparición hasta 12 semanas, pero suele presentarse entre la 4ª y la 12ª semana.
Artritis reumatoide juvenil.-
Contraindicado en niños < 6 años.
A partir de 6 años de edad: 30mg/Kg, día↔50mg/Kg, día (dividida en dos tomas idénticas). No se debe sobrepasar la dosis de 2g diarios.
Al igual que en los adultos, se debe comenzar con ⅓ ó ¼ de la dosis necesaria (en función del peso).
FARMACOCINÉTICA DE LA SULFASALAZINA.-
Absorción.-
Entre un 10% y un 15% de la dosis de Sulfasalazina se absorbe en el intestino delgado; y una parte de la dosis absorbida se excreta, vía biliar, en el intestino. El resto llega intacto al colon, donde el enlace “azo” (N=N) se rompe por la flora intestinal para formar sulfapiridina y 5-aminosalicílico (mesalamina). De estos dos metabolitos, la sulfapiridina se absorbe rápidamente a la circulación, mientras la mesalamina (5-aminosalicílico) apenas se absorbe desde el colon.
Las concentraciones séricas medias de sulfapirina (y sus metabolitos) son mayores en personas con fenotipo “acetilador lento” que en los “acetiladores rápidos”. En un estudio de pacientes con colitis a los que se administraron dosis de entre 3g y 6g diarios, las concentraciones plasmáticas de Sulfasalazina, sulfapiridina y mesalamina (valores promedio) en el grupo de “acetiladores-rápidos” fueron 17,6mcg/ml, 31mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente; y en el grupo de “acetiladores-lentos” fueron 18,7mcg/ml, 53,7mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente.
Las concentraciones de sulfapirina > 50mcg/ml correlacionan bien con efectos adversos; en tanto que las concentraciones de sulfapirina en el rango [20↔50]mcg/ml, correlacionan bien con el grado de mejoría clínica.
Distribución.-
La sulfapirina (uno de los dos metabolitos de sulfasalazina) distribuye muy bien en tejidos corporales.
El Volumen Aparente de Distribución en el estado de equilibrio (VD,SS) es de 7,5L (dato obtenido de experimentos en que se inyectaba Sulfasalazina por vía intravenosa).
Sulfapirina (uno de los metabolitos de la Sulfasalazina) alcanza concentraciones en la leche materna que están entre el 30% y el 60% de las concentraciones en suero.
Sulfasalazina, sulfapiridina (y sus metabolitos), 5-aminosalicílico y sus correspondientes derivados acetilados, atraviesan la barrera placentaria.
La unión a proteínas del plasma (fundamentalmente albúmina) es de 99% (Sulfasalazina), 70% (sulfapiridina) y 90% (acetilsulfapiridina).
Eliminación.-
La vida plasmática media (T½) de Sulfasalazina es 5,7 horas (tras la administración de una dosis única); y de 7,6 horas (siguiendo la administración de dosis múltiples).
La vida plasmática media (T½) de sulfapirina (uno de los metabolitos de Sulfasalazina) es de 8,4 horas (tras una dosis única); y de 10,4 horas (siguiendo dosis múltiples).
El metabolismo de la sulfapirina es, secuencialmente, el siguiente:
1) Acetilación.
2) Glucuronidación (conjugación con ácido glucurónico)
La velocidad de metabolización de la sulfapirina depende del fenotipo “acetilador” del paciente (lento o rápido); y las T½ varían de 10,4 horas (fenotipo “acetilador” rápido), a 14,8 horas (fenotipo “acetilador” lento).
La sulfapirina también puede metabolizarse a “5-hidroxi-sulfapirina” y “N-acetil-5-hidroxi-sulfapirina”.
Una mínima proporción de ácido 5-aminosalicílico (mesalamina) se absorbe, acetilándose en hígado e intestino, y excretándose de modo preferencial con las heces.
Todas las vidas plasmáticas medias antes indicadas se incrementan cuando Sulfasalazina se administra a pacientes geriátricos con artritis reumatoide.
El aclaramiento total de Sulfasalazina es de 17ml/minuto; un 37% del cual es el aclaramiento renal
Excreción.-
Una gran parte de la dosis de Sulfasalazina se excreta en orina: en forma de fármaco inalterado ≈ 15%; sulfapirina y sus metabolitos ≈ 60%; ácido 5-aminosalicílico ≈ [20%↔33%].
Un estudio ha mostrado que cuánto mayor es la mejoría, mayor es la excreción de sulfapirina (y sus metabolitos).
La excreción renal es relativamente dependiente del tiempo de tránsito y de la flora intestinal.
EFECTOS ADVERSOS.-
Muchos de los efectos adversos que se describen se achacan al metabolito a la sulfapirina (recordar que Sulfasalazina → sulfapirina + mesalamina). Y, también se ha escrito antes, los efectos adversos son significativos cuando la concentración en suero de la sulfapirina > 50mcg/ml, circunstancia que se manifiesta de sólito cuando se administran dosis elevadas (> 4g de Sulfasalazina) o en personas con fenotipo de “acetiladores-lentos”.
Los efectos adversos se suelen clasificar en dos grupos:
1) Efectos adversos relacionados con la dosis: son dependientes del fenotipo “acetilador”; e incluyen:
a) Náusea y vómito.
b) Cefalea.
c) Anemia hemolítica.
d) Metahemoglobinemia.
2) Reacciones de hipersensibilidad: son impredecibles y se manifiestan al comienzo del tratamiento. Incluyen:
a) Erupción cutánea.
b) Anemia aplásica.
c) Alteración hepática y renal.
d) Hemolisis de tipo autoinmune.
El tratamiento con Sulfasalazina puede colorear (amarillo-anaranjado) la piel, orina y otros fluidos orgánicos. También puede causar tinción en lentes de contacto.
Naturalmente, no se debe pautar a personas con conocida historia de sensibilidad a sulfonamidas o salicilatos.
Está contraindicado en niños menores de 6 años (según otros autores, menores de 2 años).
Se deben realizar hemogramas completos al inicio del tratamiento; y mensualmente durante los tres primeros meses. En caso de observar alteración del hemograma, el tratamiento se suspenderá inmediatamente.
Todos los pacientes son susceptibles de manifestar toxicidad hematológica. Sin embargo, aquellos con deficiencia heredada de la enzima “6-glucosa-deshidrogenasa” tienen un riesgo mayor de desarrollar anemia hemolítica.
Es así mismo muy recomendable llevar a cabo análisis de las enzimas hepáticas y de los parámetros de función renal.
El patrón de efectos adversos de Sulfasalazina en los pacientes con colitis ulcerosa es similar a la de los pacientes con artritis reumatoide.
Zaragoza, abril 2011
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza
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