Linezolid: informe técnico
§ Suspensión de 150mg (100mg/5ml)
§ Comprimidos de 600mg
§ Bolsa para perfusión IV de 300ml (2mg/ml)
Se considera que el punto de corte de la CIM (concentración mínima inhibitoria) es de 2mg/l; cuando la CIM es >4mg/l, el microorganismo debe considerarse resistente.
Aspectos microbiológicos.-
Linezolid es una oxazolidinona con actividad antibacteriana frente a un amplio abanico de bacterias aerobias Gram positivas. Entre éstas se incluyen enterococos resistentes a la Vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus Meticilin resistentes (SAMR).
Es menos activo frente a bacterias Gram negativas, aunque ha demostrado eficacia (in vitro) frente a Hæmophyllus influenzæ, Moraxella catarrhalis (antes denominada Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrheæ; así como especies de Legionella y Pasteurella.
Es inactivo frente todas las especies estudiadas de Pseudomonas, Enterobacteriaceæ y Acinetobacter.
Mecanismo de acción.-
Linezolid representa una nueva clase de antibacterianos: las oxazolidinonas. Linezolid (y posiblemente otros antibacterianos de este grupo, actualmente en fase de investigación) son bacteriostáticos, dando lugar a la inhibición de la síntesis proteica por interferencia en el funcionamiento de los ribosomas bacterianos.
La síntesis proteica bacteriana se inicia cuando el “N10-formil-metionil-ARNt” se inserta en la subunidad 23S ribosómica. Cuando la proteína que se está sintetizando alcanza los 10 aminoácidos, el grupo formilo es eliminado. Tanto la reacción de adición del grupo formilo, como su eliminación ulterior, está catalizada por la enzimas con actividad “transformilasa”. El grupo “formilo” es aportado por la forma activada del ácido fólico (N-formiltetrahidrofolato). Linezolid inhibe la actividad de las enzimas con actividad “transformilasa”. Ver esquema en la página siguiente).
Linezolid inhibe específicamente la reacción catalizada por la enzima transformilasa, bloqueando así las primeras etapas de la síntesis proteica bacteriana.
El mecanismo de inhibición de la síntesis proteica bacteriana difiere de otros antibióticos: glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina); y antibióticos macrólidos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina). Tanto los antibióticos glucopéptidos como los macrólidos inhiben la síntesis proteica en la fase de elongación, uniéndose a otras subunidades ribosómicas distintas de la 23S (S, hace referencia a la unidad de sedimentación Svedberg, nombre de un científico de origen sueco, y es una medida del volumen molecular, no del peso molecular).
Farmacocinética.-
Tras la administración oral de Linezolid, la absorción es rápida y completa, obteniéndose concentraciones máximas en plasma al cabo de entre 1 y 2 horas. Tras una dosis oral única de 600mg, CMÁX.=12↔14mcg/ml, a TMÁX.= 1↔2 horas. En un régimen terapéutico de 600mg/12 horas, CSS=20mcg/ml (concentración cuando se alcanza el estado de equilibrio, “steady-state”).
La unión a proteínas del plasma es relativamente baja, aproximadamente un 31%.
Se distribuye muy bien en hueso, tejido graso, tejido pulmonar, músculos, abscesos en la piel; así como en el fluido cerebro espinal. El Volumen Aparente de Distribución (VD)=0,6-0,7 L/Kg.
Sufre un proceso de oxidación química, transformándose en dos metabolitos inactivos: (1) el derivado hidroxietil-glicina derivado (PNU-142586); y el derivado aminoetoxiacético (PNU-142300).
Alrededor de un 80% del medicamento administrado se recoge en orina: 30% como fármaco inalterado (Linezolid), 40% como metabolito PNU142586, y 10% como metabolito PNU-142300.
Algo de medicamento es recogido en heces: aproximadamente el 10% de la dosis administrada.
La vida media de eliminación (T½) en plasma es de 4,8 horas tras una administración IV; y de 4,6 horas a 5,4 horas tras una dosis oral de 600mg.
Pautas de administración de Linezolid (Zyvoxid®).-
(a) Tratamiento de infecciones de piel, e infecciones de tipo respiratorio, incluidas las causadas por enterococos resistentes a la Vancomicina y Staphylococcus meticilin-resistentes: 600mg (oral o IV) / 12 horas x 10 días a 28 días.
(b) Tratamiento de infecciones no complicadas de piel y tejidos blandos: 600mg “per os” / 12 horas x 10 días a 14 días. En otros países, donde se comercializa la dosis de 400mg, es ésta la que se recomienda en este tipo de infecciones.
(c) No se precisa reajuste de la posología en caso de insuficiencia renal. Téngase en cuenta que solo el 30% del Linezolid administrado se recogen en orina en forma inalterada.
(d) Dado que aproximadamente el 30% de una dosis es eliminada durante una sesión de hemodiálisis, se aconseja administrar una dosis suplementaria de Linezolid al final de cada sesión de hemodiálisis.
EFECTOS ADVERSOS.-
Durante el tratamiento con Linezolid debe realizarse un hemograma semanal.
Efectos hematológicos.-
Se han descrito 3 casos (datos de 2004) de mielosupresión con hipoplasia de los hematíes asociados al tratamiento con Linezolid. Las características de este tipo de mielosupresión son similares a las observadas con el Cloranfenicol. Este problema continúa siendo, al día de la fecha (agosto 2008), objeto de controversia.
También se han notificado casos de trombocitopenia, con una prevalencia más alta que la comunicada por el fabricante del producto, Pfizer. En un estudio, 6 de 19 pacientes tratados desarrollaron trombocitopenia; mientras en otro estudio llevado a cabo con 48 pacientes, 23 de ellos tuvieron asimismo trombocitopenia cuando el tratamiento duró más de 5 días. Los últimos datos disponibles determinan una incidencia de trombocitopenia en tratamientos de más de 5 días de duración de 2,4%. La incidencia está directamente relacionada con la duración del tratamiento.
Durante los 8 primeros meses de aprobación del Linezolid en Gran Bretaña, el Committee on Safety of Medicines confirmó 12 casos de desórdenes hematopoyéticos, incluyendo trombocitopenia, anemia, leucopenia y pancitopenia.
Efectos adversos sobre el sistema nervioso central.-
Se ha descrito un caso de neuropatía óptica en un hombre de 76 años que fue tratado durante 6 meses por una infección por Staphylococcus aureus Meticilin-resistente.
El Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee estableció en febrero del año 2003 que se habían confirmado 4 casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Linezolid durante 6 a 9 meses consecutivos. Estos datos, y otros, sugieren que el riesgo de neuropatía periférica debe ser tenido en cuenta en tratamientos de más de 28 días de duración.
Interacciones.-
Linezolid es un inhibidor reversible de la enzima monoamino-oxidasa, de donde se deduce la posibilidad de interacción con medicamentos que se metabolicen por esta vía, sobre todo fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos.
Se han descrito aumentos de la presión arterial cuando se ha administrado Efedrina (Efortil®) a pacientes tratados con Linezolid.
Las personas con un consumo de tiramina derivada de los alimentos (fundamentalmente lácteos) superior a 100mg diarios, pueden manifestar síntomas como palpitaciones, cefaleas y crisis hipertensivas.
Consideraciones sobre la administración de Linezolid en Perfusión IV.-
Para su administración en infusión IV, Linezolid (Zyvoxid®) se presenta en contenedores de plástico listas para perfusión. Cada 1ML contiene: 2mg de Linezolid + 50,24mg de Dextrosa + 1,64mg de Citrato Na+ + 0,85mg de Ácido Cítrico + Agua p.i. c.s.
El contenido de Na+ es 0,38mg/ml, equivalente a 5mEq. Na+ en el contenido de una bolsa de 300ml.
La perfusión del contenido de una bolsa debe llevarse a cabo en un periodo de tiempo no inferior a 30 minutos, ni superior a 120 minutos.
Una ligera coloración amarillenta del preparado no afecta a la estabilidad del preparado farmacéutico.
Conservar a temperatura ambiente (no superior a 30º), protegido de la luz, y sin congelar.
No añadir otros medicamentos a la solución conteniendo Linezolid. Antes y después de la infusión de Linezolid, limpiar la vía con una solución compatible (Salina Fisiológica 0,9%, Glucosa 5%, Ringer Lactato).
Zaragoza, a 1 de marzo de 2011
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza