Embedded Files
RESUMEN DE LOS PROBLEMAS CON LAS HEPARINAS
RESUMEN DE LOS PROBLEMAS CON LAS HEPARINAS
Descripción de los hechos.-
En enero de 2008 las autoridades sanitarias de USA comenzaron a recibir comunicaciones aisladas de reacciones de hipersensibilidad en pacientes sometidos a hemodiálisis. Las primeras notificaciones se habían recibido en noviembre de 2007; y los síntomas incluían: hipotensión, inflamación facial, taquicardia, urticaria y náusea. Las investigaciones se centraron en un primer momento en los filtros y líneas usados para la diálisis. No obstante, la investigación llevada a cabo por el CDC (Centro para el Control de Enfermedades), con sede en Atlanta (estado de Georgia, USA) evidenció que en todos los casos que se habían comunicado la característica común era la utilización de heparina sódica 1000U/ml en viales multidosis de 10ml y 30ml, comercializados por Baxter Healthcare. Este hallazgo determinó que el fabricante retirase el 17 de enero de 2008 nueve lotes de su heparina sódica para inyección.
El 13 de abril de 2008 se habían comunicado 81 fallecimientos en un análisis retrospectivo desde el 1 de enero de 2007. En todos los casos examinados en que se presentaba al menos 1 signo o síntoma de reacción alérgica y/o hipotensión habían sido tratados con heparina. No obstante, el hecho de que los signos o síntomas de reacción alérgica o hipotensión fueran descritos en los 81 casos de fallecimiento comunicados no significaba que ésta fuera la causa de las muertes.
Tras la retirada inicial de los nueve lotes de heparina sódica para inyección por parte del fabricante, Baxter Healthcare, se continuaron recibiendo comunicaciones de reacciones de tipo alérgico, incluyendo algunos fallecimientos; y estas comunicaciones ya no solo implicaban a pacientes sometidos a diálisis, sino que afectaban también a otros sometidos a cirugía cardiaca.
El 28 de febrero de 2008, Baxter Healthcare decidió retirar todos los lotes de heparina sódica, así como su HEPLOCK® (tapones de catéter heparinizados). Recordar que el 17 de enero ya había retirado nueve lotes de dicha heparina. A partir de esta decisión, y tras un minucioso seguimiento por la FDA (“Food and Drug Administration”), los casos de muerte asociados al uso de heparina sódica volvieron a los valores habituales. El problema parecía cerrado.
Sin embargo, transcurridos pocos días, el 6 de marzo de 2008, Alemania decidió retirar varios lotes de heparina sódica de un fabricante diferente como consecuencia de “reacciones adversas no previsibles”. El mismo día 6 de marzo la FDA comunicó por correo postal y en su página web un método analítico para determinar los posibles contaminantes de la heparina. Los análisis revelaron una extensa contaminación de los suministros de heparina en, al menos, 11 países.
Cronología resumida.-
El producto contaminante era una forma inusual de “condroitin sulfato hipersulfatado” que representaba hasta un 30% (peso:peso) en los lotes de heparina sospechosos. No se detectó ningún otro contaminante.
Tanto la heparina como el condroitin-sulfato pertenecen a la familia de los glucosaminoglucanos, un conjunto de polisacáridos complejos. La heparina es un polímero del disacárido “ácido glucurónico-idurónico unido a la glucosamina”. El condroitin sulfato es un polímero del “ácido glucurónico unido a la galactosamina”.
Los análisis hallaron una sulfatación del condroitin sulfato inusualmente alta, no encontrada en el condroitin sulfato de origen natural.
Se sabe muy bien que los polímeros polianiónicos (con elevada carga eléctrica negativa) modulan varias cascadas enzimáticas en el plasma que afectan a la coagulación, fibrinolisis, inflamación y función vascular. La bradiquinina, un potente péptido vasoactivo, experimenta activación cuando se desencadena el proceso de coagulación tras la interacción del factor XII con una superficie con carga eléctrica negativa, en presencia de kalikreína y un kininógeno de elevado peso molecular.
Los polisacáridos hipersulfatados representan una superficie con carga negativa que puede desencadenar el proceso de coagulación por contacto. Sin embargo, los intentos iniciales para reproducir los efectos adversos en modelos experimentales resultaron infructuosos. Es por esto que no ha sido posible establecer de modo inequívoco una relación causal entre el contaminante (condroitin sulfato hipersulfatado) y las reacciones adversas observadas., tal vez porque los modelos usados no han sido los adecuados.
Ejemplo de un caso típico de paciente afectado.-
Mujer de 63 años con una compleja historia clínica que incluye una insuficiencia renal a término por la cual está siendo sometida a hemodiálisis tres veces por semana desde hace 7 años. Durante cada sesión de hemodiálisis recibe 5000U de dosis de carga, seguida de 500U/hora, durante la duración de la diálisis. A mediados de enero de 2008, se comunicó una disminución de la presión sanguínea, junto con náusea y disnea durante una sesión de diálisis. Fue tratada con solución salina 0,9% y O2 (2L/minuto); y además se disminuyó la velocidad de ultrafiltración y el flujo de sangre. La paciente se recuperó en alrededor de 30 minutos, continuándose con la diálisis.
Dos días después durante la siguiente sesión de diálisis, volvió a recibir heparina sódica del mismo fabricante (Baxter Healthcare) de idéntico lote y con idéntica pauta de administración (5000U de dosis de carga, seguidos de 500U/hora). Tras el inicio de la diálisis, la paciente tuvo una reacción anafilactoide, con una caída brusca de la presión arterial hasta [65/34] mm Hg, disnea, náusea y vómito. Fue tratada con una inyección IV Bolus de solución salina 0,9% y O2 (2L/minuto). La hemodiálisis continuó otra hora más. La paciente continuó sintiéndose enferma, ingresada en el hospital, de donde fue dada de alta dos días después. En las siguientes sesiones de diálisis se uso heparina sódica de otro fabricante.
Resumen de los resultados del estudio llevado realizado con condroitin sulfato hipersulfatado (OSCS, acrónimo del inglés “OverSulphate Condroitin-Sulphate).-
Actividad “in vitro” e “in vivo” de la OSCS.- muestras de plasma humano, de rata, ratón, cerdo y caballo fueron incubadas con diversas concentraciones de heparina contaminada con condroitin sulfato hipersulfatado (OSCS-UFH) o con heparina no fraccionada sin contaminante (UFH) como control (recuadro A de la figura). La solución tampón con kaolina fue usada como control positivo. La solución tampón (sin kaolina) fue usada como control negativo. La actividad amidolítica de la kalikreina se valoró mediante la adición del substrato cromogénico S-2302.
Cerdos de la raza Yorkshire (de 3 cerdos a 6 cerdos por grupo) fueron tratados con una dosis IV Bolus (5mg/Kg) de UFH control, OSCS-UFH, condroitin sulfato ó OSCS sintético. Los resultados gráficos para la frecuencia cardiaca, la presión arterial media, la presión sanguínea sistólica y la presión sanguínea diastólica, se muestran en el recuadro B de la imagen. En todos los casos, las muestras de plasma (anticoagulado con EDTA –EtilenDiaminoTetraAcetato-) fueron tomadas a tiempos 0 (basal), 5, 10, 20, 40 y 60 minutos de terminada la administración IV Bolus (recuadro C). OD, se refiere a la densidad óptica a la longitud de onda de 450nm.
Clave:
OSCS UFH: OverSulphate Condroitin Sulphate UnFractionated Heparin
OD: Optic Density
Consideraciones finales.-
La alarma por reacciones alérgicas con la heparina ha tenido trascendencia mundial. Y lo ha sido por tres razones: (1) se trata de un medicamento primordial en terapéutica, (2) por tratarse de un riesgo desconocido que compromete la vida de los pacientes; y (3) por tratarse de un problema de ámbito internacional que compromete la cadena de distribución mundial del fármaco.
El desarrollo de un método analítico para OSCS (condroitin sulfato hipersulfatado; el acrónimo se refiere a su denominación en inglés: OverSulphate Condroitin Sulphate), junto a la rápida respuesta de los fabricantes, ha limitado razonablemente el daño ocasionado.
El establecimiento de un posible nexo de unión entre la presencia de OSCS y la respuesta biológica observada requiere la convergencia de dos tipos de análisis distintos: (1º) técnicas analíticas sensibles y especificas que hagan posible la identificación y cuantificación de los contaminantes o impurezas de las heparinas; y (2º) prueba biológica apropiada que permita establecer qué concentraciones de OSCS son clínicamente aceptables. Estas técnicas son necesarias porque la heparina es un producto de origen biológico, que se prepara a partir de extractos de tejido pulmonar de bóvidos o de mucosa intestinal porcina.
A raíz del problema observado con las heparinas, se ha podido establecer que el condroitin sulfato hipersulfatado (OSCS) tiene el potencial de activar directamente la vía de coagulación extrínseca, induciendo la producción de anafilotoxinas C3a y C5a “in vitro”. Todavía más, el OSCS activa la kalikreína “in vivo” y puede provocar una intensa crisis de hipotensión (experimentos en cerdos). Estos experimentos en animales con OSCS sintético pueden explicar las reacciones anafilactoides observadas en algunos pacientes.
La observación de que la hipotensión no se desarrolló en todos los animales tratados, incluso con dosis elevadas de OSCS sintético, es consistente con el hecho de que solo unos pocos pacientes de todos los fueron tratados con los lotes contaminados experimentaron los efectos adversos descritos. Sin embargo, hay que hacer notar que en todos los experimentos en los animales que recibieron OSCS se observó la activación de la kalikreína “in vivo”, aun cuando no se evidenciaran signos clínicos.
Por otra parte, todos los pacientes sometidos a diálisis (todos ellos tratados con heparina) tienen un riesgo relativamente alto de crisis de hipotensión como consecuencia de la exposición a la membrana de diálisis, la cual puede activar la vía de coagulación extrínseca. Además, muchos de estos pacientes están siendo tratados con IECAs (Inhibidores del Enzima de Conversión de Angiotensina), fármacos que inhiben la degradación de la bradikinina. Si a todas estas circunstancias se añade la exposición a heparina contaminada con condroitin sulfato hipersulfatado (OSCS), el riesgo de hipotensión y reacciones anafilactoides aumenta.
Información complementaria.-
Breve recordatorio del mecanismo de acción de la heparina.-
La heparina cataliza la unión de la antitrombina a su sustrato natural (trombina); pero también a otras proteasas involucradas en el proceso de coagulación.
La antitrombina es un polipéptido glucosilado con 432 aminoácidos. Se sintetiza en el hígado y circula en sangre, donde su concentración es ~2,6µM. Inhibe varias proteínas de coagulación activadas: trombina (factor II), Xa y IXa.
La antitrombina se comporta como un sustrato “suicida” para todas estas proteínas con actividad enzimática tipo proteasa, las cuales escinden un enlace peptídico “arginina-serina” en la molécula de la antitrombina, formándose un complejo inactivo entre la proteasa y la antitrombina modificada.
La heparina cataliza la unión “antitrombina↔trombina por un factor de 103. Para lograr esto, la heparina actúa como una plantilla a la que se unen tanto la antitrombina como la trombina. Una vez formado el complejo, la heparina es liberada. Se sabe que la unión de la heparina a la antitrombina da lugar a un cambio conformacional en esta última, que aumenta su afinidad por la trombina (y también por las otras dos prote
asas de coagulación, factores Xa y IXa).
La zona molecular de unión de la heparina a la antitrombina es una secuencia pentasacárida que contiene residuos de glucosamina con restos “3-O-sulfatados” (resaltados en azul en la estructura molecular). Este tipo de estructura pentasacárida se presenta en ~30% de la molécula de heparina. Las moléculas de heparina demasiado pequeñas (<18 unidades monosacáridas) no son adecuadas, pues un tamaño molecular adecuado es un requisito imprescindible para la unión simultánea a la antitrombina y a la trombina.
Los preparados de heparina de bajo peso molecular (heparinas fraccionadas) ejercen sus efectos a través de la inhibición del factor proteico Xa por la antitrombina, ya que su pequeño tamaño hace inviable la unión simultánea a la antitrombina y trombina.
Las principales ventajas de las heparinas de bajo peso molecular en relación con las heparinas no fraccionadas son:
una farmacocinética más predecible, que hace factible su administración por vía subcutánea (en función del peso), no precisando monitorización de laboratorio.
menor incidencia de trombocitopenia (↓ riesgo de sangrado).
menor riesgo de osteopenia.
Preparación de la heparina.-
La heparina es un glucosaminoglucano que se halla los gránulos secretores de los mastocitos, a las que Paul Erhlich denominaba “células cebadas” por su aspecto al microscopio. Químicamente se trata de un polímero de residuos alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. Alrededor de 10 cadenas a 15 cadenas de glucosaminoglucano, conteniendo cada una de entre 200 y 300 unidades de monosacáridos, están asociadas a un núcleo proteico, formando un proteoglucano con un peso molecular comprendido entre 750Kdaltons y 1000Kdaltons.
El glucosaminoglucano es procesado en los mastocitos para dar lugar a oligosacáridos modificados. A continuación, el complejo heparina-proteoglucano es degradado por una enzima “β-D-glucuronidasa” que fragmenta la cadena de glucosaminoglucano a polímeros más pequeños, de aproximadamente 40 restos monosacáridos, con un peso molecular de ~12000daltons.
La heparina se extrae de la mucosa intestinal porcina o del tejido pulmonar de bóvidos. A pesar de la heterogeneidad de los distintos preparados, todas las preparaciones comerciales tienen la misma actividad biológica (~150 unidades USP/mg). USP es el acrónimo para “United States Pharmacopeiae” (Farmacopea de Estados Unidos).
1 unidad USP se define como “la cantidad de heparina que previene la coagulación de 1ml de plasma de oveja durante 1 hora, tras la adición de 0,2ml de una solución de CaCl2 al 1%”.
Las heparinas de bajo peso molecular (4500daltons, aproximadamente 15 unidades monosacáridos) se preparan a partir de heparinas no fraccionadas por diversas técnicas, según el fabricante. Estas técnicas son:
cromatografía de filtración en gel.
precipitación con etanol.
despolimerización parcial con óxido nitroso u otros reactivos.
La actividad de las heparinas de bajo peso molecular se miden por la inhibición de la actividad Xa, a diferencia de las heparinas no fraccionadas, cuya actividad se mide por la inhibición IIa / Xa.
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico Especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza
Page updated
Google Sites
Report abuse