RIESGOS DEL MEDICAMENTO AVANDIA®

Las tiazolidinedionas son fármacos antidiabéticos que se enmarcan en la creciente farmacoterapia oral para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La terapéutica antidiabética oral está representada por los siguientes grupos farmacológicos:

• Biguanidas (Metformina): ↓ gluconeogénesis hepática

• Sulfonilureas y Metiglinidas: ↑ la secreción de insulina por las células β del páncreas endocrino

• Inhibidores de la α-glucosidasa (Acarbosa): que interfieren (↓) la absorción intestinal de la glucosa y otros carbohidratos de la dieta

• Incretinas (Exenatida): ↑ secreción de insulina

• Inhibidores de la enzima DDP-4 (dipeptidilpeptidasa): ↓ la degradación de las incretinas

Los tres medicamentos del grupo de las tiazolidinedionas que han llegado a estar disponibles son: troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona. El primero fue retirado muy poco tiempo después de comercializarse debido a su asociación con graves cuadros de hepatotoxicidad que en algunas ocasiones condujeron al fallecimiento de los pacientes.

Rosiglitazona (Avandia®) se ha vinculado con toxicidad cardiovascular que ha conducido a la retirada en algunos países (España entre ellos) y a restricciones de prescripción en los países donde continúa comercializada (mayo 2011).

Pioglitazona es, cuando se redacta este artículo (mayo 2011) el único que continúa comercializándose.

Según diversas publicaciones dadas a conocer durante el verano de 2007, los pacientes tratados con Avandia® (Rosiglitazona) de GlaxoSmithKline (GSK) tienen más probabilidades de fallecer como consecuencia de un fallo cardiaco que aquellos tratados con Actos (Pioglitazona), fabricado por Takeda Pharmaceuticals y comercializado en España por Lilly.

Según los revisores de la FDA (Food & Drug Administration), Avandia ® es particularmente peligroso para los pacientes que están siendo tratados con insulina. Esta es una diferencia importante a favor de Actos® (Pioglitazona), medicamento que administrado conjuntamente con insulina no lleva asociado un grado de riesgo similar.

En la actualidad alrededor de 1 millón de pacientes en USA están siendo tratados con Avandia® y un número similar con Actos®. Las ventas globales (en todo el mundo) de Avandia® en el ejercicio 2006 fueron de 3,4 billones de US$ (1 billón = 1 millardo europeo). Según algunos expertos GlaxoSmithKline (GSK) se amparó en su política promocional en achacar los efectos adversos de tipo cardiaco a un efecto de grupo y no a una característica de su fármaco (ver bajo el epígrafe de “Datos complementarios”), lo que le puede acarrear un importante número de demandas judiciales en USA.

Entre las actuaciones que se están llevando a cabo está una relectura de los trabajos presentados por GSK que permitieron en su momento la autorización de comercialización de Avandia®; así como un ensayo clínico que se está realizando actualmente con 4000 pacientes, estudio que las autoridades de la FDA consideran como “no válido y escasamente fiable”. Hay varios hechos que, cuando menos, ponen en tela de juicio la eficacia y diligencia de los sistemas federales en todo lo que se relaciona con este medicamento: desde el Congreso (Parlamento) estadounidense se critica la lentitud a la hora de comunicar los riesgos cardiacos graves asociados al fármaco Avandia® por parte de la FDA; y la nota publicada por la FDA el 23 de mayo de 2007 en que se comunicaba que el uso del medicamento por pacientes que lo tomaban durante al menos 1 año debía considerarse seguro. El laboratorio fabricante y comercializador (GlaxoSmithKline) argumenta en su defensa que la etiqueta de Avandia® ya había sido modificada para hacer constar los riesgos cardiacos asociados a la toma del fármaco.

En estos momentos, tras el informe de 436 páginas elaborado bajo la dirección del Dr. David Graham de la FDA, se ha consultado a un comité de expertos creado a tal fin si se debe continuar con la comercialización de Avandia® o su autorización debe ser revocada. El tema es importante porque la decisión, sin ser vinculante, será con toda probabilidad seguida por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, de su acrónimo en inglés). Esto se decía en el año 2007; y así ha sido en 2010.

La cuestión más importante que debe ser resuelta es el balance <beneficio versus riesgo> de Avandia®.

Hace 7 años, en el año 2000, la FDA solicitó al fabricante Warner Lambert (hoy día, Pfizer) que retirase Rezulin® del mercado farmacéutico por los problemas hepáticos asociados a la toma de este medicamento. En aquel momento, esa decisión favoreció a Avandia® y Actos® que habían sido comercializados el año anterior, esto es, 1999. Probablemente los riesgos de muerte cardiaca, relativamente frecuentes en pacientes diabéticos, son más importantes que los graves, pero raros casos de toxicidad hepática asociados a Rezulin® (Troglitazona).

DATOS COMPLEMENTARIOS.-

Información sobre los efectos adversos de tipo cardiaco de las tiazolidindionas antidiabéticas orales (Pioglitazona [ Actos®] -y Rosiglitazona [ Arandia®])

Ambas tiazolidinedionas (Pioglitazona y Rosiglitazona) tienen el riesgo de causar edema pulmonar y periférico, el cual puede precipitar un cuadro clínico de fallo cardiaco, o agravar uno ya existente (referencias bibliográficas 1-6).

Un extenso estudio clínico (referencia bibliográfica 7) permitió descubrir que el uso de tiazolidinedionas aumenta el riesgo de fallo cardiaco.

La incidencia de edema periférico en régimen de monoterapia con cualquiera de las dos tiazolidinedionas se halla en el rango [3%↔5%]; siendo algo superior cuando estos medicamentos se asocian a otros antidiabéticos orales, fundamentalmente sulfonilureas.

La estimación del riesgo de edema periférico es del 1,5% cuando cualquier tiazolidinediona se administra conjuntamente con insulina.

La incidencia de fallo cardiaco si se coadministra una tiazolidinediona + insulina se estima entre un 2% y 3%, algo inferior a cuando las tiazolidinedionas se usan como tratamiento único.

La American Heart Association y la American Diabetes Association han establecido las siguientes recomendaciones:

a) Pacientes con fallo cardiaco clase III y IV (según la clasificación NYHA*): no deben ser tratados con tiazolidinedionas.

b) Pacientes con fallo cardiaco clase I y II (clasificación NYHA*): instaurar tratamiento con tiazolidinedionas a las dosis más bajas posibles, incrementando las mismas de una manera muy conservadora, y siempre monitorizando la función cardiaca.

*NYHA: New York Heart Association

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS SOBRE LOS EFECTOS ADVERSOS DE TIPO CARDIACO ASOCIADOS A ROSIGLITAZONA

1. Page RL, et al. Possible heart failure exacerbation associated with rosiglitazone: case report and literature review. Pharmacotherapy 2003; 23 (7): 945–54.

2. Kermani A, Garg A. Thiazolidinedione-associated congestive heart failure and pulmonary edema. Mayo Clin Proc 2003; 78 (9): 1088–91.

3. Shah M, et al. Pioglitazone-induced heart failure despite normal left ventricular function. Am J Med 2004; 117(12): 973–4.

4. Committee on Safety of Medicines/Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Reminder: thiazolidinediones (glitazones) contraindications. Current Problems 2004; 30: 8.

5. Cheng AYY, Fantus IG. Thiazolidinedione-induced congestive heart failure. Ann Pharmacother 2004; 38: 817–20.

6. Delea TE, et al. Use of thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003; 26: 2983–9.

7. Nesto RW, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003; 108: 2941–8.

Todas los medicamentos conteniendo Rosiglitazona se hallan de baja en España desde el 29 de diciembre de 2010 según Alerta de la Agencia Española del Medicamento (71/2010). El único medicamento antidiabético del grupo de las tiazolidinedionas que continúa comercializado en España (mayo 2011) es Pioglitazona.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS TIAZOLIDINEDIONAS.-

Los receptores PPAR (acrónimo de Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor) constituyen una familia de receptores nucleares que regulan la expresión de determinados genes en respuesta a su unión con ligandos específicos. La unión de un ligando a un tipo de receptor PPAR da lugar a una modificación de la conformación del receptor. Este cambio de conformación hace factible su unión con factores proteicos co-activadores de la expresión génica; y, en última instancia, la transcripción de estos genes y su traducción en proteínas enzimáticas involucradas en el metabolismo de glúcidos y lípidos.

Más precisamente, los receptores PPAR activados (esto es, unidos a su ligando natural o a su sosia farmacológico) desencadenan la expresión de algunos genes, a la vez que reprimen la expresión de otros (ver esquemas).

Hasta ahora se han descubierto tres tipos de receptores de la familia PPAR:

1. PPARα.- Este receptor nuclear se expresa de modo predominante en hígado, corazón, músculo y células de las paredes vasculares. Los fibratos son agonistas puros o agonistas parciales, en función de su estructura química. La activación de los receptores nucleares PPARα desencadena las siguientes acciones:

   1. ↑ β oxidación (oxidación de los ácidos grasos libres).

   2. Regula las concentraciones de lipoproteínas mediante el control de la expresión génica.

   3. Tiene efectos anti-inflamatorios.

   4. Previene o retrasa la aparición de aterosclerosis.

2. PPARβ (también conocido como PPARδ).- Se expresa de manera predominante en piel, cerebro y tejido adiposo. Los ratones transgénicos carentes de este tipo de receptor manifiestan deficiente mielinización y retraso en la curación de las heridas.

3. PPARγ.- Se expresa principalmente en tejido adiposo, células β pancreáticas, endotelio vascular y macrófagos. Su expresión es mínima en los órganos que expresan PPARα (hígado, corazón y músculo esquelético). Las tiazolidinedionas se unen a este tipo de receptor. La primera tiazolidinediona comerciaizada, Troglitazona, se aprobó en 1997, pero fue retirada en el año 2000 debido a su hepatotoxicidad. Esta retirada del mercado se produjo al año siguiente de la aprobación de la Rosiglitazona, que también ha sido retirada posteriormente en algunos países por toxicidad cardiovascular. La única tiazolidinediona que continúa comercializada (mayo 2011) es Pioglitazona (Actos®).

El receptor nuclear PPARγ abunda en los adipocitos; y su activación da lugar a la diferenciación de las células adiposas, con un incremento ponderal del tejido graso, lo que explica el aumento de peso observado durante los tratamientos con tiazolidinedionas. Estos medicamentos redirigen los ácidos grasos desde los vasos sanguíneos, hígado, células β del páncreas endocrino, hacia el tejido adiposo, su lugar de almacenamiento fisiológico. La liberación de la “carga grasa” del hígado y células del páncreas secretoras de insulina, aumenta la eficacia de la hormona hipoglucémica.

El efecto de las tiazolidinedionas reconduciendo la grasa hacia su lugar de almacenamiento es logrado, al menos parcialmente, por medio de la regulación de más de 100 genes. Algunas proteínas codificadas por estos genes son: varias adipoquinas (vg. adiponectina), Factor de Necrosis Tumoral (TNFα), resistina y 11βhidroxiesteroide-deshidrogenasa (esta enzima cataliza la última etapa en la síntesis de cortisol en el tejido adiposo). Algunas proteínas incrementan la sensibilidad a la insulina (vg. adiponectina) y otras proteínas (TNFα, resistina y 11βhidroxiesteroide-deshidrogenasa) incrementan la resistencia a la insulina. Cabe inferir en consecuencia, que las tiazolidinedionas activen la expresión del gen que codifica adiponectina, a la vez que reprimen la expresión de los genes que cofifican TNFα, resistina y 11βhidroxiesteroide-deshidrogenasa.

Algunos hallazgos experimentales confirman los postulados expuestos en el párrafo anterior: las concentraciones de adiponectina son bajos en pacientes obesos con diabetes tipo 2, habiéndose demostrado una clara correlación entre los niveles de adiponectina y el contenido graso del hígado, antes y después del tratamiento con tiazolidinedionas.

Los múltiples efectos de las tiazolidinedionas y las complejas relaciones metabólicas hacen que resulte muy difícil definir el mecanismo preciso que explique el aumento de la sensibilidad a la insulina y, en última instancia, los efectos hipoglucemiantes de los fármacos de este grupo. Probablemente, al día de la fecha (mayo 2011), uno de los mecanismos más precisos que se ha desentrañado es el aumento de la sensibilidad hepática a la insulina como consecuencia del incremento de secreción de adiponectina en el tejido adiposo.

Zaragoza, mayo 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza