Desarrollo del primer antidepresivo serotoninérgico: Fluoxetina (Prozac)

En base a la clasificación establecida por Paul Kielholz, los investigadores soviéticos Izyaslav Lapin y Gregory Oxenkrug, adscritos entonces al Instituto de Investigación Psiconeurológico Bekhterev, de Leningrado (hoy, San Petersburgo) demostraron que la elevación del humor de los antidepresivos tricíclicos era consecuencia, al menos en parte, de un incremento de la actividad del aminoácido triptófano y sus metabolitos, entre ellos 5-hidroxitriptamina [serotonina] en el cerebro.

La mayor disponibilidad (por disminución de la recaptación pre-sináptica) de noradrenalina subyacería en el aumento de la actividad motora de los tratamientos antidepresivos. Estos hallazgos condujeron a una fructífera línea de investigación: inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI, de su acrónimo en inglés [Selective Serotonin Reuptake Inhibitors]).

Así pues: la mejora del humor de los antidepresivos se asociaba con la menor recaptación pre-sináptica de serotonina: efecto serotoninérgico. Y la mayor actividad motora de los pacientes se relacionaba con la menor recaptación noradrenérgica: efecto simpaticomimético.

En esa misma época, Arvid Carlsson, del Karolinska Institute, examinaba los efectos que las sustancias con actividad antihistamínica ejercían sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina en distintos tejidos. En un trabajo llevado a cabo en colaboración con Peder Berntsson y Hans Corrodi, del Aktiebolaget Hassle en Gotemburgo, se sintetizó la feniramina en 1971, un potente inhibidor de la recaptación de serotonina.

Astra (hoy AstraZeneca) comercializó en Europa un derivado de la feniramina, zimeldina en 1982, retirándolo al año siguiente tras la comunicación de 10 casos confirmados del síndrome Guillain-Barré entre 200.000 prescripciones del fármaco. Todos los pacientes afectados de esta yatrogenia se recuperaron por completo al cabo de varios meses.

El segundo antihistamínico “inhibidor de la recaptación de serotonina”, indalpina, fue comercializado en Europa, siendo así mismo retirado al poco tiempo debido a cuadros graves de granulocitopenia.

Indalpina había sido desarrollado por el equipo dirigido por Gerard Le Fur, en laboratorios Fournier Frères, que más tarde llegó a ser parte de Rhône-Poulenc, hoy día Sanofi-Aventis.

Hasta entonces los dos únicos medicamentos “inhibidores de la recaptación de serotonina” se habían comercializado como potenciales antihistamínicos; y ambos habían fracasado muy poco tiempo después de su introducción en terapéutica.

El tercer fármaco de esta, entonces novedosa línea de investigación, condujo al primer antidepresivo, Fluvoxamina.

Durante los primeros ensayos clínicos se observó un índice de suicidios (el riesgo más importante asociado a la depresión) antes de que se evidenciaran los efectos terapéuticos de la Fluvoxamina. Estos hechos dieron lugar a numerosas reclamaciones judiciales.