Metformina: informe técnico

METFORMINA: INFORME TÉCNICO

HISTORIA DE LAS BIGUANIDAS

Galega officinalis (ruda cabruna). En España la planta es endémica en una amplia área que se extiende entre los ríos Guadiana y Guadaira (este último, sito entre las provincias de Málaga y Cádiz; nace en la Serranía de Ronda; y toma el nombre del pueblo donde desemboca, Alcalá de Guadaira).

La historia de las biguanidas se puede trazar a partir del empleo de la planta, Galega officinalis (popularmente llamada “ruda cabruna” o “lila francesa”) que se usó para el tratamiento de la diabetes en Europa durante la época medieval.

A principios del siglo XX se descubrió que el clorhidrato de guanidina administrado a animales de experimentación daba lugar a convulsiones que eran consecuencia de cuadros hipoglucémicos que no se corregían por la administración de glucosa intravenosa. En base a ello se comenzaron a usar derivados de la guanidina de origen natural: galengina (3-metil-3-butenil-guanidina) fue extraída de las semillas de Galega officinalis por Tanret en 1914; y agmatina (γ-aminobutilguanidina) que fue aislada a partir del esperma del arenque. Nunca llegaron a ser usados como medicamentos debido a que su actividad era muy limitada.

A partir de 1927, se emplearon dos derivados sintéticos de la guanidina: sintalina-A (decametileno-bis-guanidina) y neosintalina (dodecametilo-bis-guanidina). Tras un empleo muy limitado, fueron muy pronto retiradas debido a su toxicidad hepática.

En el bienio 1957 ↔ 1958 se introdujeron las biguanidas Metformina (dimetilbiguanida), Fenformina (feniletilbiguanida) y Butformina (n-butil-guanidina). Las biguanidas no se comportan como hipoglucemiantes estrictos, sino como anti-hiperglucemiantes. Estos productos no dan lugar a hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y postprandial en el enfermo diabético. Fenformina fue retirada a finales de la década de 1970, debido a la asociación con varios cuadros de acidosis láctica. Este efecto adverso empañó la reputación de los antidiabéticos con estructura de biguanida. Sin embargo, la Metformina (Dianben®) “no causa” acidosis láctica; y, en la actualidad, está autorizada en más de 90 países. Hoy día, es el segundo antidiabético oral más prescrito en Europa (el primero es la sulfonilurea Glibenclamida). Aproximadamente el 40% de los pacientes a quienes se les prescribe, lo usan en régimen de monoterapia; y el 60% restante, lo emplean asociado a una sulfonilurea.

En el tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes no-insulina-dependiente) se usan alguno o varios de los siguientes grupos farmacológicos:

1) Secretatogos de insulina:

a. Sulfonilureas

b. Glitazonas

2) Fármacos que inhiben la enzima DPP-4 (DiPeptidil-Peptidasa-4)

3) Fármacos que inhiben la α-glucosidasa

4) Biguanidas: el único representante actual es Metformina

5) Agonistas del GLP-1

6) Insulina (se intenta evitar su empleo en la diabetes tipo 2)

Los griegos llamaban diabetes al sifón. Al parecer fue Areteo de Capadocia quien comenzó a usar la palabra diabetes para designar cualquier enfermedad en la que se tenía mucha sed, se bebía mucha agua y se orinaba con frecuencia. En relación con el agua ingerida, el cuerpo actúa como un sifón.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA METFORMINA

A diferencia de las sulfonilureas, Metformina no incrementa la secreción de insulina desde las células β pancreáticas, si bien algo de insulina (endógena o exógena) es necesaria para que se produzca su efecto antidiabético.

Las biguanidas no son fármacos hipoglucemiantes, sino antihiperglucémicos.

La diabetes tipo II se caracteriza por resistencia a la insulina que se traduce por una menor captación de glucosa por los tejidos periféricos; y aumento de la gluconeogénesis hepática y renal compensatoria. Además se produce un exceso de secreción de insulina. En estadios avanzados de la enfermedad se puede producir un fracaso en la producción de insulina por las células β del páncreas. La obesidad per se está asociada con resistencia a la insulina y con un incremento de la β-oxidación de los ácidos grasos, que contribuye a la intolerancia a la glucosa.

Metformina disminuye la glucemia, tanto basal (en ayuno) como postprandial. El mecanismo de acción se traduce en una mejora de la sensibilidad a la insulina tanto en el hígado como en tejidos periféricos (fundamentalmente músculo esquelético y adipocitos).

La mejor utilización de la glucosa por los tejidos periféricos en respuesta al tratamiento con Metformina se atribuye al metabolismo no oxidativo (anaerobio) de la glucosa: síntesis hepática de glucógeno, síntesis de lactacto en las vísceras durante el periodo postprandial, lipogenésis en el tejido adiposo.

En estudios experimentales realizados tanto en células musculares esqueléticas y adipocitos, tanto humanos como de animales de experimentación, se ha podido observar que Metformina aumenta la captación de glucosa por medio de un incremento de la densidad en la membrana plasmática de los transportadores específicos de glucosa GLUT-1 y GLUT-2. La mayor presencia de estos receptores hace que haya una mayor captación de glucosa por los tejidos.

Resumen del mecanismo de acción.-

1) ↑ sensibilidad de los tejidos periféricos (músculo esquelético y tejido adiposo) a la insulina:

a) ↑ metabolismo no oxidativo (anaerobio)

b) Glucogénesis hepática

c) Glucólisis anaerobio en las vísceras (periodo postprandial)

d) Litogénesis (tejido adiposo)

2) ↑ número de transportadores (GLUT1 y GLUT2) en las membranas de las células (efecto que subyace en la mayor sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos).

FARMACOCINÉTICA DE LA METFORMINA

USO CLÍNICO DE LA METFORMINA (DIANBEN®)

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL USO DE METFORMINA

Observaciones:

La ingesta moderada de alcohol no está contraindicada si la función hepática es normal.

EL RIESGO DE ACIDOSIS LÁCTICA CON METFORMINA

La acidosis láctica es un efecto adverso grave, pero afortunadamente muy raro en los pacientes tratados con Metformina. En la actualidad, Metformina es el único antidiabético biguanídico comercializado. Otros, Fenformina y Butformina, fueron retirados por la incidencia, considerada inaceptable, de acidosis láctica.

La incidencia de acidosis láctica en pacientes tratados con Metformina es muy baja: ~ 3‰/año. La mayoría de los casos se presentan en pacientes en quienes el tratamiento con Metformina está contraindicado (ver tabla de exclusión para el uso de Metformina), sobre todo la insuficiencia renal, que da lugar a concentraciones de fármaco superiores a las terapéuticas. Es importante darse cuenta que las concentraciones de lactato en sangre llegan a ser elevadas en cualquier paciente con shock cardiogénico o cualquier otra circunstancia patológica que disminuya la perfusión periférica; y en algunos casos, la Metformina fue un factor incidental, pero no responsable directo, de la acidosis láctica.

Los cuadros de acidosis láctica tienen una mortalidad del 50% aproximadamente.

El riesgo de fallecimiento por causa de acidosis láctica en pacientes tratados con Metformina es similar al de muerte debida a hipoglucemia en pacientes tratados con sulfonilureas.

Ante una sospecha fundada de acidosis láctica debida a Metformina, el medicamento puede ser eliminado eficientemente por hemodiálisis, dado que no se une a proteínas plasmáticas.

En la práctica, en los países donde se prescribe ampliamente Metformina (España es uno de estos países), la acidosis por lactato no suele ser un problema, probablemente porque el medicamento se prescribe prestando especial atención a los criterios de exclusión. Esta situación era muy distinta cuando se disponía de Fenformina, biguanida con un riesgo de acidosis láctica 10 veces a 20 veces mayor que la Metformina. Poco después de la retirada de la Fenformina se descubrió una alteración genética que afecta al 10% aproximadamente de las personas de raza caucasiana y que hace que la Metformina no se metabolice tan eficientemente. Este defecto genético podría explicar la mayor incidencia de acidosis láctica observada con Fenformina, y que motivó su retirada del Mercado Farmacéutico. Este problema no se presenta con Metformina, dado que el fármaco no se metaboliza.

Revisado: diciembre, 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza