Polimixinas: viejos antibióticos para infecciones por Gram negativos multirresistentes

En el año 1962, Edgard y Dickinson dieron a conocer en un trabajo¹ el uso de un nuevo antibiótico, Colistina. En la citada publicación se redactaba lo siguiente:

Los intentos de curar las infecciones causadas por Pseudomonas (...) son muy a menudo infructuosos. Muchas cepas de este organismo son resistentes a casi todos los quimioterápicos y las cepas, inicialmente sensibles, pueden hacerse resistentes durante el tratamiento.

¹: Edgard WM, Dickinson KM. A Trail of Colistin methane sulphonate in Urinary Infection with Pseudomonas pyocyanea. Lancet 1962; 1: 739-40.

Desde que el párrafo anterior fue escrito (1962), la Colistina ha ido perdiendo preponderancia en el tratamiento antibiótico a favor de los aminoglucósidos y β–lactámicos, mucho menos tóxicos. Recientemente han aparecido nuevas cepas multirresistentes de Pseudomonas; y la Colistina resurge de nuevo en el ámbito de la quimioterapia. Cepas de Pseudomonas multirresistentes (a Imipenem, β–lactámicos, Ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas, así como a los aminoglucósidos) están presentes cada vez con una mayor frecuencia en las Unidades de Cuidados Intensivos de los hospitales y en pacientes con fibrosis quística. Las Polimixinas (Sulfato de Polimixina-b y Colistina metano-sulfonato sódico, ésta última la única comercializada en España) han sido muy útiles para el tratamiento de los pacientes infectados por bacterias Gram negativas multirresistentes.

QUÍMICA DE LAS POLIMIXINAS.-

Las Polimixinas son obtenidas a partir de las esporas de diversas especies del género Bacillus. Su peso molecular es de aproximadamente 1200daltons (1dalton= 1 unidad de masa atómica) y su estructura química está formada por un anillo peptídico policatiónico conteniendo entre 8 y 10 restos aminoacídicos, con un elevado porcentaje de residuos Dab -ácido 2,4-diaminobutírico-. El anillo peptídico está unido a una cadena de ácido graso, un “6-metiloctanóico” ó “6-metilheptanóico”. La carga positiva sobre los residuos “Dab” y la cola de ácido graso, hacen que estos antibióticos sean anfipáticos. Por consiguiente, las Polimixinas se disuelven con la misma facilidad en agua (o sangre) que en la bicapa lipídica de las membranas de procariotas y eucariotas.

Polimixina-b fue aislado a partir de Bacillus polymyxa en el año 1947. Poco tiempo después se preparó el Sulfato de Polimixina-b que todavía se sigue usando en algunos países.

Colistina (Polimixina-E) fue aislada a partir de Bacillus colistinus en 1950. Una modificación química (Colistina metano-sulfonato, denominada más comúnmente como Colistimetato sódico) fue preparada en 1961 observándose que era algo menos eficaz como antibiótico que el sulfato de Polimixina-b, pero como contrapartida era bastante menos tóxica. Se formuló asociado a un anestésico local (clorhidrato de Dibucaína) y Tiomersal para administración exclusivamente intramuscular por los Laboratorios Warner-Chilcott). A finales de la década de 1960, los entonces Laboratorios Parke Davis (hoy, Pfizer) prepararon una formulación para la administración intravenosa, Coly Mycin Mparenteral®. Estas preparaciones ya no se comercializan.

Otros compuestos han sido aislados de diversas especies del género Bacillus. Algunas de estas sustancias son: circulina, octopentina, brevistina, cerexina, polipeptina y estendomicina. Ninguna de ellas ha sido desarrollada para su empleo en terapéutica.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO.-

Las Polimixinas son bacteriostáticas o bactericidas en función de la concentración. Así, por ejemplo, el sulfato de Polimixina-b a una concentración de 0,01mcM/ml es bactericida para un 80% a 90% de todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo, con la Colistina (Polimixina-E) el efecto bactericida requiere concentraciones de antibiótico 10 veces superior, esto es, 0,1mcM/ml.

A concentraciones <2mcg/ml tanto Polimixina-b como Colistina (Polimixina-E) son activos frente a la mayoría de las cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa; así como la mayoría de las especies de los géneros de Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pasteurella y Brucella. Por el contrario, la mayoría de las especies de Bordetella, Proteus, Serratia, Providencia y Edwardsiella son resistentes a concentraciones >200mcg/ml.

Los gérmenes anaerobios, Neisseria spp, y todos los aerobios Gram positivos son resistentes a las Polimixinas.

Es muy escasa la información acerca de la asociación de las Polimixinas con otros antibióticos.

En un análisis de 225 cepas de Pseudomonas aeruginosa las CIM₉₀ fueron de 3,1mcg/ml para la Polimixina-b; y de 6,3mcg/ml para la Colistina Las CIM₅₀ fueron de 1,6mcg/ml, idéntica para ambos antibióticos.

MECANISMO DE ACCIÓN.-

Las Polimixinas ejercen sus acciones (bacteriostáticas o bactericidas, en función de la concentración y de la sensibilidad del microorganismo) actuando sobre la membrana celular de las bacterias Gram negativas, de resultas de lo cual se modifica la permeabilidad, inestabilizando la pared celular (Gram negativas), desencadenándose la lisis bacteriana.

Las bacterias Gram positivas son resistentes a las polimixinas (polimixina–b y polimixina–E [colistina]).

Las Polimixinas se unen por enlace covalente a los residuos de agarosa del lipopolisacárido de membrana (LPS): el fragmento policatiónico de la Polimixina desplaza a los cationes Ca⁺² y Mg⁺² que estabilizan al LPS en la fachada externa de la membrana celular. La unión de la Polimixina a los residuos de agarosa puede ser antagonizada por ambos cationes divalentes. La formación del complejo entre la Polimixina y el LPS se facilita por la interacción hidrofóbica entre el lípido A del LPS y el ácido graso que es parte de la estructura química del antibiótico. La interacción con el antibiótico da lugar a la liberación del LPS desde la membrana celular y la consiguiente desestructuración de la membrana celular. Y, como se ha escrito en el párrafo anterior, la permeabilidad selectiva de la membrana celular se altera, desencadenándose la lisis de la bacteria.

Las bacterias Gram negativas desarrollan resistencias a la Polimixina-b a través de dos mecanismos: mutación y adaptación. La primera tiene una base genética (es heredada), siendo de nivel bajo (se evidencia con bajas concentraciones del antibiótico, del orden de 30mcg/ml), no requiriendo la presencia continuada de antibiótico. La resistencia adaptativa no es heredable y es de nivel alto, desencadenándose solo ante elevadas concentraciones del antibiótico (del orden de 2000mcg/ml). A un nivel molecular, esta resistencia adaptativa se produce por uno, o ambos, de los siguientes mecanismos:

1) Biosíntesis de un LPS modificado, con menos afinidad por los antibióticos catiónicos.

2) Sustitución de la proteína H1 en lugar del Mg⁺² en la hoja exterior de la membrana bacteriana. La proteína H1 no es desplazada de su ubicación por las Polimixinas con tanta facilidad como los cationes divalentes Ca⁺² y Mg⁺².

ACTIVIDAD ANTIENDOTOXINA.-

Las Polimixinas son los únicos antibióticos conocidos que manifiestan una potente actividad antiendotoxina, además de sus efectos antibióticos. Esta característica puede resultar muy importante en pacientes que sufren una sépsis por Gram negativos con un elevado riesgo de “shock” mediado por endotoxinas.

La Polimixina-b inhibe la síntesis y liberación por los macrófagos de interferón γ, Factor de Necrosis Tumoral (TNF–α) e Interleucina. La liberación de estos mediadores inmunitarios por parte de los macrófagos se desencadena a consecuencia de los cambios conformacionales del lipopolisacárido (LPS) de membrana celular, la diana de las polimixinas.

En animales de experimentación, el LPS inhibe la coagulación intravascular y la leucopenia; la reacción de Schwartman, la inflamación asociada con meningitis por Gram negativos, y el “shock” mediado por endotoxinas.

FARMACOCINÉTICA Y POSOLOGÍA.-

No hay publicaciones recientes sobre la farmacocinética de las Polimixinas. Toda la información disponible proviene de estudios realizados durante las décadas de 1960 y 1970.

No obstante las recomendaciones para evitar la vía de administración intramuscular en razón de lo doloroso de esta forma de administración, muchos estudios recientes, todos ellos involucrando a muy pocos pacientes, se han llevado a cabo administrando Polimixinas (Sulfato de Polimixina-b) por vía intramuscular: tras la inyección (Bolus IM) de una dosis de 50mg de Sulfato de Polimixina-b, las concentraciones máximas en suero (8mcg/ml) se alcanzaron a las 2 horas aproximadamente. Sulfato de Polimixina-b era detectable en plasma hasta 12 horas después de la inyección intramuscular. Se estimó una vida media en plasma (T½) de 6 horas, que se incrementa hasta 2 ó 3 días en pacientes anúricos. Tras la administración de varias dosis de 2,5mg, lo que constituye la situación habitual, se detectó acumulación del fármaco; y las concentraciones en suero fueron de hasta 15mcg/ml. La vía de eliminación del Sulfato de Polimixina-b es renal. Tras un período de latencia (<1% se recupera en orina en las primeras 12 horas tras la administración), hasta el 60% de la dosis se recupera en la orina durante los regímenes múltiples. No está claro qué sucede con el 40% de la dosis administrada, ya que no se detecta fármaco en la bilis. Otros parámetros importantes, tales como el Volumen Aparente de Distribución (V_D) y el AUC (“Area Under Curve”) no se han determinado de modo fehaciente. Las Polimixinas no distribuyen en los líquidos pleural ni sinovial; y las concentraciones que se alcanzan en el fluido cerebroespinal son inferiores a las terapéuticas.

Durante la diálisis peritoneal, aproximadamente 1mg/hora es removido del organismo; esto es, un 16% de la dosis administrada se elimina del organismo durante una sesión de 2 horas de diálisis peritoneal.

Las Polimixinas (Sulfato de Polimixina y Colistimetato sódico) no se eliminan durante una sesión estándar de hemodiálisis; y no existe información acerca de la perfusión arteriovenosa o venosa del antibiótico durante la sesión de hemodiálisis.

TOXICIDAD DE LAS POLIMIXINAS.-

Las Polimixinas son antibióticos catiónicos (ver epígrafe “mecanismo de acción”). Cuando son administrados a animales o humanos, se unen a fosfolípidos, cargados negativamente, siendo su receptor natural el lipopolisacárido (LPS) de la membrana celular de las bacterias Gram negativas.

Colistina se considera un antibiótico de uso restringido debido sobre todo a su nefrotoxicidad y, en menor extensión, también a su neurotoxicidad y a la toxicidad pulmonar consecuencia del posible bloqueo neuromuscular (ver más adelante en este mismo informe).

Colistina tiende a concentrarse en tejidos como hígado, riñón, músculo, corazón y pulmones; pero no atraviesa la barrera hematoencefálica excepto en caso de inflamación de las meninges. Durante el tratamiento continuado se produce acumulación de Colistina en tejidos, redistribuyéndose desde éstos al compartimento plasmático, una vez concluye el tratamiento (de ahí su prolongada T½ de entre 2 días y 3 días). La vía de eliminación es renal, lo cual unido a la propia nefrotoxicidad de la Colistina, exige que se reajuste la posología en función del acaramiento renal de creatinina (Cl_CR).

La posología de la Colistina en pacientes con función renal normal: 2,5mg/Kg, día↔5mg/Kg, administrado cada 6 horas a 12 horas por perfusión intravenosa o en aerosol. Tener en cuenta que la vía intramuscular, aunque factible, es muy dolorosa para el paciente.

NEFROTOXICIDAD.-

Posible necrosis tubular aguda por efecto tóxico directo.

NEUROTOXICIDAD.-

Se pueden presentar parestesias periorales, ataxia, vértigo, alteraciones visuales, confusión e inestabilidad vasomotora.

BLOQUEO NEUROMUSCULAR.-

Este efecto adverso puede desembocar en fallo respiratorio grave, por bloqueo diafragmático. Por esta razón se comenzó a emplear la vía inhalatoria, sobre todo en pacientes con fibrosis quística; y la vía intraventricular, usada con éxito en el tratamiento de la ventriculitis por Acinetobacter baumanii resistente a los antibióticos carbapenémicos.

USOS CLÍNICOS.-

Las Polimixinas son prescritas fundamentalmente para el tratamiento de las infecciones por bacterias Gram negativas, sobre todo Pseudomonas aeruginosa y, más recientemente, también Acinetobacter baumanii.

Polimixina-b y Colistina se han prescrito en infecciones del tracto urinario, neumonías, bacteriemia, postoperatorio de heridas infectadas, abscesos, osteomielitis (administrado por irrigación) y endocarditis.

Los estudios acerca del uso de las Polimixinas vía intravenosa son muy escasos y han implicado a muy pocos pacientes.

La asociación de Polimixina-b con otros antibióticos apenas se ha estudiado. El único estudio publicado (Polimixina-b + carbenicilina) no demuestra ventaja alguna en comparación con la monoterapia con Sulfato de Polimixina-b.

Polimixina-b también se ha usado como profilaxis de la neumonía nosocomial cuando el germen causal es Pseudomonas aeruginosa. En un estudio, todos los pacientes que ingresan en una Unidad de Cuidados Intensivos eran tratados de manera sistemática con sulfato de Polimixina-b en aerosol a razón de 2,5mg/Kg, día. Esta profilaxis se llevó a cabo con todos los pacientes que ingresaban en la Unidad de Cuidados Intensivos durante un período de 7 meses. Esta manera de proceder mostró ser efectiva en cuanto a la prevención de neumonías causadas por especies de Pseudomonas. Sin embargo, muchos pacientes eran colonizados con gérmenes resistentes a la Polimixina-b, tales como Proteus spp, Flavobacterium spp y Stenotrophomonas spp, que terminaron por ser responsables del 90% de todas las neumonías de dicha Unidad de Cuidados Intensivos. La profilaxis antibiótica en las Unidades de Cuidados Intensivos con Sulfato de Polimixina-b administrada en aerosol ha dejado de ser una práctica habitual.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES.-

Las Polimixinas, ya lo he escrito antes, apenas se han estudiado desde la década 1960; y un número importante de cuestiones sigue pendiente de dilucidarse, por ejemplo: los perfiles de susceptibilidad bacteriana cuando las Polimixinas se administran junto con otros antimicrobianos; la distribución y eliminación cuando se administran a pacientes obesos; farmacocinética cuando se administra por nebulización; los efectos de las modernas técnicas de diálisis sobre la concentración del fármaco; y, la cuestión más importante, la relación entre dosificación y toxicidad.

Así pues, a la luz de las limitaciones descritas, se deben tener en cuenta las recomendaciones siguientes:

q La administración de Colistina (Polimixina-E) por vía intravenosa o por nebulización debe reservarse para infecciones graves por Gram negativos que sean resistentes a los antibióticos β–lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas.

q No hay datos que avalen la posible sinergia entre Colistina y otros antibióticos o quimioterápicos (β lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas).

q Sulfato de Polimixina-b es más eficaz, aunque también más tóxica, que Colistina metano-sulfonato, si bien ésta última es la única disponible en España (mayo, 2011).

q No existe información acerca de los reajustes de la posología requeridos en pacientes obesos.

q Las Polimixinas tienen una importante toxicidad renal. La posología debe ajustarse según la tabla siguiente: