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La Gentamicina es sintetizada por bacterias del género Micromonospora. Weinstein la aisló en 1964 dentro de un programa de búsqueda de nuevos antibióticos en los Laboratorios de investigación Schering.
La Gentamicina está relacionada, desde un punto de vista estructural, con otros antibióticos aminoglucósidos, tales como estreptomicina, kanamicina, neomicina, amicacina, tobramicina y netilmicina.
La Gentamicina se emplea en clínica como sulfato de Gentamicina.
Durante la década de 1970 y los primeros años de la década de 1980, la Gentamicina fue el antibiótico de referencia para las infecciones causadas por bacterias Gram negativas aerobias, sobre todo en el ámbito hospitalario. La aparición de resistencias y el desarrollo de las cefalosporinas de 3ª generación, condujo a una disminución de su prescripción.
La Tobramicina, inicialmente denominada “nebramicina factor 6”, es un antibiótico aminoglucósido aminociclitol. Se trata de uno de los componentes del complejo antibiótico nebramicina, producido por Streptomyces tenebrarius.
La Tobramicina es muy similar a la Gentamicina, pero con la ventaja de una mayor actividad intrínseca frente a Pseudomonas aeruginosa, incluyendo algunas cepas con resistencia a la Gentamicina.
La otra ventaja de la Tobramicina respecto a la Gentamicina es la menor nefrotoxicidad de aquella en relación a ésta.
ASPECTOS COMUNES DE AMBOS ANTIBIÓTICOS.-
Mecanismo de acción.-
La Gentamicina inhibe el crecimiento bacteriano por inhibición de la síntesis de proteínas, a través de un mecanismo de acción similar al de la Estreptomicina.
La Gentamicina es bactericida “in vitro”, al igual que otros antibióticos aminoglucósidos.
La Gentamicina también interactúa con la envoltura externa de Pseudomonas aeruginosa alterando drásticamente la pared celular desde el exterior hacia el interior, dando lugar a agujeros en la pared celular bacteriana, que se hace de este modo más permeable a los antibióticos. Este proceso, aun no siendo su principal mecanismo de acción, contribuye a la lisis bacteriana.
Por otra parte, la Gentamicina también inhibe la acumulación de proteasas segregadas por Ps aeruginosa, enzimas que contribuyen a la patogenicidad bacteriana. Este efecto se observa con concentraciones inferiores que las requeridas para inhibir la síntesis proteica.
La nefrotoxicidad y ototoxicidad de la Gentamicina, y otros antibióticos aminoglucósidos, se explica por la disminución de la síntesis de proteínas microsomales tanto en las células del córtex renal como de las células del laberinto. Este efecto se observa a concentraciones terapéuticas, aquellas a las que se produce la inhibición de la síntesis de proteínas.
La Tobramicina tiene idéntico mecanismo de acción que la Gentamicina y, en última instancia, que la Estreptomicina.
En estudios con la Tobramicina se ha observado que cepas de Haemophilus influenzae moderadamente resistentes a la Tobramicina aisladas del tracto respiratorio inferior de pacientes con infecciones respiratorias crónicas tienen alterados los ribosomas, los cuales son mucho menos eficientes a la hora de “leer” el ARNm en presencia de Tobramicina.
Al igual que sucede con la Gentamicina, la Tobramicina también interactúa con la pared celular de los bacilos Gram negativos, tales como Pseudomonas aeruginosa.
Concentraciones inhibitorias mínimas comparativas de ambos antibióticos frente a las bacterias más comunes.-
Concentraciones en suero en relación con la dosis administrada.-
Gentamicina.-
La concentración (promedio) de Gentamicina en suero tras la inyección intramuscular (IM) de 80mg en un adulto (~ 70Kg) es de 7,0mcg/ml. Esta concentración se alcanza al cabo de 0,5 hora a 2 horas tras la inyección intramuscular. La relación “concentración en suero versus dosis” es lineal: doblando la dosis, se dobla el valor de la concentración en suero.
La T½ en suero, en pacientes con función renal normal, es de 4 horas. Al cabo de 8 horas de la inyección intramuscular, las concentraciones en suero son de aproximadamente de 1mg/ml; y este es el intervalo de dosificación más establecido, esto es cada 8 horas.
No obstante, en los pacientes con una grave insuficiencia renal, las T½ pueden llegar a ser de 40 horas a 50 horas.
La administración en perfusión intravenosa (Perf.IV) da lugar a concentraciones en suero comparables a las obtenidas tras la administración intramuscular. La determinación de las concentraciones en suero se realizó 30 minutos a 60 minutos después de terminar una infusión de 80mg de Gentamicina durante 20 minutos a 30 minutos.
Las concentraciones máximas en suero tras una dosis de 80mg administrada a pacientes con insuficiencia renal son más elevadas que las obtenidas en pacientes con función renal normal. Así, por ejemplo, en un estudio, una dosis de 1,6mg/Kg de Gentamicina fue administrada por perfusión intravenosa a diversos pacientes, unos con la función renal normal y otro grupo con la función renal deteriorada. Las concentraciones determinadas a los 10 minutos de concluir la perfusión intravenosa fueron de 5mcg/ml (pacientes con función renal normal) y 7,5mcg/ml (pacientes con insuficiencia renal); pero en algunos de éstos últimos, se midieron concentraciones de hasta 16mcg/ml. Las concentraciones son más elevadas porque la CMÁX está condicionada no solo por la distribución del fármaco, sino porque la eliminación del medicamento está teniendo lugar durante la perfusión intravenosa.
Tobramicina.-
La concentración (promedio) de Tobramicina en suero tras la inyección intramuscular de 80mg en un adulto de ~70Kg es de 3,7mcg/ml, y se alcanza a los 30 minutos de la inyección; siendo de 0,56mcg/ml al cabo de 6 horas. A las 8 horas a 12 horas de la inyección intramuscular, las concentraciones de Tobramicina son indetectables.
La T½ de Tobramicina tras la inyección intramuscular es de 1,9 horas a 2,2 horas.
La perfusión intravenosa durante 30 minutos a 60 minutos de la misma dosis de Tobramicina (80mg) da lugar a concentraciones séricas similares a las medidas tras la inyección intramuscular.
Cuando la Tobramicina se administra por perfusión continua (no perfusión intravenosa intermitente como en el párrafo previo) a razón de 6,6mg/Kg, las concentraciones máximas se alcanzan a las 2,5 horas a 3 horas de comenzar la infusión, y son de 0,94mcg/ml, muy similares a las logradas con la infusión continua de Gentamicina.
Si la Tobramicina se administra por infusión constante a razón de 30mg/hora, la concentración sérica en el estado de equilibrio (“steady state”) se halla en el rango de 3,6mcg/ml a 4,5mcg/ml. Así pues, para lograr unas concentraciones CSS de, al menos, 3mcg/ml, se precisa una dosis diaria total de 7mg/Kg, administrada por perfusión intravenosa.
Excreción comparada de Gentamicina y Tobramicina.-
Gentamicina.-
Orina: se excreta por filtración glomerular, casi completamente en forma activa con un aclaramiento renal de 60ml/minuto (la mitad aproximadamente de la velocidad de fitración glomerular, de 125ml/minuto), explicándose esta discrepancia porque durante el 1er y 2º día de tratamiento con Gentamicina la excreción está parcialmente retrasada, tiempo durante el cual solo el 40% aproximadamente de la dosis administrada puede recuperarse en orina. Con la administración continuada se logra el equilibrio de distribución (suero ▬ tejidos) y la excreción urinaria diaria aumenta, de tal manera que al cabo de 1 semana de tratamiento toda la dosis diaria se elimina en orina, y el aclaramiento renal se aproxima al flujo de filtración glomerular, ~125ml/minuto.
Tras 2 días de tratamiento con 2,4mg/Kg, día, de Gentamicina, la concentración en orina se halla en el rango de 40mcg/ml a 50mcg/ml. La concentración en orina es inversamente proporcional al flujo urinario, habiéndose medido en pacientes con oliguria concentraciones urinarias de Gentamicina de hasta 500mcg/ml a 1g/ml.
Bilis: una pequeña cantidad de la Gentamicina administrada se elimina en la bilis, siendo las concentraciones biliares del antibiótico de solo el 30% al 40% de las concentraciones en suero.
Tobramicina:
Se excreta por vía renal en forma inalterada dando lugar a elevadas concentraciones urinarias. En los pacientes con función renal normal el 60% de la dosis administrada se recoge en la orina en las 6 horas siguientes a la administración; y el 85% de la dosis se recupera en la orina en las siguientes 24 horas. Al igual que con la Gentamicina, la excreción de la Tobramicina se produce exclusivamente por filtración glomerular. Al igual que sucede con la Gentamicina, la Tobramicina tiende a acumularse en el organismo, con preferencia en el córtex renal de donde se elimina muy lentamente, hasta 10 días ó 20 días después de la última dosis Esto puede explicar la nefrotoxicidad de estos antibióticos.
Gentamicina, Tobramicina, así como el resto de los antibióticos aminoglucósidos, tienden a acumularse en las células del laberinto, posible causa de la ototoxicidad.
En los pacientes con insuficiencia renal, la eliminación de la Tobramicina está disminuida, pero aún en estos pacientes, las CIM urinarias son suficientes para la mayoría de los bacilos Gram negativos sensibles al antibiótico.
Las T½ de eliminación de Gentamicina y Tobramicina son virtualmente idénticas: ~2 horas en pacientes con función renal normal; y 53,4 horas en pacientes anéfricos.
Distribución corporal comparada de Gentamicina y Tobramicina.-
Gentamicina.-
La unión de la Gentamicina a las proteínas del plasma es muy limitada: 0% ↔ 25%. Pero la unión a proteínas del plasma ↑ de modo muy importante cuando ↓ las concentraciones de cationes divalentes, Ca2+ y Mg2+.
Cuando se requieren concentraciones muy elevadas en el fluido cerebro-espinal y en el tejido cerebral, se recomienda realizar una infusión hiperosmolar, con manitol 2M en la arteria carótida. Esta infusión “abre” la barrera hematocerebral para la difusión de la Gentamicina en el tejido nervioso, lo cual es una forma ventajosa de tratar la meningitis.
Las concentraciones en el líquido pleural, pericárdico, ascítico y sinovial son aproximadamente el 50% de las concentraciones en suero. Sin embargo, la concentración en el líquido ascítico llega al 90% de la concentración sérica en pacientes con peritonitis bacteriana.
En las secreciones bronquiales, la concentración de Gentamicina es solo del 25% al 50% de la concentración en suero medida al mismo tiempo. Esto se explica porque la difusión en el tejido bronquial se lleva a cabo por difusión pasiva; y su aclaramiento del tejido bronquial es muy elevado, por lo cual solo consigue concentraciones relativamente bajas, aunque suficientes para el tratamiento de muchas infecciones respiratorias.
La Gentamicina penetra muy bien en los leucocitos polimorfonucleares, donde logra concentraciones del orden del 80% de las concentraciones extracelulares; pero a diferencia de los antibióticos liposolubles (Rifampicina, Clindamicina, Eritromicina, Claritromicina), la Gentamicina no se concentra en los leucocitos.
Estudios postmortem han ayudado a determinar algunos aspectos importantes:
Las concentraciones más elevadas de Gentamicina se alcanzan en el tejido renal (posible causa de su nefrotoxicidad).
Se consiguen concentraciones suficientes en pulmón, corazón y músculo esquelético.
Las concentraciones en el tejido nervioso son habitualmente <1,0mcg/1g de tejido.
La recuperación incompleta desde la orina durante los primeros días de tratamiento, así como el hecho de que se sigan detectando trazas de Gentamicina en orina hasta 10 días después de la última dosis administrada, sugiere que el antibiótico persiste en tejidos durante largos períodos. La eliminación de la Gentamicina se ajusta a un modelo bifásico: una fase de eliminación rápida, seguida de una fase de eliminación mucho más lenta, durante la cual se siguen midiendo concentraciones <0,5mcg/ml, durante 10 días o más. La T½ de eliminación tisular (cuando el fármaco es eliminado de los tejidos) es de 112 horas. Esta muy lenta eliminación de los tejidos puede contribuir su nefrotoxicidad y ototoxicidad.
La Gentamicina se reabsorbe desde el lumen de los túbulos contorneados proximales, dando lugar a su acumulación en el tejido renal: hasta el 40% de toda la Gentamicina del organismo se acumula en el tejido renal, principalmente en el córtex renal, donde se acumula hasta el 85% de toda la Gentamicina presente en el tejido renal. En el tejido cortical renal, la concentración de Gentamicina es 2 órdenes de magnitud (hasta 100 veces) superior a la concentración en el suero.
La Gentamicina, al igual que otros antibióticos aminoglucósidos, se concentra también en el tejido medular renal, si bien las concentraciones son allí inferiores a las del córtex renal. La Gentamicina en la médula renal se ha detectado hasta 25 días después de finalizar el tratamiento. En los cuadros clínicos de pielonefritis bacteriana, esta acumulación del antibiótico en la médula renal supone una importante ventaja; pero no se debe olvidar el riesgo de nefrotoxicidad.
La Gentamicina también difunde en los fluidos del oído interno, pero las concentraciones en la perilinfa y endolinfa son inferiores a las concentraciones en suero. No obstante, la concentración de Gentamicina en la perilinfa está directamente relacionada con la concentración en el suero. La Gentamicina parece difundir en la endolinfa muy lentamente, de donde también se aclara muy despacio, persistiendo en concentraciones >1,0mcg/ml, hasta 15 días después de finalizar el tratamiento.
Tobramicina.-
La unión a proteínas plasmáticas es muy baja: del 0% al 25% (idéntico rango que para la Gentamicina).
El patrón de distribución de la Tobramicina es muy similar al de la Gentamicina; y todos los parámetros de distribución comentados para la Gentamicina son válidos para la Tobramicina.
La única diferencia entre ambos antibióticos es que la Tobramicina es algo menos nefrotóxica que Gentamicina. Esta menor toxicidad renal de la Tobramicina se explica en razón de una menor acumulación en la corteza medular renal, lo que justifica las diferentes T½ de eliminación del tejido renal: 109 horas para la Gentamicina; y 74 horas para la Tobramicina.
Aspectos relacionados con la administración de ambos antibióticos.-
Gentamicina sulfato.-
Inyección intramuscular o perfusión intravenosa (Gentamicina prediluida) intermitente durante un tiempo de 0,5 hora (mínimo) a 2 horas (máximo).
La osmolalidad es de 160mOsm/Kg (Gevramycin®); y de 315mOsm/Kg (Gentamicina prediluida en solución salina al 0,9%).
Tobramicina sulfato.-
Inyección intramuscular o perfusión intravenosa (Tobramicina B. Braun®) durante un tiempo de 20 minutos (mínimo) y 60 minutos (máximo).
La osmolalidad de la Tobramicina prediluida en solución salina al 0,9% se halla en el rango de 315mOsm/Kg ↔ 319mOsm/Kg.
Zaragoza, a 16 de marzo de 2011
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza
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