Exenatida: informe técnico

INFORME SOBRE EXENATIDA (BYETTA®)

La estructura del péptido se muestra (página anterior y a continuación de este epígrafe) desde el extremo carboxílico (aminoácido Histidina) al extremo amino-terminal (aminoácido Serina).

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

Claves:

His: Histidina

Gly: Glicina

Glu: Glutamato

Thr: Tirosina

Phe: Fenilalanina

Ser: Serina

Asp: Aspartato

Leu: Leucina

Lys: Lisina

Gln: Glutamina

Met: Metionina

Ala: Alanina

Arg: Arginina

Ile: Isoleucina

Trp: Triptófano

Asn: Asparagina

Pro: Prolina

REGISTRADO EN ESPAÑA.-

ADMINISTRACIÓN.-

Exenatida es un péptido de 39 aminoácidos obtenido íntegramente por síntesis química, que se aisló en un principio del lagarto Heloderma suspectum, perteneciente a la familia taxonómica de Helodermatidae, y que es más conocido como monstruo de Gila, por tener su hábitat en las orillas del río del mismo nombre, en el desierto de Mohave, que se extiende fundamentalmente, pero no exclusivamente, en el estado de Arizona, Estados Unidos.

Exenatida mimetiza a una incretina que actúa como agonista del receptor para el ligando natural GLP1 (acrónimo de Glucagon-Like Peptide1).

La síntesis y posterior interacción del ligando natural (GLP1) con su receptor, se produce en situaciones de glucemia elevada. Como resultado se produce un aumento de la secreción de insulina.

GLP1 también inhibe su propia secreción (retroalimentación negativa); y, al mismo tiempo, retrasa el vaciamiento gástrico.

Exenatida se prescribe como tratamiento adyuvante en la diabetes tipo-2, en pacientes que no consiguen un control adecuado, bien con Metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona, en régimen de monoterapia; o bien, con un tratamiento dual (con dos de los fármacos anteriores).

Exenatida (Byetta®) se administra por inyección subcutánea: inicialmente, 5mcg b.i.d. (bis in die, esto es, dos veces al día), 1 hora antes del desayuno (que no debe ser frugal) y 1 hora antes de la cena.

Trascurrido 1 mes de tratamiento, la dosis de Exenatida se puede incrementar hasta 10mcg b.i.d., si se considera necesario.

EFECTOS ADVERSOS.-

Cuando Exenatida se administra junto con una sulfonilurea se pueden presentar cuadros de hipoglucemia.

El tratamiento con Exenatida causa náuseas entre leves y moderadas, sobre todo al comienzo del tratamiento. Estos efectos son función de la dosis y se resuelven sin mayores problemas.

Con menos frecuencia: vómitos, diarrea, inquietud, vértigo, cefalea y dispepsia.

Muy infrecuentemente (<<0,01%) también se han descrito: astenia, anorexia, reflujo gastroesofágico e hiperhidrosis.

Las reacciones de hipersensibilidad son muy raras.

Se han comunicado algunos casos de pancreatitis aguda. En este caso, el tratamiento con Exenatida debe interrumpirse definitivamente.

Exenatida no debe prescribirse a pacientes con diabetes mellitus (diabetes tipo 1), ni en cuadros de cetoacidosis diabética.

También está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, debido a que en estos pacientes el aclaramiento del medicamento se reduce drásticamente, incrementándose la probabilidad y gravedad de los efectos adversos.

Efectos de Exenatida sobre el páncreas.-

Un hombre de 69 años desarrolló pancreatitis a los pocos días de iniciar tratamiento con Exenatida. Las concentraciones de lipasa sérica recuperaron los valores fisiológicos, y el dolor abdominal se resolvió cuando se interrumpió el tratamiento con Exenatida. La FDA (Food & Drug Administration) norteamericana revisó otros 30 casos de pancreatitis aguda achacables a tratamiento con Exenatida. En 27 de los 30 casos examinados, existían factores de riesgo que predisponían a desarrollar pancreatitis, tales como cálculos biliares, hipertrigliceridemia, y abuso de alcohol. De los 30 casos comunicados, 22 mejoraron tras la interrupción del tratamiento con Exenatida.

La FDA también comunicó en agosto de 2008 que había recibido 6 comunicaciones de pancreatitis hemorrágica o necrotizante achacables a tratamiento con Exenatida. Los seis pacientes requirieron ingreso hospitalario; dos de ellos fallecieron.

Se concluyó que los pacientes que desarrollen pancreatitis no deberían recibir tratamiento ulterior con Exenatida. Y, por extensión, se debería vigilar muy estrechamente a todos los pacientes tratados con historia clínica de pancreatitis que precisen tratamiento con cualquier fármaco antidiabético.

INTERACCIONES.-

Si se administra Exenatida junto con una sulfonilurea, es necesario reducir la dosis de la sulfonilurea, a fin de evitar una excesiva hipoglucemia.

Esta interacción (↑ del riesgo de hipoglucemia) no se observa con las combinaciones “Exenatida + Metformina”, ni “Exenatida + tiazolidinediona”.

La biodisponibilidad de otros medicamentos administrados por vía oral puede disminuir cuando se instaura tratamiento con Exenatida. Si es posible, estos medicamentos deberían administrarse 1 hora antes de la administración de Exenatida. Si estos fármacos precisan administración junto con alimentos, se debería administrar junto con un “tentenpié” o snack.

FARMACOCINÉTICA.-

Tras la inyección subcutánea de Exenatida, las concentraciones plasmáticas máximas se logran al cabo de unas 2 horas aproximadamente.

La eliminación se produce por filtración glomerular (el tamaño del péptido [39 aminoácidos] lo permite), seguido por degradación proteolítica.

La T½β se halla en el rango de 2 horas a 4 horas.

El aclaramiento de creatinina se reduce en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis.

VALORACIÓN DE EXENATIDA EN EL CONTEXTO DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2.-

El tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 está dirigido a normalizar la glucemia y mantenerla en el rango fisiológico de manera continuada. La morbilidad asociada a la diabetes está directamente relacionada con un escaso control de las concentraciones de glucosa en sangre. El tratamiento farmacológico debe ir precedido de cambios en el estilo de vida (modificación de la dieta, ejercicio moderado, pérdida de peso). Solo cuando estas modificaciones en el estilo de vida resulten insuficientes, se debe instaurar tratamiento farmacológico.

Un efecto importante en los pacientes con diabetes tipo 2 es el denominado “efecto incretina”, consistente en una mayor liberación de insulina para una determinada glucemia, si ésta se produce tras la ingestión de glucosa per os, en relación con la administración intravenosa. Este denominado “efecto incretina” está disminuido, o anulado, en los pacientes con diabetes tipo 2.

La farmacoterapia para la diabetes tipo 2 tiene distintos enfoques:

a) Retrasar la absorción intestinal de glucosa (inhibidores de la α-glucosidasa).

b) Reducir la absorción intestinal de glucosa (biguanidas).

c) Disminuir la gluconeogénesis hepática (biguanidas, tiazolidinedionas).

d) ↑ los niveles de insulina (análogos de la insulina, secretagogos de la insulina [sulfonilureas, meglitinidas]).

e) ↑ de la sensibilidad a la insulina (biguanidas).

f) Prevenir del deterioro de las células β pancreáticas (tiazolidinedionas).

Sin embargo, ninguno de estos medicamentos se dirige a los defectos fisiopatológicos presentes en la diabetes tipo 2 (secreción excesiva de glucagón, vaciamiento gástrico acelerado, disminución o anulación del “efecto incretina”, y pérdida de la regulación del peso corporal).

Exenatida (Byetta®), un análogo funcional de la hormona GLP-1 (acrónimo de Glucagon Like Peptide-1), es el primer medicamento antidiabético que mejora el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2, efecto que consigue a través de mecanismos glucorreguladores; y mejorando o restaurando el “efecto incretina”.

Exenatida es un agonista del receptor para GLP-1; con la ventaja añadida de una mayor afinidad por el receptor que el propio ligando fisiológico (GLP-1); y con mayor resistencia a la degradación proteolítica, lo que hace que su efecto sea prolongado.

El insulinotropismo glucosa-dependiente producido por Exenatida contrasta con el de las sulfonilureas, las cuales incrementan la secreción de insulina independientemente de la glucemia (insulinotropismo glucosa-independiente). Es por esta razón que Exenatida tiene un riesgo menor que otros antidiabéticos orales (sobre todo los hipoglucemiantes secretagogos con estructura de sulfonilurea) de desencadenar crisis hipoglucémicas.

Además, Exenatida también suprime el aumento de la secreción postprandial de glucagón observado en los diabéticos tipo 2, efecto del que carecen los hipoglucemiantes secretagogos sulfonoiluréicos. Y, como consecuencia del doble efecto de incrementar la secreción de insulina y reducir la secreción de glucagón, Exenatida logra una relación “insulina vs glucagón” más parecida a la fisiológica en relación a otros fármacos antidiabéticos.

Los inhibidores de la DPP-IV (DiPeptidilPeptidasa-IV) [Vidagliptina, Sitagliptina y Saxagliptina] son un grupo de medicamentos que, al igual que Exenatida, dependen de la hormona GLP-1, para ejercer sus efectos. Los inhibidores de la DPP-IV, inhiben la degradación, no solo de GLP-1, sino también de otras hormonas peptídicas. Esta es una diferencia importante en cuanto a la especificidad de acción.

En ensayos clínicos fase III, controlados, con distribución aleatoria de pacientes y post hoc, el tratamiento adyuvante con Exenatida subcutánea (5mcg ó 10mcg b.i.d.) dio lugar a una mejora significativa (estadísticamente significativa) y dosis-dependiente del control glucémico durante al menos 2 años (duración de los estudios clínicos hasta ahora), en comparación con los tratamientos con Metformina y/o una sulfonilurea. En todos los ensayos clínicos realizados, la terapia adyuvante con Exenatida dio lugar a una reducción significativa (≈10%) y dosis-dependiente de la hemoglobina glucosilada basal (HbA_1C), además de dar lugar a una disminución rápida y mantenida en el tiempo de las concentraciones de glucosa basal y postprandial. Entre los pacientes que son tratados con terapia antidiabética oral con Metformina y/o una sulfonilurea, cuando se les añade Exenatida o placebo, la reducción en el brazo del estudio con Exenatida consigue una reducción de HbA_1C ≥ 7%, en relación al brazo del estudio que recibe placebo. La disminución de HbA_1C ≈1% se mantuvo durante los dos años de los estudios clínicos, administrando 10mcg de Exenatida b.i.d. Estos resultados, aunque modestos, se mantienen a lo largo del tiempo.

En otros estudios se ha demostrado que el tratamiento con 10mcg b.i.d. de Exenatida resultó tan efectivo como la administración una vez al día de insulina-Glargina, o la administración dos veces al día de insulina-Aspart. Estos estudios se llevaron a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 que no conseguían un control adecuado con Metformina + sulfonilurea.

Los tratamientos farmacológicos que mejoran el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (insulinas, secretagogos de insulina, tiazolidinedionas) dan lugar muy comúnmente a aumento de peso, un efecto claramente perjudicial en pacientes diabéticos. En este sentido, dosis de entre 5mcg y 10mcg b.i.d. de Exenatida dan lugar a una significativa y progresiva pérdida de peso, que se hace evidente al cabo de aproximadamente 2 semanas de iniciar el tratamiento. La pérdida de peso es directamente proporcional al Índice de Masa Corporal (IMC), de lo que se deriva que el beneficio de la pérdida de peso afecta más a aquellos que más lo necesitan.

La administración subcutánea de Exenatida asociada a Metformina y/o una sulfonilurea, es bien tolerada. La gran mayoría de los efectos adversos son entre leves y moderados; y muy raramente conducen a la interrupción del tratamiento. Los efectos secundarios más comunes son de tipo gastrointestinal (~ 40% a 50% de todos los pacientes que son tratados con Exenatida junto a Metformina y una sulfonilurea). La incidencia de hipoglucemias (un problema relativamente frecuente con los tratamientos hipoglucemiantes) es raro que se presente con Exenatida (la incidencia es apenas discernible de la observada con placebo). Pero, ¡atención!: la incidencia de hipoglucemia puede ser relativamente elevada si no se reduce la dosis de sulfonilurea cuando se instaura tratamiento con Exenatida.

La incidencia de hipoglucemia con Exenatida (administrado como parte de un régimen de tratamiento que también incluye Metformina y una sulfonilurea) es similar a la observada con Insulina-Glargina (q.d.) o insulina-Aspart (b.i.d.). Sin embargo, la incidencia de hipoglucemias nocturnas es menor entre los pacientes que son tratados con la triple terapia (Exenatida + Metformina + sulfonilurea).

Las principales desventajas de Exenatida son la incomodidad de la administración subcutánea y las náuseas asociadas al tratamiento, sobre todo al inicio del mismo. Las náuseas es el efecto gastrointestinal más molesto, pero, al igual que los demás efectos gastrointestinales, declinan a lo largo del tiempo. Esta es la principal razón por la que se recomienda comenzar el tratamiento con 5mcg b.i.d., aumentando la dosis hasta 10mcg b.i.d.

CONCLUSIÓN.-

Exenatida (Byetta®), administrado por vía subcutánea b.i.d. (dosis de 5mcg ó 10mcg) mejora el control glucémico y reduce el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2. Se prescribe cuando no se logra un control glucémico con Metformina + sulfonilurea (administrados ambos fármacos a las dosis máximas toleradas). El control glucémico logrado con la triple terapia (Exenatida + Metformina + sulfonilurea), es similar al que se consigue con insulina-Glargina (q.d.) o insulina-Aspart (b.i.d.).

Exenatida es bien tolerada. Los principales efectos adversos son de tipo gastrointestinal (fundamentalmente náuseas), pero suelen desaparecen tras varias semanas de tratamiento; y, en cualquier caso, se consideran entre leves y moderados.

La incidencia global de hipoglucemia (el principal problema de la medicación antidiabética) es mínima, comparable a la observada en los pacientes que reciben placebo durante los ensayos clínicos.

En los estudios en que se valora la calidad de vida (la aceptación del tratamiento por parte del paciente), los resultados publicados de la administración de [Exenatida + Metformina + sulfonilurea], han sido muy favorables.

Así pues, Exenatida se considera una opción terapéutica valiosa en pacientes con diabetes tipo 2 que requieren mejoras moderadas en el control glucémico a pesar de recibir tratamiento con Metformina y/o una sulfonilurea.

Revisado: octubre, 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza