Bisoprolol fumarato: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 10 jun. 2011 10:22 por José Manuel López Tricas   [ actualizado el 10 jun. 2011 10:22 por Victor Sin ]




INFORME SOBRE BISOPROLOL (EMCONCOR ®)

Desarrollo histórico de los β bloqueantes


Los β bloqueantes se desarrollaron, como tantas veces sucede, de manera inesperada. Eli Lilly mantenía abierta una línea de investigación, dirigida por Irwin Slater, diseñando sustancias análogas del broncodilatador isoproterenol en la búsqueda de compuestos con una duración de acción más prolongada. Uno de los derivados sintetizados, dicloroisoproterenol, mostró sorprendentemente ser un antagonista del isoproterenol. Irwin Slater comunicó su hallazgo en el año 1957.

ICI Pharma (ICI: Imperial Chemistry Industries), en Gran Bretaña, inició una línea de investigación, dirigida por James Whyte Black (Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1988 exaquo Gertrude Belle Elion y George Hitchings) en la que se evaluaron diversos análogos del dicloroisoproterenol.

 


 



Y así, en 1964, se sintetizó el propranolol (Inderal®; y Sumial® en España), comercializándose como antianginoso, antiarrítmico y antihipertensivo. Aunque gran parte de la actividad farmacológica del propranolol corresponde al enantiómero, S(-), continúa usándose la mezcla racémica (mezcla equimolar de los dos enantiómeros).

El descubrimiento del propranolol dio origen a un importante grupo farmacológico.






En 1971, Merck, en la entonces República Federal de Alemania, sintetiza el Timolol, usado fundamentalmente en el tratamiento del glaucoma. Timolol es, a fecha de hoy, el único β bloqueante comercializado como el isómero óptico (enantiómero) activo, S(-)Timolol.

La mayoría de los efectos indeseados de los β bloqueantes eran consecuencia del bloqueo del subtipo de receptores β2, sobre todo el broncoespasmo, que limitaba y comprometía en muchas ocasiones la prescripción de estos medicamentos. Todas las líneas de investigación se dirigieron pues, a la búsqueda de bloqueantes específicos del subtipo de receptor β1.


Los primeros resultados de estos programas de investigación fueron la síntesis a partir de mediados de la década de 1970 de atenolol (Ternormin®, ICI Pharma), metoprolol (Seloken®, Lopressor®, Astra-Hässle y Ciba Geigy) y bisoprolol (E. Merck, República Federal de Alemania).


Obsérvense en las estructuras químicas que las diferencias entre atenolol, metoprolol y bisoprolol son las cadenas laterales en posición γ: aminocarbonilmetil (atenolol), β-metoxietil (metoprolol), y β-isopropoxietoxi (bisoprolol).

Mecanismo de acción

Actúa bloqueando los receptores adrenérgicos β1. Carece de actividad simpaticomimética intrínseca (efecto ISA). El bloqueo de los receptores β1 explica sus efectos cronotropo e inotropo negativos.

Algunas consideraciones sobre los receptores adrenérgicos β

Receptores β.-

Los receptores adrenérgicos β regulan importantes funciones, entre otras la frecuencia y contractilidad cardiacas, el tono de la musculatura lisa y múltiples procesos metabólicos.





Existen tres subtipos de receptores β: β1, β2 y β3. Todos ellos se acoplan molecularmente al GS. Las proteínas GS son transductores que inician rutas de señalización celular. La interacción del receptor β activado (por la unión de un agonista, endógeno o farmacológico) con una proteína GS específica, activa a su vez la enzima “adenilato-ciclasa” que, como se infiere de su propia denominación, cataliza la conversión de ATP → AMPC, liberando dos grupos fosfato, uno de los cuales es el precio energético para que la reacción tenga lugar, mientras el otro inicia la vía de señalización por medio de la fosforilación (activación) de enzimas y proteínas que conduce a los efectos observados. Recordar que la fosforilación de las proteínas (enzimas entre ellas) es un mecanismo común de activación enzimática.

Además, el complejo “receptor β-GS” facilita la apertura de los canales para Ca2+ sensibles al voltaje, situados en la membrana plasmática de las células musculares esqueléticas y en las células del músculo liso cardiaco.







Bisoprolol (bloqueante de los receptores β) tiene tres acciones farmacológicas claramente diferenciables:

1)      Antianginosa.

2)      Antihipertensiva.

3)      Antiarrítmica.

Efecto antianginoso

Este efecto es consecuencia de la disminución de la actividad simpática. Una actividad simpática importante (un tono simpático elevado) la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotropo +), la frecuencia cardíaca (efecto cronotropo +) y consiguientemente la demanda de O2 por el miocardio es mayor. Además, hay una de la perfusión de los vasos sanguíneos subendocárdicos debido al efecto inotropo +, y debido también a que la mayor frecuencia cardíaca disminuye el intervalo diastólico durante el cual tiene lugar la perfusión subendocárdica.

El bloqueo farmacológico de los receptores β, responsable de los efectos inotropo y cronotropo negativos, facilita la perfusión de los vasos sanguíneos subendocárdicos, mejorando la cardiopatía isquémica.

Efecto antihipertensivo

La actividad antihipertensiva de este fármaco (y del resto de los medicamentos β-bloqueantes) se debe a la disminución del gasto cardiaco, consecuencia de un menor tono del sistema simpático.

Las acciones inotropa y cronotropa negativas el volumen sistólico, inhiben la secreción de renina por el tejido renal (y consiguientemente de angiotensina-II); y estimulan la liberación del péptido natriurético atrial.

Efecto antiarrítmico

Los β bloqueantes disminuyen la frecuencia sinusal (acción cronotropa negativa), suprimiendo la descarga de potenciales de acción no sinusales (marcapasos ectópicos).

Los β bloqueantes contrarrestan todos los efectos arritmogénicos de las catecolaminas, las cuales facilitan la entrada de iones Ca2+ a través de los canales L (L, de low, “lento” en inglés). Los β bloqueantes reducen la conducción en las fibras de Purkinge (efecto dromotropo negativo), a la vez que aumentan el periodo refractario del nodo AV.

La administración de bisoprolol (al igual que los demás β bloqueantes) en las primeras 24 horas post-infarto reduce la incidencia de muerte súbita, disminuye el área infartada; así como el riesgo de fibrilación ventricular. Se considera un tratamiento de elección para la prevención de la cardiopatía isquémica subsiguiente al infarto de miocardio.

Indicaciones aprobadas en España

a)      Hipertensión arterial (en monoterapia o asociado a otros medicamentos antihipertensivos, sobre todo diuréticos tiazídicos).

b)      Insuficiencia cardiaca en pacientes con disminución de la función ventricular sistólica (fracción de eyección ≤35%, determinada por ecocardiografía). En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, los β bloqueantes se asocian con IECAs, diuréticos o glucósidos cardiotónicos.

Pautas de administración

·         Hipertensión arterial.- 10mg/24 horas (rango de dosificación: 5mg → 20mg diarios). Se administra por las mañanas, preferiblemente en ayunas.

·         Insuficiencia cardiaca estable.-


                                                          i.      1,25mg/24 horas la 1ª semana.
                                                          ii.     2,5mg/24 horas la 2ª semana.
                                                          iii.    5mg/24 horas las semanas 3ª a 6ª (total: 4 semanas)
                                                          iv.    10mg/24 horas (tratamiento de mantenimiento).

FARMACOCINÉTICA

·         Aborción: casi completa.

·         Biodisponibilidad 90% (a pesar de un efecto de 1er paso hepático).

·         TMÁX, SS [24 horas] (tiempo transcurrido desde la administración hasta que se logran concentraciones máximas una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) durante el tratamiento continuado.

·         Unión a proteínas plasmáticas 30%.

·         T½ (vida plasmática media) [1012 horas].

·         Se distribuye ampliamente en el tejido adiposo.

·         Metabolismo: hepático.

·         Excreción: urinaria:

o       ~50%: fármaco inalterado.

o       ~50%: metabolitos (inactivos).

Interacciones

Interacciones farmacocinéticas.-

Las sales de Al3+, Colestiramina y Colestipol ↓ la absorción de β bloqueantes.

Fenitoína, Fenobarbital y Rifampicina, pero también el humo del tabaco, inducen las enzimas de biotransformación hepática dando lugar a una ↓ de las concentraciones plasmáticas de los β bloqueantes con un importante metabolismo hepático (ver tabla al final de esta revisión).

Los β bloqueantes ↓ el aclaramiento plasmático de la Lidocaína.

Interacciones farmacodinámicas.-

Los β bloqueantes y los “bloqueantes de los canales lentos del Ca2+” tienen efectos dromotropos negativos aditivos, esto es, retardan la velocidad a la que se desplaza la onda de despolarización hasta llegar la músculo liso ventricular.

La adición de los efectos antihipertensivos de los β-bloqueantes y otros grupos farmacológicos antihipertensivos, son muy útiles para muchos pacientes no controlados en régimen de monoterapia.

Algunos AINEs (Anti Inflamatorios No Esteroides) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los β bloqueantes.

 

Efectos adversos generales de los β bloqueantes

Son todos consecuencia del bloqueo más o menos selectivo de los receptores adrenérgicos β (β1 y β2).

Las principales diferencias entre los β bloqueantes radican en su:

  1. Cardioselectividad.
  2. Actividad agonista parcial (efecto ISA).
  3. Actividad estabilizante de membrana.
  4. Liposolubilidad.

Los efectos adversos son leves, afectando un porcentaje de entre el 10% y el 20% de todos los pacientes, resultados obtenidos de los distintos ensayos clínicos realizados con  los diferentes β-bloqueantes.

Algunos efectos secundarios son previsibles, consecuencia del bloqueo de los receptores adrenérgicos β: fatiga, bradicardia, fallo cardíaco, alteraciones del sueño, broncoespasmo, mayor tolerancia a la glucosa.

Las molestias de tipo gastrointestinal son relativamente comunes, sobre todo al comienzo del tratamiento.

La suspensión brusca de los tratamientos establecidos lleva asociado un riesgo cardíaco grave, con riesgo de muerte súbita en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.

Las reacciones de hipersensibilidad han sido relativamente raras desde que el practolol fue retirado.

Efectos adversos de tipo cardiovascular.-

Fallo cardíaco.-

Es el efecto adverso más grave que se puede presentar durante el tratamiento con β bloqueantes.

Explicación para el desarrollo del fallo cardíaco.- Los β-bloqueantes ↓ el gasto cardíaco como consecuencia de sus efectos inotropo y cronotropo negativos. Estos efectos pueden desencadenar un fallo cardíaco, o agravar un fallo cardíaco preexistente, con mayor probabilidad en aquellas personas con una dependencia excesiva del tono simpático para el mantenimiento de su gasto cardíaco. En estos pacientes se observa un incremento compensatorio de las concentraciones de noradrenalina en plasma. Este efecto adverso no depende de la dosis, pues se observa incluso con las dosis más bajas.

En aquellos pacientes con riesgo de fallo cardíaco, se aconseja pretratamiento con diuréticos e “inhibidores del enzima de conversión de angiotensina” (IECAs).

Dado que el llenado ventricular ocurre durante la diástole, una disminución del llenado ventricular conduce a un incremento en la presión venosa sistémica y pulmonar que desencadena una insuficiencia cardíaca congestiva indistinguible del fallo cardíaco que es consecuencia de un deficiente del bombeo sistólico causado, por ejemplo, por un efecto inotropo negativo. La disfunción diastólica ocurre durante la hipertensión arterial sistémica, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, y otras enfermedades que aumentan la rigidez de la pared ventricular.

Hipotensión.-

El efecto hipotensor de los β bloqueantes es consecuencia de una reducción del gasto cardíaco. Disminuciones muy drásticas de la presión sanguínea pueden dar lugar a síncopes. Aun cuando se supone que el riesgo de síncopes es mayor en personas ancianas, no hay estudios que lo confirmen. La mayoría de los síncopes son debidos a interacciones farmacológicas con medicamentos que tengan riesgo de producir hipotensión ortostática.

Disrrítmias cardíacas.-

Los fármacos β bloqueantes pueden dar lugar a bradicardia sinusal, debido a que se bloquea la actividad simpática pero no la actividad parasimpática. Los β bloqueantes con actividad agonista parcial (efecto ISA)  pueden prevenir la bradicardia.

Todos los β bloqueantes tienen efecto dromotropo negativo, esto es, incrementan el tiempo de conducción atrioventricular. Este efecto es más pronunciado con aquellos fármacos del grupo que son potentes estabilizadores de membrana y, al mismo tiempo, tienen escasa actividad agonista parcial. Una excepción es el soltalol, β bloqueante que, a dosis terapéuticas,  incrementa la duración del potencial de acción en las fibras de Purkinje en el músculo ventricular. Este es un ejemplo de efecto antiarrítmico Clase III. Y es por ello que sotalol se utiliza, con resultados variables, para el tratamiento de las disrrítmias ventriculares y supraventriculares, El principal problema asociado al sotalol es que puede desencadenar taquicardia ventricular polimorfa (más conocida por “torsade de pointes”). Las propiedades β bloqueantes del d,l-sotalol residen en el isómero l-sotalol; mientras el isómero d-sotalol posee propiedades antidisrrítmicas Clase III, pero carece de acciones β bloqueantes. Sotalol (Sotapor®) está autorizado en España para el tratamiento de las taquicardias ventriculares en ausencia de fallo cardíaco.

Dolor torácico agudo.-

Los β bloqueantes pueden empeorar los cuadros de angina de pecho. Este efecto parece estar causado por una menor perfusión coronaria que es resultado a su vez del menor gasto cardíaco; pero también por el espasmo de las arterias coronarias compensatorio a la vasodilatación mediada por el bloqueo adrenérgico β2.

Efectos adversos de tipo respiratorio.-

La activación de los receptores β2 en las células musculares lisas de bronquios y bronquiolos se traduce en vasodilatación. Así pues, el bloqueo de estos receptores β2 causa broncoconstricción e incluso broncoespasmo. Si bien los β bloqueantes β1 cardioselectivos o bien los β bloqueantes con actividad simpaticomimética intrinseca tienen menos propensión a desencadenar broncoconstricción, este riesgo continúa existiendo, y estos medicamentos han de evitarse en pacientes con asma.

Efectos adversos sobre el sistema nervioso central.-

Se han comunicado los siguientes efectos adversos: fatiga, alteraciones del patrón de sueño (incluyendo insomnio y pesadillas); así como estados depresivos. No está clara la relación entre la liposolubilidad del β bloqueante, que podría explicar su difusión en el tejido nervioso, y la incidencia de efectos neurológicos.

Efectos adversos de tipo endocrino.-

Hipoglucemia.-

Los β bloqueantes (algo menos los β1 cardioselectivos) pueden dificultar el reconocimiento de un cuadro de hipoglucemia y pueden retrasar la recuperación de un estado hipoglucémico desencadenado por la insulina.

Se puede llegar a la pérdida de conciencia, incluso en pacientes no diabéticos tratados con β bloqueantes. Este riesgo es mayor durante periodos de ayuno, durante el ejercicio intenso; y es menos probable (aunque el riesgo existe) cuando se usan β bloqueantes cardioselectivos (β1 bloqueantes).

Los pacientes con diabetes tipo II tratados con β bloqueantes no tienen un riesgo de hipoglucemia comparativamente mayor en relación a los no diabéticos.

Contrariamente a la creencia entre muchos Clínicos, el uso de β bloqueantes en pacientes diabéticos tratados con insulina es seguro. Sin embargo, los β bloqueantes pueden enmascarar los síntomas mediados por la adrenalina, tales como palpitaciones, taquicardia y temblor. Se puede producir un incremento de la presión diastólica debido a la inhibición de la respuesta vasodilatadora mediada por los receptores β2. Obviamente los β1-cardioselectivos enmascaran menos los síntomas hipoglucémicos y, en consecuencia, elevan menos la presión diastólica. Por lo tanto, en pacientes con diabetes tipo I (insulino-dependiente) que requieran tratamiento con β bloqueantes, se preferirá siempre un medicamento β1-cardioselectivo. Hay que tener en cuenta, no obstante, que los β bloqueantes aumentan la resistencia a la insulina y la pauta de ésta debería reajustarse.

La probabilidad de muerte tras un infarto de miocardio es el doble en los pacientes diabéticos en relación con los no diabéticos; probabilidad que se reduce al 30% si la glucemia del paciente infartado se controla cuidadosamente, primero con insulina administrada por vía IV; y, al cabo de unos días del infarto, con insulina administrada por vía SC. Además, la administración de β bloqueantes en pacientes diabéticos con enfermedad cardíaca isquémica ha demostrado ser eficaz.

Enfermedad tiroidea.-

El propranolol (Sumial ®) inhibe la transformación de tiroxina en triyodotironina (esto es, inhibe T4 → T3 –en tejidos periféricos. Este efecto parece ser más importante con los β bloqueantes estabilizantes de membrana (ver tabla al final del texto).

Efectos adversos sobre el lipidograma.-

Los β bloqueantes ↑ las concentraciones totales de triacilglicéricos en el plasma; y ↓ las concentraciones de HDL-Colesterol.

Efectos sobre el peso.-

Los β bloqueantes disminuyen el índice metabólico basal, predisponiendo al sobrepeso, e incluso obesidad. La posible explicación parece radicar en un bloqueo de los mecanismos termorreguladores que, unido a la disminución de la saciedad, el estrés y la ansiedad, incrementa el riesgo de obesidad. Esta inhibición de los mecanismos termorreguladores es un efecto derivado del bloqueo de los receptores β2.

Contraindicaciones absolutas y relativas

 

  1. Bloqueo cardíaco de 2º grado y 3er grado, debido al efecto cronotropo negativo. Los β bloqueantes solo se pueden prescribir en los bloqueos cardíacos de 1er grado.
  2. Bradicardia inferior a 60 latidos/minuto previos al inicio del tratamiento.
  3. Choque cardiogénico, por riesgo de depresión miocárdica.
  4. Fallo cardíaco no controlado.
  5. Síndrome sinusal, incluyendo bloqueo seno-auricular.
  6. Feocromocitoma no tratado.
  7. Acidosis metabólica. El β bloqueo puede disminuir el tono simpático, imprescindible para mantener las funciones vitales en los cuadros clínicos de acidosis metabólica.
  8. Hipotensión sistólica <100mm Hg.
  9. Alteraciones de la circulación periférica.
  10. Insuficiencia cardíaca grave descompensada que requiera tratamiento con medicamentos inotrópicos por vía intravenosa.
  11. Asma grave y otras enfermedades que cursen con obstrucción de las vías aéreas.

FÁRMACOS β BLOQUEANTES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (ABRIL, 2011)

fármaco

Actividad

Estabilizante

membrana

ISA

Lps

Absorción oral (%)

T½ plasma (horas)

Unión proteínas plasma (%)

β bloqueantes clásicos no cardioselectivos: 1ª generación

Nadolol

0

0

30

24↔24

30

Penbutolol

0

+

~100

~5

80↔98

Pindolol

+

+++

>95

3↔4

40

Propranolol

++

0

<90

3↔5

90

Timolol

+

0

90

4

<10

β bloqueantes β1 cardioselectivos: 2ª generación

Acebutolol

+

+

90

3↔4

26

Atenolol

0

0

90

6↔7

6↔16

Bisoprolol

0

0

≤90

9↔12

~30

Esmolol

0

0

¿?

0,15

55

Metoprolol

+*

0

~100

3↔7

12

β bloqueantes no selectivos con efectos adicionales 3ª generación

Carteolol

0

++

85

6

23↔30

Carvedilol

++

0

>90

7↔10

98

Labetalol

+

+

>90

3↔4

~50

β bloqueantes β1 cardioselectivos con efectos adicionales 4ª generación

Betaxolol

+

+

>90

15

50

Celiprolol

0

0

~74

5

4↔5

*:   Solo observable a dosis más altas que las necesarias para el β bloqueo.

ISA: Efecto simpaticomimético intrinseco

Lps: Liposolubilidad

↑: alta

↓: baja

↔: moderada

Revisado: junio 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

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