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La viruela a lo largo de la historia

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LA VIRUELA A LO LARGO DE LA HISTORIA

Frecuentemente surgen personas y grupos sociales que, amparados en falsedades científicas, como antaño argüían razones de tipo religioso, se muestran contrarios a la vacunación generalizada. La libertad de padres o tutores no puede ir en contra de la salud de los niños a su cuidado, ni contravenir la mejora de los estándares de salud de la población. Una reciente decisión del Tribunal Supremo de Italia prioriza el interés de la salud individual y colectiva frente al supuesto derecho de padres y tutores a no seguir los programas de vacunación. Esta decisión ha surgido como respuesta legal al grave problema sanitario derivado de la epidemia de sarampión que ha afectado a más de 2.000 niños en Italia, de los que alrededor del 90% no habían sido vacunados.

Incluso la muy reciente interrupción de un programa de vacunación contra el dengue, un tipo de fiebre hemorrágica, que se había implementado en Filipinas puede servir de aval para poner en entredicho el inmenso beneficio que el desarrollo de las vacunas ha representado para la salud global.

Es verdad que las primeras vacunas no eran seguras, a diferencia de la extremada fiabilidad de las preparaciones actuales. Pero, años ha, la inoculación contra la viruela, uno de los azotes de la humanidad, es paradigmática de las ventajas de la vacunación generalizada.

La inmunización contra la viruela (un antecedente de la vacuna contra la viruela) consistía en abrir una herida de un enfermo e insertar pus fresco o restos de una costra bajo la piel de una persona sana. Estos materiales (pus, costra) contiene el virus variólico (causante de la viruela). La práctica de la inmunización ya se realizaba en el Imperio Otomano, siendo conocida en Europa gracias a la esposa del entonces embajador británico en Constantinopla (actual Estambul).

Franϛoise-Marie Arouet, más conocido por su seudónimo anagramático latino Voltaire, escribía en el siglo XVIII que «los ingleses son locos y fanáticos; locos porque inoculan a sus hijos la viruela para evitar que contraigan la enfermedad; fanáticos porque para prevenir un mal incierto, provocan tranquilamente una enfermedad segura y terrible».

«Los ingleses por su parte dicen: los otros europeos son cobardes y desnaturalizados; cobardes porque temen hacer sufrir un poco a sus hijos; desnaturalizados porque los exponen a que mueran un día de viruela».

Para avalar sus temores, Voltaire contaba la historia de las mujeres de Circasia (una región del Cáucaso): «desde tiempo inmemorial provocan viruela a sus hijos pequeños haciéndoles una incisión en el brazo e inoculando una pústula extraída del cuerpo de un niño enfermo». En palabras de Voltaire, «esta pústula fermenta y extiende por toda la sangre las cualidades que posee»«Los granos de la viruela de estos niños sirven para provocar la enfermedad a otros. Cuando no hay viruela en el país, hay tanta preocupación como en otros lugares la habría por una mala cosecha».

«Los circasianos son pobres y sus hijas hermosas; por ello es natural que comercien con ellas. Abastecen de bellezas los harenes del Gran Señor de Persia y de los que son suficientemente ricos como para mantener tan preciosa mercancía. Educan a sus hijas con gran esmero para el placer de los hombres; les enseñan danzas lánguidas y lascivas; y los más voluptuosos artificios para despertar el deseo de los desdeñosos amos a quienes las destinan. Las pobres criaturas repiten todos los días su lección con su madre, como nuestros niños repiten su catecismo sin comprender nada».

Con frecuencia, después de tantos desvelos en la educación de sus hijas, los circasianos veían disiparse sus esperanzas. La viruela invadía una familia y una hija moría, otra perdía un ojo, una tercera quedaba con la nariz deformada; las pobres gentes quedaban arruinadas sin remisión. Cuando la viruela se convertía en epidémica, el comercio quedaba interrumpido por varios años, lo que suponía una disminución notable de los harenes de Persia y Turquía.

Los circasianos habían observado que una persona podía ser atacada tres o cuatro veces por una forma benigna de viruela, pero solo una vez por una viruela peligrosa. Cuando la viruela es benigna y la piel es fina y delicada (como sucede en los bebés) no deja marcas indelebles en el rostro. Si el bebé sobrevive, su rostro no queda marcado; y no vuelve a contraer la viruela el resto de su vida.

Por lo tanto, para preservar la vida y la belleza de las futuras niñas había que provocar la enfermedad a los pocos meses de nacer. Este interesado hallazgo se extendió en Constantinopla.

No obstante, hay autores que los circasianos copiaron esta costumbre de los árabes.

Worley-Montagnu, esposa del embajador británico en Constantinopla inoculó la viruela a su hijo, nacido en el país. Los cristianos más fundamentalistas condenaban esta práctica por «antinatural», aseverando que solo podía dar buen resultado con infieles. Sin embargo, Worley-Montagnu no siguió estas advertencias; inoculó a su hijo (inmunización), y éste sobrevivió.

La práctica de la inoculación pronto fue conocida en la metrópoli británica. Al principio hubo muchas reticencias, llevándose a cabo los primeros ensayos en condenados a muerte, a quienes se ofrecía el perdón y la libertad si sobrevivían. En verdad, ante la perspectiva del cadalso tenían poco que perder.

En su época álgida, alrededor de 1700, la viruela afectaba al 60% de la población; un 10% de quienes la contraían fallecían; y alrededor de otro 10% sufrían secuelas graves e irreversibles.

Los chinos también practicaban una suerte de inoculación, pero no mediante una incisión, sino que inoculaban la viruela a través de la nariz, inhalándola como si se tratase de tabaco en polvo.

La inoculación por incisión era contravenida tanto por los estamentos eclesiásticos como por la «medicina ortodoxa». Fue necesario esperar casi un siglo hasta que el médico británico, Edward Jenner desarrollase finalmente una vacuna en sentido estricto. Era el año 1796. Jenner obtuvo muestras de la pústula de la mano de una mujer que se había infectado a través del ordeño de una vaca. Mediante una pequeña incisión inoculó el material de la pústula a un niño de 8 años. A los pocos días el niño manifestó algún malestar, pero afortunadamente su situación clínica no empeoró. Algunas semanas más tarde, el niño recibió nuevos pinchazos con material de pústulas, pero tampoco enfermó. Estas prácticas, hoy inimaginables, eran comunes en otros tiempos.

Dos años después, en 1796, Jenner dio a conocer sus experiencia en un trabajo titulado «An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, a Disease Known by the Name of Cow Pox», en el que acuñó la expresión «variolae vaccine» (viruela de vaca). El término vacuna deriva de vaca, por esta razón. Este es el fundamento de todas las vacunas: se infecta a la persona con una forma leve, atenuada, de la infección que actúa como factor protector contra versiones más graves de la misma enfermedad.

La práctica de la inmunización frente a la viruela daba lugar a un cuadro infeccioso, generalmente leve, que ofrecía inmunidad de por vida, si bien en algunos casos la enfermedad se manifestaba con toda su gravedad, causando la muerte del inmunizado.

Es necesario diferenciar «inmunización» de «vacunación». En el primer caso, se introducía en la piel bajo una incisión material infeccioso de una persona que había contraído la viruela en su manifestación grave. En cambio, la vacunación consistía en infectar a la persona con una forma leve de la viruela (la que padecían las vacas y de las que se contagiaban las mujeres que las ordeñaban). Esta forma leve de viruela no desencadenaba la enfermedad pero mantenía todo su potencial protector frente a la forma grave de la viruela humana.

La inmunización contra la viruela a finales del siglo XVIII representó una de las primeras y acertadas decisiones en materia de salud pública, considerándose en naciones como Estados Unidos (todavía en formación como Estado) un «derecho inalienable asociado con la vida, la libertad y la consecución de la felicidad».

John Quincey Adams, segundo Presidente de Estados Unidos, tras George Washington, se inoculó con viruela, junto al resto de su familia, en el año 1764, dos años antes de la declaración de la independencia norteamericana que tuvo lugar en Filadelfia (primera capital) en 1776.

«En el preámbulo de la declaración de independencia norteamericana se escribe:

We hold these trusts to be self-evident; that all men are created equal; that they are endowed by their Creator with certain inalienable rights; that among these are life, liberty and pursuit of happiness; that to secure these rights, the governments are instituted among men, deriving their just powers from the consent of the governed»].

«Nosotros afirmamos verdades evidentes; que todos los hombres son creados iguales; que están dotados por su Creador de derechos inalienables; que entre éstos [derechos] están la vida, la libertad y la consecución de la felicidad; que, a fin de asegurar estos derechos, los gobiernos son instituidos entre los hombres, derivando sus poderes del consenso de los gobernados».

En el contexto de la Guerra de Independencia norteamericana (en realidad de los trece estados que conformaban el incipiente país), George Washington ordenó la vacunación de todo su ejército (los «confederados»), debido a que la viruela causaba más estragos que la propia guerra contra los británicos.

No fue el único personaje célebre que tomó lo que para muchos era entonces una decisión arriesgada. Thomas Jefferson, tercer Presidente tras John Quincey Adams, y admirador del progreso científico, se inoculó el virus variólico, junto con toda su familia, en el año 1782.

Sin embargo, el más elocuente y comprometido partidario de la inmunización fue el científico y humanista Benjamín Franklin. Entre los más radicales opositores a la inmunización se hallaba su propio hermano, James[Franklin]. Sus argumentos se enraizaban en criterios de ultra-conservadurismo religioso (nadie podía violentar un cuerpo creado por Dios para introducir productos perniciosos).

Al principio Benjamín [Franklin] no se atrevió a contrariar a su hermano mayor, James. Pero pronto sus convicciones científicas y humanistas determinaron su cambio de postura. Se convirtió en uno de los más firmes defensores de la inoculación de pus o costras variólicas como una forma, no exenta de riesgos, de otorgar protección de por vida contra la viruela. Desde las páginas de su propio periódico, Pennsylvania Gazette, promocionó la práctica de la inmunización contra la viruela.

Una de las noticias del periódico daba cuenta de la inmunización a setenta y dos ciudadanos de Boston en marzo de 1730, de los que «solo» dos fallecieron; mientras los restantes setenta se recuperaron sin secuelas y protegidos de por vida contra la infección variólica.

Durante las siguientes décadas, Benjamín Franklin recopiló y publicó, junto con varios médicos del Pennsylvania Hospital, varias adendas sobre la importancia de la inoculación variólica. Benjamín Franklin, junto con William Heberden, había fundado el Pennsylvania Hospital. Una de sus preocupaciones era el elevado coste de la inmunización, inasumible para muchos colonos, generalmente muy pobres. Benjamín Franklin, no solo científico y humanista, sino filántropo, creo la Society for Inoculating the Poors Gratis, una sociedad para la vacunación de las personas sin recursos económicos.

Benjamín Franklin tuvo dos hijos, el más pequeño, Francis Folger, había nacido en 1732. La vida fue cruel con él, falleciendo víctima de la viruela a la edad de 4 años.

Los opositores a la práctica de la inmunización abonaron la maledicencia de que Franky (como cariñosamente se le conocía) había fallecido víctima de la inoculación promocionada por su padre. Benjamín Franklin se defendió enojado afirmando que su muerte se debió a un grave proceso diarreico derivado de la infección por viruela, y reafirmándose en la convicción de la utilidad de la inoculación variólica.

Esta práctica de inoculación se sustituyó por el método más seguro de la vacunación, en el que preparaciones de virus atenuados estimulan la inmunidad. Edward Jenner realizó este trascendental hallazgo en el año 1776, el mismo en que Reino Unido perdió sus colonias continentales norteamericanas.

La vacuna de Jenner se convirtió muy pronto en el mejor medio para prevenir la viruela. En el año 1801, el entonces Presidente del nuevo país, Estados Unidos, hizo de la vacunación para prevenir la viruela una de las prioridades nacionales en materia de salud pública. Dos años más tarde, Meriwether Lewis y William Clark, que realizaron la famosa expedición para cartografiar y estudiar el lejano oeste, entonces una terra incognita, llevaban dosis de vacuna en su equipaje. El viaje se prolongó durante varios años; e hizo posible más tarde el trazado del futuro ferrocarril hasta la costa del Pacífico.

Benjamín Franklin falleció en el año 1790, seis años antes que Jenner anunciara su descubrimiento; y 190 años antes de que la Organización Mundial de Salud comunicara la erradicación de la viruela, relegándola a los libros de historia de la microbiología. En su autobiografía de 1778, Benjamín Franklin recordaba e insistía en la importancia de inmunizar a los hijos contra la viruela. Recuerda con profunda tristeza la pérdida del pequeño Franky en 1736: «lamenté amargamente, y todavía lamento, no haberlo inoculado [a su hijo]». Y añade: «hago alusión para llamar la atención de los padres que omiten esta práctica, pues nunca se perdonarían si un niño muere por esta causa. Mi ejemplo muestra que el lamento puede ser una de las alternativas; la otra, elegir una opción más segura».

En la historia de la inmunización contra la viruela es obligado mencionar la expedición del alicantino Francisco Javier Balmis y Berenguer. Conocedor de las prácticas de vacunación de Edward Jenner, preparó una expedición para la vacunación de las poblaciones sudamericanas, con la financiación del rey Carlos IV, una de cuyas hijas había fallecido víctima de la viruela. La célebre expedición Balmis partió de La Coruña en el bajel María Pita (que hoy da nombre a la principal plaza de la ciudad). Como el viaje era largo, la única forma de transportar la vacuna era manteniendo viable la infección pasándola de un niño a otro. Para ello embarcaron a un grupo de niños expósitos que actuaron a modo de reservorios de la vacuna. La idea (téngase en cuenta la época) fue brillante. Un relato novelado de esta aventura, titulado «A flor de piel», escrito por Javier Moros da cuenta de este viaje.

La viruela, se ha escrito antes, ha sido erradicada de la tierra. No obstante, muestras del virus se conservan en unos pocos laboratorios de alta seguridad. El virus variólico se cataloga como potencial arma terrorista, así como potencial arma biológica.

Zaragoza a 11 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

Filipinas suspende la vacunación contra el dengue

publicado a la‎(s)‎ 3 dic. 2017 4:19 por Lopeztricas Jose-Manuel

FILIPINAS SUSPENDE LA VACUNACIÓN CONTRA EL DENGUE

El gobierno filipino ha suspendido (noviembre 2017) su programa de vacunación contra el dengue entre sus escolares, tras descubrirse que la vacuna Dengvaxia® de la multinacional farmacéutica francesa Sanofi Aventistenía riesgos «ignorados» hasta ahora.

El laboratorio ha revelado nuevos hallazgos en relación con su vacuna, Dengvaxia®. La vacuna es eficaz para prevenir reinfecciones en quienes ya han sufrido dengue con anterioridad. Sin embargo, la vacunación a personas naïve (que no han padecido la infección) parece predisponerles a sufrir un cuadro clínico más grave caso de contraer el dengue, ya que la vacuna ofrece una protección estimada en el 60%.

Dengvaxia® (CYD-TDV) se autorizó en México en diciembre de 2015, para su uso en el rango de edad de 9 a 45 años que viven en áreas endémicas. Poco después se autorizó en Brasil, El Salvador y Paraguay (en este país en el rango de edad de 9 a 60 años). El único país asiático que aprobó la vacuna fue Filipinas (diciembre 2015). Es una vacuna tetravalente (contra cuatro antígenos distintos), administrada en tres dosis a intervalos de seis meses (0/6/12 meses).

Más de 740.000 escolares filipinos han sido ya vacunados con Dengvaxia®. El gobierno ha decidido interrumpir la campaña de vacunación.

Francisco Duque, actual Ministro de Sanidad filipino, declaró que el programa de vacunación no se reanudará hasta que se analice la situación por un grupo de expertos internacionales, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud.

El dengue es la infección transmitida por mosquitos más extendida en todo el mundo, afectando aproximadamente a 400 millones de personas. Existen cuatro serotipos (variantes genéticas) del virus. La infección contra un serotipo no ofrece protección contra la infección por otro serotipo diferente. Todavía más: las reinfecciones del dengue son más graves porque se pueden complicar con un cuadro clínico hemorrágico, principal causa de su mortalidad, alrededor de 25.000 personas cada año en todo el mundo.

Alrededor de 200.000 personas contraen el dengue cada año, razón por la que se consideró esencial el desarrollo de una vacuna; y, tan pronto como se dispuso de la vacuna, se iniciaron extensos programas de vacunación.

El gobierno filipino confronta ahora un doble problema: de un lado, solventar los aspectos de la relación contractual establecida con la multinacional farmacéutica Sanofi Aventis; y, de otra parte, establecer un programa de monitorización y vigilancia quinquenal de los niños ya vacunados.

El gobierno filipino presupuestó 7 billones de pesos anuales, equivalentes a 140 millones de dólares al cambio actual, destinados al programa de vacunación.

Las vacunas, ahora inmovilizadas en Filipinas, no pueden ser vendidas, al menos hasta que se reacondicione su embalaje, advirtiendo en la ficha técnica los «nuevos riesgos».

El gobierno filipino se apresuró a realizar un exhaustivo e inclusivo programa de vacunación a partir de abril de 2015 incluyendo Dengvaxia® dentro del calendario de vacunación escolar, obviando las advertencias de muchos expertos que previnieron ante la falta de experiencia con la nueva vacuna. Las autoridades sanitarias respondieron a estas críticas aduciendo que Dengvaxia® se había sometido a extensos estudios pre-comercialización, junto al hecho de haber sido aprobado por la Organización Mundial de la Salud. El primer mes de comercialización en Filipinas se notificó el caso de un niño de 11 años, con enfermedad cardíaca congénita, que falleció tras haber sido vacunado. En aquel momento las autoridades sanitarias filipinas no reconocieron la relación causal entre la vacuna y la muerte del niño.

Nancy Binay, legisladora del Senado filipino, instó al gobierno y a la multinacional farmacéutica para que llevasen a cabo una campaña de información y asesoramiento con objeto de tranquilizar a los padres de los niños vacunados. Solicitó una explicación más amplia acerc de la advertencia de riesgo de «enfermedades graves». Nancy Binay afirmó que «no queremos que la advertencia al público llegue demasiado tarde». Sanofi Aventis «está moral y éticamente obligada a informar al público qué enfermedades graves surgieron en sus pruebas clínicas».

Anthony Leachon, director de PhilHealth, un organismo de salud próximo al gobierno, declaró que la comunidad médica filipina ya había expresado su inquietud ante la pronta y generalizada utilización de la vacuna.

Los ensayos previos a la comercialización habían evidenciado un incremento paradójico de la incidencia de formas graves de dengue a los pocos años de haber recibido la vacuna. Los ensayos clínicos previos a la comercialización se planificaron para conocer y evaluar este riesgo potencial. Tristemente, los hechos parecen confirmar las sospechas.

Zaragoza a 3 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Mononucleosis infecciosa

publicado a la‎(s)‎ 2 dic. 2017 8:57 por Lopeztricas Jose-Manuel

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

El virus Epstein Barr (técnicamente «herpes-virus humano tipo 4») es un miembro de la familia de los virus herpes, aislado por primera vez en el año 1964. Pertenece a la Familia Herpesviridae, Subfamilia Gammaherpesvirinae, Género Linphocriptovirus, Especie Herpesvirus humano tipo 4.

El virus Epstein Barr es un ADN-virus con 172.000 pares de bases de nucleótidos.

En 1889 el médico alemán Pfeiffer describió la infección (Drüsenfieber), denominada después en el mundo anglosajón «fiebre glandular».

El virus debe su denominación al patólogo británico Michael Anthony Epstein, profesor emérito de la universidad de Bristol (Reino Unido), e Yvonne Barr, viróloga nacida en Irlanda en 1913, fallecida en Melbourne (Australia), en el año 2016.

Denis Parsons Burkitt, a la sazón cirujano que trabajaba en Kampala, Uganda,  pronunció una conferencia en el año 1961 titulada «los cánceres más comunes en los niños de África tropical: un síndrome no reconocido hasta ahora». Michael Anthony Epstein se hallaba entre los asistentes. El síndrome al que se refería Burkitt era un tipo de linfoma que terminaría por denominarse con su epónimo, «linfoma de Burkitt».

Las partículas virales en cultivo celular se estudiaron en el hospital británico de Middlesex. En el año 1964 Anthony EpsteinIvonne Barr y Bert Achong publicaron un trabajo sobre este «nuevo» virus en la revista médica británica The Lancet. Los estudios de las líneas celulares en cultivo infectadas con el virus se continuaron en Philadelphia, Estados Unidos. Allí se descubrió que el virus del «linfoma de Burkitt» también causaba la «mononucleosis infecciosa» (entonces denominada «fiebre ganglionar»), obteniéndose los primeros anticuerpos contra el virus.

En 1968 se descubrió que el virus puede «inmortalizar» las células B. El virus ya designado «virus Epstein Barr» evolucionó hasta convertirse en un parásito de los linfocitos B. Su aislamiento se llevó a cabo en linfocitos de biopsias del linfoma de Burkitt y de «carcinomas nasofaríngeos».

El virus Epstein Barr infecta a las células linfoblastoides en cultivo (in vitro). Los linfocitos B infectados inician una división masiva y disruptiva (deriva cancerosa). Esta deriva neoplásica es función de la expresión de varios genes víricos: EBNA-2, EBNA-3 y LMP-1. [Acrónimos: EBNA: Epstein Barr Nuclear Antigen;  LMP: Latent Membrane Antigen].

Ante la respuesta inmune del hospedador, el virus usa un ratimago: «desconectar» sus propios genes en espera de mejores condiciones para su reactivación, sobre todo un deterioro del estatus inmunitario del paciente.

El virus Epstein Barr puede infectar tanto linfocitos B como células epiteliales, si bien el mecanismo difiere en sus primeras etapas. [Muchas veces se refiere de modo indistinto a linfocitos B y células B. La diferenciación (activación) de los linfocitos B da lugar a un aumento de tamaño junto con la expresión de un anticuerpo específico pasando a denominarse células B].

La infección del linfocito B tiene lugar cuando la glucoproteína viral gp350 se engarza al receptor de membrana (marcador) CD21 (a veces referido como CR2). A continuación otra glucoproteína (gp42) interacciona con moléculas del «complejo mayor de histocompatiblidad clase II» (abreviadamente: MHC-II – del inglés: Major Histocompatibility Complex).  [El «complejo mayor de histocompatibilidad» se denominó al principio HLA, de Human Leukocites Antigen. Este grupo de anticuerpos fue descubierto por Jean Dausset]. Se produce la fusión de la cápside vírica con la membrana celular, permitiendo la intromisión del virus en el citoplasma celular.

El mecanismo bioquímico que subyace a la infección de la célula epitelial por el virus Epstein Barr es distinto: la proteína viral BMRF-2 interacciona con unas proteínas celulares denominadas integrinas β1. El resultado final es idéntico a lo que sucede con los linfocitos B, la fusión de la cápside vírica con la membrana de la célula, y la ulterior intrusión del virus en la célula.

Una vez en el interior celular (linfocito o célula epitelial) la cápside vírica se disuelve y el ácido nucleico tiene dos opciones: multiplicación usando la polimerasa vírica; o adopción de una conformación circular (estado latente) hasta su reactivación, adoptando una conformación lineal, integrándose en el genoma celular, y aprovechando para su replicación la ADN polimerasa celular. El primer escenario se presenta en las células epiteliales desencadenando la mononucleosis infecciosa; y el segundo escenario se manifiesta en los linfocitos.

La prevalencia del virus Epstein Barr es mundial. Casi todo el mundo se contagia con este virus en algún momento de sus vidas. Se transmite a través de la saliva. Por ello, la mononucleosis infecciosa (el cuadro clínico más habitual asociado con este virus) se denomina «enfermedad del beso», una de las vías de transmisión. Otras formas involucran la compartición de alimentos o utensilios, incluidos los juguetes infantiles, muy dependiente del grado de humedad de los fómites.

Los síntomas de la mononucleosis infecciosa incluyen: fatiga, fiebre, faringitis, linfangitis de los ganglios linfáticos del cuello, esplenomegalia (inflamación del bazo), hepatomegalia (inflamación del hígado) y dermatitis.

Cuando el contagio del virus Epstein Barr tiene lugar durante la infancia, la infección suele pasar desapercibida o con una sintomatología muy leve. De hecho, se suele confundir con otros procesos infecciosos propios de la infancia.

La mononucleosis infecciosa en adolescentes o adultos tiene una clínica más enojosa, resolviéndose al cabo de entre 2 y 4 semanas. De modo excepcional, un estado de fatiga acompañado de algias se puede prolongar durante semanas o incluso meses.

El virus está presente en sangre y semen. Por lo tanto, las transfusiones de sangre, los trasplantes de órganos, y el coito, son vías habituales de contagio.

El diagnóstico se lleva a cabo mediante la detección de anticuerpos específicos en el suero. No obstante, la confirmación diagnóstica es difícil porque nueve de cada diez adultos tienen anticuerpos en suero. [Recordemos que el plasma es la sangre sin células (leucocitos) y elementos formes (plaquetas y hematíes); y suero es el sobrenadante tras la centrifugación del plasma, esto es, plasma sin proteínas].

El tratamiento es sintomático: mantener una hidratación adecuada, reposo en cama y analgésicos y antipiréticos mientras se resuelve el cuadro infeccioso.

En marzo del año 2011 tuvo lugar en el Centro de Medicina Molecular y Celular la primera conferencia de la cátedra Sir Anthony Epstein. Fue impartida por Harald zur HaussenPremio Nobel de Fisiología y Medicina 2008, otorgado en reconocimiento a sus trabajos sobre «las vacunas contra los virus humanos cancerosos». [Harald zur Haussen recibió en Premio Nobel de Fisiología y Medicina ex aequo otros dos científicos, Françoise Barré Sinoussi (por sus estudios sobre el virus del papiloma), y Luc Montaigner (por el descubrimiento del que más tarde se designó como VIH)].

Michael Anthony Epstein descubrió el virus que lleva su apellido en el año 1964. Es el primer virus humano al que se vinculó con un proceso neoplásico. Anthony Epstein dirigió el Departamento de Patología (ahora denominado «cátedra Anthony Epstein») de la Facultad de Medicina Molecular y Celular entre los años1968 y 1982.

El virus Epstein Barr tiene una importancia considerable. Su prevalencia supera el 95% de la población mundial. La infección, mayoritariamente asintomática, es clínicamente significativa en un número de casos porcentualmente reducido, pero importante en términos absolutos por la elevada prevalencia en la población.

El virus Epstein Barr se asocia con varios cánceres humanos: «carcinomas nasofaríngeos», «linfoma de Hodgkin», y algunos «carcinomas gástricos».

Como se ha escrito antes, el virus Epstein Barr también es el agente etiológico de la «mononucleosis infecciosa» («fiebre glandular»).

Un trabajo publicado en la revista Archives of Neurology da cuenta de la relación entre elevados niveles de anticuerpos contra antígenos del virus Epstein Barr y el desarrollo tardío de esclerosis múltiple. Esta relación causal se obtuvo a partir de información proporcionada por proveedores de seguros sanitarios.

Michael Anthony Epstein propuso en la década de 1970 que estas enfermedades se podrían prevenir mediante una vacuna contra el virus. Trabajando junto con Andy Morgan, en la Facultad de Medicina Molecular y Celular desarrollaron varias vacunas experimentales contra el virus Epstein Barr. La multinacional farmacéutica británica GlaxoSmithKline Pharma preparó varias vacunas que se ensayaron en el año 2007. Algunos preparados demostraron proteger a jóvenes contra la «fiebre ganglionar» («mononucleosis infecciosa»). De entre todas las ensayadas, una fue finalmente comercializada en Estados Unidos por  MedImmune Corporation(división de AstraZeneca). Cabe esperar que se comercialicen otras vacunas profilácticas contra los cánceres relacionados con el virus Epstein Barr.



Zaragoza a 2 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Bacterias y tumores

publicado a la‎(s)‎ 1 dic. 2017 10:17 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 1 dic. 2017 10:19 ]

BACTERIAS Y TUMORES

Microfotografía electrónica de barrido (procesada para dotarla de color) de una placa dental. Se visualizan Fusobacterium nucleatum(bacilos coloreados de rojo). Estas bacterias abundan en la placa dental y en todos los tumores de colon. Parece ser que acompañan al tumor durante su progresión. [Referencia bibliográfica: Onoe T., et alFilament formation of Fusobacterium nucleatum Cells induced by Mecillinam. Antimicrob Agents Chemother 1981; 19: 487].

Una misteriosa e infrecuente bacteria, Fusobacterium nucleatum, se halla en el 50% de los tumores de colon; y parece acompañar al tumor en su progresión.

Se desconoce si esta bacteria tiene alguna influencia en el surgimiento del tumor y su ulterior desarrollo. La sospecha de que la presencia de la bacteria no es meramente pasiva se debe a la constatación de que el tratamiento antibiótico contra este microorganismo enlentece el crecimiento tumoral en ratones.

No se trata de un hallazgo aislado. Algunos grupos de investigación han descubierto también la presencia de bacterias en células tumorales pancreáticas.

La relación entre tumores y bacterias es un campo prácticamente inexplorado.

La historia de la asociación de la fusobacteria y el cáncer de colon comenzó en el año 2011. Matthew Meyerson, director de «Genómica del Cáncer» en el Dana-Farber Cancer Institute, Estados Unidos, y Robert A. Holt, adscrito al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular del Simon Fraser University, en Columbia Británia, Canadá, notificaron que Fusobacterium nucleatum, una bacteria habitual de la placa dental, se localizaba también en los cánceres de colon (más precisamente: «colon y recto»).

Los cánceres de hígado, estómago y cérvix también se han relacionado con microorganismos. No obstante, si hay un lugar en el organismo con abundancia de gérmenes, es el colon, donde existe una relación aproximada de nueve microorganismos por cada célula.

Los estudios genómicos han sido determinantes. Los científicos analizaron muestras de material genético del tumor: de un extracto de tejido tumoral substrajeron los genes humanos. El remanente eran genes bacterianos, pero no de los microorganismos habituales del intestino grueso, sino de una bacteria inusual, solo hallada hasta entonces en la placa dental, Fusobacterium nucleatum.

Los resultados de dos grupos de investigación, uno con pacientes de la Columbia Británica, en Canadá (grupo de Robert A. Holt), y otro con pacientes de Estados Unidos, Vietnam y Barcelona (grupo de Matthew Meyerson) fueron concordantes: mayor prevalencia de Fusobacterium nucleatum en el tejido tumoral del colon en comparación con el tejido sano. De esta observación no se puede inferir que las bacterias causen el tumor. Lo más sorprendente fue el predominio de una especie bacteriana específica.

Los dos estudios se publicaron en la revista Genome Research1º.- Fusobacterium nucleatum is prevalent in human colorectal carcinoma. 2012; 22; 299-306; y 2º.- Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. 2012.

El grupo de trabajo dirigido por Robert A. Holt buscó la presencia de ARN, reflejo de genes activos (que se hallan en proceso de transcripción), en 11 pacientes con carcinoma de colon. A partir de los hallazgos se extrapoló que las células neoplásicas de cáncer de colon tenían una concentración de Fusobacterium nucleatum 79 veces superior al de las células sanas. A fin de confirmar los resultados se amplió la investigación a otros 88 pacientes con neoplasias de colon, contrastando la presencia de la fusobacteria en el tejido tumoral vs el tejido no neoplásico. Los resultados todavía fueron más espectaculares: la presencia de F. nucleatum era 415 veces (valor promedio) más frecuente en el tejido tumoral en relación al tejido sano.

El grupo de trabajo de Matthew Meyerson, del Dana Faber Cancer Institute, buscaron en el ADN, en vez del ARN, secuencias génicas de la fusobacteria. Hallaron secuencias de ADN de Fusobacterium nucleatum en el tejido canceroso de colon de 9 pacientes. Los resultados confirmaron una mayor presencia de secuencias de ADN de la bacteria en el tejido tumoral. Al igual que el grupo canadiense, Matthew Meyerson amplió su investigación a otros 95 pacientes. Los resultados consolidaron las observaciones iniciales.

Resultó sorprendente que dos grupos de investigación distintos, con pacientes de procedencia dispar (canadienses en un caso; estadounidenses, vietnamitas y españoles en el otro grupo de estudio) lleguen a conclusiones coincidentes en un asunto como la presencia de una determinada bacteria en tejido tumoral de carcinomas de colon.

Si se confirmase que Fusobacterium nucleatum predispone al cáncer de colon se podría desarrollar una vacuna que protegiese frente al desarrollo del tumor,  a la manera de la vacuna (Gardasil®) contra los serotipos más comunes del papiloma vírico ofrece protección frente a la aparición tardía del cáncer de cérvix.

Las fusobacterias son gérmenes habituales de la placa dental, generalmente asociadas con la enfermedad periodontal. Investigaciones recientes las vinculan con la «colitis ulcerosa» y la «enfermedad intestinal inflamatoria» («enfermedad de Crohn»). Se sabe que ambas enfermedades («colitis ulcerativa» y «enfermedad de Crohn») aumentan el riesgo de padecer cáncer de colon.

¿Qué vínculo puede relacionar la presencia de la fusobacteria y el cáncer de colon? Probablemente la inflamación. Los tejidos inflamados crean un micro-ambiente favorable para la multiplicación bacteriana; y, así mismo, la inflamación induce la transformación cancerosa de algunas células. Los investigadores insisten que es intelectualmente arriegado establecer una relación de causalidad entre la presencia de la fusobacteria y el desarrollo tumoral. Hay otras posibilidades. Por ejemplo, los tumores  per se desencadenan una respuesta inflamatoria, al menos en los estadios iniciales; y la bacteria podría encontrar en el tejido dañado un medio favorable para medrar.

Existen microorganismos que hallan en el tejido inflamado un ambiente favorecedor para su crecimiento, con independencia del origen del proceso inflamatorio.

Aun cuando la mayoría de los pólipos del tracto digestivo grueso no tienen consecuencias clínicas, algunos devienen en una deriva neoplásica. Tal vez, la inflamación sea el «factor» que convierte un pólipo benigno en otro maligno.

La bacteria «viaja» con el tumor cuando se forman metástasis. Así se ha observado en las metástasis hepáticas. Los tumores de colon infectados con fusobacterias desarrollan metástasis hepáticas que también contienen las bacterias. Sin embargo, no hay rastro de fusobacterias en metástasis hepáticas de tumores de colon no infectados. El microbioma parece acompañar al tumor en su dispersión en otros tejidos.

Durante los experimentos en que se trasplantaron tumores de colon humanos a ratones; y de éstos a otros ratones, los tumores continuaron su multiplicación tras cada trasplante, acompañados siempre de su cohorte de fusobacterias.

Una interesante cuestión es la siguiente: ¿deberían los pacientes con cáncer de colon recibir tratamiento con Metronidazol contra la infección por Fusobacterium spp? Se ha observado que el anti-fúngico enlentece el crecimiento tumoral. En cambio, cuando se administra Eritromicina, un antibiótico ante el que la fusobacteria se muestra resistente, la progresión del tumor no se ve afectada.

El tratamiento antibiótico está sujeto a controversia porque puede destruir otras bacterias beneficiosas que «frenan» la progresión tumoral. Existen dos aspectos controvertidos: de un lado, no se conoce bien la importancia del microbioma; y, éste es idiosincrásico, distinto para cada persona. Además, una vez interrumpido el tratamiento antibiótico la bacteria volvería a colonizar la placa dental y desde allí invadir de nuevo el tejido tumoral.

¿Se debería intentar desarrollar una vacuna frente a la fusobacteria?

A la hora de proyectar el desarrollo de una vacuna hay que tener en cuenta que no todas las cepas de Fusobacterium se hallan vinculadas al cáncer. Por lo tanto, no está clara la diana farmacológica contra la que habría que formular la vacuna.

Algunos científicos especulan con que la colonización con Fusobacterium podría no ser el factor desencadenante del cáncer o dinamizador de su progresión, sino que el mecanismo intermediaría por una alteración del sistema inmune del paciente, frenando su actividad antitumoral.

Con las pruebas incriminatorias, si un juez tuviese que determinar la culpabilidad de la fusobacteria en el cáncer de colon, probablemente debería resolver una absolución por falta de pruebas concluyentes, a pesar de las sospechas. Tal vez un jurado dictaminaría culpabilidad.

Zaragoza a 1 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Technology at the Service of Therapeutic Compliance

publicado a la‎(s)‎ 29 nov. 2017 12:11 por Lopeztricas Jose-Manuel

TECHNOLOGY AT THE SERVICE OF THERAPEUTIC COMPLIANCE

For the first time, the US Food and Drug Administration (FDA) has approved a digital pill; a medication that includes a sensor which informs the prescriber about the medication taken by the patient (if he/she has taken it, and when it was taken).

It represents a transcendent advance in solving the problem of therapeutic adherence; the cause of failures in some important and expensive drugs.

According to experts, therapeutic non-compliance (now referred to as “poor therapeutic adherence”) is very costly, and some experts estimate that this could cost more than 100 billion dollars a year (1) due to hospital admissions and additional treatments that may be required.

Omissions are a very important aspect of non-compliance, especially in the case of elderly people who, in addition, often have complex pharmacological prescriptions.

The first digital pill to be chosen was Abilify® (Aripiprazole [2]), approved as an antipsychotic in 2002. The patient must give his/her consent so that the information provided can be received by his/her prescribing doctor, and up to four other people - generally family or carers. All these people receive an electronic record of the medication that the patient has taken. Obviously, this information is subject to privacy legislation.

This matter has generated some controversy. Peter Kramer, psychiatrist and author of the informative book, "Listening to Prozac", which helped to popularise a new kind of anti-depressant drug which later became a true blockbuster, has criticised this technological breakthrough, stating that this is like "packaging the medication with  gossip incorporated". In other words, this practice could be coercive and contravene individual rights.

Other pharmaceutical companies working on digitalised medication are aimed at developing computer tools which monitor whether the patient has placed the tablet on his/her tongue, and if he/she has swallowed it.

Not all technologies will require the expressed authorisation of regulatory bodies. Some are already being utilised or tested on patients with heart disease, stroke, anti-retroviral treatments, and diabetes.

Given that the digitalisation of therapeutic adherence requires an extra effort, such as wearing a patch or using an app on a smartphone, this technology may be more useful for elderly patients who are poly-medicated or others with requiring complex treatments such as those necessary for tuberculosis (3). The drugs for tuberculosis have to be taken for months or even years, and their effectiveness depends greatly on the correct compliance with the indicated prescription.

Another application of this technology is the control of patients who have been prescribed opiates, and those who participate in clinical trials.

Insurance companies could encourage the use of these digitalised medicines through co-payments, but, again, controversy arises about whether this procedure might be considered coercive.

Another use could be that of ceasing the institutionalisation of psychiatric patients and granting them an ambulatory regime.

In fact, the first digitised medication approved by the Food and Drug Administration was Abilify® (Aripiprazole), prescribed in three scenarios: schizophrenia (4), bipolar disorder (5), and, alongside others drugs, in the treatment of severe depression (6)).

Therapeutic non-compliance is very common in psychiatric patients. This has serious consequences, not only for the patient, but the whole community. In these circumstances, digitalised anti-psychotic drugs can be of great help. Many schizophrenic patients stop taking their medication regularly because of its adverse effects or the suffering of paranoia; they believe the doctor is trying to poison them.

The digital system has the ability to monitor the behaviour of patients and send warning signals to their doctors.

The digitalised version of Abilify®, approved by the Food and Drug Administration, is called Abilify MyCite®, and is the result of the collaboration between the anti-psychotic manufacturer, the Japanese pharmaceutical company Otsuka Pharmaceuticals, and Proteus Digital Health, based in California.

The sensor, containing copper, magnesium and silicon (safe ingredients found in many foods), generates electrical signals when the tablet is lixiviated by the effect of gastric juices. After several minutes this signal is detected by a band aid-like patch located on the left side of the patient's chest. These patches should be replaced every 7 days.

The patch sends information (date and time of the administration of the drug and degree of the patient’s activity), via Bluetooth, to a smartphone app. This app allows the patient to add complementary information about their mood and other health parametres, both to the doctor and to other people (a maximum of four) who are in charge of his/her care.

Otsuka Pharmaceuticals has not determined the price of Abilify MyCite®. Its restricted marketing is planned for next year. The price will be based on the success of the device during this first stage of limited marketing.

Some psychiatrists propose to begin the prescription of this digitalised medicine in patients who suffer a first psychotic episode, since they are more likely to stop taking the medication when they perceive an improvement in their symptoms.

At the moment, the authorisation for the use of Abilify MyCite® is to monitor the correct taking of the medication, not to achieve a greater therapeutic adherence. However, the ultimate aim of this technological advance is to reduce the number of hospital re-admissions and improve the personal and social life of the patients.

The patent for Abilify® expired recently. Thus, different laboratories can market generic versions of Aripiprazole. However, Otsuka Pharmaceuticals maintains exclusive rights to the sale of the digitised version (Abilify MyCite®).

Proteus Digital Health developed this sensor, which has already generated $400 million after conceding its use to companies such as Novartis AG., and Medtronic.

Until now, the sensor was not embedded within the tablets. Pharmacies could be commissioned to insert it into a capsule containing a re-packaged and dispensed medication.

In 2016, the sensor started to be used in clinical trials.

In pharmacies, it was added to drugs destined for two clinical scenarios: hepatitis and hypertension. Some studies have shown that it improves therapeutic adherence in patients with uncontrolled hypertension (7).

AidCure registered a visual recognition system where smartphones can document the taking of the medication. This system has been applied successfully to patients under treatment for tuberculosis. Tests were carried out in Los Angeles, California, and now, in 2017, they are going to be instigated in Chicago, Illinois.

A company based in Florida, EtectRx, makes another sensor that is ingested: the ID-Cap®. It was tested with opioids, anti-retroviral medications, and other drugs. ID-Cap® is made using magnesium and silver chloride. This sensor is inserted into tablets and does not require an external patch. ID-Cap® sends radio signals that are picked up by a nearby antenna. The company plans to apply for its approval by the Food and Drug Administration in 2018.

The radio signal of the ID-Cap® device is detected by a reader that is worn around the neck. However, soon the reader will be integrated into watches or the casing of a mobile phone.

In a society as individualistic as in North America, this type of technology poses many ethical problems. Otsuka Pharmaceuticals has commissioned several experts in bioethics to address these types of issues.

Bibliography

1.   Anonymous. The Human Data Science Company. In: https://www.iqvia.com/de-de/locations/germany. Consult: November, 2017.

2.   Pae C.U. A review of the safety and tolerability of aripiprazole. Expert Opin Drug Safety 2009; 8: 373-86.

3.   López-Tricas J.M. El esquivo bacilo de Koch. In: http://www.info-farmacia.com/historia/el-esquivo-bacilo-de-koch. (www.info-farmacia.com).Consult: November, 2017 (Spanish).

4.   Croxtall J.D. Aripiprazole: a review of its use in the management of schizophrenia in adults. CNS Drugs 2012; 26: 155-83.

5.   Dhillon S. Aripiprazole: a review of its use in the management of mania in adults with bipolar I disorder. Drugs 2012; 72: 133-62.

6.   Pae C.U., et al. Aripiprazole as adjunctive therapy for patients with major depressive disorder: overview and implications of clinical trial data. CNS Drugs 2011; 25: 109-27.

7.   Proteus Digital Health Presents Interim Results at ACC from a Randomized Controlled Clinical Study of Proteus Discover. In: http://www.businesswire.com/news/home/20160404005086/en/Proteus-Digital-Health-Presents-Interim-Results-ACC. Consult: November, 2017.

Zaragoza (Spain), November, 2017

 

López-Tricas, J.M., M.D.

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Inmunoterapia anticancerosa de combinación

publicado a la‎(s)‎ 27 nov. 2017 9:08 por Lopeztricas Jose-Manuel

INMUNOTERAPIA ANTICANCEROSA DE COMBINACIÓN

Célula T modificada genéticamente (color granate) ataca a una célula tumoral (amarilla). La imagen microscópica ha sido procesada para otorgar color y perspectiva.

 

Un artículo («CD22-targeted CAR-T cells induce remission in B-ALL that is native or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy»), publicado en la revista Nature Medicine da cuenta de la inmunoterapia para tratar los procesos cancerosos que, bien son refractarios a los tratamientos convencionales, o han progresado hasta un estadio que hoy por hoy se considera irreversible.

La inmunoterapia puede ir dirigida contra un único marcador tumoral, o bien (he aquí la novedad) contra dos marcadores tumorales («inmunoterapia combinada») o «en asociación»). Es un proceder que remeda a los tratamientos de quimioterapia clásica instaurada por Emil Frei III años ha.

La «inmunoterapia de combinación» es prometedora porque, si bien se han logrado remisiones cuando se han usado terapias individuales (contra un único marcador tumoral), también se han producido recaídas significativas.

El trabajo antes citado, auspiciado por el National Cancer Institute de Estados Unidos, es el avance más reciente en el área de la inmunoterapia. Conceptualmente, esta técnica se fundamenta en potenciar el sistema inmune del paciente para que se enfrente con el tumor. Esta estrategia ha dado lugar a dos importantes medicamentos durante el año 2017: Kymriah® (Tisagenlecleucel) de Novartis AG., para el tratamiento de la «leucemia linfoblástica aguda»; y Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel), de Kite Pharma para el tratamiento del «linfoma no-Hodking».

Algunos pacientes con leucemia aguda tienen una mutación genética designada «cromosoma Philadelphia-1 positivo». Este tipo de mutación está presente en el 20% aproximadamente de los pacientes adultos que desarrollan «leucemia linfoblástica aguda»; porcentaje  mucho más bajo en niños.

El «linfoma no Hodgkin» es el tercer tipo de cáncer más prevalente entre la población infantil en países desarrollados. Su incidencia es mucho más alta en el África sub-sahariana debido al «linfoma/leucemia de Burkitt» vinculado con la infección por el virus Epstein-Barr. [Denis Parsons Burkitt (1911-1993) fue un cirujano irlandés que, fruto de su trabajo en distintos países de África, realizó dos importantes contribuciones: la descripción de un tipo de sarcoma que lleva su apellido, «sarcoma de Burkitt»; y un interesantísimo estudio acerca de enfermedades occidentales poco frecuentes en África, relacionadas con las diferencias en la ingesta de fibra en la dieta. Las referencias bibliográficas de ambos trabajos son, respectivamente: 1ª. Burkitt DP. Discovering Burkitt Lymphoma. In: Paul H. Levine. Epstein-Barr Virus and Human Disease. Humana Press 1987, page xxi. 2ª. Do not forget fibre in your diet: to help avoid many of our commonest diseases. Denis Burkitt. London: Martin Dunits Ltd.].

Ambos tratamientos (Tisagenlecleucel – Kymriah® -, y Axicabtagene ciloleucel – Yescarta® -) han logrado en algunos pacientes impresionantes resultados, traducidos en «resoluciones» de tumores en estadios terminales.

La preparación de Kymriah® y Yescarta® requiere la remoción de millones de células T del paciente para su manipulación genética ex-vivo. Una vez modificadas genéticamente, se reinyectan en el paciente. Las células T modificadas expresan en su membrana celular anticuerpos contra el antígeno tumoral (marcador) CD19. El anticuerpo anti-CD19 actúa a modo de ancla al que se fijan las células tumorales. Una vez ancladas, las células T destruyen las células malignas. [CD, es el acrónimo de Cluster of Differentation].

Los nuevos tratamientos que se están estudiando difieren en otro aspecto: las células T también se han programado para atacar a las células tumorales que expresen otro marcador, el CD22.

Es importante que las células T puedan asirse a dos marcadores distintos de las células tumorales (CD19 y CD22) porque las células malignas suelen desarrollar estrategias que les permiten esquivar el ataque cuando un solo «unicornio» es vulnerable.

Además, las células neoplásicas no son uniformes, careciendo algunas de ellas de uno de los dos marcadores (proteínas de membrana, CD19 o CD22).

En algunos casos, las células tumorales expresan CD19 y la terapia consigue remisiones impresionantes. Sin embargo, un ardid del tumor es modificar el patrón de expresión genética de sus marcadores de membrana. El tumor «escapa» así al ataque por las células T que se han diseñado solo contra un marcador específico. El paciente, que logró una espectacular mejoría inicial, recae gravemente, y termina por fallecer.

La estrategia es que si la célula T está diseñada también contra otro marcador (en este caso CD22) la terapia podría seguir siendo eficaz aun cuando la célula maligna haya dejado de expresar el marcador vulnerable.

La ventaja, al menos teórica, de la inmunoterapia, es que se podrían diseñar células T que atacasen los distintos marcadores expresados por las células tumorales, de tal manera que «ninguna» célula escapase de su ataque. Sería como reproducir inmunológicamente la estrategia en que se fundamenta la quimioterapia clásica, en el que se usan distintos medicamentos para soslayar el desarrollo de estrategias de resistencia por las células del tumor.

En la universidad de Stanford se ha ensayado una terapia dirigida contra dos marcadores simultáneamente. Durante la segunda semana de noviembre (2017) en el Seatle Children’s Hospital se ha iniciado un estudio con una «inmunoterapia de combinación» en niños y adultos.

En opinión de Carl H. June, de la universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, pionero en el área de inmunoterapia anticancerosa, la mejor manera de abordar el tratamiento anticanceroso es la terapia dirigida de manera simultánea contra los epítopos de los marcadores CD19 y CD22. La universidad de Pennsylvania va a iniciar otro ensayo de «inmunoterapia combinada».

El talón de Aquiles de la inmunoterapia es las inesperadas recaídas que moderan el entusiasmo ante espectaculares remisiones de tumores en estadios terminales. Tal vez la terapia combinada permita controlar las recaídas, muchas de ellas observadas tras notables mejorías iniciales.

El trabajo citado en el comienzo del artículo es el primero dirigido contra los marcadores CD22 y CD19 simultáneamente. Cuando se redacta este texto, no se dispone de información acerca de si el fabricante prevé solicitar autorización de esta novedosa estrategia terapéutica.

En el ensayo tomaron parte 21 niños y adultos de entre 7 y 30 años, con diagnóstico de leucemia linfoblástica de células B, que se habían descartado para otras opciones de tratamiento. Algunos de ellos habían sido tratados con inmunoterapia específica contra el marcador CD19, recayendo tras una mejoría inicial.

Todos los pacientes incluidos en el estudio se habían sometido a un trasplante de médula ósea, un tratamiento con importantes efectos adversos.

Se ensayaron distintas «dosis» de células T. Con la carga menor, 1 de 6 pacientes logró una remisión completa (los determinantes bioquímicos y los síntomas clínicos de leucemia habían desaparecido).

Cuando se usó la carga más elevada de células T, 11 de los restantes 15 pacientes (73%) lograron una remisión completa, al menos durante los siguientes seis meses. De éstos, tres no han mostrado signos de recidiva 21 meses después del tratamiento (noviembre 2017).

Los resultados son comparables a los conseguidos con la inmunoterapia de células T dirigidas contra CD19.

El estudio muestra que los pacientes que recayeron tras una terapia con células T anti-CD19, todavía pueden beneficiarse de un tratamiento combinado (anti-CD19 y anti-CD22).

Nos hallamos en un escenario en el que remisiones espectaculares coexisten con un índice de recaídas relativamente elevado.

Conceptualmente el tratamiento del cáncer se fundamenta en «terapias de combinación». Así es con la quimioterapia clásica; y así también parece que habrá de ser con la inmunoterapia.

Zaragoza, a 27 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Bloqueantes neuromusculares de síntesis en anestesia

publicado a la‎(s)‎ 25 nov. 2017 9:45 por Lopeztricas Jose-Manuel

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES DE SÍNTESIS EN ANESTESIA

Representación de la placa motora: unión neuromuscular. Tras la llegada de la onda despolarizadora (potencial de acción), se libera acetilcolina desde las vesículas donde se almacena a la hendidura sináptica (el espacio entre el botón sináptico y la célula muscular). El neurotransmisor acetilcolina activa receptores específicos en la membrana de las células musculares, desencadenándose la contracción muscular.

Los «bloqueantes neuromusculares» son un conjunto de fármacos, obtenidos por síntesis química, que derivan conceptualmente de venenos de plantas selváticas denominadas genéricamente «curare», usados por los indios sudamericanos para impregnar sus flechas y cerbatanas, tanto con fines de caza como guerreros. Como tal fueron amargamente descubiertos por los conquistadores españoles en sus incursiones en lo que hoy es Venezuela y Guayana. Tras muchos avatares (ver «Historia del curare» en la página www.info-farmacia.com) se aisló el principio activo d-tubocurarina.

Partiendo de este hallazgo, se iniciaron varias líneas de investigación farmacéutica dirigidas a la síntesis de compuestos químicos con propiedades curarizantes(«bloqueantes de la transmisión neuromuscular»). Tras los estudios de Harold Randall Griffith en Montreal, Canadá, en 1942, la investigación se vio frenada por la Segunda Guerra Mundial, tanto en Reino Unido como en Estados Unidos.

A pesar de las múltiples dificultades derivadas del conflicto bélico, John Halton, anestesista de Liverpool, Reino Unido, gestionó, a través de un escuadrón de bombarderos norteamericanos, la adquisición de Intocostrin® (un extracto de «curare» preparado en Estados Unidos, por E.R. Squibb & Sons) para su estudio en pacientes. Los ensayos, realizados conjuntamente con Cecil Gray, mostraron excelentes resultados, si bien éstos solo se publicaron en 1946, una vez concluido el conflicto bélico. El protocolo utilizado por John Halton y Cecil Gray se popularizó como «técnica de Liverpool», una tríada que incluye: narcolepsia, analgesia y relajación muscular. Conceptualmente continúa siendo la piedra angular de la praxis anestésica.

Los relajantes musculares («bloqueantes neuromusculares») se clasifican en «despolarizadores» y «no-despolarizadores».

Los «bloqueantes neuromusculares despolarizadores» mimetizan la acción de la acetilcolina (el neurotransmisor fisiológico en la unión neuromuscular). Inicialmente causan contracción muscular (fasciculaciones), seguida de parálisis muscular (el efecto buscado). El fármaco prototipo de este grupo es Suxametonio. Tiene varias ventajas: su inicio de acción es casi inmediato (aproximadamente 1 minuto), los efectos desaparecen muy pronto (apenas 5 minutos) tras interrumpir su perfusión; y, aun cuando sus acciones no se revierten por anticolinesterasas como la Neostigmina, se metaboliza muy rápidamente por las enzimas colinesterasas plasmáticas. Los efectos adversos más importantes incluyen: hiperpirexia maligna, aumento de la presión intraocular, e hiperkalemia con riesgo de parada cardíaca. De hecho se tiene registro de varias muertes tras la infusión de Suxametonio en procedimientos quirúrgicos a niños con distrofias musculares no diagnosticadas.

Estas limitaciones con Suxametonio fueron un acicate para la investigación de moléculas con actividad farmacológica de «bloqueo neuromuscular no-despolarizador». Éstos fármacos (véase más adelante) tienen un inicio de acción más lento (2-3 minutos) – demasiado prolongado en muchas situaciones de urgencia -; sus efectos se pueden revertir con anticolinesterasas como la Neostigmina; y, al no tener acción agonista inicial, no causan fasciculaciones. [La Neostigmina, formulada como sal de bromo, fue introducida en terapéutica en el año 1931 para el tratamiento de la miastenia gravis. Hoy día se usa también para revertir el bloqueo neuromuscular farmacológico desencadenado por los bloqueantes neuromusculares, tanto «despolarizadores» como «no-despolarizadores». La Neostigmina inhibe la actividad enzimática colinesterasa, potenciando y prolongando la acción de la acetilcolina].

Todos los «bloqueantes neuromusculares» (despolarizadores y no-despolarizadores) son químicamente sales con dos átomos de amonio cuaternario espaciados una determinada distancia molecular.

H.R. Ing describió en el año 1936 la actividad curariforme de determinadas moléculas, tales como el yoduro de tetrametilamonio y el yoduro de tetrametilsufonio.

Ing y Barlow establecieron en el año 1946 la premisa de que la actividad tipo «curare» (curariforme) estaba relacionada con la presencia de dos átomos de amonio cuaternario separados una determinada longitud molecular. Al objeto de determinar la separación óptima entre los dos cationes, sintetizaron diversas estructuras químicas con dos amonios cuaternarios separados por cadenas de poli-metileno.

En una investigación independiente sobre la secreción de histamina, W.D.M. Paton y Eleanor J. Zaimis, descubrieron que un derivado octametileno (n=8 en la estructura mostrada) mostraba propiedades curariformes.

De ambas investigaciones se infirió que la longitud óptima entre los dos amonios cuaternarios era decametileno (n=10). Se denominó a este compuesto decametonio; y se utilizó en terapéutica durante un breve período de tiempo. Enseguida se observó que el decametonio, a diferencia de la d-tubocurarina, daba lugar a una contracción inicial seguida por una relajación muscular prolongada y sostenida. Fue, aunque por poco tiempo, el primer «bloqueante neuromuscular despolarizador». Su efecto no se contrarrestaba por la administración de Neostigmina.

SUXAMETONIO

En el año 1951 Burns y Paton adscribieron la acción bloqueante neuromuscular a la despolarización de la unión neuromuscular [Burns B.D., Paton W.D.M. Despolarisation of the motor end plate by decamethonium and acetylcholine. J Physiol 1951; 115: 41-73].

Las moléculas voluminosas (paquicurares) causaban un bloqueo «no-despolarizador»; y los leptocurares (de menor peso molecular) daban lugar a una despolarización inicial seguida del bloqueo neuromuscular. [Los prefijos paqui- y lepto- derivan del griego, significando «grueso» y «delgado»].

Tres grupos de investigación independientes de Italia, Reino Unido y Estados Unidos trabajaron sobre distintas sales de amonio cuaternario. La más simple de todas era Suxametonio, una molécula construida con dos moléculas de acetilcolina enfrentadas. Daniel Bovetpublicó en el año 1949 un trabajo sobre Suxametonio, siendo galardonado por el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1957 por «sus descubrimientos relacionados con compuestos sintéticos que inhiben la acción de ciertas sustancias corporales, en especial sobre el sistema vascular y los músculos esqueléticos».

A finales de la década de 1950 el vademécum de «bloqueantes neuromusculares» estaba formado por d-tubocurarina (de origen natural) y galamina (actualmente excluido de la terapéutica), ambos «no-despolarizadores»; y Suxametonio («despolarizador»).

En España, Suxametonio se comercializa en ampollas de 2ml conteniendo 100mg; y ampollas de 10ml conteniendo 500mg, con el nombre registrado de Anectine®.

PANCURONIO (no incluido en el nomenclátor español actual)

A comienzos de la década de 1960 se aisló de Malouetia bequaertiana un alcaloide con estructura esteroide bis-cuaternario que mostraba efectos curariformes. Este hallazgo desencadenó una carrera científica para hallar moléculas esteroides con acciones de tipo curare.

En el año 1964 Hewett y Savage sintetizaron un aminoesteroidecon dos grupos amonio cuaternario. Fue una hazaña de la síntesis química: partiendo de la estructura del androstano se añadieron dos moléculas de acetilcolina. Se buscaba una estructura con afinidad por la unión neuromuscular. Se obtuvo así la molécula de Pancuronio.



ROCURONIO

El principal avance en el área de los «bloqueantes neuromusculares» se debió a los trabajos de Brownen 1988 sobre los aminoesteroles. Estableció que el inicio de acción está inversamente relacionado con la potencia del fármaco. [Bowman W.C., et al. Structure vs Action Relationships among some Desacetoxy Analogs of Pancuronium and Vecuronium in the anaesthetised cat. Anesthsiology. 1988; 69: 57-62].

Rocuronio es un análogo des-acetoxilado del Vecuronio. A las dosis recomendadas Rocuroniotiene un rápido inicio de acción, solo marginalmente más lento que Suxametonio. Su duración de acción es intermedia, muy dependiente de la función renal y hepática.


Otro análogo de VecuronioRapacuronio se retiró tras haberse notificado varios casos de broncoespasmo.

ATRACURIO BESILATO

En el año 1956 un equipo de investigación dirigido por J. B. Stenlakeidentificaron la petalina en la planta Leontice leontopetalum, familia de las berberidáceas, que crece en zonas semidesérticas en un amplio rango de altitud, desde los 500 a más de 2.000 metros.

La petalina, una sal de amonio cuaternario, experimenta la «eliminación de Hoffmann» (véase apéndice al final del artículo) en condiciones fisiológicas. Partiendo de estas observaciones, un trabajo colaborativo entre la universidad de Strachclyde y los laboratorios Wellcome, dio por resultado la síntesis de Atracurio, una estructura bencilisoquinolínica que se hidroliza en una mezcla de diez isómeros. Uno de ellos (cis-Atracurio) es el principio activo que da lugar al «bloqueo neuromuscular». El cis-Atracurio (representado en la fórmula que acompaña al texto) no da lugar a la liberación de histamina.

El cis-Atracurio tiene un comienzo de acción lento; y su metabolismo es relativamente independiente de las funciones renal y hepática.

CISATRACURIO BESILATO

Besilato de Cisatracurio es uno de los diez isómeros, representando el 15% de la mezcla isomérica. Es en todo semejante al Besilato de Atracurio.

Ambos (Besilato de Atracurio y Besilato de Cisatracurio no dan lugar a la liberación de histamina. Carece de acción parasimpaticolítica ni bloqueo ganglionar.

Los «bloqueantes neuromusculares» son hoy día imprescindibles en los procedimientos anestésicos.

El bloqueante neuromuscular ideal ha de tener un rápido inicio de acción, metabolismo relativamente independiente de la función renal y hepática, rápida eliminación por las enzimas colinesterasas plasmáticas sin acumulación en tejidos, carente de efectos adversos, y con efectos próntamente revertidos por Neostigmina.

TOXINA BOTULÍNICA

Se introdujo en terapéutica a comienzos de la década de 1980, no como «bloqueante neuromuscular». La primera aplicación terapéutica fue la corrección del estrabismo. [Estrabismo o heterotropia es un alineamiento anormal de ambos ojos. Puede ser horizontal o vertical En la heterotropia horizontal puede ser convergente (esotropia); o, menos comúnmente, divergente (exotropia). La heterotropia vertical, puede ser hipertropia (el ojo se desplaza hacia arriba) o hipotropia (el ojo se desplaza hacia abajo). Existe una forma infrecuente (ciclotropia) en que mientras un ojo gira en sentido horario cuanto fija la mirada en un punto, el otro ojo gira en sentido antihorario. En estos casos se puede presentar visión doble, pero generalmente la visión de uno de los ojos es anulada en la corteza cerebral visual].

La toxina botulínica se trata en un informe independiente.

Eliminación de Hoffmann (ver Apéndice en página siguiente)

APÉNDICE: «ELIMINACIÓN DE HOFFMANN»

Zaragoza a 25 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Presencia de priones en la piel de enfermos de Creutzfeldt Jakob

publicado a la‎(s)‎ 24 nov. 2017 10:07 por Lopeztricas Jose-Manuel

PRESENCIA DE PRIONES EN LA PIEL DE ENFERMOS DE CREUTZFELDT-JAKOB

Imagen (coloreada) de un corte de tejido cerebral de una vaca que sufrió en vida encefalitis espongiforme bovina(popularmente «enfermedad de las vacas locas»), variante vacuna de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob. Las fibrillas coloreadas en verde muestran los priones (partículas infecciosas).

Un estudio recién ha demostrado la presencia de priones(proteínas anormales que se cree son la causa de enfermedades neurodegenerativas irreversibles) en la piel de 23 pacientes fallecidos por encefalopatías espongiformes. [El término espongiforme hace referencia al aspecto del cerebro de las personas fallecidas por esta terrible enfermedad. El cerebro semeja una esponja por las oquedades observadas en la masa cerebral].

El hallazgo de priones en la piel de los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt Jakob puede facilitar el diagnóstico confirmatorio. Hasta ahora el diagnóstico definitivo solo se puede llevar a cabo post-mortem, mediante análisis del tejido cerebral, un procedimiento complejo y costoso.

Sin embargo, la presencia de priones en la piel plantea otras cuestiones de envergadura. Por ejemplo, los instrumentos quirúrgicos podrían contaminarse durante la cirugía, contagiando a otros pacientes, dado que estos «elementos proteicos defectuosos» (priones) son muy resistentes a los procedimientos de esterilización convencionales.

La prevalencia de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es de 1 caso por cada millón de habitantes; alrededor de 300 nuevos enfermos cada año, solo en Estados Unidos, según estimaciones de los National Institutes of Health. La enfermedad degenerativa suele debutar en la sexta década de vida. Su pródromo es cruel; progresa irremisible e irremediablemente hasta la muerte en menos de 1 año. [La enfermedad fue descrita por Hans Gerhard Creutzfeldt en 1920; y, pocos años más tarde, Alfons Maria Jakob comunicó casos similares].

Durante el curso de la enfermedad hay un grave deterioro mental, debilidad progresiva, movimientos incontrolables (degeneración del cerebelo), pérdida de muchas capacidades (las más frecuentes: habla y visión). Se trata de la versión humana de la conocida popularmente «enfermedad de las vacas locas» (encefalopatía espongiforme bovina).

Las encefalopatías están causadas por partículas sub-víricas denominadas priones, apócope adaptada del inglés «protein-infection». El nombre fue acuñado por Stanley B. Prusiner, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1977 por el descubrimiento de estos minúsculos «elementos infecciosos». Los priones son particularmente resistentes, soportando sin modificación los métodos de inactivación de los ácidos nucleicos.

La enfermedad de Creutzfeldt Jakob, el kuru y la enfermedad de Gerstamann-Sträusser son síndromes neurodegenerativos humanos que pueden transmitirse a animales. Existen otros síndrome neurodegenerativos específicos de determinadas especies animales.

No obstante, no hay constancia de que el contagio de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob se produzca por contacto causal o profesional.

Aunque la enfermedad se transmitió, décadas atrás, a través de trasplantes de córnea y por algunos procedimientos de cirugía neurológica, no existe evidencia que otras técnicas quirúrgicas puedan servir como correa de transmisión de la infección. Además, los niveles de priones hallados en la piel son mucho más bajos que los detectados en el tejido cerebral de los enfermos.

Los autores del trabajo no consideran, a la luz de los resultados, que sea necesario modificar la manera de proceder con estos pacientes.

El estudio se ha llevado a cabo en Case Western, adscrito a los National Institutes of Healthse publicó en la revista Science Translational Medicine.

Actualmente el hallazgo solo tiene una potencial utilidad diagnóstica. Si se llegase a disponer de un tratamiento, un diagnóstico temprano  sería prioritario.

Otros investigadores no consideran probable que la presencia de priones en la piel de los pacientes suponga riesgo de contagio.

Hasta donde hoy se sabe, alrededor del 85% de todos los casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob son «esporádicos», en el sentido de que afectan a personas sin aparentes factores de riesgo o antecedentes familiares. Otro 5% aproximadamente son debidos a mutaciones. En el 10% restante, simplemente, se ignora.

Zaragoza a 23 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Tosferina. Conceptos básicos

publicado a la‎(s)‎ 21 nov. 2017 8:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

TOS FERINA O TOS PAROXÍSTICA

La tosferina (tos ferina, tos paroxística o «tussis quinta» como se denominaba en la Europa medieval) es una enfermedad infecciosa que afecta tanto a niños, como adolescentes y adultos. Debuta entre 4 y 10 días después del contagio. Excepcionalmente el período de latencia se puede prolongar hasta 3 semanas.

CURSO CLÍNICO DE LA TOSFERINA

Se inicia con un proceso catarral insidioso (coriza, estornudos, febrícula y tos esporádica). La tos es cada vez más paroxística (violenta). La fiebre es de leve a moderada leve durante todo el proceso infeccioso.

La tos paroxística hace sospechar que se trata de tosferina (diagnóstico clínico). El enfermo experimenta paroxismos de tos, con dificultad para expulsar las secreciones debido a la paralización de la actividad ciliar del árbol respiratorio.  Obsérvese que Bordetella pertussis tiene fimbrias (véase imagen microscópica) con las que se adhiere a los cilios del epitelio de bronquios y bronquiolos. Al final de cada episodio de tos paroxística, se produce una inspiración profunda seguida de un estridor característico. En ocasiones las crisis de tos paroxística pueden hacer que el paciente se torne cianótico, con náuseas e incluso vómito. Entre dos crisis de tos paroxística el enfermo parece hallarse relativamente bien.

Las crisis de tos paroxística son más frecuentes por la noche. Se suelen producir unas 15 crisis de tos paroxística cada día.

La frecuencia de crisis de tos aumenta durante 1 o 2 semanas, se estabiliza durante 2 a 3 semanas; y disminuye a lo largo de las semanas siguientes. Una tos residual puede persistir hasta 10 semanas hasta su total desaparición. Tal vez por ello la enfermedad se conoce en China como la «tos de los cien días».

Los niños de menos de 1 año con tosferina son hospitalizados porque no tienen la fortaleza para toser y expulsar las secreciones. Prácticamente toda la mortalidad por tosferina se produce en este grupo de edad, niños de menos de 1 año.

Durante los meses siguientes a sufrir tosferina se incrementa el riesgo de sufrir infecciones respiratorias.

Los adultos que sufren esta versión menguada de tosferina representan una importante fuente de contagio para niños no vacunados o protegidos parcialmente por la vacuna.

COMPLICACIONES DE LA TOSFERINA

         1 niño de cada 4 (23% valor promedio): neumonía.

         1% (1,1% valor promedio): convulsiones.

         3 niños de cada 5 (61% valor promedio): apneas.

         1 niños de cada 300 (0,3% valor promedio): encefalitis.

         1% (1%): fallecen.

Las complicaciones a partir de la adolescencia son relativamente leves, sobre todo si han sido vacunados.

La tos es paroxística (violenta), pudiendo llegar a causar fracturas vertebrales (aproximadamente en el 4% de los casos).

Otras complicaciones (adolescentes y adultos) incluyen:

         1 de cada 3 (33%): pérdida de peso.

         1 de cada 3 (28%): pérdida de control vesical.

Cuando la tosferina afecta personas vacunadas, el cuadro clínico es mucho más leve: la tos solo dura unos pocos días, hay menos náuseas y las fases de apnea son infrecuentes y breves (sin apenas cianosis).

El microorganismo causal de la tosferina es un bacilo Gram negativo, Bordetella pertussis, aislado en 1906 por el microbiólogo belga Jules Jean Bordet. El género Bordetella es epónimo de su apellido. Jules Jean Bordet fue galardonado en el año 1919 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus «descubrimientos relacionados con la inmunidad». En el año 2004 se consiguió descifrar el genoma completo de Bordetella pertussis. Contiene 4.086.186 pares de bases de nucleótidos.

La primera vacuna eficaz contra la tosferina se formuló a comienzos de la década de 1940 (Thorvald Madsen, Dinamarca). Madsen usó esta vacuna en las islas Feroe (territorio de Dinamarca) donde las epidemias de tos ferina eran muy frecuentes.

Pearl Kendrick, en 1942, combinó la vacuna celular (preparada con bacterias íntegras) con toxoide antitetánico y toxoide antidiftérico, obteniendo la vacuna combinada DTP (DiphtheriaTetanusPertussis). Sin embargo, esta vacuna celular (formulada con bacterias enteras) perdía su protección con relativa rapidez, y, además, daba lugar a significativas reacciones.

Yuji Sato logró preparar en Japón la primera vacuna acelular (usando antígenos bacterianos en lugar de la bacteria completa). La vacuna acelular, combinada también con toxoide antitetánico y toxoide antidiftérico, comenzó a usarse  primero en Japón en el año 1981; y enseguida en todo el mundo.

Antes de que se dispusiese de la vacuna, la tosferina era una de las enfermedades infantiles más comunes con una importante mortalidad. Tras la introducción de la vacuna ésta se redujo más de un 80%. No obstante, la tosferina continúa siendo un grave problema de salud pública en países con bajos estándares de desarrollo.

Bordetella pertussis sintetiza y segrega múltiples productos biológicamente activos con capacidad antigénica, los más significativos siendo la toxina pertussishemaglutinina filamentosaaglutinógenosadenilato ciclasapertactina y citotoxina traqueal. La clínica de la enfermedad se justifica por las acciones de estas toxinas. Todas ellas son inmunogénicas, usándose para la formulación de la vacuna acelular.

La inmunidad natural (adquirida tras sufrir la infección) no es permanente.

Las bacterias (Bordetella pertussis) quedan ancladas en los cilios de las células epiteliales del tracto respiratorio debido a sus fimbrias, liberando toxinas que paralizan los cilios, a la vez que desencadenan una respuesta inflamatoria. Este proceso interfiere la función de las células del epitelio respiratorio, que consiste en eliminar secreciones.

Antes se creía que la bacteria no invadía los tejidos. Esta suposición se ha demostrado errónea tras observar a las bacterias en el interior de los macrófagos alveolares.

Bordetella pertussis solo infecta a los humanos. No se conoce ningún vector animal. Los adolescentes y los adultos son reservorios de la bacteria, actuando como vectores para su transmisión a niños.

La incidencia de tosferina es mayor en verano y otoño, pero no sigue un patrón estacional característico.

El contagio se produce por vía aérea (secreciones expelidas por los pacientes durante sus crisis de tos paroxística).

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

El diagnóstico de tosferina se basa en la historia clínica (tos paroxística durante más de dos semanas), junto con un conjunto de pruebas de laboratorio:

         Anticuerpos fluorescentes frente a antígenos bacterianos de la pared celular (anti-O), de la cápsula (anti-K) o de las proteínas de las fimbrias (anti-F).

         Serología: detección de anticuerpos anti-IgG o anti-pertactinas.

         Reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

TRATAMIENTO

Históricamente se usaron tratamientos variopintos. Así, el 8 de marzo de 1923 un periódico de Boston, Massachusetts, Estados Unidos, daba cuenta de que la exposición a los rayos X se mostraba de utilidad en el tratamiento de la tosferina. Los médicos añadían que no encontraban explicación, pero los «resultados confirmaban este tratamiento empírico».

El tratamiento de la tosferina es «de soporte», junto con antibióticos macrólidos (EritromicinaClaritromicina y Azitromicina).

En caso de alergia a los macrólidos, se usa Trimetroprim-Sulfametoxazol.

El tratamiento antibiótico se ha de administrar al enfermo y sus contactos (posibles contagios), con independencia de su status de vacunación. Un inicio temprano (incluso anticipado) del tratamiento antibiótico modifica de modo favorable el curso de la enfermedad. 

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia de la tosferina es mundial. La ruta de contagio es aérea.

VACUNAS ANTI-TOSFERINA

Vacuna celular (DTP – DiphtheriaTetanusPetussis -)

Louis W. Sauer, a la sazón en el hospital Evanston (Evanston, Illinois, Estados Unidos) elaboró una primera vacuna contra la tosferina a comienzos de la década de 1920.

A comienzos de la década de 1940 Thorvald Madsen, en Dinamarca, formuló otra vacuna elaborada con bacterias enteras (vacuna celular).

Esta vacuna ha ido desapareciendo a favor de las vacunas acelulares por dos razones: (1ª) la disminución de títulos de anticuerpos al cabo de entre 5 y 10 años; y (2ª) la significativa reacción siguiendo la administración de la vacuna celular (enrojecimiento en el lugar de inyección, dolor, inflamación).

Vacunas acelulares (DTPa – DiphtheriaTetanusPertussis, acellular-)

Estas vacunas se formulan con componentes aislados y purificados de Bordetella pertussis. Cada vacuna acelular tiene una combinación particular de antígenos a determinadas concentraciones.

Las vacunas acelulares incluyen en el mismo preparado los toxoides antidiftérico y antitetánico.

Las vacunas anti-tosferina acelulares son las únicas comercializadas. En España (2017):

BOOSTRIX® jeringa precargada 0,5ml. Composición:

         Fracción antigénica de Bordetella pertussis:

o    Toxoide pertúsico               8mcg

o    Hemaglutinina filamentosa 8mcg

o    Pertactina                           2,5mcg

         Toxoide tetánico (≥20UI)

         Toxoide diftérico (≥2UI)

 

INFARIX® jeringa precargada 0,5ml. Composición:

 

         Fracción antigénica de Bordetella pertussis:

o    Toxoide pertúsico               25mcg

o    Hemaglutinina filamentosa 25mcg

o    Pertactina                           8mcg

         Toxoide tetánico (≥40UI)

         Toxoide diftérico (≥30UI)

 

TRIAXIS® vial liofilizado 0,5ml. Composición:

         Fracción antigénica de Bordetella pertussis:

o    Toxoide pertúsico               25mcg

o    Hemaglutinina filamentosa 5mcg

o    Pertactina                           3mcg

         Toxoide tetánico (≥20UI [5Lf]

         Toxoide diftérico (≥2UI [2Lf]

Nota: Lf: unidades de floculación.

No se han demostrado diferencias de eficacia entre las tres vacunas acelulares.

VACUNACIÓN

El calendario de vacunación de la Comunidad Autónoma de Aragón (España) incluye la administración de la vacuna DTPa en varias administraciones: a los 2 meses, 4 meses, 11 meses, 18 meses y 6 años. Además se administrará a todas las embarazadas durante el tercer trimestre de gestación (DGTS 06/2015). Dado que la protección disminuye al cabo de 1 año aproximadamente, es necesario revacunar en sucesivos embarazos.

En otras regiones, consultar las particularidades de cada calendario de vacunación.

Tras una drástica disminución de la prevalencia de tosferina tras la Segunda Guerra Mundial, consecuencia del desarrollo de vacunas eficaces, la infección repuntó a partir de la década de 1990, llegando a un máximo alrededor del año 2005; iniciándose desde entonces una progresiva disminución.

Zaragoza, a 21 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Riesgo de pandemia de gripe

publicado a la‎(s)‎ 20 nov. 2017 12:32 por Lopeztricas Jose-Manuel

RIESGO DE PANDEMIA DE GRIPE

Hay que evitar el alarmismo de años atrás. No obstante, se sigue con creciente interés el repunte de la gripe A H7N9 (gripe aviar) en Asia.

Desde octubre de 2016, China ha sufrido cinco oleadas de infecciones por el serotipo H7N9 del virus A de la gripe. Cerca de 1.600 personas han dado positivo, con una mortandad del 40%.

Hasta ahora los contagiados humanos lo han sido por manipulación de aves de corral, para las que la infección por este serotipo (H7N9) del virus es mortal. Sin embargo, existen crecientes evidencias de contagios directos entre humanos, condición imprescindible para una potencial pandemia.

Además el virus A H7N9 ha mutado, diferenciándose dos linajes genéticos denominados Yangtzé y Pearl, patronímicos de los deltas de los ríos cuyo curso ha seguido la expansión del virus. Esta mutación complica la preparación de una vacuna.

El pasado mes de octubre (2017) la Organización Mundial de la Salud hizo una advertencia citando nuevos casos de H7N9 y el riesgo de que aumente la incidencia con la llegada del invierno, sobre todo si se producen olas de frío de procedencia siberiana, las habituales en Europa occidental.

Otro hallazgo observacional ha mostrado que el virus de la gripe aviar (H7N9) se transmite también entre hurones, causando una gran mortandad.

Muchos microbiólogos consideran que el virus de la gripe es el candidato más probable para una nueva pandemia, tal como sucedió con la mal llamada «gripe española» de 1918-1920. [España, país neutral durante la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial) notificaba los casos de gripe, a diferencia de los países en conflicto, sometidos a censura de prensa, en los que la información sobre la incidencia de gripe se consideraba de valor estratégico. De ahí que se denominase «gripe española», si bien la prevalencia en España fue probablemente similar a la de otras naciones]. El virus de la gripe es tan escurridizo genéticamente, como impredecible. No obstante, las alarmas de los años 2005 y 2009 se evidenciaron exageradas; y no se quiere cometer el mismo error en los análisis prospectivos.

En el año 2005 el virus A H5N1 (otra variante de gripe aviar) condujo al sacrificio indiscriminado de millones de aves de corral, con grave perjuicio económico en muchos países asiáticos. Se dio por hecho que nos hallábamos ante una pandemia de gripe aviar. No fue así. El virus A H5N1 todavía es prevalente en Egipto e Indonesia, pero no ha causado la tan temida pandemia. No obstante, el pasado mes de octubre (2017) 860 personas de 16 países contrajeron la infección por este virus (H5N1), de las que la mitad fallecieron.

En el año 2009 una nueva variante de gripe A (H1N1) con genes procedentes de cerdos americanos y euroasiáticos emergió en México. Enseguida se habló de «gripe porcina». Y se desencadenó una nueva alarma mundial que, los hechos demostraron, también fue infundada por exagerada.

La gripe de esta temporada (2017-2018) no parece especialmente amenazante a escala global. Sin embargo, Australia, donde el invierno acaba de terminar, ha sufrido una de las epidemias de gripe con mayor mortalidad de los últimos años, bien es verdad que el genotipo del virus era distinto, en este caso virus A H3N2.

GENOTIPOS DEL VIRUS DE LA GRIPE

Los antígenos del virus de la gripe en sus distintas variantes genéticas (serotipos) son:

*    H, de Hemaglutinina (la más antigénica).

*    N, de Neuraminidasa (a veces denominada sialidasa).

*    Proteína M (se intercala entre la bicapa lipídica de la que sobresalen H y N).

*    Nucleocápside, formada por 8 fragmentos de ARN monocatenarios asociados a estructuras proteicas.

H (Hemaglutinina) y N (Neuraminidasa) son los más importantes desde un punto de vista antigénico o inmunogénico.

El virus causante de la gripe fue descubierto por Hirst en el año 1942. Una característica del virus de la gripe es su capacidad para aglutinar los hematíes gracias a una proteína de su cápside. De ahí que se denominase a esta proteína Hemaglutinina (H). Las moléculas de Hemaglutinina se distribuyen de modo uniforme por toda la cápside. Es la molécula más antigénica.

La Neuraminidasa (N) (sialidasa) no se distribuye de modo regular en la cápside vírica. Se trata de una enzima proteolítica (sufijo –asa) con actividad hidrolasa, que escinde los restos de ácido siálico de las estructuras que los contienen. El hallazgo de proteínas constitutivas con actividad enzimática fue un descubrimiento trascendental (E. Klenk y H. Faillard de la universidad de Colonia, a la sazón República Federal de Alemania; y A. Gosttchalk, de la universidad de Camberra, Australia, año 1955). Este descubrimiento contravino un axioma: que «los virus carecían de moléculas con actividad enzimática».

Existen tres tipos de virus de la gripe: AB y C, en función de la estructura química de la nucleocápside (complejo ARN-proteína). Solo el virus A (el más virulento) tiene diversos serotipos, en función de las mutaciones genéticas de los genes que codifican las proteínas H (Hemaglutinina) y N (Neuraminidasa).

Zaragoza a 21 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

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