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Paquistán, breve reseña histórica

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

PAQUISTÁN. BREVE RESEÑA HISTÓRICA

La República Islámica de Paquistán está organizada políticamente en cuatro provincias: Baluchistán, «Provincia Fronteriza del Noroeste», Punjab y Sindi. A estas cuatro provincias hay que añadir el Estado «libre» de Kashmir (asociado económica y administrativamente a Paquistán). Un área de Kashmir está inserta en la República Popular China, si bien reclamada por la Federación India como parte de su territorio (ver mapa adjunto).

Tras la descolonización del Imperio británico, los musulmanes lograron el control sobre dos regiones del subcontinente indio: la zona noroccidental (el actual Paquistán) y la zona oriental (en un principio parte de Paquistán, aunque sin solución de continuidad con la región noroccidental, y en la actualidad constituido como estado independiente de Bangladés).

Tras la consecución de la independencia de «Paquistán» (la asociación de lo que hoy conforma el actual Paquistán y Bangladés) se formó una Asamblea Constituyente dominada por la «Liga Musulmana».

La «Liga Musulmana» (Muslim League) fue inicialmente un partido político indio creado en el año 1905, todavía bajo la dominación británica, para defender los intereses de la comunidad musulmana dentro de una mayoría hindú. A  tal fin se reservaron un determinado número de escaños en el futuro parlamento indio (Indian National Congress) para los musulmanes. La convivencia política dentro del mismo parlamento no fue factible. Una serie de revueltas violentas e incluso una guerra de limitada extensión temporal y geográfica condujeron a la constitución de Paquistán como estado independiente. [Recordemos que el primer estado independiente de Paquistán incluía también la región oriental de mayoría musulmana, que a partir de 1971 se independizaría bajo el nombre de Bangladés].

El primer gobernador general (equiparable al Presidente de la República) fue Muhammad Ali Jinnah quien nombró a Ali Khan como Primer Ministro, asesinado en 1951 por fanáticos afganos. Este magnicidio desencadenó importantes desórdenes que condujeron al establecimiento del estado de emergencia en 1954.

En 1956 la Asamblea consensuó una constitución que solo duró dos años, ya que en 1958 Ayub Khan dio un golpe de estado estableciendo la ley marcial. Desde entonces, el país se ha mantenido en equilibrio inestable, entre golpes de estado y tímidos intentos democráticos, redactándose dos constituciones en 1962 y 1973. El ejército paquistaní, muy reticente a ceder el poder a los civiles, ha estado siempre formado por oficiales jóvenes procedentes de élites militares de origen indio y ascendencia británica.

Las elecciones presidenciales del año 1970 llevaron al poder a Zulfikar Ali Bhutto. Durante su presidencia se redactó la constitución de 1973 y se llevaron a cabo reformas económicas y sociales de cierta entidad. Solo dos años antes, en 1971, el «Paquistán oriental» se constituyó como nuevo estado (Bangladés). Al año siguiente, 1972, Paquistán (tal como hoy lo conocemos) dejó de pertenecer a la Commonwealth.

Bangladés, inicialmente denominado «Paquistán Oriental», situado en la bahía de Bengala, se independizó tras dos décadas de agitación política y social encabezado por la Awami League. Entre los paquistaníes orientales (futuros bangladesíes) creció el descontento con la lejana metrópoli de Karachi (antigua capital de Paquistán). Tras la victoria de la Awami League en las elecciones de 1970 en el «Paquistán Oriental», se produjo una creciente demanda de independencia, rechazada inicialmente por el gobierno militar paquistaní. Los musulmanes del «Paquistán Oriental» formaron un gobierno en el exilio con sede en la metrópoli india de Calcuta. Siguió una guerra en la que la Federación india dio apoyo y cobertura a las guerrillas anti-paquistaníes de Mukti Bahini. La guerra que se desencadenó entre India y Paquistán fue muy breve, del 3 al 16 de diciembre de 1971. Inmensamente más grave fue la catástrofe social y humanitaria que le siguió, con más de 10 millones de refugiados, hambrunas que conmovieron al mundo y epidemias de cólera con enorme mortandad. Finalmente «Paquistán Oriental» se constituyó estado independiente, adoptando el nombre de Bangladés, con Mujibur Rahman como Primer Ministro. En un principio se conformó como democracia formal, pero a partir de enero de 1975 derivó rápidamente hacia una dictadura. A consecuencia de la inestabilidad política se produjo un golpe de estado durante el que Mujibur Rahman fue asesinado. Le siguió un período de caos político hasta que el general (MajorZia Rahman se autoproclamó presidente, siendo posteriormente reelegido, esta vez por cauces democráticos. A raíz de su asesinato, en 1981, Bangladés se hundió en una nueva etapa de grave inestabilidad, agravada por factores naturales (hambrunas e inundaciones) y políticas (creciente actividad de grupos fundamentalistas tanto islámicos como hindúes). Desde 1982 a 1986 el país vivió bajo la ley marcial, impuesta por el general Hussain Mohammad Ershad. A partir de 1986, se restauró una «democracia vigilada», en la que Hussain Muhamad Ershad se mantuvo como Presidente de la República. La fragilidad institucional y política continuó durante los años siguientes, con periódicas y catastróficas inundaciones monzónicas y revueltas tribales, resueltas siempre mediante la represión militar.

Por lo que respecta a «Paquistán Occidental» (Paquistán tal como lo conocemos hoy día), tras la renuncia (expulsión) de Zulfikar Ali Bhutto, se instauró un nuevo régimen militar al mando del general Zia que persistió hasta 1988, cuando la hija de Zulfikar Ali BhuttoBenazir Bhutto, dirigente del «Partido del Pueblo Paquistaní», se convirtió en Primer Ministro.

Paquistán ha mantenido una disputa irresoluta con la Federación India por la región de Kashmir. Estas diferencias han dado lugar a tres guerras indo-paquistaníes, que nunca se han traducido en una paz estable. El régimen militar paquistaní mantiene un oxímoron entre la influencia musulmana manifiestamente antinorteamericana y la sutil ayuda de Estados Unidos en razón de su estratégica situación, sobre todo tras la invasión soviética de Afganistán en 1979. En el lustro 1981-1986 Paquistán hubo de afrontar la masiva llegada de refugiados, argumento que usó el régimen militar del general Zia para mantener la ley marcial. Tras su muerte, se produjeron nuevos y fallidos intentos de restaurar la democracia.

En el año 1999 Pervez Musharraf dio otro golpe de estado, designando Primer Ministro a Nawaz Sharif.

En el año 2007 Benazir Bhutto, antiguo Primer Ministro fue asesinada durante la campaña electoral.

La inestabilidad crónica de Paquistán parece consuetudinaria a su breve pero convulsa historia.

Paquistán alberga 193 millones de habitantes en 796.095 quilómetros cuadrados. [A título comparativo, la superficie de España es de aproximadamente medio millón de quilómetros cuadrados, con cerca de 50 millones de habitantes].

India y Paquistán han mantenido varios conflictos bélicos en su corta historia como naciones independientes, siguiendo la independencia de India en el año 1947: octubre 1947-enero 1949; abril-junio de 1965; septiembre 1965-enero 1966; y diciembre 1971.  La primera guerra siguió a la independencia del imperio británico; el segundo conflicto (1965, y 1965-1966) fue debido al apoyo paquistaní a los musulmanes de la región de Kashmir en su enfrentamiento con el gobierno indio. Esta segunda guerra se extendió a la región de Punjab, donde se produjeron dramáticas batallas de artillería pesada. La paz siguió a la «Declaración de Tashen» (capital de la actual Uzbequistán) el 11 de enero de 1966. El último conflicto (por ahora) tuvo lugar en la región de Kahmir, coincidente en el tiempo y en el contexto con la creación del estado de Bangladés.

Uno de los mayores temores de un conflicto generalizado entre Paquistán e India deriva de la enorme influencia estratégica de ambas naciones (India es el segundo país más poblado del planeta), a lo que hay que añadir que ambas naciones disponen de armamento nuclear y que, llegado el caso, no parecen reticentes a utilizarlo.

Zaragoza, 23 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Sesenta niños mueren en un hospital indio por interrupción deliberada del suministro de oxígeno líquido

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

SESENTA NIÑOS MUEREN EN UN HOSPITAL INDIO POR LA INTERRUPCIÓN DEL SUMINISTRO DE OXÍGENO

Durante la madrugada del 11 de agosto (2017) el suministro de oxígeno de un hospital público de la Federación india se cortó de modo deliberado por falta de pago. Sesenta niños fallecieron a consecuencia del corte de suministro de oxígeno líquido.

El proveedor había advertido con reiteración su amenaza de interrumpir el suministro por impago. Sin embargo, la dirección del hospital hizo caso omiso pensando que no tomaría una decisión tan drástica y con tan terribles consecuencias.

La mayoría de los niños ingresados padecían enfermedades tropicales, en particular encefalitis japonesa. El hospital no ha podido concretar cuántos de estos niños han fallecido específicamente por la interrupción del suministro de oxígeno.

La tragedia ha coincidido en el tiempo con la semana de celebraciones de la independencia de India del Reino Unido (14 de agosto de 1947).

El hospital universitario donde se ha producido el dramático suceso pertenece a la Facultad de Medicina de Baba Raghav (Gorakhpur), uno de los mejor considerados de la región. Este escenario vuelve a recordar la corrupción existente en el ámbito sanitario, reflejo de la deshonestidad y envilecimiento de la propia sociedad. A ello hay que añadir la masificación general de todas las actividades en India, desde los viajes en tren hasta los hospitales. Aun en los «mejores» hospitales es frecuente que tres niños ocupen la misma cama. Los edificios son mastodónticos. Y las condiciones de los médicos son penosas: bajos salarios, turnos dobles de hasta 36 horas con descansos de apenas 6 horas. Las familias, generalmente numerosas, exangües tras larguísimos viajes de cientos de quilómetros en penosas condiciones, acampan en los pasillos y salas de espera. Cabe imaginar las inexistentes condiciones de higiene en que se trabaja.

La situación tiene connotaciones políticas. Gorakhpur es la capital de estado más poblado de la Federación India, Uttar Pradesh, con más de doscientos millones de personas, en el que gobierna Yogi Adityanath, un adversario político del Primer Ministro indio, Narendra Modi.

La respuesta del Primer Ministro fue considerar «normal» que en un gran (en tamaño) hospital mueran diariamente una decena de niños, sobre todo en esta época del año, la temporada de lluvias monzónicas, cuando hay más mosquitos y, consiguientemente, una mayor incidencia de encefalitis japonesa, una infección que causa inflamación del cerebro y convulsiones. Este desafortunado comentario ha sido objeto de innumerables críticas. El gobierno continúa sin aceptar que la interrupción de suministro de oxígeno sea la causa de la súbita mortandad. Sin embargo, las autoridades sanitarias han cesado al director del hospital, y abierto una investigación judicial.

El proveedor de oxígeno se quejó reiteradamente al hospital de que no podría continuar suministrando oxígeno líquido ya que debía afrontar sus propias deudas, estimadas en $100,000 (cien mil dólares).

En la India es vox populi que los servidores públicos cobran comisiones de sus proveedores. Una vez que se acuerdan los contratos, los proveedores deben rebajar sus facturas para costear las corruptelas, estimadas entre el 2 y el 5% del importe de la factura por el servicio prestado. La corrupción está totalmente asentada e incluso asumida como un precio inherente al sistema burocrático. Es así hasta el grado que muchos padres de los niños muertos, no culpabilizan ni al proveedor (que cortó el suministro de oxígeno líquido) ni a la dirección del hospital, sino genéricamente al «sistema».

La prensa india dio cuenta de las sospechas sobre el director del hospital, R.K. Mishra, dimitido, o cesado, tras el escándalo.

Se han producido otros graves problemas sanitarios con consecuencias mortales.

En el año 2011, dieciséis madres de recién nacidos fallecieron en otro hospital abarrotado debido a la administración de suero intravenoso no estéril (contaminado por bacterias).

Ese mismo año, 2011, veintidós recién nacidos murieron durante un períodos de cuatro días. Nunca se llegó a aclarar el asunto.

Cuando se interrumpió el suministro de oxígeno, el hospital realizó un pago de urgencia al proveedor para que reiniciase el flujo. El corte solo duró dos horas (2230 de la noche del jueves a 130 de la madrugada del viernes. Fue suficiente: la vida se apagó para sesenta niños, muy gravemente enfermos.

Zaragoza, 23 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Immunotherapy for the Treatment of Cancer

publicado a la‎(s)‎ 22 ago. 2017 8:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

IMMUNOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER

STEVEN A. ROSENBERG

1968: Steven A. Rosenberg, then a young surgeon, faced an unusual medical fact: a patient's immune system destroyed a cancer in an advanced stage. It was an extraordinary observation. After obtaining the necessary permission, blood was transfused from this patient to another who was suffering from stomach cancer in its terminal phase. The attempt to cure him failed, but Steven Rosenberg pursued his interest in finding an explanation for this exceptional event. Take into account the date: 1968!

Half a century later, Steven A. Rosenberg, now 76, chief surgeon of the National Cancer Institute, belongs to an increasingly small group of researchers who continue to pursue a dream: to destroy tumours by means of the patient's own immune system.

Steven Rosenberg, Carl H. June and Michel Sadelain are at the forefront of decades of research, working, sometimes in cooperation, sometimes in competition, on the pursuit of a strategy by which a patient's immune system reacts against T-cells in the body that have undergone a cancerous drift. At present, some versions of this therapeutic strategy, known as "cell therapy", are in the final stages of preclinical development as a treatment for a few hematologic cancers. This development has not been easy.

Conceptually, "cell therapy" consists of the genetic manipulation of the patient's T-cells, modifying them to express on their membrane a specific antibody (“marker”) which acts against a specific kind of tumour. T-cells modified in this way multiply exponentially in vitro, and once modified they are reinjected into the patient. Once inside the patient, they act as if they were “serial killers”, with impressive efficiency: a single genetically modified T-cell can destroy 105 cancer cells. Furthermore, modified T-cells multiply within the body. Imagine a drug that, once administered, could be multiplied inside the body increasing its effectiveness exponentially.

"Cell therapy" (“Cell Transfer Technique”, as Steven Rosenberg commonly referred to it) should not be confused with another relatively novel anti-cancer strategy, named  PL1-ligand inhibitors" (1) (PDL, acronym of Programmed Death Ligand) which act "releasing" the brake that many cancerous processes impose on the immune system. While "PD-1 ligand inhibitors" de-repress the immune system so that it can cope with tumour cells, "cell therapy" redesigns the patient's T-cells to specifically target those cancer cells expressed on the outer membrane (tumour “marker”).

So far, "cell therapy" experiments have focussed on hematologic cancers, not solid tumours. In addition, it is important to avoid a massive attack on tumour cells which, in the manner of the Jarisch-Herxheimer reaction with antibiotics, can endanger the patient's life. In fact, a recent clinical trial has been disrupted due to an overreaction of T-cells used against patients’ healthy tissues. Three of these developed fatal encephalitis.

The pharmaceutical industry has shown interest in "cell therapy", although the early stages have been modestly successful, but there have also been notorious failures.

The US Food and Drug Administration has received a favourable report (10 votes in favour, none against) from the Oncologic Drugs Advisory Committee for the approval of a gene therapy developed by Carl H. June’s team at the University of Pennsylvania, This “cell therapy” has been marketed by Novartis AG. It is a “gene therapy” known as CTL019 (Tisagenlecleucel) and indicated for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia in children and adults up to 25 years of age. (2).

Steven Rosenberg is the son of orthodox Polish Jews who migrated to New York. When he was a child he learned that many of his relatives, including his six siblings, had been killed during the Holocaust. He graduated in medicine from Johns Hopkins University, and also obtained a doctorate in biophysics from Harvard University. Like many of those who wish to flee from their past, he is an obsessive worker. In 1992 he published a very interesting book: "The Transformed Cell" (3).

He did his first immunotherapy trials in 1974, then he became a fellow of the National Cancer Institute. Initial attempts to administer T-cells extracted from pigs to patients failed dramatically. Everything changed with Robert Gallo's discovery at that time, when he was working at the National Cancer Institute, of a molecule, originally called "T-cell growth factor", but today known as interleukin-2 (IL2). [Robert Gallo was known for the isolation of the HIV virus, ex aequo Luc Montaigner]. It was soon discovered that IL2 is synthesized in a T-cell strain, called T-helper cells. Among the functions of interleukin-2 is the differentiation of some T-helper cells, turning them into T-cytotoxic cells.

Some experiments were carried out where T-cells, previously cultured in vitro, were then injected into a culture medium enriched with interleukin-2. The results of these injections were frustrating, in part because the immune response was so drastic that many patients had to be placed in Intensive Care Units.

From 1980 to 1984, Steven Rosenberg treated 66 patients, to no avail. However, in 1984 he came upon a patient who, along with others later, catapulted him to fame even beyond the academic field. This patient was Linda Taylor, a Navy officer diagnosed with melanoma with an observation in her medical history that indicated "imminent death." This success in curing Mrs Taylor put his name on the pages of newspapers and the general information magazine Newsweek. The procedure was as follows: after the surgical removal of the main tumour, he isolated T-cells that had already infiltrated the tumour tissue. He cultured these T-cells in vitro, and then, along with intraleukin-2 intravenous bolus, they were reinjected into patients.

When lymphocytes from healthy subjects were treated with interleukin-2, a wide range of cancer cells from melanomas, sarcomas, and colon cancer were lysed in vitro. These lymphocytes were named with the appropriate acronym LAK (Lymphokine-Activated-Killer). LAK cells did not come from cytotoxic T-lymphocytes but from a cell line known as 'null cells'. These constitute approximately 5% of all circulating lymphocytes. They are reminiscent of a primordial non-specific immunological surveillance system. Their lack of specificity was attractive because of their potential use against various types of tumours. Interleukin-2 is a "growth factor" for LAK cells just as it was for T-cells.

In 1985, a trial of 25 patients diagnosed with cancer (melanomas and renal cancers) with metastases who responded favourably to treatment with interleukin-2 and lymphocytes was published in The New England Journal of Medicine. A complete regression of the tumour was achieved in approximately 10% of patients, and a 50% reduction in tumour mass was observed in another 10% of the patients with melanoma. A similar reduction was observed in 25% of those affected by renal cancer. Similar improvements were achieved in patients with non-Hodgkin's lymphoma, colon cancers and cancer of the rectum.

The theoretical models suggested that tumour tissue would have the highest concentration of specific immune cells which fight against neoplastic tissue. Therefore, the research was focussed on isolating these 'tumour infiltration lymphocytes' (TILs). This research was justified because LAK cells (Lymphokine-Activated-Killer) stopped acting after about ten days. However, TIL continued to thrive until almost all tumour cells were digested, eventually forming a mass in which T-cells were predominant. These TIL cells were subsequently identified as 'cytotoxic T-cells'. TILs, unlike LAKs, are tumour-specific.

The efficacy of TIL (Tumour Infiltrating Lymphocytes) therapy was much greater than that observed with LAK cells. In all cases, injections (bolus) of interleukin-2 as a 'growth factor' were administered.

TIL cell assays were initially published in The New England Journal of Medicine in 1988, only three years after the publication of the LAK cell assays.

CARL H. JUNE

Carl H. June began his scientific career in the military field linked to the American Naval Academy. He was trained in the area of ​​bone marrow transplants, and was also interested in the medical side effects of radiation. This matter was of great interest. Let us not forget that this was at the time of the "Cold War", and the possibility of a nuclear conflict was considered a real risk. As part of this work, carried out at the Naval Medical Research Centre, he perfected, along with Bruce Levine, the technology for the massive multiplication of in vitro T-cells; systematic work that has not been bettered, and remains fully valid today. In the mid-1990s, while working for Cell Genesys, a gene therapy company, they attempted to genetically engineer T-cells as a possible strategy against HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection, but without success.

The death of June’s wife of ovarian cancer changed his scientific interest, and he began to focus on "gene therapy." In fact, he applied the rudimentary knowledge that existed in 1996 to save his wife. He did not succeed, and his wife died in 2001.

MICHEL SADELAIN

A third player of the triumvirate, Michel Sadelain, an immunology student at the University of Alberta during the 1980s, experimented with a technique to "load" T-cells in order to make them more efficient in the fight against cancer.

After moving to the Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, Massachusetts, he investigated the introduction of genes into the T-cell genome. He obtained the first results in 1992, using inactivated viruses to genetically modify mouse T-cells.

Michel Sadelain started working at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center. In 2003, along with other colleagues, including Isabelle Riviere, who later became his wife, he demonstrated that genetically modified T-cells could eradicate certain types of cancer in rodents. How was this achieved? To fight cancer, T-cells must first recognize cancer cells as "non-own cells."

T-cells, derived from T-lymphocytes, patrol the body looking for specific protein fragments which, like metabolic waste, are expressed on the surface of cells infected by a micro-organism (bacteria, viruses) or by invading cells that do not belong to one’s own body. When one of these fragments (antigenic determinants) is attached, the T-cell destroys the infected cell. [The sign that the cells belong to the organism is its molecular identity document; a set of proteins called the Major Histocompatibility Complex, better known by its acronym MHC.

Unfortunately, cancer cells are mutated versions of the body's own cells. In this way they evade their destruction by the immune system, which is unable to recognize them as "non-own" because they carry the "major histocompatibility complex".

The goal of Michel Sadelain's team was to chemically "signal" cancer cells as "non-self", to the point where the T-cells destroy them. However, chemically "marking" cancer cells has been shown to be insufficient. The T-cell needs to carry on its membrane some molecular structures which might behave as an "activator".

The strategy followed was to create a construct consisting of a T-cell carrying an antigen ('primer') and a specific antibody against a 'marker' expressed by the tumour cell. The construct (a chimeric structure) is called CAR (Chimeric Antigen Receptor).

Therapy with this T-cell construct (T-cells with their "initiator" and "specific anti-tumor antibody") is abbreviated as "CAR-T therapy" (Chimeric Antigen Receptor-T).

Other research groups designed these biological chimeras, too. Special mention should be given to the work teams led by the Israeli Zelig Eshhar, and Dario Campana’s group, which was then associated with St. Jude Children's Research Hospital.

However, during the late twentieth and early twentieth first century, these investigations have been confined to the academic field, far from their clinical applications.

Initially the pharmaceutical industry showed little interest in "cell transfer therapy" as it was not easily accommodated to industrial production since it is a treatment that must be tailor-made for each patient.

Again, as in the case of Linda Taylor discussed above, a personal history had stimulated the further development of "cell therapy."

In 2001, Kimberly Lawrence Netter, a 44-year-old woman, died of breast cancer. Her father-in-law, Edward Netter, a wealthy financier and philanthropist, along with his wife, Barbara, founder of Alliance for Cancer Gene Therapy, donated a huge sum of money to the June and Sadelain’s teams, adding the financial support of the Leukaemia and Lymphoma Society. Thanks to this funding, the research project went ahead.

In 2010 Steve Rosenberg's team published, in the journal Blood, the case of a patient with lymphoma, which attained favourable results, even though two cycles of treatment were required. Almost at the same time, Carl June reported other cases of chronic lymphocytic leukaemia which also gave favourable results. These findings aroused the interest of the Swiss multinational company, Novartis AG, which acquired the rights to Carl June’s royalties.

Today there are three pharmaceutical laboratories at the forefront of 'cell therapy'. All three are expected to gain approval for their first treatments in 2017 or 2018.

The three pharmaceutical companies are linked to highly reputable academic institutions: Novartis to the University of Pennsylvania, Kite Pharma to the National Cancer Institute, and Juno Therapeutics to Sloan Kettering Cancer Center, The Fred Hutchinson Cancer Research Centre, and Seattle Children's Hospital.

The initial collaboration between the three researchers (Rosenberg, June and Sadelain) became a rivalry, especially when it is known that this technology could possibly be awarded the Nobel Prize for Physiology and Medicine.

PROSPECTIVE

However, these therapies should not be considered as a panacea. "Cell therapy" (perhaps we should say "chimeric gene therapy") has only been tested on leukaemia and lymphomas, which together account for about 5% of all diagnosed tumours. The results obtained in the case of haematological tumours are not reproducible in solid tumours. In addition, today, "cell therapy" costs hundreds of thousands of dollars per patient. A matter of transcendental importance is to make these therapies affordable for both public and private health systems. On the other hand, the process of the genetic modification of T-cells requires about 4 weeks, and many patients do not survive this period of time. In addition, the injection of genetically modified T-cells can give rise to an "excessive" immune reaction, which always jeopardizes the survival of a patient who is already seriously ill.

T-cells are powerful weapons. Their use for therapeutic purposes runs the risk of killing the patient as an adverse effect of their therapeutic action.

Another goal of "cell therapy" is to extend its efficacy to solid tumours. A classic "marker" in breast tumours is HER2 (Human Epithelial Receptor), however, this "marker" is also expressed in lung parenchyma cells. When Rosenberg’s team tested "T-cell therapy" on a patient with breast cancer, the reaction of the T-cells against healthy lung tissue was immediate. This adverse reaction was produced within 15 minutes of initiating intravenous infusion, and the patient died five days later.

For "cell therapy" to be effective, cancer cells must express the "markers" on their outer membrane. There is a stratagem that is now arousing interest: the patient's immune cells can be manipulated to make what is called TCRs (acronym for T-Cell-Receptors). These can recognize proteins within the cancer cells. According to some experts, TCRs may be a good way of treating of solid tumours. In this line of research, some preliminary tests have been carried out on one type of sarcoma. But other improvements are on the way: Michael Sadelain and Carl June are working on shielded Chimeric Antigen Receptors that not only adhere to their molecular target, but are also capable of inducing an immune response. Cellectis, a French pharmaceutical company, has treated two very young children without needing to extract their T-cells.

Bellicum Pharmaceuticals is working on a “gene therapy” that slows the reaction down if it might endanger the patient's life.

We would like to end with a quote attributed to the French microbiologist Louis Pasteur: “luck favours those who seek it”. The cancerous drift of some, or many of our cells, seems to be an insurmountable problem. We are probably living with a number of neoplastic cells, any of them with the potential to multiply in a massive and disruptive way. Maybe we should "teach" our immune system to control the situation as best we can.

Zaragoza, 22th August 2017

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmcist

Zaragoza (Spain)

Inmunoterapia oncológica, estudios clínicos

publicado a la‎(s)‎ 19 ago. 2017 12:06 por Lopeztricas Jose-Manuel

INMUNOTERAPIA ONCOLÓGICA ¿ESTUDIOS CLÍNICOS?

Con el advenimiento de dos novedosas estrategias farmacológicas, la inmunoterapia y la «terapia celular», la investigación contra el cáncer se enfrenta a un problema imprevisto: existen muchos nuevos potenciales medicamentos que requieren ensayos clínicos, pero un insuficiente número de pacientes para llevarlos a término con las exigencias derivadas de la metodología estadística al uso.

Este escenario confronta la urgencia por comercializar nuevos fármacos de inmunoterapia o «terapia celular», y el reducido número de pacientes susceptibles de ser tratados con estos medicamentos.

En julio (2017) un comité de expertos de la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana recomendó por unanimidad la aprobación de un tipo de «terapia celular» contra la leucemia linfoblástica aguda. Este tratamiento es paradigmático del futuro de la farmacoterapia oncológica: la inmunoterapia y la denominada «terapia celular». Ambas técnicas se fundamentan en la utilización del sistema inmune del paciente como arma terapéutica.

Con la inmunoterapia y la «terapia celular» puede suceder lo que acaeció con los anticuerpos monoclonales tiempo ha: una vez perfeccionada la tecnología de preparación, todos los fabricantes quieren disponer de sus propios productos. En la actualidad hay en curso más de 1.000 estudios clínicos de potenciales medicamentos de inmunoterapia, una cifra difícilmente manejable que, además, no deja de aumentar.

En un artículo publicado en enero (2017) en la revista NatureDaniel Chen e Ira Mellman, ambos de la empresa biotecnológica Genentech, escriben que el número de estudios clínicos no es concordante con el progreso real de la investigación.

Consideremos un ejemplo: en Estados Unidos el número de diagnósticos anuales de melanoma es de 85.000 (datos del National Cancer Institute). La mayoría de estos tumores se resuelven quirúrgicamente. Del total de pacientes con melanoma, aproximadamente 10.000 son refractarios o recidivantes al tratamiento quirúrgico. Éstos son candidatos potenciales a tratamientos experimentales en condiciones de ensayos clínicos. Sin embargo, el número real de pacientes disponibles para estos tratamientos experimentales es muy inferior porque muchos se tratan fuera de los centros médicos académicos acreditados y, por lo tanto, no son candidatos para estudios clínicos.

Se presenta, pues, un escenario en el que las compañías farmacéuticas «compiten» por los pocos pacientes con melanomas refractarios o recidivantes, para poder incluirlos en «sus» ensayos clínicos.

Se está presentando la situación en la que hay demasiados fármacos (a veces muy similares) y muy pocos pacientes sobre los que estudiarlos.

La inmunoterapia que ataca a la proteína PD-1 («Inhibidores del PD-1 ligando», también conocidos como «inhibidores de checkpoint») han sido aprobados para el tratamiento de los cánceres de pulmón, riñón, vejiga y enfermedad de Hodking. [PD, acrónimo de Programed Death]. Muchas empresas farmacéuticas aspiran a disponer de su propio «inhibidor de checkpoint». No desean tener que asociar sus medicamentos antineoplásicos con un «inhibidor de checkpoint» de la competencia, a fin de evitar la promoción indirecta de medicamentos ajenos. El laboratorio prefiere desarrollar su propio «inhibidor de checkpoint» antes que validar comercial y farmacológicamente al de la competencia. Sin embargo, el desarrollo preclínico de un nuevo producto exige la realización de carísimos ensayos clínicos (billones de dólares); y estos costes se trasladan a los precios de comercialización.

Roy Baynes, vicepresidente senior de Merck ironizó la situación con la pregunta: ¿cuántos «inhibidores del PD-1 ligando» necesita el planeta tierra?

Merck logró la autorización de su primer «inhibidor del PD-1 ligando» en el año 2014. La situación ha llegado a tal extremo que muchos renombrados centros médicos están rechazando su participación en ensayos clínicos. A título de ejemplo: Yale Cancer Center solo se involucra en menos del 10% de todos los estudios clínicos que se le proponen. En un creciente número de ensayos clínicos no se estudian verdaderas novedades farmacológicas u otros aspectos relacionados con investigación básica. Son simplemente un trámite para conseguir la aprobación de un nuevo medicamento.

Si conseguir pacientes para realizar estudios sobre inmunoterapia se está demostrando cada vez más difícil, hallar pacientes para otros tipos de tratamiento «individualizado» del cáncer roza lo imposible.

Se trata de fármacos que anulan mutaciones presentes en células tumorales. Estas mutaciones (oncogenes) son responsables de la deriva cancerosa de las células donde se expresan. Los tratamientos contra estas mutaciones son las «terapias dirigidas» [contra la mutación causante de la deriva cancerosa de la célula portadora].

El problema es que estas mutaciones pueden ser extraordinariamente raras. Muchos enfermos con cáncer desconocen que son portadores de alteraciones genéticas. Sería preciso realizar análisis genéticos poblacionales. Y esto es éticamente cuestionable y económicamente inviable.

La secuenciación genética de una persona suele costar $5,000 (cinco mil dólares). A estos precios, ni los servicios públicos de salud ni las aseguradoras consideran prioritario realizar estos test genéticos.

El problema que se plantea es el siguiente: ¿cómo evaluar la eficacia de un medicamento muy específico para un tipo raro de mutación, si no se dispone de un grupo de estudio suficiente? La única alternativa es la realización de ensayos clínicos multinacionales que permitan reunir un número mínimo de participantes. En la mejor de las situaciones posibles un planteamiento así requiere varios años.

Para estudiar una combinación de dos medicamentos contra el cáncer de pulmón, GlaxoSmithKline buscó participantes en Estados Unidos, Japón, Corea del Sur y Europa durante 13 meses. Sólo encontró 59 pacientes con tumores que compartían una rara mutación genética.

La multinacional norteamericana Pfizer tardó tres años en reunir 50 enfermos de cáncer de pulmón, portadores de una rara mutación, denominada ROS1, que se presenta en el 1% de los pacientes. [ROS proto-oncogen-1 pertenece a las «tirosina-quinasas», identificado por primera vez en 1986]. [ROS es el acrónimo de Rearrangements Observed in Non-Small-Cell Lung Cancer].

Hasta ahora era habitual que los ensayos clínicos incluyesen a 700 o más participantes en cada brazo del estudio. En cambio, en los ensayos clínicos con los nuevos fármacos de inmunoterapia o «terapia celular dirigida», se considera aceptable un número de pacientes inferior a la decena.

Haciendo virtud de la necesidad, algunos centros médicos académicos han recurrido a centros privados a fin de conseguir pacientes, a cambio de financiar los análisis genéticos de los participantes en el estudio. De este modo reúnen un número suficiente de pacientes para llevar a cabo estudios clínicos.

La corrección del sesgo debido al azar (uno de los objetivos de los ensayos clínicos) desparece cuando los estudios se llevan a cabo con un reducido número de pacientes, y el seguimiento es muy limitado en el tiempo. Una consecuencia es que, si bien algunos fármacos han superado sus expectativas, otros han logrado escasos resultados; y los hay que no han mostrado incrementos estadísticamente significativos de la supervivencia, objetivo último de las nuevas terapias. Además, el análisis retrospectivo de efectos adversos es muy problemático. En estas situaciones, los efectos adversos y la yatrogenia de las nuevas terapias solo pueden valorarse de manera prospectiva.

Todas las consideraciones anteriores han de contextualizarse en el marco del elevadísimo coste de estos nuevos tratamientos.

Zaragoza a 20 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Obituario de Ruth Pfau

publicado a la‎(s)‎ 17 ago. 2017 12:11 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE RUTH PFAU, UNA BENEFACTORA OLVIDADA

La doctora alemana Ruth Pfau, a quien en muchos ámbitos se ha considerado como la «Madre Teresa de Paquistán» por su trascendente papel en la lucha contra la lepra en el país asiático, falleció en Karachi (antigua capital de Paquistán) en agosto de 2017 a la edad de 87 años debido a las complicaciones de un fallo cardíaco que derivó en un fracaso renal.

Su óbito fue anunciado por el Primer Ministro paquistaní, Shahid Abbasi. Será honrada en un funeral de Estado.

Ruth Pfau llegó a Paquistán en los albores del nuevo Estado, adornada de espíritu filantrópico, buscando aliviar las penalidades de las personas afligidas por la lepra (enfermedad de Hansen). Allí encontró su hogar, obteniendo la doble nacionalidad, alemana y paquistaní.

Por suerte, la enfermedad de Hansen, una terrible y deformante enfermedad contagiosa causada por Mycobacterium leprae, tiene hoy día curación mediante quimioterapia si se diagnostica en sus estadios iniciales.

Gracias a las campañas instauradas por Ruth Pfau para erradicar la lepra, la Organización Mundial de la Salud declaró la infección controlada (no erradicada) en Paquistán en el año 1966, siendo el primer país asiático en conseguirlo. No obstante, en la actualidad continúan notificándose cientos de casos anuales en el país.

La doctora Pfau se convirtió al catolicismo desde el protestantismo, llegando a ser monja. Durante una visita imprevista a Karachi tomó contacto con una leprosería que acogía a miles de pacientes. Desde entonces, el cuidado médico y la atención social a estos enfermos, constituyó el leit motif de su existencia. Las escenas que vio en aquella visita la impresionaron hasta el punto de cambiar su forma de entender el mundo, tal como relató en un documental realizado por la BBC en 2010. «En aquella época, rondaba la treintena, la misma edad que muchos de aquellos que se arrastraban como perros en un lodazal». «No podía creer que los humanos pudiesen vivir en esas condiciones», declaró al periódico paquistaní The Express Tribune en 2014. «Lo que vi durante aquella visita accidental cambió mi vida para siempre».

Ruth Pfau se integró en el Marie Adelaide Leprosy Center que se había inaugurado en el año 1956 en un barrio miserable de Karachi. Su encomiable labor transformó este centro inicial en una red de 157 dispensarios médicos donde se trataban decenas de miles de paquistaníes infectados de lepra. Su labor fue posible gracias a donantes altruistas, alemanes, austriacos y paquistaníes. Estos centros tuvieron una trascendente labor durante la sequía del año 2000 en Balouchistán, el terremoto de Kashmir en 2005 y las devastadoras inundaciones del año 2010.

Tras haber logrado el control (no la erradicación) de la lepra en 1966, tal como declaró la Organización Mundial de la Salud, los centros médicos se focalizaron sobre el control de la tuberculosis, la ceguera, y las discapacidades, muchas causadas por las minas enterradas durante la Guerra de Afganistán.

En muchos ámbitos se compara a Ruth Pfau con la «Madre Teresa de Calcuta», la monja nacida en lo que hoy día es Macedonia, que dedicó toda su vida a los más pobres de la megalópolis de Calcuta.

Mervyn Lobo, actual director de la Marie Adelaide Leprosy Center, declaró que Ruth Pfau jugó un papel fundamental en desmontar el estigma asociado a la curación de los pacientes con lepra.

Las loas hacia esta mujer son muchas y muy merecidas. Harald Meyer-Porzky, responsable ejecutivo de German Leprosy and Tuberculosis Relief Foundation, y miembro de la Ruth Pfau Foundation declaró que «su labor [de Ruth Pfau] hizo posible que cientos de miles de personas vivan con dignidad».

Ruth Katharina Martha Pfau, cuarta de cinco hermanas, nació el 9 de septiembre de 1929 en Leipzig (Alemania).

Durante la Segunda Guerra Mundial, siendo una adolescente, sobrevivió a los bombardeos aliados, aun cuando su casa resultó destruida.

Poco después de la guerra, la muerte de su hermana pequeña, por las penurias de la postguerra le motivó a estudiar medicina. En el año 1948, logró huir de la zona de ocupación soviética, que se convertiría en la exrepública Democrática Alemana. Estudio ginecología en las universidades de Mainz y Marburg (exrepública Federal de Alemania).

Durante sus años universitarios conoció a una anciana superviviente cristiana de un campo de concentración que, no obstante su terrible experiencia, se dedicaba a predicar el perdón y el amor. Ruth Pfau, que se había educado en la tradición evangélica, se convirtió al catolicismo, uniéndose a las «Hijas del Corazón de María», en el año 1957, a los 28 años de edad.

Viajó a Vellore, India en 1961 para recibir formación técnica, regresando a Paquistán para organizar un programa de control de la lepra, junto a la doctora Zarina Fazelbhoy.

Aun después de ser nombrada directora del centro en 2006, ya 76 años, continuó viviendo humilde y abnegadamente, compaginando sus obligaciones eclesiásticas con las labores médica y burocrática.

Solía referirse a su adscripción con Paquistán como un «matrimonio». El divorcio no era posible «porque había tenido demasiados niños».

Ruth Pfau se manifestó pesimista acerca de la democracia en Paquistán. «La democracia necesita educación; y el país no se esfuerza en este sentido».

La doctora Ruth Pfau escribió cuatro libros sobre su trabajo en Paquistán, solo uno de ellos traducido al inglés («To Light a Candle», 1987).

«Llevar una vida comprometida protege el alma de las heridas», era uno de sus lemas existenciales.

Zaragoza, a 17 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Epidemia de cólera en Yemen

publicado a la‎(s)‎ 14 ago. 2017 9:23 por Lopeztricas Jose-Manuel

EPIDEMIA DE CÓLERA EN YEMEN

La República de Yemen, el pequeño y empobrecido país de la península arábiga, confronta uno de los peores brotes de cólera de los últimos años.

En un país arruinado por años de guerra civil, tratar a un niño con cólera supone los ingresos mensuales de una familia media.

En gran parte del mundo el cólera hay que buscarlo en los libros clásicos de microbiología. Se trata de una enfermedad infecciosa bacteriana transmitida por Vibrio cholerae, que se contagia a través del agua contaminada con materia fecal de personas infectadas. En el siglo XIX los brotes epidémicos eran frecuentes; y la mortandad, causada por deshidratación y masiva pérdida de electrolitos, era elevada.

Los sistemas de saneamiento y potabilización del agua han erradicado la infección en los países desarrollados. Persiste, sin embargo, en los países pobres, con graves deficiencias en el procesamiento de las aguas residuales. Aun así, cuando los enfermos son tratados adecuadamente, mediante rehidratación intravenosa y antibióticos, la infección se resuelve con relativa facilidad.

La guerra de Yemen, en forma de brotes esporádicos de violencia, ha dañado sus precarias infraestructuras, ahondado la pobreza, la desnutrición y la falta de higiene.

La incidencia de cólera también ha aumentado en el  «Cuerno de África», donde también existen conflictos latentes que imposibilitan llevar a cabo programas de salud pública. Según algunas estimaciones, desde 2014 se han contabilizado 96.000 casos de  cólera en Somalia, Sudán del Sur, Etiopía y algunas regiones de Kenia.

Sin embargo, la actual crisis del cólera en Yemen es mucho más dramática: afecta a 21 de las 22 provincias del país, con 269.608 personas contagiadas y, al menos 1.614 fallecidos (agosto 2017). La morbilidad y mortandad del cólera actual en Yemen supera el número total de casos en todo el mundo durante el año 2015, según registros de la Organización Mundial de la Salud.

El actual conflicto en Yemen (fotografía de la ciudad antigua de Saná, la capital, una de las ciudades más bellas del mundo a decir de los viajeros románticos) comenzó cuando los hutíes, una escisión de los chiíes (una de las dos ramas del Islam) tomaron el control de la capital, Saná en el año 2014, derrocando al gobierno. Su poderoso vecino del norte, Arabia Saudí, en colaboración con otros países suníes y Estados Unidos, bombardearon la capital y otras regiones para tratar de expulsar a los hutíes a partir de marzo de 2015. Su objetivo era reinstaurar el gobierno de Abdu Rabbu Mansour Hadi, reconocido internacionalmente. No lo han logrado, pero los ataques aéreos han matado a más de 8.000 personas y desplazado a más de tres millones, en un éxodo olvidado.




La República de Yemen (nombre oficial del país) estuvo bajo el manado del Imperio Otomano desde 1517 hasta su desaparición al final de la Primera Guerra Mundial, 1918. El golfo de Adén fue campo de batalla entre los ejércitos otomano y británico durante la Primera Guerra Mundial. En 1918 se proclamó el Reino de Yemen bajo Iman Yahya.

Iman Yahya fue asesinado en 1948, siendo sustituido por su hijo Ahmadhasta 1962.

Tras su muerte, el ejército tomó el poder bajo el mando del general Abdullah al-Sallal, proclamando la República Árabe de Yemen, respaldado por Siria y Egipto. Sin embargo su vecino del norte, Arabia Saudí, otorgó su apoyo a las tribus yemeníes que se mantuvieron leales al hijo de Ahmad, nieto de Iman Yahya. Se desencadenó una guerra civil entre el gobierno militar y las tribus rebeldes.

La guerra civil terminó en 1967 cuando Nasser retiró las tropas egipcias tras la «Guerra de los Seis Días».

Abdullah al-Sallal renunció abriendo el camino a gobiernos moderados.

En abril de 1970 hubo un proceso de pacificación general. En diciembre de 1989 se redactó una constitución bajo la que se consiguió la unificación del país en mayo de 1990.

Yemen entró a formar parte de las Naciones Unidas, llegando a ser miembro del Consejo de Seguridad durante la denominada Crisis del Golfo (1991).

El deterioro social que ha traído el conflicto actual empeoró a partir del mes de octubre de 2016, cuando los funcionarios públicos dejaron de recibir sus emolumentos. La situación se tornó enseguida catastrófica, la basura no se recogía, contaminando los pozos (principal fuente de suministro para gran parte de la población). La llegada de la estación lluviosa a partir de abril agravó el escenario. Los casos de cólera aumentaron de manera dramática.

No todas las personas que se exponen al Vibrio cholerae contraen la enfermedad. Sin embargo, en lugares como Yemen, donde más de 14 de los 27 millones de habitantes carecen de abastecimiento de agua potable, y alrededor de 17 millones están malnutridos (en particular los niños), la vulnerabilidad a la infección aumenta de manera espectacular. Muchas personas sobreviven a base de té, pan y khat. No tienen acceso, o muy esporádicamente, a cualquier otro alimento. Existe una dramática carencia de proteínas en su alimentación.

Para empeorar las cosas, el conflicto ha destruido o dañado gravemente los dispensarios médicos y los hospitales. Solo aquellos pacientes con capacidad económica, aunque precaria, son atendidos. Los demás se deben conformar con morir, entre incontroladas diarreas, en las condiciones más inhumanas imaginables.

Ya antes de la guerra, Yemen, un país muy montañoso, era una de las naciones más pobres del mundo árabe, carente de infraestructuras dignas de tal nombre. Ahora, tras la destrucción de puentes y los cráteres en las carreteras causados por los bombardeos, es prácticamente imposible viajar fuera de la capital.

Muchas familias se ven obligadas a vender sus paupérrimas pertenencias para poder trasladar a sus familiares enfermos hasta los hospitales y dispensarios. Los traslados son tan difíciles que muchos mueren durante el viaje, víctimas de la grave deshidratación que causa la infección por cólera.

La existencia de facto de dos Administraciones complica la situación. Teóricamente los medicamentos (antibióticos, soluciones de rehidratación oral), y pañales se pueden conseguir gratuitamente. Pero la corrupción obliga a la población a comprarlos en farmacias privadas o en el mercado negro.

Los escasos sanitarios también sucumben a la infección, debido a las condiciones de suciedad y falta de recursos básicos en que se ven obligados a trabajar.

Naciones Unidas necesita $2 billones para llevar a cabo un programa urgente para poner freno a la epidemia. Por ahora solo ha recaudado el 29% de esta cantidad.

En estas sociedades los prejuicios juegan contra los propios ciudadanos. Los más pobres de los pobres tratan de ocultar que padecen la infección para no ser tildados de parias. Cuando llegan a los hospitales su situación clínica es muy grave.

Al principio la epidemia se cebó en las regiones más pobres. Pero ahora se ha extendido a otros estamentos sociales menos desfavorecidos.

Para poder abordar el problema es necesario que cese la guerra. Una primera etapa es que la comunidad internacional tome conciencia de la situación. La segunda etapa es que termine la guerra, a fin de poder recuperar unas mínimas infraestructuras y condiciones de seguridad para poder llevar a cabo programas básicos de salud que alivien la dramática situación de los yemeníes.

Zaragoza a 14 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Obituario de Theodor Henry Stanley. Administración oral transmucosa de citrato de Fentanilo.

publicado a la‎(s)‎ 11 ago. 2017 8:50 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 11 ago. 2017 8:51 ]

OBITUARIO DE THEODOR HENRY STANLEY

ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSA DE CITRATO DE FENTANILO

Theodore H. Stanley, anestesista, desarrolló junto Brian I. Hague, un dispositivo para la administración bucal en forma de piruleta del opiáceo FentaniloTheodor Henry Stanley falleció el 13 de julio de 2017 en Salt Lake City, a los 77 años de edad, a consecuencia de un cáncer de próstata.

El dispositivo, en su sencillez, representó un avance como «medicación de rescate» para el tratamiento del dolor disruptivo en procesos cancerosos. Las regalías de su descubrimiento generaron millones de dólares para la Fundación de la Universidad de Utah.

Las piruletas conteniendo citrato de Fentanilo (técnicamente «dispositivo de administración oral transmucosa»), con sabores de frutas para aumentar su palatabilidad, se prescriben de modo prioritario para el control del dolor canceroso; pero también se han utilizado para aliviar las migrañas, otras cefaleas refractarias a los tratamientos convencionales, lumbalgias y ciáticas, dolor asociado a la artritis, y diversas patologías crónicas con un importante componente doloroso.

Fentanilo es un opiáceo sintético, varios órdenes de magnitud más potente que la Morfina o la Oxicodona. Al igual que éstos, y otros opiáceos, las piruletas de Fentanilo también son susceptibles de desencadenar adicción.

Las piruletas de Fentanilo se prescriben como marca registrada (Actiq®) y diversas preparaciones genéricas.

Fentanilo se formuló en un principio para utilización parenteral como parte de los cócteles anestésicos. Hace algunos años se comercializaron parches transdérmicos de Fentanilo para el tratamiento del dolor crónico.

La farmacocinética del Fentanilo transmucosa oral (OTFC, de su acrónimo en inglés- Oral Transmucose Fentanyl Cytrate) es similar en niños y adultos. Tras una rápida absorción a través de la mucosa oral, el medicamento ingerido se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad global es de alrededor del 50%. La concentración plasmática máxima (CMÁX) se alcanza 20 minutos después de comenzar a chupar el dispositivo (TMÁX ≈ 20 minutos). Fentanilo se acumula en los tejidos adiposo y muscular, desde donde se libera lentamente a la sangre. Su metabolismo es hepático; y su excreción es fundamentalmente renal. Su Vida Plasmática Media (T1/2) es de 6,6 horas.

A semejanza con los demás opiáceos, Fentanilo causa sedación y analgesia, discernible a los 15 o 20 minutos tras iniciar la absorción oral a través de la mucosa. El efecto persiste unas 2 horas. Con las dosis máximas recomendadas en niños, las concentraciones plasmáticas oscilan en el rango 2 – 3ng/ml, llegando en algunos casos hasta 4ng/ml. [1ng = 10-9g]. A concentraciones más altas se puede producir hipoventilación.

Al igual que con los demás opiáceos, Fentanilo deprime la respiración, dando lugar a sedación del sistema nervioso central e hipotensión. La depresión respiratoria persiste durante más tiempo que la acción analgésica.

Su uso preoperatorio suele desencadenar prurito de nariz y ojos. Los efectos adversos post-operatorios más importantes son náuseas y vómitos.

Naloxona (antagonista opiáceo) también revierte la depresión respiratoria desencadenada por Fentanilo.

Actiq® fue desarrollado por Theodore H. Stanley y Brian I. Hague en 1983, y aprobado por la Food and Drug Administrationnorteamericana en el año 1998, inicialmente para el tratamiento del dolor asociado a la enfermedad cancerosa. El invento fue patentado por la Utah Research Foundation.

Esta formulación galénica  (oral transmucosa) de Fentanilo representa una notable mejora en un aspecto tan prioritario como la aceptación por parte de los pacientes, sobre todo niños o ancianos con problemas de deglución.

Actiq® (Fentanilo transmucosa) se diseñó partiendo de los experimentos realizados por Theodor H. Stanley en SacramentoCalifornia. Usaban Carfentanilo, un derivado del Fentanilo, con el que se impregnaban los dardos utilizados para reducir animales salvajes; e incluso se planteó la posibilidad de usar este sistema como arma contraterrorista.

Una observación casual dio la clave: el Carfentanilo se podía inyectar en cubos de azúcar que más tarde se daban a monos para calmar su agresividad facilitando su inmovilización. Pronto se observó cómo los monos se «entusiasmaban» (se hacían adictos) a esos cubos de azúcar rellenos con Carfentanilo.

La idea fue inmediatamente trasladada a la medicina humana. Consistía en añadir Fentanilo (Carfentanilo no es un medicamento humano) a piruletas. Su primera utilización fue para la sedación de niños que debían someterse a procedimientos quirúrgicos.

En el año 1985, Theodor Stanley y su socio, William Moeller, crearon Anesta Corporation, con el fin de comercializar la piruleta sedante de Fentanilo. La empresa fue un éxito: en 1994 Anesta Corporation se hizo pública (aceptó capital ajeno), siendo vendida a Cephalon en el año 2000 por $450 millones. Muy poco tiempo después, la compañía israelí, Teva Pharmaceuticals, adquirió Cephalon.

Actiq® contiene citrato de Fentanilo. Tras la administración transmucosa oral, el Fentanilo se absorbe casi tan rápidamente como si se administrase por inyección intramuscular.

Muy pronto, Actiq® se añadió al equipo de emergencia de los soldados en el campo de batalla, como potente analgésico de acción inmediata.

Fentanilo administrado por vía transmucosa alcanza el torrente sanguíneo a través de las venas de la boca, faringe y esófago.

El propio paciente se auto-administra el fármaco, ajustando la dosis (dejando de chupar la piruleta) cuando logra el alivio de su dolor. Se puede afirmar que es una manera un tanto peculiar, pero efectiva, de ajuste de dosis.

Actiq® (y sus versiones genéricas) contienen aproximadamente 2 g de azúcar (muy por debajo de la ingesta diaria mínima recomendada por la American Heart Association, de 36 g para los hombres, y 25 g para las mujeres).

Theodor Henry Stanley nació el 4 de febrero de 1940 en ManhattanNew York. Su acceso a la medicina fue consecuencia de dos frustraciones previas, como deportista primero, y como músico después.

Se licenció (Bachelor) en Zoología, Química y Musicología en la Columbia College en el año 1961, graduándose posteriormente en Medicina en el Columbia College of Physicians and Surgeons. Finalmente, ya en la universidad de Utah, donde realizó toda su vida profesional, se especializó en anestesia. Fue así mismo profesor de cirugía y director de investigación de la Facultad de Medicina de dicha universidad.

Theodor H. Stanley sirvió en la Fuerza Aérea en el Centro Médico de Lackland Air Force, en San AntonioTexas.

En UtahTheodor H. Stanley trabajó con Willem Kolff, considerado el padre de los órganos artificiales, y miembro del equipo quirúrgico que implantó en 1982 el primer corazón artificial permanente en una persona, Barney Clark, un odontólogo de 61 años, que sobrevivió cuatro meses a la intervención.

Los medicamentos anestésicos y los protocolos de utilización han progresado sustancialmente, permitiendo técnicas quirúrgicas más prolongadas y, lo que es más importante, mejorando de modo espectacular la tolerancia de los pacientes, haciendo su experiencia post-quirúrgica mucho más llevadera de lo que era tiempo ha.

Zaragoza, a 11 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Depresión y cultura

publicado a la‎(s)‎ 10 ago. 2017 9:55 por Lopeztricas Jose-Manuel

DEPRESIÓN Y CULTURA

En sociedades orientales, las personas afligidas por depresión suelen describir síntomas somáticos, y no tanto los aspectos psicológicos de su afección. Y así, refieren los síntomas como aburrimiento (en lugar de tristeza), sensación de presión interior, dolor, vértigo y fatiga. Así pues, en las personas de culturas orientales los médicos occidentales yerran con frecuencia en el diagnóstico de depresión.

A diferencia de Occidente, en las culturas orientales la depresión es un sinsentido moralmente inaceptable. Si bien estas diferencias culturales se diluyen entre los inmigrantes que se integran en las sociedades occidentales, continúan existiendo divergencias en relación a nuestra idea de depresión y su creciente aceptación social.

La depresión, de acuerdo a la biomedicina, se puede considerar una emoción, un síntoma o una enfermedad.

Como emoción la depresión es un sentimiento común, consecuencia de la desilusión y el rechazo.

Como síntoma es una característica o secuela de muchas enfermedades, no todas mentales. Así, por ejemplo, se manifiesta en pacientes con alteraciones de la glándula tiroides, post-infecciones víricas (por ejemplo, herpes zóster); y multitud de otras patologías. Algunos medicamentos dan lugar un estado mental que remeda el de un cuadro depresivo (una depresión yatrogénica) que perdura mientras se toma el medicamento.

Sin embargo, en muchas ocasiones la depresión es una enfermedad en sí misma, una entidad nosológica que se diría técnicamente. Tiene una prevalencia mundial, presentándose en todos los grupos sociales, con independencia de su ubicación geográfica, cultura, religión o etnia.

No obstante hay dos hechos incontestables: la incidencia de depresión está aumentando (tomando como parámetro estimativo el número de diagnósticos); y su prevalencia es doble entre las personas pobres que entre aquellas con solvencia económica, no necesariamente ricas.

La manera como se trata (o se debería tratar) la depresión varía en función de los distintos grupos sociales. Las diferencias culturales determinan en cómo se sufren los síntomas y cómo éstos son descritos por los pacientes; pero también en las decisiones acerca del tratamiento, la relación médico paciente; y sobre todo, la probabilidad de suicidio, el riesgo más importante asociado con esta enfermedad.

Entre los refugiados y apátridas la sintomatología depresiva es relativamente común, asociada a la experiencia de pérdida y trauma. Pero, entre estas personas injuriosamente sometidas a circunstancias adversas, las características son disímiles en función del sexo, creencias religiosas, edad, nivel de instrucción y grado de integración en una comunidad.

Curiosamente la diferencia cultural es, en ocasiones, un factor protector. Así por ejemplo, las mujeres de raza negra padecen menos depresión que las mujeres blancas; y menos depresión que sus hijas, más integradas social, cultural y lingüísticamente que sus madres.

En un sentido antropológico, el término cultura se refiere a los modelos de vida compartidos por un determinado grupo social. Aceptada la definición antropológica del término cultura, ésta no representa un criterio inamovible en el tiempo, sino que adquiere su verdadero sentido por la actividad emocional y moral de los miembros de cada comunidad. La aceptación del concepto de cultura como algo dinámico es fundamental para la comprensión del diagnóstico de depresión y los resultados del abordaje terapéutico.

Se ha de tener en cuenta que para determinadas culturas un diagnóstico de depresión estigmatiza a quien lo padece; y, en estos casos, puede ser adecuado usar un eufemismo o una metonimia, que permita la aceptación por el paciente y su necesaria colaboración con el tratamiento que se le prescriba.

Además, es necesario tener presente que en sociedades no occidentales los lazos familiares todavía juegan un trascendente papel, aun cuando existe una fractura entre padres muy tradicionales e hijos que se adaptan rápidamente (también lingüísticamente) a las sociedades de acogida. Sin embargo, dramáticos hechos recientes lo demuestran, no siempre es así. El surgimiento de guetos en las grandes urbes occidentales ha creado barreras sociales, religiosas y generacionales que no existían hace tan solo algunas décadas.

Probablemente una de las tareas esenciales consiste en no dañar los estereotipos de los pacientes, hecho que puede ser percibido como una actitud prepotente, incluso racista. Muchas veces son estos aspectos los que explican los pobres resultados logrados en el tratamiento, no solo de la depresión, sino de muchas otras enfermedades.

Un mundo cada vez más global exige respuestas particulares a problemas generales; y no únicamente en el área del tratamiento de las enfermedades.

Zaragoza, 10 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Pandemia global, evaluando riesgos, costes potenciales

publicado a la‎(s)‎ 7 ago. 2017 12:01 por Lopeztricas Jose-Manuel

PANDEMIA GLOBAL. EVALUANDO RIESGOS.

Según un reciente informe del Banco Mundial, de todos los países del mundo, solo seis, tres ricos y tres pobres, han tomado medidas para confrontar una potencial, y relativamente probable, pandemia mundial. [Hoy día, existen 206 estados nacionales; 16 de ellos solo reconocidos por algunos países, y los 190 restantes considerados como tales internacionalmente].

Los tres países ricos (Finlandia, Arabia Saudí y Estados Unidos) han superado las validaciones internacionales para hacer frente a posibles pandemias, tanto humanas como animales.

Otros tres países (Eritrea, Paquistán y Tanzania), considerados pobres según los parámetros del Banco Mundial, han superado también las evaluaciones que les permitirían afrontar, al menos teóricamente, una crisis pandémica.

El informe, titulado «Del pánico y la negligencia a invertir en seguridad sanitaria», ha sido redactado por el Banco Mundial, Fondo Monetario Internacional, en colaboración con expertos en finanzas de varios gobiernos.

El Presidente actual del Banco Mundial, Jim Yong Kim, ha creado fondos de emergencia para afrontar diversas crisis sanitarias. Ayudó a fundar Partners in Health en el año 1987, que proporcionó ayuda a Haití tras su terremoto de 2010, y contribuyó en la «crisis del virus ébola» en los países del occidente africano en 2014.

Las evaluaciones externas se han realizado en cooperación con la «Organización Mundial de la Salud» con sede en Ginebra, y la «Organización para la Salud Animal» con sede en París. Las crisis sanitarias veterinarias son de enorme trascendencia porque pueden restringir el acceso o elevar los precios de alimentos básicos.

El número de zoonosis (enfermedades contagiosas que se transmiten de animales al hombre, más raramente en sentido inverso) se ha triplicado desde el año 1980 en todo el mundo. Es otro de los peajes de la globalización del comercio mundial.

La importancia de estar preparado, hasta donde sea posible, se puede inferir de la «pandemia vírica del SARS». [SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome]. La pandemia «solo» causó la muerte de 774 personas en todo el mundo, pero disminuyó el «Producto Interior Bruto» de la República Popular China un 0,5% en el año 2003, una cifra impresionante en términos absolutos.

Por otra parte, hay que tener en cuenta que los costes per capita de un determinada crisis sanitaria son muy variables según donde tenga lugar. Una pandemia de gripe estacional tendría un coste per capita de $12 en Afganistán, y de $248 en Estados Unidos (valores estimativos).

El gobierno norteamericano paga cada año alrededor del 60% de los $4 billones de dólares que cuesta frenar todas las potenciales pandemias (humanas y animales); Bill and Melinda Gates Foundation cubren el 10% de este coste; Reino Unido el 13%; Canadá, Japón, Australia, Corea del Sur y Noruega sustancian prácticamente el resto.

Zaragoza, a 7 de agosto de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico  especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

First Gene Therapy Against Lymphoblastic Leukaemia

publicado a la‎(s)‎ 7 ago. 2017 11:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIRST GENE THERAPY FOR LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA

On Wednesday, July 12, 2017, the US Food and Drug Administration (FDA) inaugurated a new era of medicine: an "Oncologic Drugs Advisory Committee" unanimously recommended (10 votes in favour, none against) the authorization of the first treatment that genetically alters the patient's immune cells so that they become veritable "living drugs". The strategy consists of strengthening the patient's immune system in its fight against tumour cells (1).

With very few exceptions, the FDA always follows the recommendations of its "expert committees". Consequently, the first gene therapy can be expected to reach the pharmaceutical market in the near future. Other gene therapies are on the way. For decades, different pharmaceutical companies have striven to be pioneers in perfecting this technology. Novartis AG seems to be the first to have done so, administering this treatment against a type of leukaemia, and also the treatment’s possible extension to multiple myeloma and various aggressive brain tumours.

This individualized treatment requires complex logistics: a sample of the patient's T cells are frozen and sent to a specialized laboratory run by Novartis AG, where they are thawed out and genetically modified. Once processed, they are forwarded, frozen, to the health centre of origin. Following strict protocol, they are thawed out and reinjected into the patient.

A single infusion of these genetically modified cells results in prolonged remissions of the cancerous disease; and even "cures" (meaning the disappearance of "tumour markers"). Note that this treatment applies to patients in whom all other treatment options have failed, either due to refractoriness or relapse.

The US Food and Drug Administration's "committee of experts" recommended the approval of this treatment for acute or relapsed B-cell lymphoblastic leukaemia in children and young adults up to 25 years of age.

The panel of experts heard personal stories from participants in the clinical trial. One of the testimonies was that of the now 12-year old Emily Whitehead. She was 6 when she underwent the experimental treatment at Children's Hospital, Philadelphia, USA. During the treatment she suffered serious adverse side effects (very high fever, hypotension, pulmonary congestion) which could have killed her. Luckily she survived. Her cancerous process had been "solved." And so this continues six years on. Her parents, of course, expressed their enthusiasm. This policy of listening to personal stories may seem unsuitable when a new therapy is assessed objectively and impartially. But this is not what the "committee of experts" believe; and neither do the authors of this editorial. Statistical processing of information should not be the only criterion for authorizing or rejecting treatments that condition health, disease, and survival.

However, the most notorious evidence presented by Novartis AG, came from a study of 63 patients who were treated between April 2015 and August 2016. Of these, 52 (82.5%) achieved remarkable remissions; with 11 patients dying.

Part of this expensive type of treatment was funded by the Leukaemia and Lymphoma Society, a philanthropic organization.

The next step will be to integrate this gene therapy within the context of more complex treatment programmes. This strategy can be very beneficial when the patient's immune system remains functional.

The "committee of experts" did not consider the approval of this genetic treatment solely on the basis of therapy as a last resort for desperate situations. The possibility of very serious side effects (such as those suffered by Emily) was taken into account; as well as other potentials side effects including the occurrence of secondary cancers years after treatment.

Oncologists have guidelines for treating the serious side effects associated with these drastic therapeutic approaches.

Patients receiving this treatment (all under the age of 25 years) will be supervised for the next 15 years of their lives.

One problem with these "biological" medicines is that the manufacturer should guarantee the process of quality control, since each treatment has to be tailor made for each patient.

The Food and Drug Administration's "committee of experts" also heard the case of a child, Connor, who, like Emily is 12 years old. His father, Don McMahon, described how his son debuted with leukaemia at the age of 3. All treatments applied were unsuccessful. He was eventually included on a treatment programme with genetically modified T-cells. The child was waiting to undergo a bone marrow transplant, but this was not necessary. He went on a programme at Duke University, where gene therapy was performed with genetically modified T-cells. His leukaemia "seems to have been completely resolved" [sic].

Another testimony came from Amy Kappen. He recommended the approval of this gene therapy, even though his 5-year-old daughter, Sophia, had died of leukaemia. Perhaps in this case, the treatment came too late. However, his family said that gene therapy gave her a few relatively acceptable months of life.

This "gene therapy with genetically modified T-cells" was developed by a research group led by Carl H. June (2) at the University of Pennsylvania, USA. The procedural license was acquired by Novartis AG, which designed the strategy that will enable the drugs to be commercialized.

The use of this treatment will not be massive. Lymphoblastic Leukaemia is infrequent, and only affects about 5,000 people in the United States; approximately 60% of these are children and young adults. 85% respond to conventional treatments; only 15% are refractory or suffer relapses after receiving conventional therapies.

Novartis AG has not stated the cost of this treatment. Several financial analysts familiar with the pharmaceutical market have estimated that it will cost around $300,000.

This cost, undoubtedly very high, must be contextualized within the framework of vexatious treatments and frequent hospital admissions.

One fundamental aspect is that the treatment is complex, and the patients need very specialized attention for the management of the adverse side effects. Novartis AG has decided to restrict the use of this gene therapy to 30 or 35 specialized American medical centres.

This gene therapy is assigned the code CTL019, and is called Tisagenlecleucel. After approval in the United States, having been given favourable report by the Food and Drug Administration, Novartis will consider applying for approval next year in the European Union. In the meantime, patients will only be able to go to authorized centres in the United States.

At the end of November 2016 (three months after the completion of this clinical trial), 11 of the 52 study patients relapsed after a marked initial improvement, 29 patients achieved excellent remissions, 11 patients required complementary interventions, such as bone marrow transplants, and one patient did not attend the clinical evaluation.

Of the patients (11) who relapsed, three died. Another died as a result of adverse side effects after receiving the treatment for a second time. At present it is impossible to carry out prospective estimates of survival rates.

There is still no consensus among researchers about the need to perform a bone marrow transplant to consolidate favourable responses.

The treatment requires the removal of millions of T-cells from a patient, and their processing (genetic modification) to boost their activity against the neoplastic cells. The technique uses an attenuated version of the human immunodeficiency virus (HIV) to transport new genetic material to the T cell to achieve genetic reprogramming. These T cells begin to attack B cells that have become malignant due to lymphoblastic leukaemia. To this end, T cells must recognize a membrane protein ("marker") of B cells, CD19 (CD standing for “Cluster of Differentation”).

Modified T-cells are infused into the patient, initiating their rapid multiplication. In a way, it is like taking a "drug" capable of multiplying itself once administered. Its efficiency is astounding: a single T cell can destroy 105 tumour cells and also, unfortunately, non-tumour cells, as both have the CD19 antigen ("marker") anchored into their membranes. The administration of intravenous gamma-globulins is required to maintain adequate immune status in order to protect the patient from infections.

During clinical trials, some patients died before receiving treatment. The processing of T cells initially required around 4 months. Some very seriously ill patients did not survive long enough to receive the treatment.

Novartis has reduced the time required for genetic reprogramming, which now stands at 22 days. Other strategies are underway, aimed at reducing costs and increasing production capacity.

However, Tisagenlecleucel is not the first "gene therapy" to be marketed.

The European Commission, following a favourable report from the European Medicines Agency, authorized a gene therapy. That was Glybera® (Alipogen tiparvovec) (3, 4, 5), developed by the Dutch biotech company UniQure.

Apoligen tiparvovec is an enzyme which metabolizes lipoproteins (6). Hundreds of people in the European Union, and hundreds in the United States and Canada, suffer a genetic mutation which impedes the synthesis of this enzyme. The blood of these patients has an intolerable amount of fat, to the point that it looks so pale in colour that some clinicians describe it "as if it were a 10% emulsion". The symptomatology is systemic and complex; the pancreas being the first organ affected. Glybera® provides correct copies of the "protein-lipase" gene. It is thus possible for the patients to produce the enzyme for themselves. The treatment is relatively simple: multiple injections into the leg muscles, administered on the same day. The therapeutic benefit can last for several years.

Gene therapy has long been considered a “chimera”. Since the 1990s, a number of clinical trials have been conducted; many of them unsuccessful, partly due to the complexity of releasing intact genes into the cells, but also because of the difficulty of keeping these genes operative over a long time period.

In addition, the death of a teenager during a clinical trial, conducted at the University of Pennsylvania in 1999, was a major setback, both scientifically and emotionally, not only as far as ongoing clinical trials were concerned, but it was also detrimental to other trials yet to be carried out.

A "gene therapy" to treat cancer gained approval in China in 2003. However, experts from Western countries questioned the rigor of the reviews that led to its authorization.

There is still controversy about the effectiveness of Glybera®: the drug has been authorized based on a single study carried out on 27 patients ignoring the rigorous methodical requirements of controlled clinical trials.

In fact, the Committee for Medicinal Products for Human Use, which has similar functions in the regulation of drugs in the European Union as the "expert committees" of the US Food and Drug Administration, rejected the authorization of Glybera® three times in a single year. This rejection was based on the fact that the Dutch manufacturer, UniQure, had not proved with "sufficient evidence" that Glybera® caused a sustained decrease in blood lipids, and "there was insufficient evidence of a reduction in the incidence of pancreatitis”. The last unfavourable decision came in April, 2012. However, in the August of that same year, the Committee for Medicinal Products for Human Use retracted its decision of April, justifying its change of heart stating that "the group of patients for whom the drug was intended had been restricted to those who had a more serious clinical picture." In addition, the manufacturer undertook to monitor the results of the administration of the drug to the patients, supplying their results and observations to the appropriate regulatory bodies.

The dark side of these regulatory “swings” is that UniQure (originally Amsterdam Molecular Therapeutics) was decapitalized. The company has resurged thanks to an important injection of capital, and the commitment of its workers - most of them highly qualified. Such resurgence is uncommon.

There are many problems with this new pharmaceutical technology, but also many hopes. Adversity brings out the best in human beings.

Bibliography

1.-   López Tricas, JM. Álvarez de Toledo Bayarte, A. Inmunoterapia anticancerosa. Conceptos básicos. Scientific Seccion - 2017; 129: 25-27.

2.-   López Tricas, JM. Inmunoterapia anticancerosa: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/inmunoterapia-anticancerosa. En: www.info-farmacia.com. Consult: July 2017.

3.-   Gaudet D., et al. Review of the clinical development of alipogene tiparvovec gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. Aheroscler Suppl 2010; 11: 55-60.

4.-   Gaudet D., et al. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. Curr Opin Lipidol 2012: 23: 310-20.

5.-   Gaudet D., et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPL [S447X]) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther 2013; 20: 361-9.

6.-   López Tricas, JM. Metabolismo de los ácidos grasos. Conceptos básicos: http://www.info-farmacia.com/bioquimica/metabolismo-de-los-acidos-grasos-co. En: www.info-farmacia.com. Consult: July 2017.

Zaragoza (Spain), August 2017

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

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