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Immunotherapy of Alzheimer's disease

publicado a la‎(s)‎ 30 nov. 2016 9:18 por Lopeztricas Jose-Manuel



Alzheimer's disease, an eponym that first appeared in 1910 in a psychiatry text by Emil Kraepelin, the father of modern psychiatry and mentor to Alöis Alzheimer (1), is the most frequent cause of dementia. Alzheimer's disease evolves clinically with the progressive impairment of cognition, memory, and, gradually, basic functional abilities. The biochemical substrate of this neuro-degenerative disease is the formation of β-amyloid protein deposits (β-amyloid oligomers) (2) together with the presence of τ protein aggregates (tau protein) following the apoptosis of the neurons. In necropsies an important loss of neurons is observed in the cerebral cortex, notably in the temporal lobes.

In its premature manifestation, Alzheimer's disease has an important genetic component (3) with the dominant expression of the autosomal Eε4 gene, which is found on chromosome 21. For this reason, people with Down syndrome (a 21 chromosome trisomy) show a high predisposition for developing Alzheimer's dementia early in their lives.

The β-amyloid cascade (referred to as βA from now on) is initiated when there is an imbalance between the formation and clearance of theβA1®42 protein (from the first to the forty-second amino-acid). The monomers, dimers and trimers of the βA1®42 protein are soluble; however, oligomers of four or more βA1®42 monomers form insoluble deposits.

Simultaneous to the formation of β-amyloid protein deposits, the hyper-phosphorylation of the intracellular τ protein is associated with the neuronal microtubules. The hyper-phosphorylation of the τ protein causes a disruption of the microtubules (cellular scaffolding); a molecular alteration that leads to apoptosis. The intracellular hyper-phosphorylated τ protein produces accumulations in the form of fascicles that take on the appearance of extra-cellular tangles after the death of a neuron. These τ protein tangles, along with amyloid protein aggregates, are the pathognomonic histological signs of Alzheimer's dementia.

Current pharmacotherapy includes two types of drugs: “acetyl-cholinesterase enzyme inhibitors” (Donepezil, Rivastigmine and Galantamine), and the “non-competitive NMDA receptor agonist” (Memantine). With few differences in the results of their use, none of these drugs manage to delay the clinical progression of the disease even temporarily. None of them favourably modifies the course of Alzheimer’s disease. [NMDA is the acronym for N-Methyl-D-Aspartate].

The lines of research that have led to the development of these drugs are considered dead ends. Current research is being directed towards the search for therapeutic alternatives which anticipate the development of the disease itself, or which might, at least, slow down its biochemical and clinical progression (4).

The pharmacological immunotherapy approach to Alzheimer's disease is focused in two ways: passive immunization (the administration of monoclonal antibodies against the βA protein (or reduced versions of βA1®42 monomers) and active immunotherapy (the stimulation of the humoral response against the βA protein). Both therapeutic approaches have been able to decrease the accumulation of the βA protein in transgenic mice, in which a neuro-degenerative setting mimicking human Alzheimer's disease has been produced .These results raise promising therapeutic expectations. However, the first attempts at passive immunotherapy based on monoclonal antibodies against fragments of the βA protein have suffered setbacks in the later stages of preclinical development: Bapineuzumab (5) and Solanezumab (6), monoclonal antibodies directed against the N-terminal domains and intermediate sequences of protein βA, have not yielded the expected results.

Two clinical trials with Bapineuzumab, developed by Johnson & Johnson and Pfizer, were discontinued in July and August 2012 (7). The abandoning of the investigation into this monoclonal antibody meant losses of between $300 and $400 million for Johnson & Johnson in their income statement for 2012. The laboratory tried to explain this failure in two ways: either calling into question the theory of the cascade of β-amyloid protein aggregates as the triggering factor for Alzheimer's disease or criticizing the selection of study participants, most of whom were suffering the disease at a very advanced stage when they became involved in the clinical trial. According to the neurologist Allen Roses and his school, the formation of β-amyloid protein deposits are a consequence, and not a cause, of Alzheimer's disease.

Eli Lilly reported in August 2012 that two clinical trials with their monoclonal antibody Solanezumab (6) did not attain a significant improvement in the cognitive endpoints when administered to patients with mild to moderate Alzheimer's disease. However, the results were somewhat more favourable when sub-groups of patients were selected. On December 12, 2012, Eli Lilly announced their project (currently in progress) to carry out an additional study on patients with moderate to severe Alzheimer's dementia.

The results of a clinical trial with a new monoclonal antibody, Aducanumab (8), were presented in Nice, France, during the recent International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Neurological Disorders.

The monoclonal antibodies diffuse into the nervous tissue where they aggregate with the βA protein. [The monoclonal antibody binds to βA complexes, and then is eliminated in the glia cells by invariable fragments of the light and heavy chains of the antibodies]. However, antibody titles in the brain barely reach 0.1% of their plasma concentrations due to the cerebral blood barrier (9). Perhaps the low concentration of antibodies at their target may explain their limited pharmacological activity.

There are other monoclonal antibodies (passive immunotherapy) in different phases of research: GantenerumabCrenezumab, and others in pre-clinical denomination such as BAN2401, GSK933776, AAB-003, SAR228810 and BILD037 / BART.

The concept of active immunotherapy against βA protein was formulated in 1999. Dale Schenk, who died on September 30, 2016, published a paper in the journal Nature (10) which was the starting point for research into the immunotherapy of Alzheimer's disease. The vaccination of transgenic mice with protein βA1®42 prevents the formation of insoluble deposits of amyloid protein oligomers, and reduces the progression of the neuro-degenerative process in rodents.

AN1792, a synthetic version of protein βA1®42, was formulated together with an adjuvant (QS-21). [QS-21 is a mixture of tri-terpenic glycosides purified from the bark of Quillaja saponaria (QS, derived from the generic and the specific plant name). At present, there is a method for the chemical synthesis of tri-terpenic glycosides. QS-21 greatly potentiates the response of T and B cells when associated with a vaccine]. The use of QS-21 was the first attempt of active immunotherapy for Alzheimer's disease. During a phase-2 clinical trial, only 19.7% of patients with mild to moderate Alzheimer's dementia developed antibodies after immunization. However, 6% of the patients presented a severe meningoencephalitis. This serious side effect seems to be due to the synthesis of the protein βA1®42, which contains several epitopes in its amino-acid sequence. These epitopes insert themselves into the T-cell membrane stimulating an immune response mediated by a CD4+-helper T-cell. Patients (approximately 1 out 5) who developed active immunotherapy significantly improved their cognition and achieved better scores on "scales of assessment".

In order to circumvent the T-cell immune response, with the consequent risk of meningeal encephalitis, smaller fragments of the βA protein have been used given that the B-cell epitopes (on which the intended immune response depends) are linked to the central domains of the amino-acid sequence of the βA1®42 protein, while the epitopes linked to the cellular response (T-cell mediated) are located at the N-terminal of the protein. This strategy has led to the development of a second generation of amyloid peptides for active immunotherapy.

Short βA peptides are usually conjugated to a carrier such as a viral protein or KLH, together with an adjuvant molecule (hapten) to stimulate an immune response. [KLH: cupric protein of the respiratory chain of the marine gastropod Megathura crenulata, is used as a carrier of haptens in the formulation of vaccines, in addition to uses in various other diagnostic techniques].

The other protein that forms deposits (neurofibrillary tangles) in Alzheimer's disease, the τ protein, has hardly been investigated for pharmacological purposes.


A bibliographical review of potential immunotherapy treatments, either active or passive, and still yet to be evaluated in phase 3 clinical trials, is carried out. The pharmacological targets against which these treatments have been designed are β-amyloid protein and protein τ.

Passive immunotherapy requires frequent administrations to maintain a large enough number of antibody titles. In contrast, active immunotherapy stimulates the patient's natural immunity, achieving a large number of antibody titles over prolonged periods. There are several reasons that make active immunotherapy more favourable. On one hand, a relatively stable antibody concentration facilitates their diffusion into neurons, increasing tolerance and reducing the unwanted T-cell response.

On the other hand, active immunotherapy leads to the development of a polyclonal response to multiple epitopes.

At the same time, a gradual increase in antibody titles leads to greater efficacy and better tolerance, in contrast to intravenous infusion of antibodies (passive immunotherapy).

The frequent injections required during passive immunotherapy significantly increase the risk of tolerance and the possibility of auto-immunity reactions.


The results of the clinical studies in progress are commented on below. As a summary, the following table (Table 1) is categorized under two headings: "Immunotherapy Against β-amyloid Protein" and "Immunotherapy Against The τ protein". Under the heading "Immunotherapy Against β-amyloid Protein" four monoclonal antibodies (BapineuzumabSolanezumab (interrupted clinical studies), GanterenumabCrenezumab and Aducanumab (phase 3 clinical studies) are included.




Immunotherapy against protein β-amiloid


Studies Discontinued in 2012 (July & August)

Monoclonal Antibody


Phase 3 Trial In Progress

Monoclonal Antibody


Phase 3 Trial Discontinued

Monoclonal Antibody


Prospective Clinical Trial in Medellín (Colombia)

Monoclonal Antibody


Presented (March 2015)

Monoclonal Antibody


Phase 2 Clinical Trial

[βA1®6]n ↔ proteins capside bacteriophage QB


Phase 2 Clinical Trial

[βA1®7]n ↔ protein (CRM197) diphtheria

AD01 y AD02

Phase 2 Clinical Trial

[βA1®6]n ↔ KLH


Phase 2 Clinical Trial In Progress

[βA1®15] ↔ Palmític Acid (liposome)


Phase 2 Clinical Trial

Multivalent Vaccine [βA]


Phase 2 Clinial Trial

βA ↔ Synthetic peptides (technology UBITh®)

Lu AF20513

Phase 3 Clinical Trial

Policlonal Vaccine [βA]

Immunotherapy against protein τ


Phase 1 Clinical Trial

Proteína τ ↔ KHL


Phase 1 Clinical Trial

Protein Fragment of protein τwithin a liposome


CAD106 consists of multiple copies of βA1®6, associated with macromolecules (180 copies of bacteriophage Qβ capsid protein (an icosahedron virus that infects Escherichia coli).) The design seeks to achieve a B-cell response without the development of a self-reactive T-cell response.

CAD106 was developed by Cytos Biotechnology. On March 25, 2015, the Swiss multinational Novartis acquired the rights to CAD106, paying 4 million Swiss francs to Cytos Biotechnology, in addition to shares transaction in convertible bonds.

When APP23 was used on 24 transgenic-mice, CAD106 markedly decreased the occurrence of amyloid protein deposits, being more effective in preventing plaque formation than in disrupting the already formed deposits. Increased plasma levels of βA do not result in micro-haemorrhages.

In the phase I clinical study 11, NCT00411580, two study groups were evaluated and given three subcutaneous injections of one of the following two doses: 50mcg (24 patients) or 150mcg (22 patients). Patient titration was performed over 52 weeks. All patients in the study tolerated the treatment very well, showing an adequate level of antibodies (82% vs 67% in the cohorts treated with 150mcg and 50mcg respectively), without auto-reactive T-cell response (undesired effect of immunotherapy). No differences were observed between the placebo group and the groups treated with CAD106, as regards the levels of various markers in the cerebrospinal fluid: τ protein, τ-hyper-phosphorylated protein, βA1®40, βA1®42.

In two studies 12 phase 2a tests (52-weeks) were carried out on patients with a score of M.M.S.E. in the range 20 to 26. 150mcg were administered subcutaneously at weeks 0, 6 and 12 (study NCT00733863); or IV or SC, weeks 0, 2 and 6 (study NCT00795418). In both clinical trials, about 90% of the participants developed antibodies, with a quasi-linear relationship between IgG-anti-βA titles and plasmaβA protein concentrations. Also in these phase 2a studies, differences in the above mentioned markers were observed between the placebo group and the study arms. [The acronym M.M.S.E is the Mini Mental Scale Evaluation].

Previous studies were expanded (NCT00956410 and NCT01023685) in such a way that patients received another four injections (subcutaneous or intramuscular) of CAD106 at 12-week intervals (56th, 68th, 80th and 92nd weeks). Two interesting facts were reported: an increase in plasma βA concentrations, probably due to the higher plasma average life (T1/2) of the free (and soluble) βA protein relative to that bound to antibodies; along with non-decreasing antibody titles (anti-Aβ IgG) in a temporal sequence, confirming that the treatment does not lose efficacy over time. Another conclusion from these studies: the intramuscular administration of CAD106 generates a more consolidated response than that achieved when the subcutaneous route is administered.

A recent phase 2 study (designed as NCT010097096) with 121 patients with M.M.S.E. within a range of 20 to 26, using intramuscular injections of 150mcg or 450mcg of CAD106 with an adjuvant relative to placebo is in its concluding phase.


No T-cell responses (undesired effect) have been reported in the studies conducted so far.

Pharyngitis and local erythema subsequent to injection were the most common adverse events in phase 1 studies. Nine patients experienced serious adverse events, although no causal relationship was established with the drug studied.

Neither were cases of aseptic meningoencephalitis or oedema of vascular origin reported. Similarly, the biochemical and haematological parameters did not vary between the study and placebo groups.

Tolerance to CAD106 was somewhat better when the intramuscular route was used, this being the type of injection selected for further studies.

A case of intra-cerebral haemorrhage was reported, although it was not related to βA titles but to cerebral amyloid angiopathy.


ACC-001 (Vanutide cridificar) is a conjugate formed by multiple copies of βA1®7 with an atoxic variant of the diphtheria protein CRM197. It has been formulated for intramuscular administration.

Experimental studies in animals (primates) have shown the appearance of antibodies against the N-terminal fragment of the βA protein, without an undesired T-cell response.

A number of studies (NCT0128438713, NCT0122756414, NCT0095540915, NCT0096053116, and NCT0123899117) have evaluated the immunogenicity, tolerance, and side effects of Vanutide cridificar.

From the experience gained so far, two conclusions can be drawn: (1º) no differences were observed between the three doses evaluated (3mcg, 10mcg and 30mcg); and (2º) the adjuvant (50mcg of QS-21) is critical for achieving adequate and sustained antibody titles.


AD01 and AD02 (Affitope) are vaccines associated with KLH. The antigenic epitope are small peptides of only six amino-acids that mimic the N-terminal of the βA protein. Its small size drives the activation of the T-cell response. [KLH is the acronym for Keyhole Limpet Haemocyanin. It is a metal-protein composed of multiple subunits, isolated from the lymph of the gastropod Megathura crenulata; its non-zoological name is "keyhole limpet”].

After completing phase 1 clinical trials, only AD02 was selected for phase 2 clinical studies, in order to determine its dosage and the verification of its clinical and immunological tolerance.

AD03 has been developed within the MimoVax project18, 19, with a phase 1 clinical study (NCT01568086) coordinated by the company Affiris in Vienna, Austria.


ACI-24 is a βA1®15 peptide bound to four palmitic acids forming a liposome. Preliminary studies in experimental animals have shown a helper T-cell mediated response type 2 (predominance of IgG1, IgG2b and IgG3 antibodies). A reduction of the insoluble aggregates of βA1®40 and βA1®42 proteins was reported. No pro-inflammatory cytokines (TNFα, IL1β, IL6 and interferon-γ) are detected, and neither was the activation of the microglia nor astro-gliosis. [The TNF is the acronym for Tumour Necrosis Factor].

A study is being conducted on people with the Down syndrome20.


V950 is a multivalent vaccine against the βA protein. This vaccine recognizes modified pyroglutamate and other truncated fragments of the βA protein.

A phase 1 clinical study 22 was carried out to evaluate the immune response, as well as its safety and tolerance, administering three doses intramuscularly, the first two at a two-month interval, and the last after a semester. Phase 2 clinical trials have been scheduled.


UB-311 is an equimolar mixture of two synthetic peptides, epitopes developed by the patented UBITh® technology 23, coupled to the βA1®14 peptide. The vaccine was designed to stimulate a response shown by the presence of T helper-type 2-cells, as opposed to one where T helper-type-1-cells are produced (pro-inflammatory response). This vaccine was designed by United Biomedical Inc.

A clinical study has been conducted on patients with mild to moderate Alzheimer's dementia in Taiwan. Participants were treated with intramuscular UB-311 weeks 0, 4, and 12. The results have not been published, although tolerance and safety were deemed sufficient, so InvaGen has decided to initiate a Phase 2 clinical trial.

LU AF20513

Lu AF20513 is a polyclonal vaccine against various antigenic determinants of the βA protein. It is the result of a collaboration agreement between the Danish company Lundbeck and the Japanese company Otsaka.

Lu AF20513 24 is a βA1®12 peptide in which two antigenic determinants of the βA1®42 protein were replaced by two epitopes of the tetanus toxin. These foreign antigenic determinants stimulate the immune memory helper T-cells which thereby induce the synthesis of antibodies against the βA protein by B-cells[Many people have memory T-cells derived from the injection of anti-tetanus toxin].

In experiments on transgenic mice engineered to develop amyloid deposits, an injection of this vaccine (Lu AF20513) triggers a non-auto-reactive T-cell response, with no microglia activation, astrocytosis, or amyloid-like angiopathy. In addition, Lu AF20513 suppressed amyloid plaque formation as well as the accumulation of soluble forms (monomers, dimers or trimers) of βA protein.

These findings justify Lu AF20513 for studies in second-level clinical trials.

Both Lundbeck and Otsaka have initiated phase III clinical trials with two potential drugs aimed at controlling various symptoms associated with the progression of Alzheimer's disease: Lu AE58054 25, an antagonist of 5HT6-receptor, and the other, Brexpiprazole, with a non-specific affinity for various receptors such as serotoninergic, dopaminergic and noradrenergic. These trails are at the very early stages of development.


Immunological therapy against the τ protein is still at the very early stages of preclinical development 26, 27. The intra-neuronal location of the τ protein adds an additional barrier for the access of the antibodies. However, the inflammatory process associated with neuronal damage facilitates the access of antibodies to intra-cellular media.

Two products today represent the spearhead of this innovative pharmaceutical strategy against Alzheimer's disease:


This vaccine has been developed by Axon Neuroscience, a biotechnology company in Bratislava (Slovakia). It is formulated by conjugating the τ protein with KLH [Keyhole Limpet Hemocyanin] together with aluminium hydroxide. It is the first vaccine directed against an erroneous folding of protein τ.

Early results in rodents have shown efficacy, both symptomatically and histologically (an improvement of neurological and behavioural signs and a reduction of neurofibrillary tangles, respectively).

AADvac1 has completed a Phase 1 28 clinical trial, which is controlled against a placebo and random patients. The study attempts to carry out a preliminary estimate of tolerance, safety and efficacy in patients with early-stage Alzheimer's disease.


Vaccine developed by the Swiss company AC Immune. It is a synthetic peptide of 16 amino-acids corresponding to the sequence of amino acid 393 to 408 of protein τ, with two amino-acids phosphorylated (396 and 404 in the natural protein, corresponding to the 4º and 12º of the synthetic peptide). This peptide is found within a liposome.

In experiments with transgenic mice, a significant polyclonal response was achieved.

Preliminary results have shown improved symptomatology, along with a reduction in a clinical sign increasingly taken into account in Alzheimer's disease, which is the inflammation associated with the progression of the neuro-degenerative process, which may contribute to a pernicious loop in the involution of mental functions.


Findings during the 1990s that related cholinergic neuronal pathway deficits and the progression of Alzheimer's dementia stimulated the synthesis of "acetylcholinesterase enzyme inhibitors" (Donepezil, Rivastigmine) and the “re-discovery” of the already known Galantamine. It was assumed that an increased cholinergic activity could slow down, or even reverse, the symptomatology of Alzheimer's disease.

Another line of investigation led to the study of an NMDA-receptor antagonist Memantine, which had been used since 1978 in the former Federal Republic of Germany for the treatment of dementia of vascular origin.

Both lines of work have been abandoned as initial expectations were not met.

Research is currently directed towards immunotherapy (passive and active) against various epitopes of proteins that constitute the fundamental matrix of protein aggregates (plaques formed by β-amyloid protein and neurofibrillary tangles constituted by phosphorylated τ protein).

The accompanying graph shows the time course of Alzheimer's disease under three different circumstances: untreated, treated with conventional pharmacotherapy ('acetylcholinesterase enzyme inhibitors' and 'NMDA receptor antagonists'), and prospective Immunotherapy (dotted line). The criterion for the evaluation of the symptomatology (axis of ordinates) is the score according to a classic scale of evaluation (MMSE).

Failures with some monoclonal antibodies (passive immunotherapy) have been explained by the admission that they were administered to patients at too great an advanced stage of the disease.

It is considered that its efficacy will be shown to be far superior if the treatment is established in the early stages of the disease. But this will require an anticipatory assessment of all vulnerable people, be that due to their age, genetics or other risk factors.

It seems that the current trend is the development of an active immunotherapy directed against both epitopes of the β-amyloid protein and the τ protein, supplemented in certain cases with passive immunotherapy.

Immunotherapy research is aimed at the long-awaited Alzheimer's disease vaccine. Its attainment would have important medical, social and economic implications; difficult to imagine from our current perspective 29. For the moment, we must assume that a significant number of our fellow citizens, perhaps ourselves, will irreversibly lose our own more intimate history. When Alöis Alzheimer carried out the first anamnesis of the famous patient August D., in November 1906, this patient at the psychiatric hospital in Frankfurt gave him what is still the best definition of the illness: "... I have truly lost my Self." 30.


1.-   López-Tricas, JM. Alöis Alzheimer, notas históricas. In http://www.info-farmacia.com/historia/aloeis-alzheimer-notas-historicas. In: www.info-farmacia.com. Consult: October 2016 (Spanish).

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17.-                 Anonymous. Long Term Extension Study Evaluating Safety, Tolerability and Immunogenicity of ACC-001 in Japanese Subjects with mild to moderate Alzheimer’s disease. In: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT01238991&Search=Search. In: www.ClinicalTrials.gov. Consult: November 2016.

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Zaragoza, November, 2016

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Enfermedad de alzhéimer y "baby-boom"

publicado a la‎(s)‎ 28 nov. 2016 11:35 por Lopeztricas Jose-Manuel


También era un mes de noviembre (como cuando redacto este artículo), pero de hace ciento diez años (1906) cuando Alöis Alzheimer, un histólogo a la vez que Clínico, presentó en la reunión de la «Sociedad de Alienistas Alemanes» el caso clínico de una mujer (August D.) de 51 años que había fallecido en el asilo mental de Frankfurt. Describió la evolución clínica como una «enfermedad peculiar del córtex cerebral». Los primeros síntomas debutaron cinco años antes de su ingreso. Progresivamente había dejado de cuidarse, rechazando todos los intentos por ayudarla. Tras su hospitalización la sintomatología empeoró, con desorientación, pérdida de memoria e incapacidad para la lectura y escritura. La edad de la paciente hizo que su deterioro se catalogase como «demencia presenil». En aquella época, la demencia se consideraba una consecuencia normal del envejecimiento.

Otro famoso caso clínico fue el de un leñador de 56 años, Johann F., quien ingresó en la clínica psiquiátrica de Múnich el 12 de septiembre de 1907, falleciendo en 1910. Los estudios histológicos post-mortem mostraron cambios en el tejido cerebral similares a los observados en la primera paciente.

Los estudios histológicos realizados por Alöis Alzheimer también evidenciaron la degeneración de las pequeñas arteriolas cerebrales, un proceso designado más tarde como «esclerosis de alzhéimer».

Alöis Alzheimer había nacido en Markbreit (Baviera) el 14 de julio de 1864, falleciendo 51 años después, el 19 de diciembre de 1915, en Breslau, Prusia en aquella época, hoy Wroclaw, Polonia, un año en que Europa estaba sumida en la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). Estudió en diversas universidades (AschaffenburgTübingenBerlin y Würzburg). Su tesis doctoral versó sobre las glándulas del oído productoras de cera. Su trabajo doctoral fue dirigido por Albert von Kölliker (1817-1905), histólogo y fisiólogo suizo.

A partir de 1888, a raíz de su amistad con Franz Nissl (recuérdense los «corpúsculos de Nissl»), Alzheimer comenzó a interesarse por la psiquiatría. Ambos realizaron observaciones histológicas de la corteza cerebral, normal y patológica. Sus estudios se plasmaron en un compendio de seis volúmenes («Histología e Histopatología del Córtex Cerebral»), que se fue publicando entre los años 1906 y 1918, los últimos volúmenes tras la muerte del propio Alöis Alzheimer. El interés de Franz Nissl se dirigía a estudiar la evolución de la neurona tras la separación de su axón; en tanto que Alzheimer trataba de relacionar los hallazgos histológicos con la clínica del proceso neurodegenerativo.

En el año 1895 Nissl era responsable de la psiquiatría en Alemania. Fue sustituido en este puesto por Emil Kraepeling, que llegaría a ser conocido como el «Linneo de la Psiquiatría». Su texto sirvió de modelo para el célebre manual DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), del que se han publicado cinco ediciones (con numerosas reimpresiones), aunque es posible que no se llegue a publicar la sexta edición por falta de financiación. Cuando E. Kraepeling dejó la dirección del Irrenanstalt (asilo mental) de Múnich, Alöis Alzheimer ocupó su puesto. Fue así como, a partir de 1903, inició sus estudios sobre el diagnóstico diferencial de la «parálisis progresiva». Irrenanstalt se convirtió en un lugar de encuentro de los psiquiatras más importantes de la época: Ugo Cerletti (1877-1963), Hans Gerhardt Creutzfeldt (1885-1964), Alfons Maria Jakob (1889-1931), Fritz H. Lewy (1885-1950), Gaetano Perusini (1879-1915), y otros.

En la clínica muniquesa, Alzheimer describió los signos y síntomas de la enfermedad patronímica de su apellido. Pero también llevó a cabo investigaciones microscópicas de otras enfermedades. Así, por ejemplo, describió diversos aspectos histológicos de la enfermedad aterosclerótica, la pérdida neuronal en la «parálisis agitante» (más tarde denominada enfermedad de Parkinson), Corea de Huntington, epilepsia, y los estadios avanzados de la sífilis. No olvidemos que la mayoría de las camas de los hospitales psiquiátricos en esos años estaban ocupadas por enfermos de sífilis en fases avanzadas de su enfermedad; junto a pacientes con formas graves de epilepsia.

En el año 1910 (cuatro años más tarde de la primera comunicación de Alzheimer acerca del caso de la paciente August D.), Gaetano Perusini publicó otros cuatro casos clínicos, haciendo énfasis en la diferencia entre «demencia presenil» y la condición (“fisiológica”) de senilidad. Tras algunos debates, la «demencia presenil» se consideró una nueva entidad nosológica. Emil Kraepeling propuso que se denominase «enfermedad de alzhéimer». Los psiquiatras italianos reivindicaron el nombre de «enfermedad de Alzheimer-Perusini», si bien el epónimo Alzheimer terminó por imponerse.

El 16 de julio de 1912, el Kaiser Guillermo II de Prusia le otorgó el puesto de profesor de Psiquiatría en la Universidad de Breslau (actualmente Wroclaw, Polonia). Nunca llegaría a tomar posesión. Durante su viaje contrajo una grave enfermedad, que derivó en una endocarditis de la que falleció un 19 de diciembre de 1915, mientras una Europa envilecida se empecinaba en autodestruirse.

La enfermedad de alzhéimer es responsable del 60 al 80% de todos los cuadros de demencia. La pérdida de memoria, sobre todo memoria reciente, es el primer síntoma de la enfermedad. Pero hay otros más sutiles, tales como la anosmia.

Otras causas de demencia, además de la enfermedad de alzhéimer, son las secuelas de algunos ictus (apoplejía), enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, y varias encefalopatías (la más descrita: «enfermedad de Creutzfeldt-Jakob»).

Uno de los problemas de los enfermos de alzhéimer es la pérdida de orientación, incluso en su entorno más conocido. Experimentos en roedores han desentrañado cómo opera el sistema de orientación espacial, formado por dos tipos de neuronas, denominadas «células de posicionamiento» y «células de red», situadas en una región próxima al hipocampo, una importante estructura cerebral, con forma de caballito de mar. El descubrimiento de estas estirpes celulares fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2014 a John O’Keefe, con doble nacionalidad norteamericana y británica por el descubrimiento de las «células de situación»; ex aequo al matrimonio noruego Moser (May-Britt y Edvard) por el reconocimiento de las «células de red», situadas en la región entorrinal, una especie de apeadero en el tránsito de información entre el hipocampo y la corteza cerebral. Estas células registran lo que se ve, y lo que no se ve, elaborando una especie de constructo tridimensional. Todos los enfermos de alzhéimer tienen dañada la corteza entorrinal, razón de su llamativa pérdida de orientación espacio-temporal.

La demencia de alzhéimer no solo es un gravísimo problema médico. Los gobiernos han de afrontar las consecuencias de una enfermedad incurable que afecta sin distinción de sexo, educación, renta y otros parámetros. Es una enfermedad que roba de modo inexorable la memoria, el juicio, la dignidad y la identidad. Los afectados terminan por depender de familiares y cuidadores para todas las tareas, incluidas las más íntimas. Las familias sufren una carga emocional y financiera que pocas pueden ser plenamente asumidas por estructuras socio-sanitarias.

La probabilidad de que aparezca enfermedad de alzhéimer se duplica anualmente a partir de los 65 años. Más allá de los 80 años, la mitad de las personas sufren algún grado de deterioro cognitivo, estimándose la demencia de alzhéimer en un porcentaje de un 25 a un 50%. La prevalencia mundial de enfermedad de alzhéimer es del 0,5%, esto es,  más de 47 millones de personas, alrededor de 12 millones en la Unión Europea. En España hay un millón y medio de enfermos de alzhéimer.

Un objetivo actual es conseguir controlar la demencia de alzhéimer hacia el año 2020. Es trascendente no solo desde un punto de vista médico, sino también económico. Debemos desarrollar estrategias para salvaguardar nuestro futuro colectivo.

En la situación actual, por cada unidad monetaria que se invierte en investigación sobre la enfermedad de alzhéimer, la sociedad gasta 3,5 unidades monetarias en el cuidado de los enfermos. Así pues, la inversión en investigación es una apuesta de futuro. El costo económico de no hacerlo es muy elevado. Un estudio realizado en Estados Unidos concluye que el gasto en el cuidado de personas con demencia de alzhéimer es actualmente de 172 billones de dólares. De no mediar avances sustanciales en el tratamiento, el coste en 2020 será de 2 trillones de dólares; y de 20 trillones en el año 2050.

El tratamiento preventivo de la enfermedad tiene su lógica. Si se pudiese posponer cinco años el inicio de la demencia, quedarían libres un sinnúmero de camas en centros asistidos.

La experiencia ha enseñado que no existen estrategias objetivas para prevenir la aparición de la enfermedad. Todos conocemos casos cercanos, y sabemos que no hay criterios para predecir el riesgo de padecerla, más allá de la tendencia genética para las formas de aparición temprana. La actividad intelectual, la práctica regular de ejercicio físico, una proyectiva vida social, no protegen frente al riesgo de sufrir esta patología. Los casos son numerosos entre personas de cualquier estatus social, económico y educativo.

Hace pocas décadas se comercializaron medicamentos que parecían frenar la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales. Sus resultados se han mostrado muy pobres, a medio y largo plazo no superiores a los observados en los grupos placebo. Estas líneas de investigación han sido casi totalmente abandonadas. No obstante, existen excepciones: un reciente medicamento, LMTX, desarrollado por la empresa canadiense TauRX Therapeutics ha mostrado resultados muy pobres en un ensayo clínico. El mecanismo de acción de LMTX levantó inusitadas expectativas. Parecía deshacer los agregados de proteína τ. Un intento de rentabilizar la inversión realizada ha querido ver algún grado de mejora en un subgrupo de pacientes. En base a estos resultados el laboratorio se plantea llevar a cabo un estudio clínico más amplio que permita solicitar la autorización a la Food and Drug Administratión.

El mecanismo de acción de LMTX es visto como prometedor por otros laboratorios. Eli LillyBiogenRoche Ltd., mantienen abiertas diversas líneas de investigación. LMTX es un derivado del colorante azul de metileno. El colorante se ha estudiado en una extraña patología neurodegenerativa, la «demencia frontal-temporal». Como se infiere de su denominación, se produce una degeneración de los lóbulos frontal y temporal, con afectación de la conducta (asociada al lóbulo frontal) y del lenguaje (lóbulo temporal). El diagnóstico de la «demencia frontal-temporal» es muy incierto, confundiéndose comúnmente con enfermedades psiquiátricas graves e incluso con demencia de alzhéimer.

Hasta ahora la enfermedad de alzhéimer es un basurero de fármacos experimentales, con muy  pobres resultados clínicos. Pero, no se puede desistir.

Durante la última década los medicamentos autorizados para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer debían demostrar una mejora de los test de memoria y de otras «escalas de valoración funcional». La Food and Drug Administrationnorteamericana ha decidido rebajar las exigencias para la aprobación de nuevos medicamentos contra esta enfermedad. De este modo se quiere incentivar la investigación. Teniendo en cuenta el escaso éxito de los tratamientos cuando ya se ha instaurado el proceso neurodegenerativo, la tendencia actual se dirige a prevenir su aparición. Sin embargo, ¿cómo se puede saber si un fármaco es realmente eficaz si se administra a personas cuyo “único síntoma” es un riesgo estadístico de desarrollar la enfermedad?

Simplificando en extremo, hay dos tipos de agregados proteicos asociados con la enfermedad de alzhéimer: depósitos de proteína β-amiloidea (con el aspecto duro de los percebes); y placas neuronales-fibrilares de proteína τ. Estos agregados proteicos acaban destruyendo las neuronas. Según algunos expertos, la enfermedad de alzhéimer podría expandirse entre neuronas contiguas como si se tratase de una enfermedad infecciosa, siendo el “germen” la proteína τ. Esto conduce a una intrigante pregunta: ¿algunas enfermedades neurodegenerativas progresan mediante la transmisión de proteínas entre neuronas?

Cuando a mediados de la década de 1980 la sociedad se planteó la urgencia de buscar estrategias contra el SIDA, fueron necesarios más de diez años de investigación continuada, con una inversión de alrededor de diez billones de dólares, para desarrollar medicamentos que convirtiesen una enfermedad mortal en una patología crónica. Fue necesario incrementar el presupuesto hasta 1,4 trillones para lograrse. La enfermedad, no lo olvidemos, continúa siendo incurable. Los National Institute of Health de Estados Unidos gastan 3 billones de dólares anuales en investigación de nuevos medicamentos antirretrovirales, mientras que la inversión en investigación sobre el alzhéimer, con un número de pacientes que quintuplica las del SIDA, tiene un presupuesto de 469 millones de dólares.

Existen dudas acerca de si profundizar en la comprensión de los mecanismos bioquímicos que subyacen en la enfermedad ayudará a desarrollar nuevos medicamentos. Tal vez el éxito haya de venir de una mezcla de investigación básica y experimentación empírica. Así ha sucedido en numerosas ocasiones durante el progreso de la farmacología. Existe una cierta desesperanza entre los expertos cuando observamos que el planteamiento se dirige más a prevenir el surgimiento de la enfermedad, o frenar su progresión, que a la curación clínica. Es lógico, por cuanto, hasta ahora, ninguna enfermedad neurodegenerativa ha sido curada mediante tratamiento farmacológico. Por otra parte, la barrera hemática cerebral, que tan eficazmente aísla nuestro tejido nervioso del resto del organismo, también bloquea el acceso a potenciales eficaces medicamentos.

Mientras algunos ambiciosos proyectos con fecha de conclusión han visto cumplidas sus expectativas (llegada a la luna en 1961 durante la presidencia de J.F. Kennedy), otros, la mayoría relacionados con la salud han fracasado. Tal fue el caso del proyecto «War On Cancer», durante la presidencia de Richard Nixon. Está por ver cuál será el resultado del plan estratégico contra la enfermedad de Alzheimer para el año 2020. El Congreso norteamericano ha asignado a tal fin un presupuesto anual de 2 billones de dólares. Es muy probable que no se pueda domeñar la enfermedad de alzhéimer en tan breve plazo, pero tal vez se consigan avances sustanciales.

Hay que confiar que la ciencia farmacéutica logre relegar la demencia de alzhéimer a la lista de otras enfermedades, otrora intratables, como la fiebre tifoidea, la polio y muchos cánceres infantiles, por mencionar ejemplos bien conocidos. Es una tarea prioritaria, antes que la sociedad del «baby-boom» entre (entremos) en la edad de riesgo. Que el envejecimiento de la población en los países desarrollados se traduzca en triunfo o tragedia dependerá en gran medida de nuestra capacidad para frenar esta enfermedad, antes que cause una quiebra social.

Zaragoza, a 28 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

CimaVax-EFG, inmunoterapia cubana contra el cáncer

publicado a la‎(s)‎ 16 nov. 2016 11:38 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 16 nov. 2016 11:55 ]


Cuba es poco conocida por su investigación biomédica. Hace un lustro desarrolló una innovadora vacuna denominada CimaVax-EFG®, un tratamiento que se enmarca en la inmunoterapia anticancerosa.

El epíteto vacuna induce a error. No se trata de una vacuna para prevenir el cáncer. Si se usa ese término equívoco es porque el mecanismo de acción es conceptualmente similar al que subyace en el modo de acción de las vacunas. Pero la estrategia de éste, y otros preparados de inmunoterapia contra el cáncer,  consiste en espolear al sistema inmune para reconocer y destruir las células neoplásicas.

CimaVax-EFG® es una vacuna compuesta por EFG (Epidermal Growth Factor) conjugada con una proteína transportadora (carrier) y un adyuvante (Montanide ISA51). Esta vacuna induce la fabricación de anticuerpos que se unen al receptor del EFG (EFG-R), imposibilitando la interacción [EFGEFG-R].

Estructura primaria (secuencia de aminoácidos) del EFG, acrónimo de Epidermal Growth Factor

[El descubrimiento y desciframiento de la estructura del Factor de Crecimiento Epidérmico fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina a Stanley Cohen ex aequo Rita Levi Montalcini en el año 1986.

CimaVax-EFG® ha sido diseñado para tratar el «cáncer pulmonar de células no-pequeñas en estadios IIIb/IV». Está disponible en Cuba desde el año 2011. CimaVax-EFG® también está accesible en otros países, desde Paraguay, Perú o Colombia, hasta Bosnia-Herzegovina. Cuando se redacta este artículo (noviembre 2016) no está disponible en España.

El mes de octubre (2016) el gobernador de New YorkAndrew M. Cuomo, anunció que el Roswell Park Cancer Institute, afiliada a la Universidad de Buffalo, Estados Unidos, fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) a realizar un ensayo clínico con CimaVax-EFG®. Es la primera vez, desde la Revolución de Cuba en 1959, que instituciones cubanas y norteamericanas establecen una colaboración científica de tipo joint venture, que se puede traducir por una «alianza estratégica».

Algunos pacientes norteamericanos, muchas veces con la aquiescencia de sus médicos, han viajado a Cuba durante los dos últimos años, trayendo de regreso viales de CimaVax-EFG® en pequeñas neveras, sorteando a las autoridades aduaneras. Ello ha sido posible por la progresiva relajación del embargo impuesto por las autoridades norteamericanas durante el segundo periodo legislativo de la Administración de Barack Hussein Obama. El acceso del republicano Donald Trump puede dar al traste con este escenario político favorable a las relaciones entre los gobiernos de los dos países.

Con independencia de lo sorprendente que pueda resultar que un país con graves deficiencias económicas pueda desarrollar un medicamento tan vanguardista, la realidad es que los estudios clínicos realizados en Cuba muestran que CimaVax-EFG® logra beneficios muy modestos en el tratamiento del «cáncer pulmonar de células no-pequeñas estadios IIIb/IV». El fármaco consigue incrementos de la supervivencia de entre 3 a 5 meses (valor promedio). Todos los pacientes que fueron tratados conCimaVax-EFG® habían recibido protocolos de quimioterapia antes de instaurar el nuevo tratamiento. Un trabajo publicado en Clinical Cancer Research a comienzos del presente año 2016 mostró que el medicamento logró índices de supervivencia más prolongados en el subgrupo de pacientes con elevados niveles de EFG.

El actual embargo sobre Cuba prohíbe la importación de bienes de consumo, incluyendo medicamentos. Los ciudadanos norteamericanos pueden viajar a Cuba siempre que su propósito sea uno de los doce autorizados por el Treasure Department. Sin embargo, la adquisición de medicinas no está incluida entre estos doce condicionantes.

Muchos pacientes norteamericanos que viajan a Cuba para comprar CimaVax-EFG® vuelan a través de terceros países, sobre todo Canadá, amparándose en una categoría judicialmente aceptada encuadrada en el ámbito educacional [«people to people»]. El Servicio de Aduanas de Estados Unidos (United States Customs and Border Protection) no ha notificado hasta la fecha ninguna confiscación de viales de CimaVax-EFG®.

Bajo la «política de importación personal», se autoriza la importación de determinados medicamentos de un país extranjero, siempre que no existan alternativas similares en Estados Unidos, o bien cuando el tratamiento se hubiese iniciado en el país de origen, y siempre limitado a tres meses de tratamiento.

Una reciente adenda del Departamento del Tesoro (Treasure Departmentautoriza a importar productos farmacéuticos desde Cuba bajo ciertas circunstancias. Aparentemente esta opción no se ha usado hasta la fecha.

Los turistas acuden en La Habana a un centro médico (La Pradera) donde se les ponen las primeras cuatro dosis de CimaVax-EFG®; el resto, a razón de 1 inyección al mes, se administra ya en el país de origen.

Los investigadores cubanos comenzaron a desarrollar CimaVax-EFG® en la década de 1990 motivados por la elevada incidencia de cáncer de pulmón en su país. Un estudio clínico sin grupo control fue publicado en 1995. Los resultados mostraban que CimaVax-EFG® inducía la respuesta inmune frente al EFG en pacientes con «cáncer pulmonar de células no-pequeñas en estadios avanzados (IIIb/IV)». Un segundo artículo se publicó en el año 2010 en una revista médica cubana, pero escrita en inglés (Medicine Review).

Kelvin Lee, director de Inmunología en Roswell Park, que ha colaborado con científicos del Centro de Inmunología Molecular de Cuba desde 2011 ha declarado que espera que CimaVax-EFG® también pueda usarse en «cánceres de cabeza y cuello»; e incluso como tratamiento para «prevenir el cáncer» (sic).

Los enfermos cubanos comenzaron a recibir la vacuna gratuitamente en 2011, habiéndose empleado hasta ahora en más de 4.000 pacientes de diversos países.

El estudio clínico que se va a iniciar en el Roswell Park Cancer Institute combinará CimaVax-EFG® con otra estrategia antineoplásica denominada genéricamente «inhibidores del checkpoint» (técnicamente: «inhibidores del PD-1 ligando»). En este caso, el «inhibidor del checkpoint» que se va a utilizar, Nivolumab (Opdivo®), es uno de los cuatro fármacos de esta clase autorizados actualmente por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana.

La crítica al ensayo cubano se fundamenta en el escaso número de participantes, algo relativamente usual con este tipo de medicamentos. A esto hay que añadir las expectativas creadas con el medicamento, más por provenir de un país en vías de desarrollo que por los resultados clínicos logrados en los estudios clínicos.

Justin F. Gainor, oncólogo torácico del Massachusetts General Hospital, que trabaja en el diseño de ensayos clínicos, previene acerca de usar CimaVax-EFG® fuera del ámbito del ensayo clínico.

El Sistema de Salud Cubano ha gozado de reconocimiento internacional por su excelente calidad. Un informe de 2015 emitido por la Organización Mundial de la Salud escribía que «en Cuba, los medicamentos se desarrollaban para solucionar los problemas derivados de la presión asistencial, a diferencia de otros países, en los que predominan intereses comerciales».

La fabricación de cuatro dosis de CimaVax-EFG® en Cuba cuestan $100. Para los turistas cada dosis tiene un coste de $1,500 (mil quinientos dólares). Aun cuando se pueden conseguir dosis para extranjeros en Cuba por $850,  cuando se tienen en cuenta los gastos de viaje, ingreso durante varios días en La Pradera, y el coste de los viales para un año de tratamiento, el montante no baja de los $15,000.

Una red social (Inspire) ayuda a quienes deciden a viajar a Cuba en busca de CimaVax-EFG® orientándoles en todos los preparativos del viaje, desde idiomáticos hasta pormenores del viaje, tales como el tamaño de la nevera que han de llevar para transportar los viales en condiciones de refrigeración.

Hay preocupación acerca de la influencia de la nueva Administración Republicana de Donald J. Trump en las relaciones entre Cuba y Estados Unidos. Ya se sabe que la maldición de Cuba es «estar tan lejos de Dios y tan cerca de Estados Unidos».

Zaragoza, 16 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Vías dopaminérgicas en el Sistema Nervioso Central

publicado a la‎(s)‎ 14 nov. 2016 10:23 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 14 nov. 2016 10:38 ]


La dopamina es un importante neurotransmisor del Sistema Nervioso Central, tal como descubrió Arvid Carlsson en el año 1959. Este neurotransmisor está involucrado en varias enfermedades neurológicas (enfermedad de Parkinson, corea de Huntington); así como en el «Desorden de Déficit de Atención» (antes denominado «Síndrome de Hiperactividad»); así como en varias patologías endocrinas.

La distribución de dopamina en el cerebro es más restringida que la de noradrenalina. Las regiones cerebrales con más abundancia de dopamina incluyen el cuerpo estriado o striatum (parte del «sistema motor extrapiramidal»), ciertas zonas del córtex cerebral, región mesolímbica e hipotálamo, donde actúa como «factor regulador» de la secreción de hormonas hipofisarias (inhibe la secreción de prolactina; e induce la secreción de somatotropina).

La síntesis de dopamina parte del aminoácido L-tirosina. En las neuronas dopaminérgicas  la conversión de L-tirosina termina en dopamina. En cambio, en otras neuronas, la dopamina se hidroxila hasta noradrenalina; y ésta se N-desmetila hasta adrenalina.

La dopamina liberada en la sinapsis es, en gran medida, recapturada a las terminales pre-sinápticas mediante un sistema de transporte activo de monoaminas. La interacción de la dopamina con receptores pre-sinápticos es un mecanismo de retroalimentación que regula la síntesis y liberación de la propia neurona.

La dopamina se metaboliza mediante dos enzimas: MAO (Mono-Amino-Oxidasa) de la que existen dos isoenzimas (A y B); y COMT (acrónimo de Catecol-Orto-Metil-Transferasa). Los metabolitos formados son DOPAC (dihidroxifenil-acético) y HVA (ácido homovainíllico).

Un derivado sintético de la dopamina (6-hidroxi-dopamina) destruye químicamente las terminales nerviosas dopaminérgicas. Se utiliza en investigaciones farmacodinámicas para causar la ablación farmacológica dopaminérgica.

Desde un punto de vista funcional, las  vías dopaminérgicas se pueden dividir en tres grupos:

a)     Motoras (sistema negro-estriado (los axones parten del striatum y alcanzan la sustancia negra – Locus nigra-).

b)     Conductuales (sistema mesolímbico y mesocortical).

c)      Endocrinas (desde el hipotálamo a la hipófisis).

Ungersedt observó en el año 1968 que tras la destrucción quirúrgica de las neuronas de los ganglios basales (que incluyen el striatum y el locus nigra) en ratas, éstas quedaban catalépticas, abandonándose hasta el punto de dejarse morir de hambre si no se las alimentaba artificialmente. Este cuadro remeda la enfermedad de Parkinson en humanos en la que también subyace una extensa destrucción de las neuronas dopaminérgicas  en el striatum y la sustancia negra (núcleos neuronales de los ganglios basales).

La dopamina, al igual que otros neurotransmisores, interacciona sobre receptores pre-sinápticos y post-sinápticos. Cuando lo hace sobre receptores pre-sinápticos inhibe la síntesis y liberación sináptica de dopamina (mecanismo de retroalimentación negativa o feedback negativo). Los receptores dopaminérgicos pre-sinápticos son de tipo D2.

Otros receptores dopaminérgicos (D1) intermedian en la vasodilatación renal y la contractilidad cardíaca. Con esta lógica algunos «agonistas dopaminérgicos» se usan para revertir el shock cardiogénico.

La interacción farmacológica con receptores tan ubicuos como los dopaminérgicos da lugar a gran variedad de efectos clínicos. No se han conseguido, sin embargo, medicamentos dopaminérgicos con especificidad de acción en áreas cerebrales concretas.

 Así, el mismo tipo de interacción es terapéutico en una determinada área cerebral, mientras resulta yatrogénico en otra región. Tal es el caso de los medicamentos antipsicóticos, antagonistas del receptor D2. El bloqueo de la actividad dopaminérgica D2 en el sistema mesolímbico es el mecanismo bioquímico que explica el control de los síntomas psicóticos. Sin embargo, el bloqueo de la actividad dopaminérgica D2 en el striatum da lugar a un cuadro extrapiramidal, principal efecto adverso de estos medicamentos.

Hallazgos experimentales confirman las observaciones anteriores. Los ratones modificados genéticamente (ratones transgénicos) que no expresan el gen que codifica el receptor D2 muestran una impresionante disminución de los movimientos espontáneos, un escenario que se parece a la situación de inactividad motora característica de los enfermos parkinsonianos.

La administración de anfetaminas a ratas da lugar a la biotransformación hasta dopamina y adrenalina. La alteración del patrón de conducta de estos animales es espectacular: dejan su comportamiento habitual, de exploración de su entorno y acicalamiento, realizando otras no relacionadas con los estímulos del entorno, que se podrían definir como comportamientos estereotipados.  Por otra parte, las alteraciones motoras inducidas por las anfetaminas son el resultado de la hiperactividad dopaminérgica del striatum. Estas alteraciones motoras se contrarrestan mediante la administración de «antagonistas dopaminérgicos», o tras la destrucción (farmacológica o quirúrgica) de los cuerpos celulares de neuronas del sistema dopaminérgico. [Recuérdese que la destrucción farmacológica de las neuronas dopaminérgicas del striatum se consigue con la inyección de 6-hidroxi-dopamina, tal como se ha explicado antes en este mismo texto].

La anfetamina y la cocaína inhiben los sistemas bioquímicos involucrados en el transporte de la dopamina. Estas sustancias activan las «vías neuronales dopaminérgicas de recompensa» en la región mesolímbica, dando lugar a un cuadro clínico de euforia en humanos. El receptor dopaminérgico involucrado es el D1, como se infiere del hecho de que los ratones transgénicos que no expresan este receptor dopaminérgico se comportan de manera desmotivada, mostrándose indiferentes ante la presencia de alimento y otros estímulos, tanto placenteros como potencialmente peligrosos. Estos ratones transgénicos carentes de receptores D1 no modifican su conducta cuando se les suministra anfetamina o cocaína.

Las vías dopaminérgicas  hipotalámico-hipofisarias se hallan involucradas en la secreción de prolactina. El hipotálamo segrega moléculas y algunos péptidos de pequeño tamaño que controlan la secreción de distintas hormonas desde la hipófisis (glándula pituitaria).  Una de estas pequeñas moléculas es la dopamina. Neuronas dopaminérgicas que parten del hipotálamo prolongan sus axones hasta un área especializada de la hipófisis posterior, inhibiendo la secreción de prolactina. Este mecanismo es de importancia primordial. Muchos medicamentos antipsicóticos, al bloquear los receptores D2, anulan el efecto inhibidor que ejerce la dopamina sobre la secreción de prolactina. Consecuentemente, los primeros medicamentos antipsicóticos  aumentaban la secreción de prolactina, dando lugar a mastitis, galactorrea en mujeres, y ginecomastia en hombres. Tres «agonistas dopaminérgicos» derivados del ergot (Bromocriptina y, en menor medida, Carbegolina y Pergolida), se usan en situaciones que precisan la inhibición de secreción de prolactina, tales como mastitis, galactorrea; así como en el tratamiento de prolactinomas.

En personas normales la dopamina aumenta la secreción hipofisaria de somatotropina (hormona de crecimiento). La Bromocriptina(«agonista dopaminérgico») tiene un efecto paradójico, inhibiendo la secreción de hormona de crecimiento. El mecanismo propuesto para explicar este efecto contradictorio es que la Bromocriptina causa la «des-sensibilización» de los receptores dopaminérgicos. De hecho, la Bromocriptina se ha usado como tratamiento de la acromegalia, si bien hoy existen otras opciones farmacológicas, como son los «antagonistas de la hormona de crecimiento» (LanreótidoOctréotidoPegvisomant).

La actividad dopaminérgica intermedia en la náusea y vómito. Casi todos los «agonistas dopaminérgicos», como cabe prever, tienen como efectos secundarios la náusea y el vómito. Por la misma lógica, los «antagonistas dopaminérgicos D2» en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo (fenotiazinasDomperidonaMetoclopramida) son eficaces antieméticos.


         Dopamina es un neurotransmisor, a la vez que un precursor de la síntesis de noradrenalina y adrenalina.

         Las cuatro «vías dopaminérgicas» más importantes son:

o   Nitra-striatum (actividad motora).

o   Mesolímbica (neuronas desde el cerebro medio al sistema límbico, sobre todo en el núcleo accumbens) («mecanismo emocional de recompensa»).

o   Mesocortical (neuronas desde el cerebro medio al córtex cerebral) (involucrado en las emociones).

o   Tuberal-hipofisario (neuronas desde el hipotálamo a la hipófisis) (regulación de la secreción de hormonas hipofisarias).

         Existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5).

         Los receptores D1 están asociados a los «síntomas negativos» de la esquizofrenia; mientras los receptores D2 se hallan vinculados con los «síntomas positivos» de la esquizofrenia.

         El receptor D4 tiene gran polimorfismo en humanos.

         La enfermedad neurodegenerativa de Parkinson se halla asociada con una destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en la región nigra-striatum de los ganglios basales.

         La dopamina segregada desde el hipotálamo inhibe la secreción de prolactina en la región posterior de la hipófisis; y estimula la secreción de somatotropina desde la región anterior de la hipófisis.

         Las vías dopaminérgicas en la región del bulbo raquídeo denominada quimiorreceptora, se hallan implicadas en la náusea y vómito.

Zaragoza, 14 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Enfermedad de Parkinson, tratamiento farmacológico

publicado a la‎(s)‎ 11 nov. 2016 11:10 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 11 nov. 2016 11:46 ]


Fotografía de Muhammad Ali (su nombre inicial era Cassius Clay, antes de convertirse al islamismo), examinado por un médico cuando comenzaba a manifestar los síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson a una edad muy temprana. Falleció el año 2016.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa prevalente en ancianos, siendo la segunda patología neurológica detrás de la enfermedad de alzhéimer. Los síntomas más característicos son los siguientes:

*     Hipocinesia (supresión de los movimientos voluntarios). Es difícil para el paciente iniciar la actividad motora; así como interrumpirla una vez iniciada.

*     Temblor en reposo. El temblor disminuye durante el ejercicio. Se evidencia en primer lugar en las manos.

*     Rigidez muscular, manifestada sobre todo como resistencia a los movimientos pasivos de los miembros.

*     Fallo cognitivo progresivo. En los estadios iniciales de la enfermedad predominan los síntomas motores; los déficits cognitivos adquieren preponderancia sobre los motores en las fases avanzadas de la enfermedad.

La forma de caminar de los pacientes parkinsonianos es característica. De hecho, la observación de varios ancianos y su evolución temporal permitió a James Parkinson describir el síndrome, denominado inicialmente, «parálisis agitante», y más tarde con el patronímico «enfermedad de Parkinson». En 1817 publicó un trabajo seminal titulado «An Essay on the Shaking Palsy», que se continúa considerando la mejor descripción de los signos y síntomas.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen dificultad para iniciar la ambulación; pero, una vez iniciada, les resulta difícil parar o cambiar de dirección.

La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo de los ganglios basales, responsables de la disfunción autonómica; pero también de otras estructuras cerebrales, porque la depresión y la demencia progresiva están asociados a la afectación de otras áreas cerebrales distintas de los ganglios basales. Mientras los síntomas patognomónicos de la enfermedad son de tipo motor, los síntomas no-motores predominan en las fases avanzadas de la enfermedad.

La característica bioquímica de la enfermedad de Parkinson es la disminución de dopamina cerebral. [Consultar informe sobre «Vías dopaminérgicas en el Sistema Nervioso Central»]. Es por ello que los neurolépticos (Clorpromacina y derivados), al bloquear los receptores dopaminérgicos, dan lugar a un cuadro extra-piramidal que remeda la sintomatología de la enfermedad de Parkinson.

[La dopamina es una catecolamina intermedia en la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 1959 el sueco Arvid Carlsson prestigió a la dopamina demostrando que actuaba como neurotransmisor per se, no solo como intermediario de la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 2000 Arvid Carlsson fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina ex aequo Paul Greengard y Eric R. Kandel, por sus trabajos sobre la transducción de señales en el sistema nervioso].

No se conoce la causa de la enfermedad de Parkinson, si bien se ha achacado a diversos factores, desde aspectos genéticos (en la enfermedad de surgimiento temprano), hasta factores ambientales (es más común en ambientes rurales que urbanos), encefalitis vírica y otras patologías. Por ejemplo, las personas que padecieron de jóvenes la gripe del año 1918, tuvieron, ya ancianas, una incidencia superior de enfermedad de Parkinson.

Los cambios neuroquímicos que subyacen en la enfermedad de Parkinson se descubrieron durante la década de 1960 gracias a los trabajos de Oleh Hornykiewicz. En necropsias de enfermos de Parkinson observó que el contenido de dopamina en los ganglios basales y la sustancia negra (Locus nigra) era inferior al 10% en relación a las cifras habituales de personas fallecidas por otras causas. Además, los estudios histológicos mostraron la degeneración de las terminales nerviosas del núcleo estriado (striatum). Los primeros síntomas de la enfermedad aparecen cuando la cantidad de dopamina en las áreas cerebrales relacionadas con el movimiento ha disminuido hasta el 20 al 40% en relación a las cifras normales.

Las lesiones del tracto negro-estriado o la depleción química de dopamina en animales de experimentación dan lugar a un cuadro clínico que semeja la enfermedad de Parkinson en humanos, siendo la hipocinesia el primer signo observado. Además, se manifiesta la hiperactividad compensatoria de las neuronas dopaminérgicas que no se han dañado. Se observa un incremento de los receptores dopaminérgicos D1 (excitadores) y D2 (inhibidores), con mínima alteración de los otros dos subtipos de receptores dopaminérgicos identificados hasta ahora (D3 y D4).

De manera fisiológica la actividad colinérgica del núcleo negro-estriado se halla inhibida por la actividad dopaminérgica. La pérdida de dopamina “libera” la actividad colinérgica, agravándose la sintomatología de la enfermedad.

De manera muy resumida, la enfermedad de Parkinson es una descompensación entre las actividades colinérgica y dopaminérgica (actividad colinérgica vs actividad dopaminérgica).

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, se observa el plegamiento erróneo y la agregación de proteínas.


En el año 1982 un grupo de adictos a la heroína en California, Estados Unidos, desarrolló un súbito y grave cuadro clínico semejante a la enfermedad de Parkinson en un estadio avanzado. Al inesperado, y al principio inexplicable cuadro clínico se le denominó «síndrome del adicto congelado», por la rigidez extrema que causaba (véase fotografía que acompaña al texto).

La sustancia causante fue MPTP, acrónimo de «1-Metil-4-Fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina», un contaminante de las preparaciones de heroína que usaban los adictos. Cuando MPTP se inyectaba a animales de experimentación se observaba causaba la destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado. De hecho, MPTP se metabolizaba por la MAO-B hasta la forma neurotóxica (MPP+). [MPP+ es el acrónimo en inglés de Methyl Phenil Pyridinio]. Este catión inhibía selectivamente la oxidación mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas. Por razones ignaras MPTP solo destruye las neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado, pero no en otras regiones cerebrales.

Selegilina, un inhibidor de la enzima MAO-B, bloquea la conversión de MPTP ® MPP+. Cuando se administraba Selegilina a los animales, las inyecciones de MPTP no desencadenaban el clásico cuadro parkinsoniano. No se sintetizaba MPP+, la verdadera toxina. Este hallazgo experimental ha resultado muy útil en la investigación del grupo de fármacos «inhibidores de la MAO-B» para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Un aspecto importante de la enfermedad de Parkinson es el fallo de la función mitocondrial. Algunos herbicidas (vg rotenona) inhiben de modo selectivo la función mitocondrial. Tal vez este hecho podría explicar, al menos en parte, porqué la prevalencia de la enfermedad de Parkinson es más elevada en áreas rurales, donde hay una mayor exposición a herbicidas, en relación a las áreas urbanas.


La enfermedad de Parkinson, a semejanza de otras enfermedades neurodegenerativas, está asociada al desarrollo en varias regiones cerebrales de agregados proteicos intracelulares, denominados «cuerpos de Lewy», constituidas por α-sinucleína, una proteína sináptica muy abundante en el cerebro.

Una forma hereditaria de enfermedad de Parkinson consiste en una mutación que bloquea la degradación de la α-sinucleina. Esta proteína es fundamental en el reciclaje de vesículas sinápticas donde se almacena dopamina. Al no poder depositarse en las vesículas, aumenta su concentración en el citosol (fracción soluble del citoplasma), donde se metaboliza más rápidamente.

Otras mutaciones que incrementan el estrés oxidativo mitocondrial también dan lugar a cuadros clínicos de tipo parkinsoniano.


         Levodopa (L-DOPA), asociada a CarbidopaBenserazida (inhibidores de la actividad enzimática «dopa-descarboxilasa periférica»).

         Levodopa (L-DOPA) asociada a Entacapone o Tolcapone (inhibidores del enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).

         Agonistas dopaminérgicos (ApomorfinaBromocriptinaPramipexolRopinirolRotigotina).

         Inhibidores de la enzima MAO-B (RasagilinaSelegilina).


Torquato Torquati en 1913 notificó la presencia de actividad catecolamina en la leguminosa Vicia faba L., el haba común. Muy poco después, Marcus Guggenheim, partiendo de habas cultivadas en las plantaciones de Fritz Hoffmann, fundador del laboratorio homónimo y hoy día, Hoffmann La Roche, aisló y purificó una sustancia con un comportamiento analítico acorde con una estructura tipo catecolamina. Se trataba de «L-dihidroxifenil-alanina». En un principio no se le otorgó valor terapéutico. Sin embargo, tras el descubrimiento de la importancia de la dopamina en la función cerebral, el enantiómero levógiro de esta molécula («L-dihidroxifenil-alanina» se registró con el nombre de Levodopa.

La Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina») no se aislaba de los tejidos de los mamíferos debido a su rápida metabolización hasta dopamina. La reacción está catalizada por la «dopa-descarboxilasa», enzima aislada en el año 1939.

Dos grupos de investigación (Peter Holtz en Alemania, y Hermann Blaschko, en Oxford, Reino Unido) lograron sintetizar dopamina partiendo del aminoácido L-tirosina. La secuencia de reacción es la siguiente: L-tirosina ® Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina»®Dopamina ® Noradrenalina ® Adrenalina. [Trabajos referenciales: Holtz P. Dopadescarboxylase. Naturwissen 1939; 27: 724-5; y: Blaschko H. The Specific Action of l-Dopa descarboxylase. J Physiol., 1939; 96: 50-1].

Oleh Hornykiewicz, en la Universidad de Viena, Austria, había demostrado la relación entre los síntomas de la enfermedad de Parkinson y la depleción de dopamina en el cerebro. Comenzó a inyectar dosis de entre 50 y 150 mg de «dihidroxifenil-alanina» (en forma racémica) a pacientes parkinsonianos. Aunque se publicaron resultados favorables en algunos pacientes, el problema era la escasa difusión de esta molécula polar (obsérvese que es un zwiterion) a través de la barrera hemática-cerebral. Oleh Hornykiewicz no fue el único. Otros grupos de investigadores llevaron a cabo experimentos similares. Cada grupo de trabajo exageraba sus resultados buscando más el reconocimiento ante sus colegas que la veracidad del beneficio clínico logrado, en verdad, bastante escaso.

Los protocolos de tratamiento fueron pergeñados en 1967 por George Cotzias, a la sazón en el Medical Research Centre, en Brookhaven National Laboratory, Estados Unidos. Se constató que dosis de 16 gramos de «dihidroxifenil-alanina»  conseguían resultados favorables en aproximadamente 1 de cada 2 pacientes. [Cotzias G.C., van Woert M.H. Schiffer L.M. Aromatic Amino Acids and Modification of Parkinsonism. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 787-8]. Sin embargo, el beneficio clínico estaba asociado a la administración de dichas dosis, desapareciendo al interrumpir el tratamiento. Pronto se observó que el efecto terapéutico se vinculaba a uno de los dos isómeros, la forma levógira. Así pues, pronto comenzó a usarse «L-dihidroxifenil-alanina» (Levodopa) como tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Levodopa continúa siendo el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Todos los pacientes terminan precisando Levodopa. El resto de la farmacoterapia anti-parkinsoniana se dirige a retrasar la prescripción de Levodopa, con un doble fin: evitar sus efectos adversos y prolongar durante más tiempo su efecto terapéutico.

Una vez administrada per os, la Levodopa se absorbe muy bien utilizando los mecanismos de transporte activo de la mucosa intestinal mediante los que se absorben los aminoácidos (L-aminoácidos) de la dieta. Sin embargo, la «actividad enzimática oxidasa de las monoaminas» de la mucosa intestinal disminuye drásticamente su biodisponibilidad. Su Vida Plasmática Media (T1/2) es muy corta (aproximadamente 2 horas).

Prácticamente el 95% de la poca Levodopa que llega a la circulación sistémica se convierte en dopamina, reacción catalizada por la «Dopa-descarboxilasa». [La enzima «dopa-descarboxilasa» tiene dos versiones – isoenzimas -, una en tejidos periféricos, y otra en el sistema nervioso].

La asociación en el mismo preparado farmacéutico de Levodopa con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (Carbidopa o Benserazida) permite administrar una dosis más baja de Levodopa, limitándose sus efectos adversos. Sin embargo, una vez que la Levodopa ha difundido al tejido nervioso, es rápidamente descarboxilada porque los inhibidores (Carbidopa y Benserazida) no atraviesan la barrera hemática cerebral).

La Levodopa actúa a pesar de la masiva destrucción de las neuronas dopaminérgicas. Ello se infiere a partir de la eficacia de los «agonistas dopaminérgicos».

En los pacientes con «efecto on-off»(«fluctuaciones de final de dosis»), Levodopa se suele asociar con Entacapone o Tolcapone, inhibidores de la enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).

Al inicio del tratamiento con Levodopa (siempre asociada a un inhibidor de la «dopa-descarboxilasa» periférica), la rigidez y la hipocinesia mejoran en aproximadamente el 80% de los enfermos; y en un 20% de éstos, las alteraciones motoras prácticamente desaparecen, creando falsas expectativas a largo plazo.

La Levodopa es el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Consigue retrasar la progresión de la enfermedad, pero su eficacia inicial disminuye con el tiempo. Algunos síntomas (función motora) mejoran, mientras otros (declive cognitivo y disfagia) apenas se ven afectados por el tratamiento.


Los más importantes son de dos tipos:

·       Discinesia (movimientos involuntarios). Afecta sobre todo a rostro y miembros. Se manifiesta en la mayoría de los pacientes al cabo de aproximadamente dos años de tratamiento con Levodopa. Suele ser máximo cuando se alcanza la máxima concentración de dopamina en plasma. Por otra parte, el intervalo temporal entre las concentraciones máximas siguiendo la administración de cada dosis (CMÁX) y la aparición de discinesia se acorta a lo largo del tiempo. Esta es una de las razones por las que se ha investigado en el desarrollo de sosias farmacológicos de la dopamina («agonistas dopaminérgicos»). Éstos parecen causar menos discinesia en relación a la Levodopa.

·       «Efecto on-off» de la Levodopa: es una consecuencia de las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de dopamina. Su trasunto clínico es un agravamiento súbito de la hipocinesia y la rigidez durante un tiempo variable, desde pocos minutos a varias horas. El paciente se ve incapacitado para llevar a cabo la misma actividad que estaba realizando (caminar, levantarse o sentarse, por citar los ejemplos más habituales). Conforme aumenta la pérdida de las neuronas dopaminérgicas, el paciente depende del suministro exógeno de dopamina (en forma de su precursor Levodopa). La comercialización de preparaciones farmacéuticas de Levodopa de liberación modificada, y la asociación con un inhibidor de la enzima COMT son estrategias para contrarrestar las fluctuaciones plasmáticas de dopamina. El «efecto on-off» no se observa en pacientes parkinsonianos no tratados, ni en aquellos que solo reciben agonistas dopaminérgicos distintos de la Levodopa.

·       Náusea y anorexia. Para controlar este efecto se usa Domperidona, a pesar de ser un antagonista dopaminérgico. Éste actúa en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo, donde la barrera hemática cerebral es más laxa. Por fortuna, la Domperidona no difunde a los ganglios basales, no contrarrestando el efecto de la dopamina formada a partir de la Levodopa.

·       Hipotensión postural u ortostática (infrecuente).

·       Alucinaciones y otros síntomas que remedan un brote esquizofrénico. No en vano, los antipsicóticos basan sus efectos en su acción anti-dopaminérgica.


Dos antiguos medicamentos, Bromocriptina y Pergolida, son agonistas de los receptores dopaminérgicos, más específicamente de los receptores D1 y D2.

Los «agonistas dopaminérgicos» más recientes incluyen: Carbegolina (Sogilen®), un derivado del ergot (como la Bromocriptina), y que, al igual que ésta, disminuye la secreción hipofisaria de prolactina, efecto que se consigue a dosis inferiores a las empleadas para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson; Pramipexol (Mirapexin®), Ropinirol (Requip®), y Rotigotina (Neupro®), formulado en parches transérmicos[Referencia bibliográfica de la Rotigotina: Splinter M.Y. Rotigotine, transdermal dopamine agonist treatment of Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Ann Pharmacother 2007; 41: 285-295].

Los «agonistas dopaminérgicos» Pramipexol y Ropinirol son agonistas específicos de los receptores D2 y D3. Su único problema es que pueden dar lugar a conductas compulsivas, probablemente por excesiva actividad dopaminérgica.

La desventaja inicial de la breve Vida Plasmática Media (6-8 horas) de los nuevos «agonistas dopaminérgicos» se ha solventado mediante el diseño de formulaciones de liberación retardada (para Pramipexol y Ropinirol); e incluso mediante la preparación en parches transdérmicos (Rotigotina).


La Bromocriptina inhibe la secreción de prolactina desde la región posterior de la hipófisis. De hecho, el primer uso clínico de la Bromocriptina fue en el tratamiento de la galactorrea, la ginecomastia y los prolactinomas. Su utilidad en la enfermedad de Parkinson fue secundaria, y lo sigue siendo, debido a sus limitantes efectos adversos (náusea, vómito y somnolencia). Su prescripción se restringe a pacientes en los que la Levodopa deja de ser efectiva. Un equipo de investigación sueco descubrió en el año 1973 su acción agonista dopaminérgica [Corrodi H., Fuxe K., Hökfelt T., et alEffect of Ergot Drugs on Central Cathecolamine Neurons: evidence for a Stimulation of Central Dopamine Neurones. J. Pharm Pharmacol. 1973; 25: 409-12].


Pergolida es un derivado semi-sintético del lisergol. [Lisergol se sintetizó primero en el año 1949, si bien más tarde se obtuvo también a partir de las semillas de ololiuqui]. Investigadores adscritos a laboratorios Lilly descubrieron que Pergolida tenía importante actividad «agonista dopaminérgica»[T.T., Stamm N.B., Clemens J.A. Pergolide: a Potent Dopaminergic Antihypertensive. Life Sci. 1979; 25: 209-15]. Durante algún tiempo se usó como adyuvante a la Levodopa, a la manera de la Bromocriptina (ver antes en este mismo texto). [Referencia bibliográfica: Markham A., Benfield P. Pergolide: a review of its pharmacology and therapeutic use in Parkinson`s disease CNS Drugs 1997; 7:328-40].

Pergolida dejó de usarse cuando se descubrió que dañaba la funcionalidad de las válvulas cardíacas.


Apomorfina: se prescribe como último recurso para controlar los «efectos on-off» de la Levodopa. Téngase en cuenta que Apomorfina es un potente emético por lo que su administración se ha de realizar conjuntamente con medicamentos antieméticos muy resolutivos (vg Ganisetrón, Ondansetrón).


La enzima MAO-B – Mono Amino Oxidasa tipo B – se sintetiza en las células de glía y en las neuronas serotoninérgicas, pero, sorprendentemente, no en las neuronas dopaminérgicas].

Selegilina [heterónimo: L-deprenilo].- Es un inhibidor selectivo de la isoenzima tipo B de la Mono Amino Oxidasa (MAO-B). Carece de los efectos que resultan de la inhibición inespecífica característica de los IMAOs usados para el tratamiento de la depresión. La Selegilina se asocia con Levodopa al objeto de reducir su metabolización en tejidos periféricos. Selegilina se metaboliza hasta anfetamina, razón por la que causa excitación, ansiedad e insomnio en algunos pacientes.

Rasagilina.- Es otro inhibidor de la MAO-B, similar a la Selegilina.

Algunos estudios clínicos recientes muestran una mejor tolerancia, además de un efecto modesto retrasando la progresión de la enfermedad. 


Introducido inicialmente en terapéutica como antiviral, su acción en la enfermedad de Parkinson se descubrió accidentalmente en el año 1969. No hay consenso acerca de su mecanismo de acción. Su uso en la enfermedad de Parkinson es hoy día muy restringido.

Amantadina es un agonista dopaminérgico, pero con algo de actividad antimuscarínica, y antagonista del receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato).



Zaragoza, a 11 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Inhibidores de PD1-ligando, riesgos cardiacos

publicado a la‎(s)‎ 9 nov. 2016 11:31 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 9 nov. 2016 11:47 ]


Imagen microscópica de tejido cardíaco proveniente de la necropsia de un paciente con melanoma que desarrolló un miocardiopatía mortal. Se observan células T (puntos azules) invadiendo y destruyendo fibras musculares cardíacas.

Los «inhibidores de PDL-1», también conocidos como «inhibidores de checkpoint» representan una esperanzadora estrategia farmacológica contra el cáncer. La experiencia clínica es, hasta ahora, muy limitada. Sin embargo, alrededor del 1% de los pacientes tratados han experimentado efectos tóxicos de tipo cardíaco que son una extensión indeseada del propio mecanismo de acción de estos fármacos, la activación del sistema inmunitario en su lucha contra el cáncer. Como se muestra en la fotografía, las células T (derivadas de los linfocitos T) se inmiscuyen en el tejido cardíaco destruyendo las fibras musculares. Se han notificado varias muertes por esta causa.

La yatrogenia de estos «inhibidores del checkpoint»aumenta cuando se toman dos medicamentos del mismo grupo simultáneamente.

Estos hallazgos se han publicado en la revista The New England Journal of Medicine, en un trabajo dirigido por Javid J. Moslehi, experto en cardiología y oncología en Vanderbilt School of Medicine.

La inmunoterapia no es, al menos por ahora, el talón de Aquiles del cáncer. Esta estrategia terapéutica funciona en algunos pacientes y tipos de cáncer.

Aun cuando los «inhibidores de checkpoint» se han autorizado para seis tipos de cáncer, se usan para otros muchos. Además, es común su asociación con otros medicamentos (quimioterapia clásica) para conseguir mejores respuestas clínicas.

Los casos comunicados de cardiotoxicidad son un inconveniente, pero no deben invalidar la investigación en este campo. Estos fármacos continúan ofreciendo un potencial anticanceroso poco frecuente.

Hasta ahora se han autorizado cuatro «inhibidores de checkpoint»Ipilimumab (Yervoy®), Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab(Keytruda®) y Atezolizumab (Tecentriq®).

Cuando se administran estos anticuerpos monoclonales se realizan pruebas de función cardíaca con el fin de anticiparse hasta donde sea posible a la potencial toxicidad cardíaca. Cuando se manifiesta cardiotoxicidad se instaura tratamiento con corticosteroides, aprovechando su capacidad de reprimir la respuesta inmunitaria.

Conforme aumenta el número de pacientes tratados con estos medicamentos, cabe prever que se comunicarán más casos de toxicidad cardíaca.

El primer «inhibidor del checkpoint» fue autorizado en el año 2011. Estos fármacos estimulan (sería mejor decir “des-reprimen”) a las células T para actuar contra las células cancerosas. [Muchos procesos neoplásicos inhiben el sistema inmunitario, una estrategia perniciosa que facilita su crecimiento]. Pero, en ocasiones, la reacción es desmedida, y las células T atacan a células de tejidos sanos. Se conocían estas reacciones sobre otros tejidos, tales como intestino, pulmón y glándula tiroides, pero no sobre el tejido cardíaco. Si bien se habían comunicado casos aislados de cardiotoxicidad en revistas médicas de poca influencia (bajo índice de impacto), esta es la primera vez que se publica un análisis exhaustivo, que incluye posibles causas, genéticas y/o virales (nunca encontradas), indagando en las bases de datos del fabricante (Bristol Myers Squibb) para detectar posibles casos no comunicados.

Los pacientes descritos en el artículo del Dr. Moslehi – una mujer de 65 años y un hombre de 63 – desarrollaron problemas cardíacos a las pocas semanas de la infusión intravenosa de dos «inhibidores de checkpoint» para tratamiento de melanomas. Ninguno tenía antecedentes de enfermedad cardíaca. Ambos pacientes terminaron falleciendo.

Los problemas cardíacos de la mujer debutaron con dolor torácico, disnea y fatiga. Ingresó en el hospital a los 12 días de haber recibido la primera inyección (infusión intravenosa) de los fármacos. La evolución de su cardiopatía condujo a miocarditis, miositis y arritmias. Al objeto de disminuir la inflamación muscular, sobre todo del miocardio, la paciente fue tratada con corticoides, pero el deterioro del corazón prosiguió irreversiblemente.

El caso del hombre fue posterior en el tiempo al de la mujer. Tras la experiencia adquirida con la paciente, se optó por usar dosis muy elevadas de corticoides, pero el paciente, aun cuando sobrevivió algunos días más, terminó falleciendo.

Las autopsias revelaron que el sistema inmune reaccionó contra el propio corazón como si fuese un xenotrasplante.

El grupo de estudio analizó las bases de datos del fabricante de ambos medicamentos (Bristol Myers Squibb). El número de pacientes que habían sido tratados con Yervoy® (Ipilimumab) y Opdivo® (Nivolumab) fue de 20.594. Se habían registrado 18 casos de miocarditis yatrogénica, de los que 6 fallecieron por esta causa; de éstos, 5 se produjeron en pacientes que habían sido tratados conjuntamente con ambos fármacos.

Un grupo de expertos dirigido por Michael B. Atkins, representante del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, en Washington, se reunieron con ejecutivos de Bristol Myers Squibb en septiembre de 2016. Se acordó que los pacientes que vayan a recibir tratamiento con «inhibidores de checkpoint» hayan de someterse a electrocardiogramas, y hemogramas que incluyan la determinación de troponina, una proteína segregada por el miocardio dañado.

Los «inhibidores de checkpoint» son medicamentos trascendentes para muchos cánceres, si bien hasta ahora los ensayos se han centrado en el melanoma. Alrededor del 60% de los pacientes han de tratarse con ambos medicamentos (Ipilimumab y Nivolumab); y prácticamente se consiguen en todos los casos supervivencias prolongadas.

Antes de la existencia de estos «inhibidores de checkpoint» la supervivencia de los pacientes con melanoma era de seis a nueve meses; y menos de un 10% sobrevivían dos años. La preocupación actual es conseguir que estos valiosos fármacos se puedan usar en condiciones fiables.

Algunas experiencias demuestran que es posible evitar que los pacientes desarrollen cardiopatías si se actúa con prontitud para desactivar el proceso inflamatorio derivado de la reacción de las células T contra los propios músculos del paciente, principalmente contra el miocardio.

Sin embargo, la actividad anti-inflamatoria de los corticosteroides media a través de la inactivación de la respuesta inmune; y esto contrarresta el efecto terapéutico inherente a los «inhibidores del checkpoint».

Es pues necesario hallar algún marcador que haga posible discernir aquellos pacientes con elevada probabilidad de desarrollar cardiopatías con los «inhibidores de checkpoint». Pero, por ahora la única opción es monitorizar cuidadosamente los parámetros básicos de función cardíaca, incluyendo la troponina, muy especialmente cuando se recibe un tratamiento conjunto con Ipilimumab y Nivolumab.

Zaragoza, 9 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Irbesartán, revisión farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 31 oct. 2016 10:53 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 31 oct. 2016 11:24 ]


Alrededor de 970 millones de personas son hipertensas; y aproximadamente 170 millones tienen diabetes tipo 2 diagnosticada. Ambas condiciones (hipertensión y diabetes tipo 2) predisponen a sufrir accidentes cardiovasculares y nefropatías.

Consecuentemente, la prevención y el tratamiento de la hipertensión y la diabetes tipo 2 constituyen una prioridad de cualquier programa de salud.

Ciñéndonos al tratamiento farmacológico de la hipertensión, existen distintos tipos de medicamentos. Uno de estos grupos farmacológicos son los «antagonistas del receptor para la angiotensina-II», siendo Irbesartán uno de los medicamentos de esta clase. De hecho, Irbesartán representa una excelente opción para el tratamiento de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Irbesartán es un antagonista no-peptídico del receptor para la angiotensina-II.

En estudios farmacodinámicosIrbesartánbloquea el efecto presor de la angiotensina-II. Además, Irbesartán disminuye la masa del ventrículo izquierdo, mejora la elasticidad arterial, y disminuye la inflamación del endotelio vascular.

Irbesartán disminuye la proteinuria (indicador del fallo renal); y lo consigue de manera más eficiente que dosis de «bloqueantes de los canales lentos del calcio» con los que se logra una reducción similar de la presión arterial (estudios con Amlodipino). Así pues, el efecto protector de la función renal logrado con Irbesartán no es enteramente achacable a la disminución de la presión arterial.


Irbesartán reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo (estudios comparativos frente al «bloqueante de los canales lentos del calcio» Amlodipino, y frente al «β-bloqueante» Atenolol).

Irbesartán reduce la dispersión del intervalo QT del electrocardiograma, de lo que cabe inferir eficacia para el tratamiento de la fibrilación.


Los primeros intentos de desarrollar moléculas «antagonistas del receptor de angiotensina-II» datan de comienzos de la década de 1970. Inicialmente se estudiaron moléculas con estructura peptídica, tales como saralasinasarcosina, «8-isoleucina-angiotensina-II». Éstos péptidos no se podían formular para administración oral porque el enlace peptídico es fácilmente hidrolizable en el ambiente ácido del estómago; y, además, tenían actividad agonista parcial sobre el receptor de angiotensina. Ambas circunstancias hacían inviable su uso clínico.

comienzos de la década de 1980 una serie de derivados con estructura «imidazol-5-acética» mostraban la capacidad de atenuar el efecto presor de la angiotensina en ratas. Dos estructuras, designadas S-8307 y S-8308, tenían elevada especificidad por el receptor, careciendo de actividad agonista parcial. La modificación estructural condujo a la síntesis de Losartán en el año 1995, el primer «antagonista del receptor de la angiotensina-II» (de sólito designado como ARA-II).


Irbesartán se absorbe de modo rápido y completo (biodisponibilidad del 60 al 80%), sin apenas acumulación tras dosis múltiples (1,9mg/L tras una dosis única de 150mg vs 2,0mg/L tras dosis múltiples de 150mg).

Existe una relación lineal entre la dosis administrada y CMÁX o AUC (Area Under Curve).

La toma junto con alimento no modifica la biodisponibilidad.

Las concentraciones de equilibrio (steady-state) se alcanzan a los tres días en un régimen de dosis múltiples ajustado a una posología de una única dosis diaria.

Se une extensamente a proteínas plasmáticas (90%).

El Volumen Aparente de Distribución (VD) se halla en el rango 53-93L.

Irbesartán se metaboliza en el hígado (conjugación con ácido glucurónico y oxidación). Se han detectado hasta 9 metabolitos, carentes de actividad farmacológica. Los metabolitos y el Irbesartán sin metabolizar, se eliminan en bilis, heces y orina

Los siguientes parámetros se han obtenido en estudios llevados a cabo en voluntarios sanos: Aclaramiento plasmático  9-11 L/hora; aclaramiento renal 0,18 L/hora; y T1/2 = 11-16 horas.

No se precisa modificación de la posología en pacientes añosos, ni en caso de insuficiencia renal y/o hepática.


Los efectos adversos notificados con Irbesartán fueron similares a los observados con otros fármacos de su mismo grupo farmacológico («antagonistas del receptor de angiotensina-II»). Además no se observaron diferencias en el patrón de efectos adversos cuando Irbesartán se prescribió para tratamiento de la hipertensión y cuando se usó en pacientes con nefropatía diabética.

Los efectos adversos con una incidencia 1%, y superior a la observada en el grupo placebo durante los estudios clínicos fase 3, incluyen: diarrea, dispepsia (ardor), fatiga, hipotensión ortostática, modestos incrementos de la creatinina en suero y del nitrógeno en orina, cefalea y vértigo. Cuando se prescribe para la hipertensión asociada a nefropatía diabética se puede producir hiperpotasemia.

La incidencia de tos (un efecto común con los «inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina») es incidental con los «antagonistas del receptor de angiotensina-II». La explicación bioquímica radica en la inhibición de la hidrólisis de bradicinina (un péptido que aumenta la permeabilidad capilar y es factor desencadenante de tos) por los «inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina»

El porcentaje de pacientes que abandonaron los estudios clínicos debido a intolerancia a efectos adversos fue similar en los grupos de estudio (tratados con Irbesartán) y placebo.


El fármaco está autorizado en la mayoría de los países desde el año 2008 para el tratamiento de la hipertensión esencial (150mg q.d.), asociada, o no, a nefropatía por diabetes tipo 2 (300mg q.d.). [q.d.: quaque in die, una vez al día].

Irbesartán se puede tomar en ayunas o junto con alimento (no se afecta la biodisponibilidad, véase bajo epígrafe «Consideraciones farmacocinéticas»).

La administración de Irbesartán (y cualquier «antagonista del receptor de angiotensina-II») está contraindicado durante el embarazo, debido a los efectos teratógenos observados con los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina», con el argumento de la proximidad del mecanismo de acción de ambos grupos farmacológicos.


Se estima que casi mil millones de personas, aproximadamente una séptima parte de la población mundial, son hipertensas. Existe una relación claramente demostrada entre hipertensión, accidentes cardiovasculares y enfermedad renal. El objetivo es lograr una presión sanguínea <140/90 mm Hg en la población general; y de 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos y/o con enfermedad renal crónica.

Todos los grupos farmacológicos antihipertensivos tienen una eficacia similar. Sin embargo, existen matices. Y así, los «antagonistas del receptor de angiotensina-II», tales como el Irbesartán, están especialmente indicados en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía; así como en post-infartados y/o con fibrilación atrial. Recuérdese que Irbesartán reduce la hipertrofia ventricular izquierda más allá de lo esperable por la disminución de la presión arterial.

Las dosis recomendadas de Irbesartán varían de 150 a 300 mg q.d. (excepto en pacientes japoneses en los que las dosis recomendadas se hallan en el rango de 50 a 200 mg q.d.). Por otra parte, las personas de raza negra responden peor al Irbesartán, siguiendo el patrón observado con el resto de los medicamentos del grupo («antagonistas del receptor de angiotensina-II»).

En España y otros muchos países se han comercializado asociaciones de Irbesartán con Hidroclorotiazida en dos combinaciones de dosis (150/12,5 mg, y 300/25 mg), para los pacientes que no consiguen normalizar  su presión arterial con Irbesartán en régimen de monoterapia.

Las guías clínicas de hipertensión y diabetes recomiendan usar «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» y «antagonistas del receptor de angiotensina».

La American Diabetes Association recomienda de modo específico prescribir «antagonistas del receptor de angiotensina-II» en pacientes con macroalbuminuria e insuficiencia renal; e «inhibidores del enzima de conversión» o «antagonistas del receptor de angiotensina-II» en pacientes con microalbuminuria.

ResumiendoIrbesartán es un excelente medicamento para tratamiento de la hipertensión, incluyendo a pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. También se prescribe como tratamiento para pacientes post-infartados.

Los demás principios activos comercializados en España (noviembre 2016) pertenecientes a la clase farmacológica de los «antagonistas del receptor de angiotensina-II» son los siguientes: CandesartánEprosartánLosartánOlmesartán medoxomiloTelmisartán y Valsartán.

Zaragoza, a 31 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Citomegalovirus, consecuencias de la infección congénita

publicado a la‎(s)‎ 28 oct. 2016 11:09 por Lopeztricas Jose-Manuel


Cada año nacen entre 20.000 y 40.000 niños con infección por citomegalovirus, y alrededor del 20% de ellos padecen discapacidades de por vida, tales como sordera, microcefalia, déficits intelectuales y alteraciones visuales (inflamación de la retina). No existe vacuna, ni tratamiento específico.

La infección por citomegalovirus es la más común de todas las infecciones virales congénitas; y la principal causa no-genética de hipoacusia y sordera en niños.

Considérese que el número de infecciones por el virus Zika no llega al millar. Sin embargo, la atención mediática, incluso médica, se centra en este virus exótico, dejando de lado el más frecuente citomegalovirus, con potenciales graves consecuencias para los recién nacidos de madres que se han infectado con el virus durante la gestación. El riesgo de transmisión materno-fetal es mayor durante el tercer trimestre del embarazo (40-70%), pero los riesgos para el feto son mayores si el contagio al feto se produce durante el primer trimestre, cuando el riesgo es porcentualmente menor (30-40%).

Los riesgos para los recién nacidos infectados por citomegalovirus incluyen: pérdida de audición (el más frecuente), retinitis con pérdida de visión, déficits intelectuales, microcefalia, pérdida de coordinación, debilidad muscular e incluso convulsiones.

El citomegalovirus pertenece a la familia de los virus herpes. Se transmite por contacto con la saliva y la orina de infectados. El contagio de las mujeres embarazadas se produce por el contacto con otros niños pequeños y sus pañales. Para una madre es muy difícil que pueda evitar el contagio de un niño infectado que se halla a su cuidado.

Prácticamente un tercio de todos los niños menores de 5 años han contraído la infección; y más de la mitad de todos los adultos hacia la cuarta década de la vida. El virus puede permanecer latente o, a lo sumo, causar un cuadro clínico leve que suele confundirse con un proceso gripal. Sin embargo la infección por citomegalovirus de los fetos tiene consecuencias muy graves.

Se debería hacer hincapié que las embarazadas extremaran las precauciones higiénicas, con normas tales como no compartir utensilios con sus hijos pequeños o lavarse las manos tras cada cambio de pañal. Sin embargo, a pocas mujeres gestantes se les aconseja sobre la importancia de las normas básicas de higiene cuando tienen a su cuidado niños pequeños. Pocos ginecólogos y obstetras informan a las embarazadas acerca del riesgo de infección por citomegalovirus.

Por extraño que pueda parecer, no hay acuerdo acerca de la conveniencia de informar a las embarazadas acerca de los riesgos de infección por citomegalovirus. De hecho, hay una corriente de opinión tendente a no alarmar demasiado a las futuras madres en lo tocante a los riesgos de su maternidad, sobre todo porque poco puede hacerse frente al virus más allá de disminuir ligeramente las posibilidades de contagio, aún más si la embarazada ha de atender a otros niños muy pequeños. Se ha escrito al principio del artículo: no existe vacuna, ni tratamiento específico para la infección por citomegalovirus.

La opinión de otros obstetras y ginecólogos es discrepante, declarándose favorables a informar y educar a las embarazadas, única estrategia que se ha mostrado eficaz para prevenir graves consecuencias, desde aborto (muerte intrauterina) a dar a luz un niño con graves discapacidades, la más común hipoacusia parcial o total (sordera).

Un estudio epidemiológico realizado en Francia evidenció que tan solo cinco minutos de información sobre citomegalovirus a las futuras madres redujo de un modo apreciable el número de infecciones; y que la entrega de un sencillo manual de higiene disminuyó la incidencia de infecciones desde un 41,7% hasta un 5,9%. Estos datos, además del sentido común, deberían ser suficientes para avalar la utilidad de informar a las embarazadas. No obstante, algunas normas pueden parecer exageradas. Así, habría que evitar por ejemplo que las madres besasen a sus hijos pequeños en la boca, una importante vía de transmisión del virus.

En muchos países se realizan serologías a las embarazadas que incluyen la detección de citomegalovirus. Sin embargo, no siempre se informa, porque no hay mucho que hacer. Las secuelas de la infección en los recién nacidos solo son perceptibles al cabo de semanas, incluso años, del parto. Una situación habitual es la de un parto normal, en la que el niño supera sin problemas el test de Apgar, pero a los seis meses de vida aproximadamente comienza a mostrar problemas de audición.

Algunos expertos proponen realizar una serología a las tres semanas del alumbramiento con objeto de determinar una posible infección por citomegalovirus. Si el resultado es positivo para el virus, se les somete a pruebas de visión, audición y a resonancia magnética cerebral, valorándose la conveniencia de un tratamiento antiviral.

La detección del citomegalovirus se realiza en orina, saliva, sangre u otros tejidos en la 2ª o 3ª semana de vida. Los análisis más allá de la 3ª semana de vida no permiten saber si la infección se contrajo en estadio fetal o bien es una infección adquirida durante o después del parto.

Los títulos de IgG en sangre fetal no son indicativos de la infección fetal, porque éstos pueden provenir de la sangre materna, ya que atraviesan la barrera placentaria. Sin embargo, los anticuerpos IgM anti-citomegalovirus en el recién nacido son indicativos de infección congénita, porque éstos no atraviesan la placenta.

No se sabe por qué el citomegalovirus causa pérdida irreversible de audición. Todo lo que hoy puede hacerse es detectarlo prontamente para evitar problemas ulteriores en el habla y el aprendizaje.


Un estudio publicado en la revista The New England Journal of Medicine descubrió que el tratamiento de los recién nacidos con infección por citomegalovirus que recibían un tratamiento durante seis meses con Valganciclovir, un fármaco antiviral, tenían una menor pérdida de audición en relación al grupo que solo era tratado durante seis semanas. El tratamiento solo es aplicable a los recién nacidos que muestran déficits auditivos al nacer, pero no en los que, aun siendo citomegalovirus-positivos, no padecen problemas auditivos. En éstos, hay que contrapesar los efectos adversos del Valganciclovir frente a un riesgo impredecible de alteraciones auditivas a medio o largo plazo.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fluidoterapia, revisión clínica

publicado a la‎(s)‎ 22 oct. 2016 11:43 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 22 oct. 2016 11:56 ]


 Todos los preparados farmacéuticos «de gran volumen» se pueden clasificar en dos grupos:

Cristaloides: soluciones de cloruro sódico (fisiológico), Ringer-Lactato, glucosa (glucosado), «glucosa + cloruro sódico» (glucosalino).

Coloides: albúmina.

Desde el punto de vista de su presión osmótica[1], se dividen en hipotónicas, isotónicas e hipertónicas.

Hematíes en un medio isotónico (izquierda), hipotónico (imagen central) e hipertónico (imagen de la derecha). Imágenes obtenidas con microscopio electrónico, procesadas para resaltar el color.

La fluidoterapia se usa para restaurar la volemia cuando se produce una grave depleción de líquidos y electrólitos (vg, hemorragia). De sólito se prescriben soluciones cristaloides. Sin embargo, cuando la disminución de la volemia es crítica, se infunde solución de albúmina (véase más adelante).


Las soluciones de cristaloides contienen electrolitos (cloruro sódico) y/o azúcares (glucosa[2]). Las soluciones se formulan a diversas concentraciones al objeto de que la solución final sea hipotónica, isotónica o hipertónica, en relación a la presión [3] del plasma.

El aumento de la volemia depende directamente de la concentración de Na+en la solución. El catión sodio genera un gradiente osmótico entre los compartimentos intravascular y extravascular. Fisiológicamente, el catión Na+ es predominantemente extracelular; y el catión K+ es intracelular.

Las soluciones isotónicas se distribuyen en el compartimento extracelular, eliminándose rápidamente: a los 60 minutos el 80% de todo los perfundido; permaneciendo en el compartimento intravascular  el 20% restante. No obstante el rápido aclaramiento, la perfusión de grandes volúmenes de soluciones isotónicas puede dar lugar a edema, pulmonar y/o periférico.

Las soluciones hipotónicas (presión osmótica < presión osmótica del plasma) se distribuyen en el agua corporal total. Estas soluciones contienen glucosa con objeto de evitar la lisis de los hematíes. Solo el 8% del volumen perfundido permanece en circulación, ya que la glucosa se metaboliza hasta CO2 y H2O. Las soluciones hipotónicas no se administran a pacientes críticos. Dado que no contienen sodio (o bien su concentración es mínima) la utilización de soluciones de glucosa de «gran volumen» se restringe a alteraciones electrolíticas (hipernatremia) y otros estados de deshidratación hipertónica, un escenario clínico asociado, de sólito, a hipoglucemia.

Las soluciones de cristaloides incluyen:

·       Solución salina fisiológica (cloruro sódico al 0,9%) – solución isotónica -. [La relación de concentraciones “Na+: Cl-“en el líquido extracelular es “3:2”, mientras en la solución fisiológica es “1:1”, siendo ligeramente hipertónica en relación al plasma. Cada 1 litro de solución salina fisiológica contiene 9 gramos de cloruro sódico (154mEq de Na+ y 154mEq de Cl-). La osmolaridades de 308mOsm/L. Debido a la rápida distribución en el espacio intersticial (recuérdese, se trata de una solución isotónica), solo un 20% del volumen perfundido permanece en el compartimento vascular al cabo de 2 horas. Como criterio general es preciso administrar entre 3 y 4 veces el volumen “perdido” (que ha salido del compartimento vascular) para lograr la estabilización hemodinámica. No se produce una excesiva dilución de factores de coagulación, plaquetas y proteínas. Solo en casos extremos se puede desencadenar hipoalbuminemia, siendo preciso la administración de albúmina para normalizar la presión coloidosmótica y evitar la aparición de edema. Está indicada en la alcalosis hipoclorémica dado que el Cldesplaza al HCO3- del líquido extracelular produciendo acidosis hiperclorémica.

·       Ringer[4]-Lactato (actuando lactato como regulador del pH[5]). El contenido de cloruro es menor (109mEq Cl-)  que la solución fisiológica (salina al 0,9%). Tiene menor tendencia a producir acidosis hiperclorémica, por lo que se considera preferente cuando se precisa administrar elevados volúmenes de soluciones cristaloides. Además, contiene menos sodio (130mEq de Na+), a cambio de contener K(4mEq) y Ca2+ (3mEq). La solución Ringer contiene 28mEq de Lactato. La osmolaridad de la solución es de 273mEq. El lactato contenido en la solución es la mezcla racémicade los dos esteroisómeros: L-lactato, metabolizada por la enzima «lactato-deshidrogenasa»; y D-lactato, metabolizada más lentamente por enzimas inespecíficas con actividad deshidrogenasa. La acumulación de D-lactato en plasma conlleva riesgo de encefalopatía cuando las concentraciones son  ≥3mOsmoles/L. [La concentración habitual de D-lactato en plasma es ≤0,02mOsm/L]. Hay que vigilar un posible daño hepatocelular: disminución de la actividad deshidrogenasa y aumento consiguiente de la concentración plasmática de D-lactato. El lactato (L-lactato) se introduce metabólicamente en el ciclo de Cori[6]. La T1/2 (Vida Plasmática Media) del lactato es de aproximadamente 20 minutos; incrementándose hasta 4 a 6 horas en pacientes con shock; y hasta 8 horas cuando el paciente sufre un by-pass cardiopulmonar.


Las soluciones hipertónicas e hiperosmolares han comenzado a ser más utilizados como expansores del plasma en los cuadros de shock hemorrágico. El volumen requerido para corregir el shock hemorrágico es menor con una solución hipertónica que con una solución isotónica (solución fisiológica). La corrección hemodinámica se mantiene durante 1 hora como máximo. El trasunto clínico es un aumento de la presión arterial, disminución de la resistencia vascular sistémica, mejora del «índice cardíaco» e incremento de la perfusión esplénica.

El efecto más inmediato de la perfusión de una solución hipertónica es el relleno del compartimento intravascular. Se produce un flujo neto de agua de los compartimentos extravascular e intracelular hacia el compartimento intrasvascular. Se produce el traspaso neto de agua desde los hematíes y las células endoteliales (edematizadas por el shock) hacia el plasma. Se logra así una mejor perfusión tisular (menor resistencia capilar). Se ha observado experimentalmente que se produce una vasodilatación de las arteriolas coronarias, renales y esplénicas, al mismo tiempo que una vasoconstricción compensatoria refleja de las arteriolas cutáneas y musculares, siempre que los osmorreceptores pulmonares (estimulados por el cloruro sódico) mantengan su integridad permitiendo una correcta activación del reflejo vagal.

Las soluciones hipertónicas dan lugar a hipernatremia (155-160 mOsmoles/L) e hiperosmolaridad (310-325 mOsmoles/L). Esto es de importancia primordial en ancianos y pacientes con insuficiencia cardíaca y/o pulmonar. Así mismo se puede desencadenar una elevación de la presión intracraneal. Es importante determinar la carga de cloruro sódico que se puede administrar. La administración de solución hipertónica (cloruro sódico al 5%) estimula el sistema simpático (experiencia en adultos sanos). Además se normalizan las concentraciones de renina, aldosterona, cortisol, adrenocorticotropina (ACTH), noradrenalina, adrenalina y vasopresina (ADH), dado que sus niveles se hallan incrementados a consecuencia del shock hemorrágico. Advertencia: se ha de vigilar muy cuidadosamente la velocidad a la que se infunde la solución hipertónica para minimizar el riesgo de mielinolisis pontica[7]. La solución hipertónica más usual es cloruro sódico en agua al 7,5%, con una osmolaridad de 2.400mOsmoles/L. Es importante monitorizar el Na+ para que su concentración no supere 160mEq/L; y la osmolaridad de la solución para que no sobrepase 350mOsmoles/L.


·       Glucosado al 5%: es isotónica con en relación al plasma  (osmolaridad: 275-300 mOsmoles/L). Sus indicaciones principales son:

o   Rehidratación, debida a pérdida de líquidos (hiperhidrosis) o déficit grave de ingesta de líquidos.

o   Situaciones clínicas con predominio catabólico.

La glucosa se metaboliza hasta CO2 y H2O (metabolismo aerobio). El agua (H2O) se distribuye en los compartimento extracelular (diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presión osmótica), y el compartimento intracelular.

Normalmente la activación de los receptores osmóticos inhibe la secreción de hormona antidiurética (ADH), aumentando la diuresis.

Además, 1 litro de solución glucosada al 5% aporta 50g de glucosa, equivalente a 200Kcal. El suministro calórico inhibe el catabolismo proteico, además de servir como combustible metabólico ineludible para órganos vitales, como el miocardio y el sistema nervioso central.

Indicaciones de las soluciones de glucosa al 5% (isotónicas):

*    Nutrición parenteral en pacientes que no pueden ingerir nada por boca.

*    Deshidratación intracelular y extracelular (pacientes con vómitos profusos, diarreas, fístulas [intestinales, biliares, pancreáticas], estenosis pilórica, hemorragias, shock, diabetes insípida, e hiperventilación.

La única contraindicación absoluta para el uso de soluciones isotónicas (5%) de glucosa es en pacientes con enfermedad de Addison[8].


Estas soluciones consiguen un aporte neto de potasio al interior celular. Esto es debido a que el agua intracelular difunde al compartimento extracelular. Esto reduce el volumen intracelular aumentando la concentración de K+ en el compartimento intracelular.

Las indicaciones más importantes de las soluciones de glucosa hipertónica son:

*    Edema cerebral.

*    Edema pulmonar.

La glucosa tiene un doble efecto:

*    Deshidratación celular (¯ edema).

*    ¯ de la cetosis metabólica.

Las contraindicaciones absolutas son: diabetes y enfermedad de Addison.


Son soluciones adecuadas para la demanda de agua y electrolitos. Cada 1 litro aporta: 35g de glucosa (equivalente a 140Kcal), 60mEq. Na+, 60mEq Cl-. La osmolaridad es de 314mOsmoles/L.


*    BICARBONTO SÓDICO 1/6 M (1,4%).-

Indicadas en las situaciones de acidosis metabólica. La concentración 1/6 M es isotónica en relación al plasma. En mucha menor medida se usa también la solución de «gran volumen» 1M (bicarbonato sódico al 8,4%).


El lactato se transforma en bicarbonato sódico en el hígado. Esta solución está contraindicada de modo absoluto en la insuficiencia hepática.



Osmolaridad= 334mOsmoles/L.

A pH plasmático, el ion amonio (NH4+) apenas se disocia (<1%) en NH3 y H+. La acción acidificante depende de la conversión hepática de los iones amonio en urea (carbamida) con generación de protones (H+). Esta solución está relativamente contraindicada en caso de insuficiencia hepática debido a la toxicidad del cloruro de amonio, manifestada en clínica por bradicardia, disnea y contracciones musculares.


Contienen una suspensión de partículas de elevado peso molecular. Como tales no atraviesan las membranas capilares y, por lo tanto, no aumentan la presión osmótica en plasma, ni retienen agua en el compartimento intravascular.

Las soluciones coloidales aumentan la presión oncótica (presión osmótica debida a proteínas). Son eficaces para el movimiento de fluidos desde el compartimento intersticial al compartimento plasmático. Formalmente estas soluciones coloidales son expansores del plasma.


La albúmina se sintetiza en el hígado. Es responsable del 80% aproximadamente de la presión oncótica  plasmática. Su distribución “intravascular: intersticial” es del 40%:60%.

El cortisol y las hormonas tiroideas estimulan la síntesis de la albúmina. El incremento de la presión oncótica plasmática inhibe la síntesis hepática de colesterol.

La concentración sérica se halla en el rango 3,5 a 5,0g/dl, muy dependiente del estado nutricional.

Cuando disminuye la carga de albúmina en el espacio intravascular, este compartimento se recarga a partir de la albúmina intersticial, a través de los vasos linfáticos.

1g de albúmina incrementa el volumen plasmático en aproximadamente 18ml; y 100ml de albúmina al 25% aumenta el volumen plasmático en 465±47ml [compárese con los 194±18ml que aumenta el volumen plasmático siguiendo la infusión de 1 litro de solución Ringer Lactato].

La albúmina administrada se distribuye completamente dentro del espacio intravascular en aproximadamente 2 minutos, oscilando su T1/2 entre 4 y 16 horas.

Al cabo de 2 horas de la administración, se alcanza el equilibrio entre los compartimentos intravascular y extravascular, manteniéndose durante los siguientes 7 a 10 días.

El catabolismo de la albúmina tiene lugar en el tracto digestivo, riñón, sistema mononuclear fagocitario (antiguamente denominado sistema retículo-endotelial).

La albúmina humana se comercializa a dos concentraciones: 5% y 25% diluidas en solución salina al 0,9%, con acetiltrifosfato sódico y caprilato sódico para mantener el pH en el valor fisiológico de 6,9. Las presiones oncóticas de ambas concentraciones son: 20mm Hg (concentración 5%), y 70mm Hg (concentración 25%).

El procesamiento[9] al que se somete a la albúmina antes de su formulación farmacéutica elimina los siguientes virus: VIH, hepatitis B, hepatitis no-A y no-B (entre ellos el virus hepatitis C). No garantiza la transmisión de priones y otras partículas sub-víricas. Además, se pueden producir reacciones alérgicas a productos de elevado peso molecular derivados de la formación de conglomerados (homopolímeros de albúmina o heteropolímeros con otros coloides).

Los preparados de albúmina contienen citrato que puede reaccionar con Ca2+, formándose citrato cálcico que puede afectar la contractilidad del ventrículo izquierdo, y la función renal.

Algunas condiciones clínicas pueden disminuir la síntesis hepática de albúmina. Citamos algunas: malnutrición, cirrosis, cirugía, trauma, hipotiroidismo, estados inflamatorios crónicos, y sepsis.

[1] Presión osmótica: fuerza que ejerce el disolvente sobre una membrana semipermeable (permeable al disolvente, impermeable al soluto) para equilibrar la concentración a ambos lados de la membrana. Es una de las propiedades coligativas (junto con la disminución del punto crioscópico, y la elevación del punto ebulloscópico), cuya formulación matemática se debe al químico holandés Jacobus van t’Hoff, galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1901. [π = m R T, donde π es la presión osmótica expresada en osmoles/L, m, es la molalidad (número de moles por Kg de disolución), R es la constante de los gases (0,082 atmósferas x litro / mol x º Kelvin) y T la temperatura absoluta, expresada en grados Kelvin].

[2] Muy raramente se usan otros azúcares.

[3] La presión osmótica debida a las proteínas recibe el nombre de presión oncótica.

[4] Patronímico de Sydney Ringer, fisiólogo y farmacólogo británico, nacido en 1835 y fallecido en 1910.

[5] pH, acrónimo de potencial de Hidrógeno (medida estándar de la acidez).

[6] Carl Ferdinand Cori, quien junto a su esposa, Gertyex aequo el argentino Bernardo Alberto Houssay, fueron galardonados con la mitad del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1947, por sus trabajos sobre la integración de la glucólisis muscular y la gluconeogénesis hepática, un proceso metabólico cíclico que terminó por denominarse «ciclo de Cori».

[7] Mielinolisis ponticadesmielinización yatrogénica del puente cerebeloso por la corrección excesivamente rápida de la hipernatremia. Es una situación descrita inicialmente en pacientes alcohólicos.

[8] Thomas Addison, médico británico (1793-1860), renombrado por la descripción de dos enfermedades: degeneración de las glándulas adrenales (más conocida por su patronímico «enfermedad de Addison»), y anemia perniciosa debida al déficit crónico de vitamina B12.

[9] Pasteurización a 60º x 10 horas.

Zaragoza, a 21 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Grasa blanca vs grasa parda

publicado a la‎(s)‎ 22 oct. 2016 8:59 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 22 oct. 2016 9:10 ]


Una hormona, irisina, de la que se tiene conocimiento no hace demasiado tiempo, convierte la denominada «grasa blanca», metabólicamente inerte, en «grasa parda», más activa desde un punto de vista metabólico. Esta hormona, irisina, se segrega durante el ejercicio físico.

Irisina, nombre derivado de la diosa griega Iris[1], fue descubierta por investigadores de la Universidad de HarvardMassachusetts, Estados Unidos, en el año 2012. Se aisló de músculos de ratones a los que se obligaba a realizar ejercicio físico. Este interesante hallazgo se dio a conocer en la revista Nature.

En los ratones, la irisina se produce en los músculos activos, distribuyéndose a través de la sangre a otros tejidos corporales, de preferencia al tejido adiposo. La hormona da lugar a que los adipocitos, normalmente de aspecto blanquecino («grasa blanca»), tornen a color marrón («grasa parda»). Esta grasa, de aspecto más oscuro, es más activa metabólicamente, respondiendo mejor a la acción de la hormona pancreática insulina. La mayor sensibilidad de la «grasa parda» a la acción de la insulina disminuye el riesgo de diabetes tipo 2.

Las crías de muchas especies animales, también los recién nacidos humanos, tienen abundante «grasa parda». Ésta se pierde al crecer, conservándose muy poca en el estado adulto. Tal vez la cantidad de «grasa parda» en el estado adulto determine las diferencias en la tendencia a ganar peso. El cociente «grasa blanca vs grasa parda» determina la tendencia a la ganancia ponderal. Recuérdese, la «grasa parda» se metaboliza más rápidamente que la «grasa blanca».

Un estudio realizado en el año 2012 mostró que cuando se inyectaba irisina a ratones, se observaba la conversión de «grasa blanca» en «grasa parda»; y los roedores parecían estar protegidos frente a la obesidad aun cuando se alimentasen con una dieta hiper-calórica enriquecida en grasas.

Durante algún tiempo se cuestionaba que el hallazgo en roedores se pudiera extrapolar a los humanos. Incluso, se dudaba que la hormona irisina se sintetizase en los músculos humanos durante la actividad física.

El mismo grupo de investigación que aisló irisina en roedores, acaba de publicar un estudio en Cell Metabolism, dando cuenta que la hormona también se sintetiza en humanos; y los niveles de hormona son mucho más elevados en personas que realizan actividad física en relación a las que tienen hábitos sedentarios.

En agosto (2016) investigadores de la Universidad de Florida, Estados Unidos publicaron un nuevo estudio en la revista American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. Para realizar este estudio los autores obtuvieron «grasa blanca» de mastectomías por cáncer de mama; y «grasa parda» a partir de nefrectomías por carcinomas renales. [La escasa «grasa parda» del organismo adulto suele localizarse alrededor de los riñones].

Se estudió la acción de la hormona irisina sobre adipocitos en cultivo, y sobre tejido adiposo subcutáneo. Así mismo se ensayó el efecto de la irisina sobre la adipogénesis y osteogénesis.

Se usaron alícuotas de «grasa blanca» subcutánea y «grasa parda» peri-renal para desentrañar las vías metabólicas que activa la irisina. Se detectaron varias proteínas en esta ruta de señalización celularMAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), ERK (Extracellular signal Regulated protein Kinases), STAT3  (STeroidogenic Acute Regulated), y UCP1 (UnCoupling Protein 1). Se investigaron los genes involucrados en esta ruta de señalización celular.

La mayor actividad metabólica desencadenada por la secreción de irisina se evidenció por el incremento de la termogénesis en un valor de 5nmol/L. [1nmol = 10-9 mol].

Cuando se contrae un músculo esquelético (como sucede durante el ejercicio físico), libera a la circulación varias hormonas denominadas genéricamente mioquinas. En estas condiciones se podría considerar el músculo esquelético como un órgano endocrino. Como tal segrega una prostaglandina, PGC1α, que inicia una cascada de activación molecular que conduce a la síntesis final de irisina. Ésta actúa sobre el sistema nervioso activando la proliferación y diferenciación neuronal; así como sobre el tejido adiposo inerte («grasa blanca») incrementando la actividad mitocondrial, el consiguiente consumo de O2 y la termogénesis. Estos cambios metabólicos hace que los adipocitos se oscurezcan, formándose la denominada «grasa parda», metabólicamente más activa que la «grasa blanca». La irisina también da lugar a la des-represión de ciertos genes con los cambios fenotípicos subsiguientes. Desde un punto de vista conceptual la irisina se ha convertido en una teórica diana farmacológica para patologías tan diversas como diabetes y enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia de alzhéimer y la parálisis agitante de parkinson.

La grasa peri-renal se mostró refractaria a la acción de la irisina.

Por otra parte, la irisina inhibe la diferenciación adipogénica, al mismo tiempo que promueve la diferenciación osteogénica (las células grasas cambian su patrón de diferenciación formándose nuevos osteocitos en lugar de adipocitos). Estas observaciones son teóricamente atractivas por su potencial utilidad en el tratamiento de la obesidad y en la osteosíntesis asociada al ejercicio físico.

En palabras de Li-Jun Yang, autor senior del estudio, el trabajo presentado ayuda a comprender, a escala celular, cómo el ejercicio físico nos hace más saludables. [El estudio se llevó a cabo sin financiación externa].

No obstante hay que tener presente que se trata de un estudio a escala celular y los resultados no se pueden, ni deben, extrapolar a un organismo completo. Numerosos estudios epidemiológicos han mostrado de manera indubitada que el ejercicio físico no es suficiente para lograr una sustancial reducción ponderal. Hoy por hoy queda muy alejada la posibilidad de usar irisina, o algún sosia de la hormona, con propósitos médicos.

Nadie pone en duda que el ejercicio físico moderado es saludable. Estos trabajos arrojan luz acerca de los mecanismos moleculares en que subyace tal afirmación.

[1] La diosa alada Iris, en la mitología griega es, junto con Hermes, un mensajero de los dioses. Esposa de Zephyrus, dios del viento del oeste (viento ábrego). Se decía que viajaba en el arcoíris llevando mensajes a los mortales. La diosa griega Iris se transmutó en la versión romana Arcus. De ahí el término arcoíris.

Zaragoza, a 22 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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