Últimas publicaciones

Propafenona, informe farmacéutico

publicado a la‎(s)‎ 15 feb. 2017 9:20 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 17 feb. 2017 6:35 ]

PROPAFENONA, INFORME FARMACÉUTICO

Propafenona es un medicamento anti-arrítmico que se encuadra en la clase IC siguiendo la clasificación Vaughan Williams. El informe que se estructura en las páginas siguientes es una revisión de tipo farmacéutico sin aspiraciones a un análisis clínico. Este fármaco ha de ser prescrito por un médico especialista en Cardiología.

FARMACODINAMIA

Acciones electrofisiológicas de la Propafenona.-

Bloqueo de la corriente de Na+. Se logra así una disminución dosis-dependiente de la frecuencia de despolarizaciones (potenciales de acción), con enlentecimiento de la conducción en el haz His-Purkinje (acción dromotropa negativa). Su trasunto electrocardiográfico es una onda QRS de mayor amplitud. Este mecanismo de acción clasifica a la Propafenona dentro del grupo IC, según la clasificación de Vaughan Williams de los medicamentos anti-arrítmicos. [Se han propuesto otras clasificaciones, tales como Sicilian Gambit, pero no suponen mejoras a la clásica de Vaughan Williams, que si bien surgió con fines de investigación en farmacología, los Clínicos la utilizan de modo rutinario en terapéutica].

Propafenona no modifica el intervalo QT (repolarización ventricular).

Acciones hemodinámicas de la Propafenona.-

Tanto Propafenona como su metabolito activo (5-hidroxilado) tienen efecto inotropo negativo, esto es disminuyen la «fracción de eyección ventricular» (% de reducción del volumen ventricular durante la sístole). Si la «fracción de eyección» del paciente es normal o está moderadamente reducida (en no más de un 40%), el efecto inotropo negativo no es suficiente para causar insuficiencia cardíaca. Pero, por esta misma razón, Propafenona está contraindicado si la «fracción de eyección ventricular» es ≤30% del valor normal.

Efecto β-bloqueante de la Propafenona.-

Propafenona tiene un efecto β-bloqueante que oscila entre el 0,0125 y el 0,05 el del Propranolol (fármaco patrón de los β-bloqueantes). El efecto β-bloqueante de la Propafenona está asociado al enantiómero S. Este efecto β-bloqueante puede ser clínicamente significativo en los pacientes «metabolizadores lentos» del fármaco (esto es, aquellos que oxidan lentamente Propafenona a 5-hidroxi-propafenona).

Fármacos anti-arrítmicos de la clase I en la clasificación de Vaughan Williams.-

En estado de reposo, las células excitables tienen una diferencia de potencial trans-membrana con carga negativa neta en la cara interna de la membrana, y positiva en la cara externa. La diferencia de potencial está determinada por las distintas concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana. El voltaje (diferencia de potencial) para cada ion se calcula mediante la ecuación de Walther Hermann Nernst:

Voltaje=61xlog (Concentración intracelular/Concentración extracelular)

[Walther Hermann Nernst fue galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1920, si bien no se le entregó hasta el año siguiente, 1921. Recuérdese que en el año 1920 la Fundación Alfred Nobel decidió que ninguno de los nominados cumplía las exigencias del testamento de Alfred Nobel. Los premios otorgados en 1920 fueron entregados el año siguiente].

La onda de despolarización (potencial de acción) altera rápida y transitoriamente la diferencia de potencial a ambos lados de la membrana. La diferencia de potencial pasa de -96mV a +52mV, restaurándose de nuevo la diferencia de potencial del estado de reposo al cabo de aproximadamente 200 mili-segundos.

De modo muy simplificado, las corrientes iónicas trans-membrana que acontecen secuencialmente durante el potencial de acción son las siguientes:

Fase 0: Na+ (out ® in)

Fase 1: K+ (in ® out)

Fase 2: Ca2+ (out ® in)

Fase 3: K+ (in ® out); Na+ (in ® out)

Fase 4: Na+ Ä K+ [Ä: intercambio iónico catalizado por la hidrólisis del ATP]

La función «potencial de acción vs tiempo» varía en las diferentes estirpes celulares excitables (nodo seno-auricular, nodo aurícula-ventrículo, haz de His-Purkinje y tejido ventricular). Las variaciones de la función «potencial de acción vs tiempo» (esto es, la forma de la curva) están condicionadas por la importancia de la corriente de cationes Ca2+ en cada localización.

Todos los medicamentos anti-arrítmicos clase I bloquean los canales de Na+. Se subdividen en tres grupos:

Los fármacos anti-arrítmicos clase I bloquean los canales de Na+ de modo similar a los anestésicos locales. De hecho, los anestésicos locales tienen propiedades anti-arrítmicas. Debido a que inhiben la propagación del potencial de acción en muchas células excitables en algunos textos antiguos de farmacología se hacía referencia a ellos como «estabilizadores de membrana», descripción hoy en desuso a favor de la que hace referencia de modo más preciso a su mecanismo de acción («bloqueantes de los canales de Na+»). La principal característica es disminuir la velocidad de despolarización durante la fase 0 del potencial de acción.

¿Por qué la clase I de la clasificación de Vaughan Williams se subdivide en tres subgrupos, IA, IB, IC? La razón es que los primeros medicamentos «bloqueantes de los canales de Na+» (Quinidina y Procainamida) tenían acciones electrofisiológicas que diferían de los más recientes. Todos los medicamentos anti-arrítmicos clase I bloquean la excitación miocárdica de alta frecuencia sin modificar la frecuencia fisiológica (el latido cardíaco normal). Los canales de Na+ existen tienen tres estados funcionales: cerradoabierto y refractario. Ante la llegada de una onda de despolarización (potencial de acción) los canales cambian rápidamente del estado cerrado al abierto (activación). La despolarización mantenida, como sucede en un músculo isquémico, hace que el estado del canal de Na+ cambie del estado abierto al estado refractario (inactivación). La membrana ha de re-polarizarse de nuevo (reorganización de las cargas eléctricas a ambos lados de la membrana) para que el canal adquiera nuevamente el estado de cerrado y se halle en condiciones de abrirse con una nueva onda de despolarización.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IA bloquean preferencialmente el canal de Na+ cuando se halla en estado abierto o refractario; y mucho menos en el estado cerrado. Esto establece una dependencia de uso (cuanto más activado se halle el canal mayor será el grado de bloqueo logrado con el medicamento). Por lo tanto, los fármacos anti-arrítmicos clase IA retrasan la re-polarización y prolongan la duración del potencial de acción.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IB (Lidocaína) se asocian y disocian del canal rápidamente durante el latido normal. El fármaco se engarza al canal abierto durante la fase 0 del potencial de acción dejando bloqueado el canal durante el tiempo (milisegundos) que dura el potencial de acción. La disociación de las moléculas de fármaco dejará la membrana preparada para un nuevo potencial de acción, pero abortará cualquier latido prematuro. Así pues, aceleran la re-polarización y acortan la duración del potencial de acción.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IC (FlecainidaEncainidaPropafenona) se asocian y disocian de los canales de Na+ mucho más lentamente alcanzando un grado de bloqueo que no varía sustancialmente durante el ciclo cardiaco. De este modo, los medicamentos de la clase IC inhiben de modo muy notorio la conducción del impulso cardíaco por el haz His-Purkinje. Ni aceleran ni retrasan la re-polarización y, consiguientemente el potencial de acción.

Adjuntamos la tabla siguiente a modo de resumen:

Clase I

(Vaughan Williams)

Repolarización

Duración potencial acción

Medicamentos

IA

Retrasan

Alargan

Procainamida, Disopiramida

IB

Aceleran

Retrasan

Lidocaína, Fenitoína

IC

No afectan

No afectan

Propafenona, Flecainida


Imagen típica de un electrocardiograma: el «pico» QRS corresponde con la despolarización (fase 0) del potencial de acción; y el segmento ST con la repolarización (fase 3).

FARMACOCINÉTICA

Absorción.-

Aproximadamente el 95% de la dosis oral de Propafenona contenida en el medicamento Rytmonorm® se absorbe, obteniéndose las concentraciones máximas en plasma (TMÁX) al cabo de entre 2 y 3 horas. Sin embargo, el fármaco experimenta un extenso «metabolismo de primer paso hepático» a dosis bajas. Así, la biodisponibilidad de dosis de entre 150 y 300mg varía del 5 al 12%; mientras es de entre un 40 y un 50% con dosis de 450mg. La función matemática «dosis vs CSS» es no-lineal. Por ejemplo, un aumento de la dosis por un factor de 3 (de 300 a 900mg) da lugar a un aumento de las concentraciones del estado de equilibrio (CSS) por un factor de 10.

Metabolismo.-

Propafenona se metaboliza casi completamente, recuperándose en orina menos del 1% de cada dosis administrada.

La Vida Plasmática Media (T1/2) es de 6 horas [rango: 2-10 horas].

Se han descrito hasta 11 metabolitos, aunque solo dos de ellos (5-hidroxi-propafenona y N-despropil-propafenona) son relevantes. El metabolismo oxidativo utiliza un sistema enzimático conocido como P450 dbl. Este sistema enzimático, responsable de la hidroxilación, está determinado fenotípicamente, estableciéndose dos grupos: «metabolizadores rápidos» y «metabolizadores lentos». Las características fenotípicas de la hidroxilación tienen trascendentes implicaciones tanto en la farmacocinética como en la incidencia de efectos adversos (véase más adelante).

El metabolito 5-hidroxi-propafenona contribuye de modo significativo a la acción anti-arrítmica de la Propafenona. La cinética de hidroxilación es saturable. El incremento de concentración de la Propafenona con la administración de dosis crecientes no se ajusta a una cinética lineal. Así pues, la T1/2 de la Propafenona en «metabolizadores rápidos» se halla en el rango 2 a 10 horas; mientras este rango varía entre 10 y 32 horas en el grupo de los «metabolizadores lentos».

Distribución.-

Unión a proteínas plasmáticas ≈ 80 - 90%.

Volumen Aparente de Distribución (VD) ≈ 1,1 – 3,6L/Kg.

Se observa una mayor amplitud de la onda QRS del electrocardiograma concordante con la captación del fármaco por el tejido miocárdico (vida media de captación ≈ 22 minutos).

No existe correlación entre las concentraciones plasmáticas de Propafenona y los efectos terapéuticos (anti-arrítmicos) y adversos.

DOSIFICACIÓN

La posología habitual es 150mg t.i.d. a 300mg t.i.d. (dosis máxima diaria: 900mg). Para el ajuste de la dosis se tiene más en cuenta la tolerancia al medicamento que las concentraciones plasmáticas. Otro factor a considerar es la extensión del intervalo QRS del electrocardiograma, que no debe incrementarse en más del 25% en relación al valor basal (antes de instaurar el tratamiento).

Para el tratamiento intravenoso: iniciar con una dosis de carga (Bolus) de 1,5 a 2 (mg/Kg); seguidos por una infusión intravenosa a razón de 0,007 a 0,014 (mg/Kg, minuto).

Hay que reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Los comprimidos tienen sabor amargo y un ligero efecto anestésico. Han de tragarse enteros, sin chupar o masticar, junto con algo de líquido.

La Propafenona se considera contraindicada si se presentan alguna de las siguientes circunstancias:

*    Fallo cardíaco congestivo no controlado.

*    Disfunción ventricular izquierda («fracción de eyección»  ≤ 30%).

*    Disfunción del nodo atrial.

*    Alteraciones de la conducción atrio-ventricular.

*    Asma (la Propafenona tiene actividad β-bloqueante).

*    Miastenia gravis (debido a la acción β-bloqueante de la Propafenona).

EFECTOS ADVERSOS

Son de tipo cardiovascular, gastrointestinal y sobre el sistema nervioso central.

La mayoría de los efectos adversos que no contraindiquen el uso de Propafenona se controlan disminuyendo la dosis prescrita. Es muy raro que lleguen a requerir la interrupción del tratamiento.

En situaciones de sobredosis, la administración de lactato sódico revierte los efectos electrofisiológicos y hemodinámicos de la Propafenona.

Los efectos adversos de tipo cardiovascular son más comunes en pacientes con enfermedad cardíaca avanzada y/o cuando se administran dosis elevadas. En estas circunstancias la incidencia es del 13 al 27%, según los estudios de fármaco-vigilancia.

Los dos efectos adversos de tipo cardíaco son: desencadenamiento de arritmias con riesgo de muerte súbita, y fallo cardíaco congestivo (sobre todo cuando la «fracción de eyección» ventricular está muy reducida). Por esta razón, el empleo de la Propafenona se considera inadecuado en estas situaciones.

Efectos adversos no-cardíacos de la Propafenona.-

Son de tipo neurológico (vértigo, disgeusia, visión borrosa, cefalea y parestesias); y gastrointestinales (náusea, vómito, estreñimiento, anorexia). Los «metabolizadores lentos de la debrisoquina» tienen una incidencia más elevada de efectos adversos neurológicos, relacionado con concentraciones plasmáticas más elevadas de Propafenona.


Debrisoquina es un sustrato para el citocromo P450 isoenzima 2D6, un enzima polimórfico codificado por un gen mapeado en el cromosoma 22. Los pacientes homocigotos para este gen (los dos alelos mutados) son «metabolizadores lentos», expresando una actividad enzimática escasa o nula. La prevalencia del fenotipo «metabolizadores lentos» afecta al 5% aproximadamente de la población, de preferencia de raza blanca.

Los «metabolizadores lentos» son incapaces de hidroxilar la debrisoquina sobre el átomo 5. Como la debrisoquina tiene actividad antihipertensiva, los «metabolizadores lentos» manifiestan una poderosa acción hipotensora cuando se administra debrisoquina. Este producto se ha usado para estudios fenotípicos de metabolización. No obstante los análisis basados en el ADN son más seguros y predecibles. Más información sobre polimorfismo metabólico de fármacos en el siguiente linkhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2689060?dopt=AbstractDebrisoquina ya no se utiliza como medicamento anti-hipertensivo.

USO DE PROPAFENONA EN DISTINTOS TIPOS DE ARRITMIAS

1.-   Taquicardia ventricular no mantenida

2.-   Arritmia ventricular maligna

3.-   Taquicardia ventricular mantenida (tratamiento a corto plazo)

4.-   Cardioversión farmacológica de la fibrilación atrial

5.-   Prevención de la fibrilación atrial recurrente

6.-   Taquicardia atrio-ventricular de re-entrada

7.-   Taquicardia supra-ventricular recurrente

Para información detallada de cada una de estas indicaciones, consultar con un médico especialista en Cardiología.

VALORACIÓN FARMACÉUTICA DE LA PROPAFENONA

La prescripción de Propafenona se ha de realizar teniendo en cuenta varios factores: (1º) tipo de arritmia y su prognosis; (2º) función ventricular izquierda (criterio «fracción de eyección ventricular»); (3º) alteraciones previas de la conducción cardíaca; y (4º) parámetros de función hepática y/o renal.

Los resultados del estudio clínico CAST (Cardiac Arrest Study Hamburg) han hecho reconsiderar los criterios de prescripción de los anti-arrítmicos clase I (recuérdese, Propafenona pertenece a la clase IC). Se considera que el tratamiento con Propafenona se debería restringir a pacientes con grave sintomatología SIN enfermedad cardíaca isquémica y CON suficiente «fracción de eyección» (> 30%). El objetivo del tratamiento busca más la abolición de los síntomas, y no tanto una mejora de la prognosis.

En pacientes con arritmias ventriculares, los medicamentos anti-arrítmicos tienen una eficacia limitada, además de ser pro-arrítmicos.

Los resultados de los ensayos clínicos ESVEM (Electrophysiological Studies Versus Electrocardiographic Monitoring) y CASH (Cardiac Arrest Study Hamburg) han revalorizado el uso de Sotalol como medicamento anti-arrítmico. [Sotalol tiene acciones de la clase II (β-bloqueante) y de la clase III (prolongación del potencial de acción, evidenciado por la extensión del intervalo PR del electrocardiograma].

Durante los últimos años Propafenona se ha prescrito cada vez con más frecuencia en las arritmias supra-ventriculares, bien como tratamiento de corta duración o de manera profiláctica.

Propafenona también se usa en pacientes con el síndrome de Wolf-Parkinson-White para prevenir la conducción anterógrada. [Síndrome de Wolf-Parkinson-White es una alteración congénita de la conducción cardíaca entre la aurícula y el ventrículo. Se evidencia electrocardiográficamente por una onda extra, designada por la letra griega δ).

La acción β-bloqueante de la Propafenona es muy escasa, excepto en los «metabolizadores lentos».

Zaragoza, a 15 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Harold Boyd Woodruff

publicado a la‎(s)‎ 11 feb. 2017 9:09 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE H. BOYD WOODRUFF

1940: un joven H. Boyd Woodruff, junto a Selman A. Waskman, descubridor de las sulfamidas

El 19 de enero (2017) falleció a los 99 años Harold Boyd Woodruff. Pavimentó el camino científico que condujo al desarrollo de trascendentes antibióticos.

La investigación de H. Boyd Woodruff condujo al aislamiento de la actinomicina, que hizo posible el descubrimiento de la estreptomicina al inicio de la década de 1940. Enseguida la estreptomicina se convirtió en una cura casi milagrosa de la tuberculosis, la fiebre tifoideapeste y otras enfermedades infecciosas.

La técnica diseñada por H. B. Woodruff facilitó el aislamiento ulterior de un sinnúmero de antibióticos.

En el año 1942 el Dr. Woodruff se unió a Merck & Company. Allí supervisaría la introducción de los numerosos antibióticos que siguieron a la penicilina; trabajando también en diversos campos de la ciencia farmacológica, desde las vitaminas B12 (Cobalamina) y B2(Riboflavina), a tratamientos para el tumor de Wilms (un extraño, por infrecuente, tumor renal infantil), y el desarrollo de un tratamiento (Avermectina) contra el parásito que causa la «ceguera de los ríos» (oncocercosis). Su colega de MerckWilliam C. Campbell junto a Satoshi Õmuraex aequo Youyou Tu, fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2015, los dos primeros por la síntesis de Avermectina, medicamento primordial para el tratamiento de la «ceguera de los ríos», causado por la infestación por la filaria Onchocerca volvulus; y Youyou Tu, en representación del inmenso grupo de científicos chinos, muchos ya fallecidos, que participaron en el ambicioso proyecto de Mao Zedong que condujo al descubrimiento de las propiedades anti-palúdicas de la Artemisinina.

Su mentor Selman A. Waskman  también recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1952 por el descubrimiento de la estreptomicina, el primer antibiótico contra la tuberculosis.

Harold Boyd Woodruff nació un 22 de julio de 1917 en BridgetonNew Jersey, Estados Unidos. Su padre, Harold, era granjero siguiendo una tradición familiar que se remontaba a los inicios del siglo XVIII. Su madre, de soltera Velma Smith, era secretaria. La granja, carente de electricidad, se arruinó durante la «Gran Depresión». La familia se mudó  primero a Buffalo, más tarde a VirginiaFlorida, hasta asentarse finalmente en New Yersey.

Realizó sus estudios en Rutgers, en condiciones económicas tan precarias que vivía sobre un gallinero en el campus universitario.

Se licenció (Bachelor) en Química del suelo en el año 1939, doctorándose en microbiología bajo la dirección de Selman A. Waskman, trabajando entonces en la New Yersey Agricultural Experimental Station (hoy día, Rutgers School of Envirommental and Biological Sciences).

Su formación multidisciplinar le llevó a comprender que bajo cada observación biológica subyace una causa química; y que ambas (biología y química) carecen de sentido aisladamente.

El Dr. Woodruff se unió a Merck & Company el mismo año que contrajo matrimonio con Jeanette Whitner, quien falleció en 2015. Les sobreviven dos hijos y varios nietos.

Su contacto con nombres hoy célebres de la investigación en microbiología (René Jules DubosSelman A. Waskman) le llevó a investigar si los actinomicetos (bacterias anaerobias no-estrictas, inicialmente consideradas hongos) del suelo sintetizaban moléculas que inhibiesen el crecimiento de otros microorganismos. El término antibiótico hace referencia a esta circunstancia: moléculas que inhiben el crecimiento de otros microorganismos.


Fruto de estas investigaciones Harold Boyd Woodruff aisló y cultivó in vitro dos microbios productores de actinomicina, antibiótico que inhibía el crecimiento del bacilo tuberculoso (bacilo de Koch). El aislamiento de la actinomicina desbrozó el camino que condujo al descubrimiento por Albert Schatz de la estreptomicina. El aislamiento de la estreptomicina siempre se ha achacado a Selman A. Waskman. Sin embargo, Albert Schatz reclamó sus derechos en el descubrimiento del antibiótico. La demanda prosperó y el Dr. Waskman se vio obligado a compartir las regalías, si bien la mayor parte sirvieron para financiar futuros proyectos de investigación. Harold Boyd Woodruff se involucró también en las demandas en defensa de su antiguo mentor, Selman A. Waskman, declarando que el aislamiento de la estreptotricina (una molécula relacionada con la estreptomicina) había contribuido mucho más al aislamiento de la estreptomicina que los trabajos de Albert Schatz. Así se escribe en el libro de Peter Pringle «Experimental: Eleven: Deceit and Betrayal in the Discovery of the Cure for Tuberculosis» (2012) [«Experimento 11º: engaño y traición en el descubrimiento de la cura de la tuberculosis»]. En esta polémica se mezclaban de modo inextricable la ambición académica y las sustanciosas regalías que entonces dejaba la estreptomicina.

Mientras trabajaba en Merck & CompanyHarold Boyd Woodruff participó en el desarrollo de la tecnología que hizo posible la producción industrial de penicilina, un arma estratégica durante la Segunda Guerra Mundial. Andando el tiempo llegó a ser director ejecutivo de Ciencias Biológicas del laboratorio; y, más tarde, Administrador Ejecutivo de Merck Sharp & Dohme Research Laboratories en Japón durante una década. Fue también el fundador de la revista Journal for Applied Microbiology.

Además de muchos reconocimientos, tal vez el más perdurable es la bacteria aislada de una planta de potabilización de agua en New Yersey, denominada en su honor Seleniivibrio woodruffi.

Zaragoza, 11 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Enfermedad de Huntington

publicado a la‎(s)‎ 10 feb. 2017 10:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

El 13 de abril de 1872 George Huntingtonpublicó un artículo que describía una enfermedad del sistema nervioso que terminaría por ser designada por su epónimo, enfermedad de Huntington, durante muchos años denominada «Corea de Huntington», en razón de los movimientos involuntarios entrecortados (corea) que afectan a cabeza, cara y miembros.

La enfermedad ya había sido descrita con anterioridad. John Elliotson había descifrado en 1832 que se trataba de una enfermedad hereditaria.

GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington es una genopatía autosómica (no ligada al sexo) dominante (la presencia de un único alelo mutado basta para que se manifieste la patología). El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 4. El defecto genético que subyace es la repetición de un codón (CAG). [CAG, designan a los nucleótidos de purina, Citosina, Adenina, Guanina]. El número de veces que se repite esta secuencia de nucleótidos determina la penetrancia de la enfermedad, siendo máxima cuando el codón se repite más de 41 veces. Para un número de repeticiones entre 36 y 40, la penetrancia se considera incompleta. Un número de repeticiones menor de 35 no se traduce en enfermedad clínica. El codón CAG codifica la síntesis del aminoácido glutamina. Así pues, las secuencias repetidas de CAG dan lugar a cadenas de poli-glutamina que se sitúan en el extremo N-terminal de las proteínas.


Un número de repeticiones igual o superior a 28 da lugar a inestabilidad de la replicación cromosómica, siendo esta inestabilidad tanto más significativa cuanto mayor sea el número de repeticiones del triplete CAG. Además, la inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis. De ahí que el genotipo paterno contribuya más a la herencia de la enfermedad que el genotipo materno.

Los gemelos heterocigotos con enfermedad de Huntington desarrollan la enfermedad en distintas épocas de sus vidas, a veces con una diferencia de varios años. Esta circunstancia parece deberse a que, aun cuando son idénticos genotípicamente, sus fenotipos son distintos. Sin embargo, los gemelos homocigotos (genotípicamente y fenotípicamente idénticos) apenas muestran diferencias en la edad a la que debuta la enfermedad aunque sí en su progresión.

FISIOPATOLOGÍA

La enfermedad puede debutar en cualquier momento, casi desde el nacimiento hasta la senectud. Hay una fase prodrómica con cambios sutiles, imperceptibles incluso para el propio paciente, que afectan a la personalidad, cognición y control motor. En esta fase preclínica los afectados pueden manifestar irritabilidad, desinhibición y descuido en la realización de tareas conocidas, a la par que aumenta la dificultad para llevar a cabo actividades que exijan prestar atención simultánea a varios aspectos. Además se manifiesta un estado de creciente ansiedad. El diagnóstico se suele llevar a cabo cuando aparecen signos patognomónicos, tales como corea (movimientos involuntarios entrecortados), incoordinación, impericia motora y enlentecimiento de los movimientos oculares.

Los problemas cognitivos y psiquiátricos están siempre presentes. Los cuadros depresivos y las ideaciones suicidas son comunes en las primeras fases de la enfermedad, sobre todo tras el diagnóstico confirmatorio. Según algunos estudios hasta un 25% de todos los pacientes realizan intentos suicidas durante la parte de su enfermedad en la que el paciente mantiene su autonomía personal.

Si bien la aparición de corea (movimientos involuntarios entrecortados de cabeza, cara y miembros) es el signo patognomónico de la enfermedad de Huntington, no es un buen marcador de la evolución de esta enfermedad neurodegenerativa. La corea puede ser muy manifiesta en las etapas iniciales, pero con el tiempo la rigidez y la distonía terminan por predominar sobre otros síntomas.

Otro signo característico es la impersistencia motora (imposibilidad de mantener la contracción voluntaria de un músculo). Una expresión de este signo clínico es la incapacidad de apretar la mano durante un saludo cortés, lo que los ingleses denominan milkmaid’s grip (la forma cursi en que dan la mano algunas mujeres). La impersistencia motora es un marcador más predecible de la progresión de la enfermedad, en detrimento de la corea. Por esta razón se prefiere usar la denominación «enfermedad de Huntington» en vez de «Corea de Huntington». [El término impersistencia es un anglicismo introducido por Fischer en el año 1956, no existiendo un vocablo español equivalente].

Los pacientes terminan falleciendo por las secuelas de caídas, inanición, disfagia o aspiración. Normalmente la supervivencia entre el diagnóstico y el fallecimiento no suele sobrepasar dos décadas.

En ocasiones los signos clínicos son muy inespecíficos, y los pacientes pueden recibir diagnósticos erróneos, tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o catatonía. Los signos oculares y la corea son definitorios en clínica para un diagnóstico confirmativo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Existen otras enfermedades neurodegenerativas que por infrecuentes se confunden con la enfermedad de Huntington. Citemos algunos de estos síndromes: «neuroacantocitosis», «discinesia tardía», «hemicorea vascular», «corea de Sydenham», epónimo de Thomas Sydenham(«corea post-infecciosa», popularmente «baile San Vito»), «corea por anticuerpos anti-fosfolípidos», «degeneración hepato-lenticular»  y «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» (una secuela muy infrecuente del sarampión).

ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Descendiendo a la escala bioquímica, los estudios histológicos de la enfermedad de Huntington muestran inclusiones nucleares y citoplasmáticas. En estas inclusiones se acumula una proteína, huntingtina, así como la poli-glutamina resultante de la transcripción y traducción de las cadenas repetitivas del triplete CAG. Se ha propuesto la formación de agregados de poli-glutamina como factor intermediario en la aparición de la clínica de la enfermedad de Huntington.

La proteína huntingtina se expresa en todas las células humanas y de otros mamíferos. Las concentraciones más elevadas se observan en el cerebro y los testículos; y, en cantidades moderadas, en hígado, corazón y tejido pulmonar.

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas (vg., enfermedad de alzhéimer) se observan agregados proteicos. Mientras en la enfermedad de alzhéimer se forman agregados amiloideos y placas neurofibrilares de proteína τ, en la enfermedad de Huntington estos agregados son hebras de poli-glutamina. La velocidad de formación de estos agregados depende del número de residuos de glutamina. Los procesos que llevan desde estas observaciones a escala bioquímica a los llamativos y terribles efectos sobre los enfermos constituyen una verdadera «caja negra».

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

El único fármaco que puede frenar parcialmente la corea (signo patognomónico de la enfermedad de Huntington) es la Tetrabenacina. Además, los neurolépticos pueden aliviar los movimientos involuntarios, a pesar de que todos ellos pueden causar cuadros de discinesiaTetrabenacina también se prescribe en el tratamiento de las distonías.

Diversos estudios experimentales han mostrado que la Tetrabenacina incrementa la actividad cerebral del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina). En uno de los experimentos se administró a ratas clorofenilalanina (inhibidor de la síntesis de 5-hidroxi-triptamina). La administración subsiguiente de 30m/Kg de Tetrabenacina apenas mostró efectos sedantes sobre la actividad locomotora. Se infiere, pues, que la Tetrabenacina actúa incrementando los niveles cerebrales de serotonina.

TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES

Coenzima Q10 (una estructura benzoquinona unida a una cadena de 10 monómeros isoprénicos) ha mostrado algo de efectividad en modelos animales transgénicos. Este hallazgo ha movido a realizar un ensayo en pacientes. Esta sustancia actúa dinamizando la función mitocondrial. Uno de los estudios clínicos ya ha concluido.

En neurología es frecuente la realización de los denominados «estudios de futilidad» para seleccionar los fármacos más prometedores antes de realizar ensayos clínicos al uso. Así sucedió con la Coenzima Q10.

Tristemente la enfermedad de Huntington no tiene tratamiento farmacológico. A los sumo, Tetrabenacina y los medicamentos anti-psicóticos parecen frenar ligeramente la corea, el signo más llamativo de esta enfermedad neurodegenerativa.

Zaragoza a 10 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Bismuto en ciencia farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 6 feb. 2017 11:41 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 6 feb. 2017 11:54 ]

EL BISMUTO EN CIENCIA FARMACÉUTICA

Hasta el siglo XVII el bismuto se confundía con otros minerales, tales como antimonio, plomo y, especialmente estaño. Un noble francés, Claude Geoffrey «el Joven», demostró que el bismuto era una sustancia única. Enseguida se comenzaron a vender preparaciones farmacéuticas con bismuto, de calidad y fiabilidad muy dudosa.

Louis Odier (1748-1817), un médico ginebrino, comenzó la elaboración y dispensación de subnitrato de bismuto [4Bi (NO3) (OH)2. BiO (OH)]. Prescribía esta sal como antiácido porque se creía que la sal no se absorbía, y aliviaba la irritación de las mucosas. Al subnitrato de bismuto le siguieron otras sales: subcarbonato de bismuto se introdujo en 1857; y el subsalicilato de bismuto en la primera década del siglo XX.


Esta última se descompone en el estómago formándose ácido salicílico, y varias sales insolubles de bismuto que forman una capa protectora de la mucosa gástrica. De ahí su eficacia anti-ulcerosa, a pesar del efecto ulcerogénico del otro componente de la disociación de la sal, ácido salicílico.



La historia del subsalicilato de bismuto es la historia del Pepto-Bismol®. A comienzos del siglo XX 4 de cada 10 niños morían antes de cumplir los 4 años víctimas de una enfermedad denominada «Cólera Infantum», que cursaba con profusas diarreas y trastornos estomacales. Todos los intentos por atajar esta enfermedad se habían mostrado fútiles.

Habiendo tenido conocimiento del uso en Europa de subsalicilato de bismuto en el tratamiento de diversas alteraciones gastrointestinales, un médico de New York formuló un preparado extemporáneo que denominó «Mixture Cholera Infantum», que contenía subsalicilato de bismuto, sales de cinc (como astringente), salol (fenil-salicilato) [como antiséptico], extractos oleosos de gaulteria (como saborizante), y un tinte rojo que otorgaba a la preparación un color rosa, a fin de hacerlo más aceptable por los niños. Este preparado se usó con bastante éxito en el tratamiento del «Cólera Infantum».

Las ventas de «Mixture Cholera Infantum» aumentaron a tal punto que la fabricación no podía realizarse manualmente. El fabricante Norwich Pharmacal Company (asentada en NorwichNew York) lo preparaba industrialmente, envasándolo en frascos de 20 galones, que eran vendidos directamente por los médicos. Si bien al principio comercializó el preparado con el nombre de Bismosal®, el fabricante se vio impelido a cambiar su nombre por Pepto-Bismol® porque el nombre de Bismosal® ya estaba registrado.

Muy pronto los médicos se dieron cuenta que este preparado era efectivo frente a un grupo de patologías denominadas de manera genérica e inespecífica «patologías  veraniegas», bajo el que se encuadraban diversos procesos clínicos gastrointestinales, tales como diarreas de diverso origen, espasmos (calambres) estomacales y vómitos.

Subsalicilato de bismuto es una sal insoluble de bismuto trivalente (Bi3+). Cada molécula de subsalicilato de bismuto contiene 58% de bismuto  42% de ácido salicílico. Tras su toma per ossubsalicilato de bismuto se hidroliza casi por completo en el antro gástrico, para formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico. Tras la ingestión de 30ml de Pepto-Bismol®, conteniendo 525mg de subsalicilato de bismuto, tanto la sal sin disociar como bismuto se asocian con firmeza a la pared mucosa del estómago, durante no menos de 6 horas (estudios experimentales en perros).

Si bien la disociación del subsalicilato de bismuto tiene lugar en el estómago, la absorción del ácido salicílico se lleva a cabo mayoritariamente en el duodeno, alcanzándose las concentraciones máximas al cabo de entre 1 y 2 horas de la administración de subsalicilato de bismuto. La cantidad de subsalicilato de bismutosin disociar  que llega al duodeno depende de la velocidad de vaciamiento gástrico.

El subsalicilato de bismuto que alcanza íntegro el duodeno reacciona con otros aniones (bicarbonato y fosfato) para formar subcarbonato de bismuto y varios fosfatos de bismuto. Todas estas sales son insolubles por lo que su absorción intestinal es residual.

Una vez en el colon, el subsalicilato de bismuto y otras sales de bismuto reaccionan a su vez con el sulfuro de hidrógeno producido por bacterias anaerobias para formar sulfuro de bismuto (Bi2S3), otra sal insoluble, responsable del oscurecimiento de las heces que se observa durante los tratamientos con subsalicilato de bismuto, sin trascendencia clínica, ni interfiere con las determinaciones de sangre oculta en heces. A veces también se observa un oscurecimiento de la lengua durante los tratamientos.

Entre los años 1973 y 1980 se produjeron aproximadamente 1.000 notificaciones de neurotoxicidad en Francia, 40 en Australia y 26 en Bélgica, Suiza y España, que se relacionaron con los tratamientos con sales de bismuto. En muchos de los casos los pacientes habían ingerido dosis elevadas (entre 700mg y 2g diarios) de subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto (3, 4, 5 -trihidroxibenzoato de bismuto) durante periodos prolongados. Estas sales se administraban para afecciones gastrointestinales banales (vómitos y diarreas), así como para contrarrestar el olor en pacientes ostomizados. Un estudio epidemiológico realizado en Francia no consiguió hallar una relación entre los cuadros de neurotoxicidad y la cantidad de bismuto ingerido o la duración de los tratamientos. El único caso confirmado de neurotoxicidad por bismuto se notificó en un paciente australiano de 60 años que ingería 4,2g diarios de subsalicilato de bismuto, el doble de la dosis máxima recomendada. Los casos de neurotoxicidad  eran tan esporádicos y la información tan inconsistente que resultaba difícil establecer una relación causal indubitada, sobre todo si se considera que, solo de Pepto-Bismol® se habían usado en todo el mundo más de 10 billones de dosis.

Se realizaron estudios epidemiológicos en animales para intentar establecer una relación entre tratamientos con sales de bismuto y neurotoxicidad.  Los animales que experimentaban toxicidad neurológica manifestaban un cuadro de hidrocefalia,  asociado a veces con mioclonias (espasmos musculares), ataxia (incoordinación), temblor y convulsiones. Hillemand et al. (Traitment bismuthique et bismuthemie. Semaine de l’Hôpital de Paris 1977; 53: 1663-9), recopilaron toda la información disponible, a veces contradictoria, sugiriendo una guía de prescripción del bismuto en función de los niveles hemáticos del metal: si los niveles de bismuto en sangre >100ng/g, el tratamiento ha de interrumpirse; si los niveles se hallan en el rango 50 a 100 (ng/g), el tratamiento puede mantenerse, pero monitorizando al paciente ante el riesgo de neurotoxicidad; si los niveles de bismuto en sangre <50ng/g, no se considera necesaria la monitorización del paciente. [1ng = 10-9g)].


Dicitrato bismutato tripotásico (Gastrodenol®) es una mezcla coloidal, soluble en agua pero que precipita a pH ≤ 5, obteniéndose óxido de bismuto y citrato de bismuto. Cuando dicitrato bismutato tripotásico se administra por vía oral, precipita en el estómago asociado a una glucoproteína generándose una capa que protege la mucosa gástrica del ataque por ácidos y por pepsina. A partir del año 1982 (cuando se comercializó la Ranitidina, un anti-H2) se introdujo una Ranitidina-bismuto-citrato, pero su éxito fue muy limitado.

 


Durante el siglo XVIII las sales de bismuto fueron estudiadas para el tratamiento de la sífilis (ver microfotografía de Treponema pallidum, germen etiológico de la sífilis) y la gonorrea (Neisseria gonorrheae). Tras la observación de que el bismuto mostraba actividad frente a Spirochaeta gallinarum en pollos, Constantin Levaditi Robert Sazerac, a la sazón en el Instituto Pasteur de París, iniciaron la terapia con bismuto para el tratamiento de la sífilis en la década de 1920. Representaba una mejora frente a los compuestos con arsénico usados hasta entonces. El mejor de los preparados fue etilcanforato de bismuto, una preparación oleosa. Durante algunos años etilcanforato de bismutose administró conjuntamente con sales arsenicales contra la sífilis. A partir de  la mitad de la década de 1940, la entonces reciente descubierta Penicilina (redescubierta 20 años después del aislamiento por Alexander Fleming) continúa siendo el tratamiento de elección de la sífilis 70 años más tarde.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Estrategias del mercado farmacéutico

publicado a la‎(s)‎ 3 feb. 2017 7:32 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESTRATEGIAS DEL MERCADO FARMACÉUTICO

El lunes, 30 de enero de 2017 se presentaron en Estados Unidos varias denuncias contra tres fabricantes de preparados de insulina, Sanofi AventisNovo Nordisk Pharma y Eli Lilly. Se les acusa de pactar  al alza los precios de sus preparados farmacéuticos.

El precio de las insulinas ha aumentado de modo espectacular durante los últimos años; y ha sucedido prácticamente al unísono, sin que existan razones objetivas, como sería el incremento de los costes de producción.

Las demandas se han presentado tanto por el injustificado incremento de precios como la simultaneidad con que han actuado los distintos fabricantes, generando la sospecha de intentar manipular el mercado de este trascendental medicamento.

La demanda judicial se ha presentado en la Corte Federal de Massachusetts, Estados Unidos. En ella se acusa a los fabricantes de aprovechar a su favor el opaco sistema de fijación de precios en Estados Unidos que beneficia tanto a los fabricantes como a los «gestores de prescripciones», conocidos como «pharmacy benefits managers». [El principal «gestor de prescripciones» de Estados Unidos es Express Scripts. Gestionan las recetas de las compañías aseguradoras estableciendo acuerdos con las farmacias asociadas para obtener mejores precios de los fármacos, descuentos que redundan en beneficio de las propias compañías aseguradoras].

En la demanda se ejemplifican dramáticas situaciones individuales en las que muchos pacientes no pueden costear sus tratamientos con insulina (hasta $900 mensuales). Ello les lleva a adquirir insulina caducada en el mercado negro. Se han producido situaciones en las que el paciente ha dejado de tratarse para desencadenarse un cuadro de cetoacidosis diabética, última y desesperada estratagema para conseguir gratuitamente inyecciones de insulina en los servicios de urgencia hospitalaria. [La cetoacidosis diabética es una emergencia clínica potencialmente mortal].

Un estudio reciente publicado en la revista de la American Medical Association evidenció que el precio de las distintas preparaciones de insulina se triplicó entre los años 2002 a 2013.

Los portavoces de las tres multinacionales farmacéuticas demandadas (la francesa Sanofi Aventis, la danesa Novo Nordisk Pharma, y la norteamericana Eli Lilly) han emitido comunicados alegando que sus procederes se ajustan a las leyes vigentes y sus productos cumplen con los máximos estándares de calidad.

El elevado coste de los medicamentos ha sido motivo de varios debates en el Congreso norteamericano, y ha motivado unas declaraciones del nuevo Presidente Donald J. Trump, descalificando con términos gruesos el comportamiento de la industria farmacéutica («getting away with murder») [traducción: «salir impune de un asesinato»].

En diciembre de 2016, abogados generales de 20 Estados norteamericanos acusaron a fabricantes de medicamentos genéricos, incluyendo los dos más importantes en términos de facturación (Teva Pharmaceuticals y Mylan Pharmaceuticals) de pactar los precios de los fármacos que comercializan. Estos acuerdos se establecieron mediante reuniones informales de sus ejecutivos, llamadas telefónicas y mensajes de correo electrónico. Otro laboratorio involucrado en estos acuerdos ilegales, Valeant Pharmaceuticals International, ha sido citado por investigadores federales.

Algunas empresas farmacéuticas han pergeñado estrategias para eludir el problema principal. Dos ejemplos: el pasado diciembre (2016), Eli Lilly declaró su compromiso de descontar un 40% el precio de su insulina Humalog® para los pacientes que se ven obligados a pagar íntegramente el precio de su insulina; Novo Nordisk, fabricante y comercializadora de Novolog® se ha comprometido a limitar los aumentos de precio en el mercado farmacéutico estadounidense a menos del 10% cada año. Los incrementos de precio se realizan previo acuerdo con los «gestores de prescripciones» y las compañías aseguradoras para que no excluyan sus fármacos de sus listas de prestaciones farmacéuticas. Las compañías aseguradoras no pagan los precios de lista establecidos por los laboratorios. Los «gestores de prescripciones» negocian descuentos en las farmacias en beneficio de las compañías aseguradoras, muy raramente en beneficio del paciente. Diferentes «gestores de prescripciones» compiten por ofrecer mejores condiciones de reembolso al laboratorio. Sin embargo, estas negociaciones no se hacen públicas.

Como resultado de este oscuro entramado, el laboratorio tiene dos precios para sus fármacos: el precio más alto; y el precio real (más bajo y secreto) que es el que paga en último término la compañía aseguradora, sin que este beneficio redunde en los precios que ha de pagar el paciente. Estos aumentos de precio perjudican a la economía dl paciente. La cobertura de los seguros sanitarios en Estados Unidos establece una franquicia (el paciente paga todo hasta un cierto límite, no precisamente bajo), realizando una aportación porcentual cuando el precio es elevado.

Zaragoza, a 3 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas (totalmente calvo)

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Alopecia, informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 2 feb. 2017 10:45 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 2 feb. 2017 10:47 ]

ALOPECIA

La pérdida del cabello (alopecia) más común la «alopecia androgénica». Existen otras causas de alopecia: alopecia congénita (hereditaria), patológica (por diversas enfermedades), yatrogénica (por tratamientos como la quimioterapia) – generalmente reversible -, deficiencias nutricionales, y estrés (físico o emocional).

En la «alopecia cicatricial», una forma muchos menos frecuente, se produce la destrucción de los folículos pilosos (ver dibujo al comienzo del texto), produciéndose la pérdida irreversible del cabello. En esta variante de alopecia (cicatricial) no existe tratamiento farmacológico eficaz.

Los preparados farmacéuticos disponibles son relativamente útiles para recrecer el cabello perdido en la «alopecia androgénica».

La «alopecia areata» es una enfermedad autoinmune en la que se pierde pelo, no solo en la cabeza, también en otras partes del cuerpo en una extensión muy variable, desde pequeñas áreas de apenas 1cm2 a otras más extensas («alopecia totalis» cuando se limita al cuero cabelludo) o en la totalidad del cuerpo («alopecia universalis»).

En la «alopecia areata», cuando las áreas afectadas son de pequeña extensión, el cabello puede recrecer de modo espontáneo a los pocos meses. Cuando el paciente lo considera inaceptable cosméticamente, se puede optar por diversos tratamientos, tales como la inyección de corticosteroides intralesionales. Otras alternativas son la administración en formulaciones tópicas de corticosteroidesditranol o minoxidilo. Los resultados de estos tratamientos inconsistente y relativamente impredecible. En los casos más extensos de «alopecia areata» se usa la inmunoterapia con difenciprona.

La «alopecia androgénica» se considera hereditaria. Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) dan lugar al debilitamiento capilar. Los estrógenos (hormonas sexuales femeninas) son un factor protector contra la alopecia. Por ello este tipo de alopecia solo suele aparecer en las mujeres tras el climaterio (menopausia).

En este tipo de alopecia (androgénica) el ciclo de destrucción y reposición del cabello se altera: la fase de crecimiento capilar es más breve, el cabello formado más fino (y débil), y los folículos pilosos se retraen. Muy posiblemente los andrógenos al modificar el patrón graso del organismo, alteran las pequeñas glándulas sebáceas que se hallan en la base de los folículos pilosos. El patrón alopécico es característico: surge en la zona frontal (las «entradas») y en el vertex (la «coronilla»). El proceso suele debutar en los hombres al final de la adolescencia y su aparición está directamente relacionado con la edad; y en las mujeres tras el climaterio.

El tratamiento con preparados tópicos de Minoxidilo es más efectivo en el tratamiento de la «alopecia androgénica» que en la «alopecia areata» (donde su eficacia es muy controvertida).

Debido a que los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) debilitan el cabello, se han ensayado tratamientos tópicos con «anti-andrógenos» e «inhibidores de la enzima 5α-reductasa» (inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, en tejidos periféricos). Finasteride y, en algunos países, Alfatradiol, pertenecen al grupo farmacológico de los «inhibidores de la enzima 5α-reductasa». Los dos fármacos más usados para la alopecia androgénica son Minoxidilo y Finasteride. El tratamiento ha de ser continuo; cuando se interrumpe el proceso alopécico se reanuda como antes de instaurar el tratamiento.

Cuando la «alopecia androgénica» se manifiesta en mujeres tras el climaterio, si además se observan signos de androgenismo, se puede instaurar tratamiento con acetato de ciproterona o espironolactona.

La «alopecia cicatricial» es consecuencia de la inflamación de los folículos pilosos y su reemplazamiento con tejido fibroso. El objetivo del tratamiento ha de ser frenar este proceso antes de que la pérdida de cabello se vuelva permanente.

Otros signos y síntomas de la «alopecia cicatricial» incluyen, formación de costras y prurito (picor). Se han ensayado diversos tratamientos, desde la infiltración de linfocitos, la inyección de corticosteroides intralesionales, administración sistémica de diversos inmunosupresores (Micofenolato de mofetiloHidroxicloroquinaIsotretinoínaCiclosporinaPimecrolimusTacrolimusTazarotene). Cuando se complica con infección supurativa de los folículos pilosos es necesaria la administración de antibacterianos sistémicos.

Los preparados farmacéuticos comercializados actualmente en España son los siguientes:

         Finasteride comprimidos 1mg (Propecia® y diversas preparaciones genéricas).

         Minoxidilo [50mg/ml, y 20mg/ml] en solución tópica (diversos preparados); y en espuma aerosol (Regaine®).

Zaragoza, a 2 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Diferencias raciales en la mortandad por cáncer cervical

publicado a la‎(s)‎ 30 ene. 2017 10:46 por Lopeztricas Jose-Manuel

DIFERENCIAS RACIALES EN LA MORTANDAD POR CÁNCER CERVICAL

Un estudio publicado en la revista Cancer da cuenta de diferencias raciales significativas en la incidencia de cáncer cervical entre mujeres blancas y negras.

La incidencia de cáncer cervical en las mujeres de raza negra en Estados Unidos es comparable a la observada en mujeres de países pobres. Esta enfermedad se puede prevenir con una adecuada monitorización y seguimiento de las lesiones pre-cancerosas.

La llegada al poder de Donald J. Trump en Estados Unidos amenaza con derogar la Affordable Care Act. Si esta derogación se lleva a cabo se produciría el cierre de muchas clínicas de planificación familiar donde se realiza la prevención del cáncer cervical. En la actualidad existen protocolos clínicos que, cuando se cumplen, pueden reducir la incidencia de este tipo de cáncer a valores residuales; pero la modificación legislativa puede hacer que sea impracticable.

La disparidad de la incidencia de cáncer cervical entre mujeres blancas y negras era conocida, pero la estimación de esta diferencia se había infravalorado en los estudios previos. Según los nuevos hallazgos, la mortandad por cáncer cervical entre las mujeres de raza blanca (raza caucasiana) es de 4,7 por 100.000; y de 10,1 por 100.000 en las mujeres de raza negra. [Las estimaciones consideradas válidas hasta ahora eran de 3,2 y 5,7 por 100.000 respectivamente]. Los nuevos valores de incidencia no reflejan un incremento del número de muertes, estimado en alrededor de 4.000 en Estados Unidos. De modo habitual, la mortalidad de una determinada enfermedad es la razón entre el número de fallecimientos y el número de personas susceptibles de padecer dicha enfermedad. Los estudios epidemiológicos entre los años 2000 y 2012 no excluían a las mujeres que habían sido sometidas a histerectomía. [Durante la cirugía de histerectomía prácticamente se extirpa el cérvix, y, consecuentemente, la posibilidad de sufrir cáncer cervical].

La disparidad racial es probablemente consecuencia de la distinta cobertura sanitaria, relacionado a su vez con el nivel de formación y renta. Un estudio publicado en la revista Gynecological Oncology examinó a 15.194 mujeres con cáncer de cérvix avanzado. Más de la mitad no recibían el tratamiento considerado estándar; y la mayoría de éstas eran pobres y de raza negra.

De acuerdo con la corrección de las estimaciones de la incidencia de cáncer cervical (valores corregidos en función de la histerectomía) la mortandad de las mujeres negras en Estados Unidos era del mismo tenor que la de las mujeres de países con bajos estándares de desarrollo de Hispanoamérica, Asia y África, en particular de los países subsaharianos.

El efecto de excluir de la estimación a las mujeres que habían sido sometidas a histerectomía fue muy significativo. En Estados Unidos, aproximadamente el 20% de las mujeres han sido sometidas a histerectomía, generalmente por problemas no relacionados con cáncer, tales como sangrado excesivo o fibrosis, con mayor prevalencia entre las de raza negra.

Es de prever que durante los próximos años la incidencia disminuirá conforme más mujeres hayan sido vacunadas contra los serotipos más comunes del papiloma vírico, factor que predispone a la aparición de cáncer cervical.

Desde hace unos años se ha reconocido que el cáncer cervical tiene una progresión muy lenta. Este hecho, unido a la disponibilidad de una vacuna contra los serotipos más comunes del papiloma vírico ha determinado que las guías clínicas para la prevención del cáncer cervicalconsideren que un análisis quinquenal sea suficiente.

El análisis incluye el «test de Pap» (apócope de Papanicolau), una citología hecha a partir de un frotis de células de cérvix (el estrechamiento que une el útero y la vagina). El «test de Pap» identifica cualquier transformación neoplásica del tejido en sus estadios iniciales.

Estos estudios sugieren que no son necesarias valoraciones después de los 65 años siempre y cuando dos estudios previos realizados durante la década anterior hayan dado resultados negativos. Sin embargo, el estudio ahora publicado muestra que las tasas de mortalidad más elevadas se producen en mujeres de raza negra de 85 o más años de edad. Este hallazgo no justifica el cambio de los criterios para la prevención del cáncer cervical. Se estima que la progresión de este tipo de cáncer es tan lenta que, cuando una mujer no manifiesta tejido tumoral a los 65 años es muy poco probable que desarrolle la enfermedad en años posteriores.

Los expertos comparten la opinión que las diferencias raciales manifestadas en las conclusiones del estudio son el reflejo de desigualdades, tanto en los métodos de prevención como en la instauración de tratamiento adecuados, cuando éstos son necesarios. Este es otro ejemplo de un problema más general, las inequidades en el acceso a la salud entre las comunidades blanca y negra en Estados Unidos. Estas mismas diferencias son extrapolables a las mujeres de la comunidad hispana.

Aspectos fisiopatológicos del cáncer cervical

El carcinoma cervical puede involucrar a células escamosas y/o células glandulares del estrecho conducto que une el útero y la vagina (cérvix). La secuencia de la deriva cancerosa del tejido cervical es la siguiente: displasia, neoplasia inter-epitelial cervical, adenocarcinoma localizado y adenocarcinoma invasivo. Los estudios longitudinales han mostrado que un adenocarcinoma no tratado progresa del estadio localizado al invasivo en un porcentaje variable de pacientes (30% a 70%) a lo largo de 10 a 12 años. En alrededor del 10% de las pacientes las lesiones pre-cancerosas progresan rápidamente hasta adenocarcinoma invasivo en menos de 1 año. En el estadio avanzado el tumor destruye la membrana basal y termina por invadir la vejiga y el recto.

El factor de riesgo primario del adenocarcinoma cervical es la infección por virus del papiloma humano. Otros factores de riesgo (secundarios) incluyen el hábito de fumar, el uso prolongado de contraceptivos orales, tratamiento con medicamentos inmunosupresores, inicio temprano de la vida sexual, promiscuidad sexual, y exposición uterina al DES (acrónimo de dietilestilbestrol).

Zaragoza, a 30 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La deriva fascista del gobierno de Donald J. Trump, un ejemplo

publicado a la‎(s)‎ 26 ene. 2017 12:29 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA DERIVA FASCISTA DEL GOBIERNO DE DONALD J.TRUMP

Recogida y estudio de las ratas, vectores de infección de peste bubónica, causada por la bacteria Yersina pestis.

El mundo asiste perplejo ante lo que nadie sabe si se trata de un esperpento o una tragedia, la llegada de Donald J. Trump al gobierno de Estados Unidos. Sus declaraciones son paradigma de la simpleza y ausencia de rigor y prudencia. Sus medidas solo pueden catalogarse de inanes.

Un ejemplo: El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) norteamericano ha establecido nuevas medidas para someter a cuarentena a cualquier ciudadano en Estados Unidos. La normativa, aplicable teóricamente por criterios de salud pública, permite retener a cualquier ciudadano, sin necesidad de recurrir a un mandamiento judicial.

Hasta ahora estas medidas solo eran aplicables en situaciones de epidemia. Sin embargo, la nueva Administración de Donald J. Trump ha establecido unas medidas coercitivas que superan a las que se aplicaron de modo excepcional durante la «crisis del ébola» durante la Administración de Barak H. Obama. En los sistemas democráticos las restricciones a la libertad por razones de salud pública no deben traspasar los derechos civiles de los ciudadanos. Un creciente número de norteamericanos viven esta situación con indisimulada inquietud.

Recuérdese el caso de la enfermera Kaci Hickox hace tres años. Aterrizó en Newark Liberty International AirportNew York, procedente de Sierra Leona (África occidental), país afligido entonces por una epidemia de virus ébola. Durante su estancia en el país africano había seguido de modo estricto los protocolos establecidos por el CDC para evitar el posible contagio. Regresó sin mostrar síntoma alguno de haber contraído la infección. Se le recomendó someterse a una monitorización clínica en régimen ambulatorio. Sin embargo, el gobernador Chris Christie ordenó su aislamiento en cuarentena en una sala aislada del Newark Hospital. La enfermera demandó su detención por considerarla ilegal, permitiéndosele abandonar el hospital solo al cabo de tres días.

Existían antecedentes: durante el brote de peste bubónica en el cuatrienio 1900 - 1904, durante los gobiernos republicanos de William Mckinley y Theodor Roosevelt se aisló el barrio chino (chinatown) de San FranciscoCalifornia. La cuarentena solo se aplicó a los ciudadanos de origen chino, sin ninguna base científica, solo por un temor infundado con tintes claramente racistas. Dos años después del fin de la epidemia, la ciudad sufrió el famoso terremoto e incendio posterior de 1906. La peste había llegado a la bahía de San Francisco con las ratas en un barco procedente de Hong Kong. Los roedores prosperaron entre las ruinas y se produjo un rebrote de la peste que persistió hasta 1909.

Con esta experiencia y la incertidumbre e inquietud, casi temor, acerca de la capacidad ejecutiva de la Administración del gobierno de Donald J. Trump, hay que confiar que los responsables de salud pública actúen con inteligencia, prudencia y criterios estrictamente científicos.

Zaragoza, a 26 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Rachel Carson, DDT y la lucha contra la malaria

publicado a la‎(s)‎ 25 ene. 2017 10:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

RACHEL CARSON, DDT Y LA LUCHA CONTRA LA MALARIA


La llegada a la Presidencia de Estados Unidos de Donald J. Trump, un personaje atrabiliario, se traduce en nombramientos estrafalarios. Uno de estos es Scott Pruitt. Su designación para la «Agencia de Protección Ambiental» (Environmental Protection Agency, más conocida por su acrónimo en inglés EPA) pretende limitar las atribuciones que la Agencia ha ido adquiriendo desde su creación durante la Administración de Richard Nixon.

Uno de los hitos de la «Agencia de Protección Ambiental» (EPA) fue haber logrado la prohibición de uso a partir del año 1972 del famoso insecticida DDT(Dicloro Difenil Tricloroetano), ampliamente empleado en las campañas de erradicación del parásito causante de la malaria. Los movimientos sociales ambientalistas contrarios al uso indiscriminado del DDT deben mucho a un libro («Silent Spring») escrito por Rachel Carson en el año 1962, dos años antes de su fallecimiento a los 57 años de edad.

En el libro, Rachel Carson prevenía acerca del excesivo uso de pesticidas (entre ellos DDT) durante las campañas dirigidas a controlar las pestes que estropeaban los cultivos de maíz. Arrastrados por las lluvias, los pesticidas se introducían en la cadena alimentaria humana. Además las aves que picoteaban los cultivos tratados expandían los pesticidas lejos del lugar donde se habían aplicado.  Las águilas calvas, emblema de Estados Unidos, y por lo tanto una especie muy protegida, resultaban gravemente afectadas. No solo las águilas morían envenenadas, sino que los huevos tenían restos de pesticidas en sus cascarones; y éstos se tornaban mucho más frágiles.

La Environmental Protection Agency (EPA) se creó en 1970 durante la Presidencia del trigésimo séptimo Presidente de Estados Unidos, Richard Nixon.

El DDT se usó masivamente para erradicar los mosquitos (diversas especies del género Anopheles) que transmiten la malaria (diversas especies del género Plasmodium). La enfermedad se erradicó de los humedales de Estados Unidos a comienzos de la década de 1950. A mediados del siglo XIX la malaria era endémica en prácticamente la mitad oriental de la confederación norteamericana, incluida una región del Estado de California por sus especiales características climatológicas. Durante las primeras décadas del siglo XX la enfermedad seguía presente en los humedales de la costa este, sobre todo durante los húmedos y tórridos veranos.

En España existió paludismo en los humedales, desde el delta del Ebro hasta las Rías Bajas de Galicia, incluyendo la albufera de Valencia, el Mar Menor de Murcia y la desembocadura del Guadalquivir, el actual Coto de Doñana, por mencionar los enclaves más conocidos. El último caso notificado de malaria endémica (no importada) en España fue el 6 de enero del año 1961.

Sin embargo, el verdadero problema de la malaria se centra en los países tropicales, de preferencia en el África subsahariana.

La prohibición de uso del DDT se expandió en todo el mundo, debido sobre todo a la presión de grupos sociales defensores del medio ambiente. El paludismo había dejado de ser un problema en las sociedades desarrolladas. No así en el llamado «tercer mundo». Tras las restricciones del uso de DDT la malaria comenzó a expandirse de nuevo en los países tropicales de África, Asia y Centroamérica y Sudamérica. Este hecho ha motivado ásperas críticas al libro de Rachel Carson que auspició el «movimiento ambientalista».

Vivimos tiempos de hipérbole. Un ejemplo, ciertamente lamentable, es el libro escrito por Michael Crichton en 2004, titulado “State of Fear” en el que acusa a Rachel Carson de «eco-terrorista». Una recensión del libro afirma que las aseveraciones plasmadas en el texto «ha matado más gente que el régimen de Hitler».

En el año 2014 Google «honró» a Rachel Carson en el quincuagésimo aniversario de su muerte promocionando el comentario de una página web ultraconservadora, Breitbart News: «Will Google be paying tributte to any of the other mass killers of the 20th century? Hitler? Stalin? Pol Pot? Probably not. But then, none of the others have had the benefit of having their images burnished by a thousand and one starry-eved greenies». [Traducción del autor: ¿Google tributaría homenaje a cualquiera de los asesinos de masas del siglo XX? ¿Hitler? ¿Stalin? ¿Pol Pot? (el líder e ideólogo de los jemeres rojos camboyano). Probablemente no. Ninguno de estos ha tenido el beneficio de una imagen pulida y brillantes pero infundadas creencias (en referencia a Rachel Carson)]. En el año 2014 Breitbart News estaba dirigido por Stephen K. Bannon, actual estratega jefe y consejero en el nuevo gobierno de Donald J. Trump.

La prohibición del empleo del DDT como insecticida no se hizo extensiva de modo general a otros países. Mientras algunos adoptaron medidas coercitivas, otros continuaron esparciendo el insecticida. De hecho, ni siquiera en Estados Unidos el plaguicida fue totalmente desterrado. La EPA (Environmental Protection Agency) consideró su uso adecuado si se estimaba preciso por razones de salud pública. A pesar de que han aparecido resistencias de los mosquitos al insecticida, continúa siendo valioso, sobre todo en interiores donde el impacto sobre el medio ambiente es limitado.

Culpabilizar a Rachel Carson de la prohibición del DDT y de las consecuencias que se han derivado es muy injusto. Ella nunca simplificó el mensaje hasta el extremo de afirmar que «los insecticidas nunca deben usarse». Su punto de vista, manifestado en su libro (Silent Spring) era que el uso indiscriminado de los insecticidas crea una presión de selección favorable a la pervivencia de los insectos que se han vuelto resistentes al insecticida.

La razón principal de la menor utilización de DDT en todo el mundo tuvo que ver más con el surgimiento de resistencias, y no tanto con las «políticas ambientalistas», por más que grupos sociales involucrados exageraron deliberadamente su capacidad de influencia, por motivaciones políticas. El resurgimiento de la malaria en muchas regiones del mundo a partir de 1972 fue el resultado de restricciones presupuestarias y de la aparición de resistencias a los medicamentos anti-palúdicos; así como a la falta de nuevos y eficaces fármacos y la utilización inadecuada de los existentes – la Cloroquina se llegaba a añadir a la sal de mesa en regiones endémicas -. Rachel Carson no se puede considerar en modo alguno responsable del rebrote del paludismo por sus campañas para controlar el uso (y abuso) de pesticidas.

Sin embargo, la tendencia ha cambiado de modo favorable desde hace tres lustros aproximadamente, según la Organización Mundial de la Salud. La incidencia de la enfermedad ha disminuido alrededor de un 50%. Si hace varios lustros la malaria mataba anualmente varios millones de personas, se estima que en el año 2015 la mortandad fue de 429.000 personas, principalmente niños de menos de 5 años, principalmente en el África subsahariana. No obstante, la batalla está lejos de ganarse. Según la Organización Mundial de la Salud más de 3.000 millones de personas viven en áreas con riesgo de contraer paludismo.

Se están estudiando estrategias vanguardistas. Una de ellas consiste en manipular el genoma del parásito para atenuar o anular su virulencia. Este mecanismo es extrapolable a otras graves enfermedades parasitarias transmitidas por vectores invertebrados, tales como el dengue («fiebre quebrantahuesos»), «fiebre amarilla» e incluso el más reciente virus Zika. Estas modificaciones genéticas se han realizado en condiciones de laboratorio. Sin embargo, la expansión de estos mosquitos en su medio no ha tenido, hasta ahora, el éxito deseado. Por otra parte, hay inquietud acerca de los efectos que la manipulación genética pueda tener a largo plazo sobre el medio ambiente.

Otra argucia consiste en usar hongos que, absorbidos por el mosquito, inyecten directamente un tóxico en la linfa del insecto.

Por ahora, las estrategias continúan siendo las mismas que están en uso: impregnación de las redecillas que rodean las camas con piretrinas o piretroides (versiones sintéticas de las piretrinas insecticidas), rociar el interior de las casas con DDT u otros insecticidas, no guardar agua empantanada (un importantísimo factor favorecedor de la cría de los insectos). El último aspecto exige una ardua labor de concienciación. Pero es un cambio que debería resultar familiar a la Administración de Donad J. Trump, según una frase que, a modo de uno de sus mantras, ha repetido con frecuencia: «draining the swamp» («drenar el pantano», en referencia a eliminar las prebendas al poder de la denomina clase dirigente – paradójico, viendo de él -).

Zaragoza, 25 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Era post-antibiótica

publicado a la‎(s)‎ 20 ene. 2017 11:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

ERA POST-ANTIBIÓTICA

El viernes, 13 de enero de 2017, el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos comunicó la noticia del fallecimiento de una mujer añosa en Washoe CountyNevada. ¿Por qué el deceso de una mujer mayor ha de trascender más allá del ámbito de sus allegados? Su muerte se produjo porque contrajo una infección resistente a todos los antibióticos conocidos.

Hasta no hace demasiado tiempo casi todas las bacterias tenían su «talón de Aquiles», sucumbiendo cuando se enfrentaban a uno o varios antibióticos. La sociedad actual ha asumido que las infecciones bacterianas se tratan eficazmente con antibióticos. Sin embargo, esta estrategia tiene su «vía de agua». Algunas bacterias experimentan mutaciones (alteraciones genéticas) que las tornan resistentes a antibióticos a los que otrora eran sensibles. Con el tiempo estas bacterias resistentes terminan por ser predominantes; y el antibiótico acaba por dejar de ser útil frente a esa infección. De ahí, la prevención frente al uso indiscriminado de antibióticos, tanto en terapéutica humana como, sobre todo veterinaria.

Según algunas estimaciones durante el último año (2016) más de 23.000 personas han fallecido, solo en Estados Unidos, debido a infecciones bacterianas frente a las que todos los antibióticos se han mostrado fútiles. Es un problema de creciente gravedad, hasta el punto que la Organización Mundial de la Salud ha advertido que podemos hallarnos en los prolegómenos de una «era post-antibiótica».

La trascendencia del problema es enorme. Las infecciones pueden hacer fracasar muchas intervenciones quirúrgicas, por lo demás impecables, sobre todo la cirugía ginecológica e intestinal, a la que, en la jerga médica, suele referirse como «cirugía sucia». Otras infecciones, así las de transmisión sexual pueden resurgir como el notable problema médico de antaño. Las infecciones respiratorias, sobre todo en ancianos, que creíamos haber domeñado con los antibióticos, pueden recuperar la elevada tasa de mortandad que las caracterizaba hace poco más de medio siglo.

El problema de la tuberculosis, que repuntó grandemente durante la pandemia del SIDA a partir de la década de 1980, está en auge en todo el mundo debido a la aparición de cepas de micobacteria refractarias a todos los fármacos quimioterapéuticos.

Además de las implicaciones sanitarias, la «era post-antibiótica» también tendría su peaje en la economía mundial. Así lo ha expresado el Banco Mundial cuando ha estimado que, de no cambiar la tendencia actual, la falta de reposición de los actuales antibióticos con otros nuevos, supondrá una contracción de la economía global de entre el 1,1 y el 3,8%.

Existe un claro desinterés de la industria farmacéutica en la investigación de novedosos antibióticos. De un lado, los antibióticos se usan generalmente durante pocos días. Además, las políticas de salud relegan a los antibióticos novedosos, preservándolos a fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes. Sin embargo, esta política dificulta la amortización de la inversión en investigación, dado que el laboratorio investigador o comercializador tiene un tiempo limitado de venta en régimen de exclusividad, determinado por los derechos de patente. Cuando ésta vence se abre la veda para la comercialización de versiones genéricas mucho más baratas. En estas circunstancias los laboratorios son reacios a asumir excesivos riesgos financieros de descapitalización.

En el año 2012 el Congreso norteamericano decidió intervenir redactando una Enmienda para ampliar el tiempo de duración de patentes de nuevas moléculas antibióticas. Existen dudas de que la nueva Enmienda estimule la investigación de antibióticos verdaderamente novedosos, y no solo variantes de otros ya comercializados. La normativa es remilgada en su redacción y escasa en las prebendas hacia la verdadera investigación de vanguardia.

De momento las únicas medidas son precautorias: limitar la prescripción de antibióticos, extremar la vigilancia sobre las cepas bacterianas resistentes, restringir el indiscriminado empleo de antibióticos en el ámbito veterinario, y apoyar financieramente las líneas de investigación en los ámbitos académico y empresarial.

El verdadero estímulo a la investigación ha de venir por la exención de impuestos y una extensión suficiente de los derechos de venta en exclusividad que premie el riesgo y proteja frente al fracaso inherente a cualquier proyecto innovador. Y haciendo compatible todo ello con acuerdos que permitan el acceso de los países con bajos estándares de desarrollo a los nuevos fármacos. Deberíamos observar la táctica y estrategia de nuestros enemigos microscópicos (las bacterias patógenas) a la hora de diseñar nuestras estratagemas frente a ellas. Los programas de investigación farmacéutica son proyectos a largo o muy largo plazo. Las consecuencias de no actuar con diligencia son difíciles de prever.

Zaragoza, a 20 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

1-10 of 673