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Receptores GABA

publicado a la‎(s)‎ 16 jun. 2018 11:33 por Lopeztricas Jose-Manuel

RECEPTORES GABA

El ácido γ-aminobutírico (referido de manera usual por su acrónimo GABA, de Gamma Amino Butyric Acid) es un neurotransmisor ubicuo en el cerebro y médula espinal. Actúa como neurotransmisor inhibidor.

Su presencia en otros tejidos distintos del Sistema Nervioso Central es testimonial. Dentro del cerebro, su concentración varía de 2 a 5mcmol/g en la sustancia gris, siendo máxima (10mcmol/g) en la región nigroestriada. [La vía nigroestriada es una de las rutas cerebrales de transmisión dopaminérgica. Los somas neuronales se hallan en la sustancia nigra, y los axones se proyectan en el cuerpo estriado, una «estación de paso» de los impulsos nerviosos hacia los ganglios basales. La vía nigroestriada es primordial en el control motor. Las alteraciones de las vías dopaminérgicas nigroestriadas explican las alteraciones bioquímicas de varias enfermedades neurodegenerativas, siendo las más notables la enfermedad de parkinson y la enfermedad de Huntington; así como los efectos extrapiramidales de los antagonistas dopaminérgicos, tales como los fármacos antipsicóticos clásicos (neurolépticos y butirofenonas).

GABA se sintetiza por descarboxilación enzimática del ácido glutámico (un aminoácido). La presencia de la enzima se usa para delimitar las vías de transmisión gabaérgica. Tras la liberación del neurotransmisor (GABA) al espacio sináptico, las moléculas son recapturadas por las neuronas presinápticas y astrocitos adyacentes.  [Los atrocitos – células con prolongaciones que les hacen parecer un astro – de ahí su nombre -, junto con las células de Schwann y los oligodendrocitos, constituyen las denominadas genéricamente células de glía].









Algunas sustancias inhiben este mecanismo de recaptación. Entre ellas se hallan: guvacina, ácido nipecótico y Tiagabina, este último un medicamento antiepiléptico

El GABA experimenta transaminación enzimática: el grupo amino se transfiere al α-oxoglutarato obteniéndose glutamato y hemialdehído succínico, oxidado finalmente hasta ácido succínico. La reacción es catalizada por la enzima GABA-transaminasa, localizada fundamentalmente en los astrocitos. Otro importante medicamento antiepiléptico, Vigabatrina, inhibe esta enzima (GABA-transaminasa).




El GABA es un neurotransmisor inhibidor en múltiples vías del Sistema Nervioso Central. Aproximadamente el 20% de todas las neuronas del sistema nervioso tienen el GABA como neurotransmisor. Este hecho explica la importancia de la inhibiciónpara el correcto funcionamiento del sistema nervioso. Una confirmación de este supuesto procede del efecto convulsionante de una sustancia inhibidora de la actividad gabaérgica cerebral, la bicuculina.



FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES DEL GABA

Se han identificado dos tipos de receptores para el ácido γ-aminobutíricoGABAA y GABABUn tercer tipo de receptor (GABAC) se considera hoy día un subtipo de receptor GABAA [Ver: Olsen, R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acidA receptors: classification on basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol. Rev. 2008; 60: 243-260].

Receptores GABAA.-

Los receptores GABAA pertenecen a la misma familia que los receptores para otros neurotransmisores, tales como glicina (véase más adelante, bajo el epígrafe Glicina, en este mismo texto), ácido nicotínico y serotonina (5HT3) [Barnard E.A. The molecular architecture of GABAA and Glycine neurotransmission. Handbook of Experimental Pharmacology. 2000. Springer-Verlag, Berlin; páginas 79-100].

Los receptores GABAA son pentámeros. Se han clonado varias subunidades. Visualizado desde el medio extracelular, el pentámero GABAA tiene una estructura cuaternaria «α-β-α-β-γ» que conforma un poro central (canal para los aniones Cl-).

El ligando fisiológico (GABA) se une en la interfaz α/β. Las benzodiacepinas (BZD) y compuestos relacionados, se engarzan en la interfaz α/γ. Las diferencias estructurales de las subunidades α y γ de los subtipos de receptores determinan las diferencias se sensibilidad a las distintas benzodiacepinas, hecho que podría explicar las respuestas idiosincrásicas de estos medicamentos.

Los receptores GABAA se localizan en las membranas de las neuronas post-sinápticas. Su activación, tras la unión de su ligando fisiológico (o sosias farmacológicas), aumenta la permeabilidad a los aniones Cl¯hiperpolarizándose la membrana, con la consiguiente disminución de la excitabilidad.

Los receptores del GABA se localizan tanto en sinapsis como en ubicaciones extrasinápticas. Estas últimas dan lugar a una inhibición «a distancia», una neuromodulación alejada del punto donde se segregó la molécula. Los receptores extrasinápticos del GABAA tienen una estructura cuaternaria «α4/α5/α6/δ». Estos receptores extrasinápticos son muy sensibles a los anestésicos y al etanol. Además tienen una mayor afinidad por el GABAA y muestran menos desensibilización. Gaboxadol (THIP), un agonista parcial del receptor GABAA, muestra afinidad por la subunidad δ.

Receptores GABAB.-

Los receptores GABAB se localizan pre- y post-sinápticamente [Bettler B., et al. Molecular structure and function of GABAB receptors. Physiol. Rev. 2004; 84: 835-67].

Los receptores GABAB pertenecen a la clase de proteínas C acopladas con proteínas G que regulan la permeabilidad transmembrana a los cationes Ca 2+. Consecuencia: disminuye la excitabilidad post-sináptica, con subsiguiente inhibición de la actividad enzimática adenilato-ciclasaEsta enzima (adenilato-ciclasa) cataliza la hidrólisis de ATP ® AMPC (la principal fuente de energía metabólica en forma de cationes fosfato).

El receptor GABAB está formado por dos dímeros: GABAB1 y GABAB2. Las colas de estos dos dímeros atraviesan la bicapa lipídica de la membrana. Cuando el GABA (ligando fisiológico) se engarza con el dominio extracelular de la subunidad GABAB1 se produce un cambio conformacional en la subunidad GABAB2 que activa una vía de señalización celular (vía proteínas G) [Kubo & Tateyana. Current Opinion in Neurology. 2005; 15: 289-295].

Fármacos que interactúan en el receptor GABAA.-

Los receptores para el GABAA remedan a los receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato) en que los fármacos interactúan con el receptor en un lugar distinto del centro activo. En base a esta circunstancia se subdividen en varios subtipos. [Johnston G.A.R. GABAA-receptor phamacology. Pharmacol. Ther. 1996; 69: 173-198].


Los receptores GABAA son la diana farmacológica de varios y trascendentes fármacos de acción central: benzodiacepinas y análogos, barbitúricos, neuroesteroides y varios anestésicos generales.

Muscimol, extraído de un hongo alucinógeno, es un potente agonista del receptor GABAA. Un derivado semisintético del Muscinol, denominado Gaboxadol, es un agonista parcial que llegó a comercializarse durante algún tiempo como hipnótico. Su papel en terapéutica fue breve dado que no representaba ninguna mejora en relación a las benzodiacepinas.

Bicuculina es un compuesto de origen natural aislado en 1932, con actividad antagonista sobre el receptor GABAA. Se utiliza como inductor de convulsiones en el screening farmacológico de potenciales medicamentos antiepilépticos.

Las benzodiacepinas de engarzan a un lugar accesorio del receptor GABAA definido como «receptor benzodiacepínico» (interactúa con el dímero α/γ del pentámero que constituye el receptor GABAA). La unión de la molécula de benzodiacepina (y compuestos relacionados) facilita la unión de los agonistas con el receptor. El resultado final es un aumento del efecto inhibidor derivado de la activación de los receptores GABAA.

Los «moduladores del receptor GABAA» se unen al receptor en un lugar diferente a donde lo hacen las benzodiacepinas y análogos. En el grupo de los «moduladores del canal» central del receptor GABAA se incluyen los barbitúricos, algunos anestésicos generales y los neuroesteroides (metabolitos de los andrógenos y de la progesterona).



Un neuroesteroide sintético, alfaxalona, es un anestésico general.

Picrotoxina (mezcla equimolar de Picrotoxinina y Picrotina) es una sustancia convulsionante que bloquea el canal para el anión Cl-asociado al receptor GABAA. De esta guisa, se bloquea el efecto inhibidor postsináptico de las neuronas gabaérgicas.



Fármacos que interactúan en el receptor GABAB.-

Cuando se descubrió la actividad inhibidora de la función cerebral del GABA, se iniciaron varias líneas de investigación dirigidas a sintetizar moléculas que remedaran la actividad del GABA como potenciales fármacos antiepilépticos. Uno de los problemas era sintetizar moléculas más liposolubles que el GABA, con mejor biodisponibilidad en el tejido cerebral. Fruto de esta investigación fue la síntesis del Baclofeno, introducido en terapéutica en el año 1972. A diferencia del GABA, la acción del Baclofeno no es anulada por la Bicuculina. Este hallazgo fue determinante para la aceptación de un segundo tipo de receptor gabaérgico: GABABBaclofeno se prescribe para el tratamiento de la espasticidad en los desórdenes motores.

Los antagonistas competitivos del receptor del GABAB incluyen diversas sustancias sin utilidad clínica, tales como 2-hidroxisaclofen, CGP35348. Estos compuestos (antagonistas del receptor GABAB) ejercen mínimos efectos sobre la función cerebral, a diferencia de los antagonistas del receptor GABAA.

γ-HIDROXI-BUTIRATO.-

El γ-hidroxibutirato está presente en el tejido cerebral. Es un precursor en la biosíntesis del γ-aminobutirato(forma ionizada del ácido γ-aminobutírico, o GABA) [Wrong C.G.T., et alFrom street to brain: neurobiology of the recreational drug γ-hidroxibutyric acid. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25: 29-34]. A partir de su síntesis en la década de 1960, esta sustancia se usa ilegalmente en ambientes de culturismo (por su supuesta capacidad para estimular la secreción de somatotropina u hormona de crecimiento), y en ambientes «festivos», por su acción euforizante. Es un agonista débil del receptor GABAB [Wu Y., et al. γ-Hidroxibutyric acid (GHB) and γ-hidroxibutyric acid B receptor binding site are distinctive. Neuropharmacology 2004; 47: 1146-1156]. Algunos estudios muestran que activa los circuitos neuronales de recompensa, que involucra vías neuronales dopaminérgicas en varias estructuras cerebrales (amígdala, núcleo accumbensárea de Tsai y cerebelo); así como neuronas oxitocínicas en la hipófisis o glándula pituitaria.

GLICINA.-

La glicina (o glicocola) se halla presente, a una concentración de 5mcmol/g, en la materia gris de la médula espinal.

Cuando se aplica mediante iontoforesis a las neuronas motoras e interneuronas medulares, se hiperpolarizan, de un modo indistinguible, a una respuesta sináptica inhibidora.

La estricnina, un tóxico de origen vegetal, actúa en la médula espinal. Anula la actividad inhibidora de la glicina en las interneuronas y neuronas motoras medulares, dando lugar a cuadros convulsivos.

β-ALANINA.-

La β-alanina tiene una distribución similar a la glicina; y, al igual que ésta, ejerce acción inhibidora de la transmisión nerviosa. A diferencia de la glicina, la actividad inhibidora de la β-alanina no se contrarresta por la estricnina.

La toxina del tétanos remeda a la toxina botulínica en que actúa de modo selectivo previniendo la liberación de glicina de las interneuronas de la médula espinal. Como consecuencia de produce hiperexcitabilidad refleja y violentos espasmos, entre ellos el mandibular (patognomónico de la toxemia tetánica).

´La glicina (=glicocola) se elimina del espacio extracelular mediante dos transportadores específicos: GlyT1 y GlyT2. [Eulenburg V., et al. Glycine transporters: essential regulators of neurotransmission. Trends. Biochem. Sci. 2005; 30: 325-333].

GlyT1 se localiza en los astrocitos en todo el sistema nervioso central.

GlyT2 se ubica en neuronas glicinérgicas de la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo.

La glicina no solo actúa como neurotransmisor inhibidor, sino como coadyuvante agonista del glutamato en los receptores NMDA. La inhibición de la captación de glicina (mediado por el transportador GlyT1) da lugar a un incremento de la concentración de glicina extracelular en el tejido nervioso, potenciando la actividad agonista del glutamato sobre sus receptores (NMDA). La inhibición del transportador GlyT1 podría ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia y algunos síndromes álgicos.

Zaragoza, a 16 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Sueño R.E.M.

publicado a la‎(s)‎ 12 jun. 2018 11:16 por Lopeztricas Jose-Manuel

SUEÑO R.E.M.

Una noche de diciembre de 1951, Eugene Aserinsky, fisiólogo de la universidad de Chicago, Illinois Estados Unidos, situó electrodos sobre los músculos (faciales y corporales) y los ojos de su hijo de 8 años, Armond, antes de acostarlo. Durante la noche, desde otra habitación, registraba la actividad eléctrica muscular corporal y facial del niño. [Hoy diríamos técnicamente que realizó un electromiograma – registro de la actividad muscular – y un oculograma – registro de la actividad ocular]

Al cabo de unas horas de sueño, las plumillas comenzaron a moverse rápidamente en el papel registrador, dibujando máximos (picos). Parecía que su hijo se hubiera despertado. No era así; continuaba profundamente dormido, aunque sus ojos se movían rápidamente, bajo los párpados cerrados, recorriendo con la mirada toda la habitación. Eugene Aserinsky acababa de descubrir el sueño R.E.M. (acrónimo de Rapid Eyes Movement – «movimiento rápido de ojos», en su traducción al español).

Cuando se realiza un electroencefalograma, durante los episodios de sueño R.E.M. el patrón de ondas cerebrales cambia drásticamente. Ya no son ondas de gran amplitud y baja frecuencia, características del sueño profundo, sino ondas de menor amplitud y elevada frecuencia, similares a las que se registran durante el estado de vigilia. Cuando se despierta a la persona durante la fase R.E.M. del sueño suele referir ensoñaciones vividas.

Todos los mamíferos terrestres experimentamos las fases de sueño R.E.M. Sin embargo, nadie sabe por qué se produce. Un reciente experimento ruso-norteamericano realizado en lobos marinos aporta interesante información al respecto.

Mientras los lobos marinos nadan, no experimentan episodios de sueño R.E.M. Los lobos marinos son animales que viven temporalmente en tierra firme. Durante el tiempo que permanecen fuera del agua, recuperan las fases R.E.M. durante el sueño. [Los lobos marinos, como la mayoría de los grandes mamíferos, suelen dormir muchas horas al día] Según un trabajo publicado en la revista Current Biology, del que Jerome M. Siegel, es autor principal (aunque figura como último firmante), los lobos marinos muestran que el sueño R.E.M. es un mecanismo para generar calor al cráneo de los animales.

Cada vez es más evidente que nuestro cerebro precisa varias fases de sueño R.E.M. para funcionar correctamente. Esta conclusión deriva de experimentos realizados con ratas a las que se privó deliberadamente de sueño durante unos pocos días. Cuando se les permite dormir de nuevo, experimentaban un elevado número de fases de sueño R.E.M. Es como si hubiesen generado un déficit acumulado de sueño R.E.M. y «necesitasen ponerse al día».

Por otra parte el sueño R.E.M. es fundamental para la regulación del metabolismo. Las ratas a las que se les impide dormir desarrollan un estado parecido a la bulimia (un apetito desaforado que puede llegar a matarlas). Ninguna sobrevive más de dos semanas privada de sueño.

Sin embargo, otras observaciones parecen contradecir, al menos en parte, la importancia otorgada al llamado sueño R.E.M. Por ejemplo, muchos medicamentos antidepresivos reducen las fases de sueño R.E.M. sin causar daño aparente a los pacientes. Tampoco parece que el sueño R.E.M. sea imprescindible para las ensoñaciones.

Los hallazgos más sorprendentes sobre el sueño proceden de experimentos en animales marinos. En la década de 1970, el biólogo soviético Lev M. Mukhametov situó electrodos sobre las cabezas de delfines. Descubrió que estos animales pueden mantener dormido un hemisferio cerebral, mientras nadan con la otra mitad de su cerebro, que se mantiene activo. Al cabo de un tiempo los hemisferios cerebrales intercambian su estado. Además, los investigadores nunca observaron un delfín en fase de sueño R.E.M. Tal vez, duermen por partes.

Durante la década de 1990, el norteamericano Jerome M. Siegel y el entonces ya ruso Mukhametov (la URSS desapareció formalmente en 1991) se plantearon realizar estudios en especies de mamíferos que durmiesen tanto en tierra firme como en el mar.

Los lobos marinos cumplen estos requisitos. Viven en el mar durante semanas o meses, pero salen a tierra firme para aparearse y alimentar a sus crías.

Oleg I. Lyamin es un neurocientífico que trabaja a caballo entre la universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos, y el Instituto Severtsov, en Moscú, Rusia. Llevó a cabo un interesante experimento: implantó electrodos en lobos marinos que vivían en una piscina adaptada. Los lobos marinos podían nadar «libremente» o subirse a una plataforma seca. Al cabo de dos días, se le quitó la posibilidad de subirse a la plataforma, de tal manera que durante las siguientes dos semanas debían permanecer permanentemente en el agua. Pasado ese tiempo, se volvió a colocar la plataforma para que los lobos marinos, se encaramasen en ella, donde suelen permanecer adormecidos.

Cuando los lobos marinos se hallaban en la plataforma fuera de la piscina, dormían siguiendo el patrón habitual en los mamíferos terrestres: el electroencefalograma registraba un sueño predominante de ondas lentas, interrumpido por periodos de sueño de ondas de menor amplitud, pero mayor frecuencia (sueño R.E.M.).

Sin embargo, cuando los animales se veían obligados a dormir en el agua (no disponían de acceso a la plataforma) su patrón de sueño remedaba al de los delfines antes comentado; solo dormía un hemisferio cerebral mientras el otro permanecía en estado de vigilia. En este estado no se observaban ciclos de sueño R.E.M.

Cuando los animales pudieron regresar a la plataforma fuera del agua, recuperaron sus fases de sueño R.E.M., pero no se observó efecto rebote (un incremento del número de fases de sueño R.E.M. o mayor duración de estos episodios de sueño).

Estos experimentos ponen en entredicho la convicción de que el sueño R.E.M. es esencial para los mamíferos

El comportamiento humano es paradigmático de la importancia relativa de las fases de sueño R.E.M.

Cuando una persona se despierta durante una fase de sueño R.E.M. su estado de vigilia es normal. Sin embargo, si el despertar se produce durante los períodos de ondas lentas, las personas refieren estar aturdidas y algo desorientadas. Describen su sueño como «no reparador», con independencia del número total de horas de sueño.

El grupo de trabajo de Jerome M. Siegel propone que el cerebro se enfría durante las fases de ondas lentas, hasta un punto en el que se «conecta» de nuevo (fase R.E.M.), a la manera de un calentador domético. Mediante este sistema de «apagado-encendido»  se regula la temperatura del cerebro.

La ausencia de fases de sueño R.E.M. en mamíferos marinos (al menos en las especies estudiadas, delfines y lobos marinos) mientras se hallan en el agua se explica por su facultad de mantener medio cerebro dormido y el otro medio en estado de vigilia. Sus fases de sueño R.E.M. regresan cuando abandonan el medio acuático.

¿Dónde se localiza el «interruptor» que hace que el cerebro «entre» o «abandone» el estadio R.E.M. durante el sueño? Algunos estudios lo sitúan en un grupo de neuronas especializado localizado en el tronco cerebral (la región que conecta el cerebro con la médula espinal).

Otra importancia sustancia reguladora del ciclo sueño-vigilia es la melatonina, un aminoácido derivado del triptófano, sintetizado en la glándula pineal, una minúscula estructura anatómica (5mm de diámetro, y entre 100 180mg de peso) situada en la profundidad del cerebro, donde el filósofo francés del siglo XVII René Descartesubicaba el alma humana.

Estudios experimentales han demostrado que la melatonina eleva la concentración del ácido γ-aminobutírico (GABA) y la serotonina en el cerebro medio e hipotálamo. Así mismo incrementa la actividad enzimática de quinasas con piridoxina como grupo prostético, implicadas en la síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA), dopamina y serotonina.

La melatonina inhibe el desarrollo de las gónadas (en dosis muy elevadas llega a ser contraceptivo).

La secreción de melatonina se ajusta a un ritmo circadiano regulado por la luz. Su secreción es máxima durante las horas de oscuridad, y mínima durante las horas diurnas. Existen preparados farmacéuticos que se usan para ayudar a regular el ciclo sueño-vigilia, sobre todo en personas que se desplazan rápidamente entre distintos husos horarios (viales intercontinentales entre distintas latitudes). No existen muchos estudios que justifiquen la eficacia de la melatonina como regulador del sueño. [No se debe confundir melatonina y melanina, el pigmento que localizado en la piel y el cabello que se segrega como reacción a la radiación solar y es responsable del bronceado].

Zaragoza, a 12 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Contratiempo de la inmunoterapia contra el cáncer

publicado a la‎(s)‎ 9 jun. 2018 6:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

CONTRATIEMPO CON INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER

Durante los últimos años se han publicado casos de espectaculares mejorías, incluso curaciones clínicas, de cánceres en estadios terminales mediante la inmunoterapia.

Sin embargo,  una Carta al Editor publicada en la revista The New England Journal of Medicine describe cómo tres pacientes con una forma poco común de cáncer hematológico, lejos de mejorar, sufrieron un súbito agravamiento tras recibir tratamiento de inmunoterapia con un «inhibidor del PD-1» [PD es el acrónimo en inglés de Programmed Death].

Los casos presentados son un baño de humildad sobre una técnica que, aunque esperanzadora, se halla todavía en sus inicios.

Los pacientes, tratados en distintos hospitales estadounidenses, sufrían un cáncer complejo (linfoma leucémico de células T) de origen vírico. El fármaco usado era Nivolumab (Opdivo®), un «inhibidor de PD-1» o, como se suelen denominar, «inhibidores de checkpoint». La multinacional farmacéutica Bristol Myers Squibb fabrica y comercializa Nivolumab. El tratamiento con este fármaco tiene un coste anual de más de $100,000 (cien mil dólares) en Estados Unidos. Nivolumabestá autorizado en ocho tipos de cáncer, pero no para este inusual linfoma.

En España, Nivolumab se comercializa (Opdivo®) en dos presentaciones: viales de 4ml y 10ml, ambos con una concentración de 10mg/ml), a un precio de 650,95€ y 1.540,15€ cada vial, respectivamente (junio 2018).

El virus responsable de este tipo de cáncer (linfoma leucémico de células T) es el HTLV-1. Este virus infecta a millones de personas en todo el mundo, con mayor prevalencia en Japón, África, Sudamérica, algunos países bañados por el mar Caribe, así como las áreas tropicales del norte de Australia. Menos del 5% de todas las personas infectadas desarrollan a lo largo de su vida un linfoma leucémico de células T. El factor, o los factores, que, en última instancia desencadenan el cáncer entre las personas infectadas se desconoce. Las vías de contagio del virus HTLV-1 son varias: sexual, lactancia, transfusiones sanguíneas o trasplantes de órganos.

[HTLV-1, acrónimo de Human T Lymphothrophic Virus-type 1, un retrovirus, no solo está relacionado con el linfoma leucémico de células T, sino con una «mielopatía parésica espástica tropical», con una sintomatología muy variable, desde disfunción eréctil, alteraciones vesicales, neuropatía periférica, síndrome de Sjögren (pronunciado «chogren»), alveolitis linfocitaria y artritis. Solo una minoría de pacientes infectados por HTLV-1 terminan desarrollando  alguno de los dos cuadros clínicos: « linfoma leucémico de células T» (<5%) o «mielopatía parésica espástica tropical» (<2%).]

Los tres pacientes que experimentaron un súbito agravamiento de su «linfoma leucémico de células T» eran los primeros de un ensayo clínico que incluyó a 20 pacientes con «linfoma leucémico de células T». El estudio se realiza en el ámbito del National Cancer Institutede Estados Unidos.

Murali Janakiram, uno de los autores de la Carta al Editor, se manifiesta favorable a continuar el ensayo clínico, si bien considerando ese riesgo potencial.

En España Nivolumab está autorizado en varias indicaciones, financiadas unas (melanoma avanzado, cáncer del epitelio uretral, cáncer pulmonar de células no-pequeñas, cáncer escamoso de cabeza y cuello); y otra indicación, actualmente no financiadas (linfoma de Hodgkin).

El tipo de «linfoma leucémico de células T» tiene cuatro subtipos, incluyendo dos que suelen ser mortales en menos de 1 año tras el diagnóstico confirmatorio. Los otros tres subtipos tienen una mayor supervivencia.

En este ensayo clínico, el primer paciente fue tratado en febrero de 2017. Sufría una forma indolente de «linfoma leucémico de células T». Había sobrevivido más de 20 años, tras diversos tratamientos, tiempo suficiente para pasar de ser niña a ser madre. Entonces comenzó a desarrollar lesiones dérmicas y otros signos indicativos de agravamiento del proceso canceroso. En este punto, se consideró la opción de un tratamiento de inmunoterapia con un «inhibidor de checkpoint». En este tipo de linfoma las células neoplásicas acumulan numerosas mutaciones. Los «inhibidores de PD-1» («inhibidores de checkpoint») muestran mayor eficacia en tumores con un elevado índice de mutaciones.

Contrariamente a lo esperado tras iniciar el tratamiento con Nivolumab (Opdivo®), el «linfoma leucémico de células T» se tornó muy agresivo en esta paciente.

A los pocos días de iniciar el tratamiento con Nivolumab, las lesiones dérmicas de la paciente empeoraron (engrosaron y enrojecieron), se observó esplenomegalia dolorosa a la palpación, y un incremento muy importante de los niveles de ADN del virus HTLV-1 desencadenante del cáncer

De inmediato se interrumpió el tratamiento con Nivolumab. Sus lesiones cutáneas y esplenomegalia se trataron mediante radioterapia. Aun cuando se produjo una leve mejoría, terminó falleciendo varios meses más tarde.

Los «inhibidores de checkpoint» actúan «quitando el freno» que el cáncer impone a las células T del sistema inmune para que se enfrenten contra las células malignas. Por alguna razón, en el caso mencionado, y otros dos más (véase más adelante), Nivolumab no solo movilizó a las células T sanas, sino también a las células T malignas. Recordemos que se trataba de un «linfoma leucémico de células T».

Unos pocos meses más tarde, una segunda paciente con «linfoma leucémico de células T» fue tratada en Ohio, Estados Unidos con Nivolumab. A los pocos días de iniciar el tratamiento desarrolló un cuadro seudogripal, que precedió a la rápida aparición de metástasis óseas. Se interrumpió el tratamiento con Nivolumab, instaurándose otro con quimioterapia clásica. La paciente regresó a su lugar de origen, sin que se sepa su situación clínica actual.

El tercer paciente, tratado como la primera en el Montefiore Medical Center (BronxNew York) tenía una forma aguda de «linfoma leucémico de células T», habiendo recibido numerosos ciclos de quimioterapia. El paciente se tornó muy resistente a la quimioterapia, por lo que se decidió tratarlo con Nivolumab.

Pocos días antes de la segunda dosis de Nivolumab, 15 días después de la primera dosis, el tumor se tornó más agresivo que antes de iniciar el tratamiento con «inhibidor de checkpoint». El paciente abandonó el estudio y retomó el tratamiento con quimioterapia.

Estas tres experiencias determinaron la comunicación a la revista (The New England Journal of Medicine) en forma de Carta al Editor.

No olvidemos que el «linfoma leucémico de células T» es una enfermedad muy grave susceptible de empeorar en cualquier momento, de forma imprevista y refractaria a cualquier opción terapéutica. Sin embargo, no existe, al día de la fecha, explicación acerca de esta sorprendente e inesperada reacción adversa.

Zaragoza, a 9 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Virus Nipah se expande en India

publicado a la‎(s)‎ 7 jun. 2018 11:13 por Lopeztricas Jose-Manuel

VIRUS NIPAH SE EXPANDE EN INDIA

Un virus muy poco conocido, por infrecuente, con indudable potencial epidémico, ha traspasado su endemismo en el estado indio de Kerala  infectando a 18 personas de las que, hasta ahora (7 de junio, 2018) ha matado a 17 de ellas (información de la Organización Mundial de la Salud).

Los hospedadores naturales del virus Nipah son los murciélagos frugívoros de todas las regiones del sur de Asia. A estos animales también se les denomina popularmente «zorros voladores». Los humanos se contagian por contacto con fluidos y secreciones de estos quirópteros [etimológicamente: manos (cheir) aladas (pteron)]. En la actualidad no existen medicamentos específicos ni vacuna frente a este virus, si bien se han ensayado algunos tratamientos.


El virus Nipah se halla incluido en el grupo de investigación prioritaria de la Organización Mundial de la Salud. Además del virus Nipah, se incluyen también en este listado los causantes de las siguientes enfermedades: «Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo», «Fiebre ébola», «Fiebre Marburg», «Síndrome Respiratorio Agudo Grave» (más conocido por su acrónimo en inglés MERS), «Fiebre del valle del Rift», «Zika», y la denominada genéricamente «Enfermedad X».

La infección por el virus Nipah es una enfermedad de pobres. No existe un interés real en desarrollar una posible vacuna, mientras solo aflija a regiones remotas habitadas por verdaderos parias.

Existe una seria preocupación porque si el virus se extiende por India, podría fácilmente alcanzar Dubái, donde existe una importante y movible colonia de trabajadores indios. Esta advertencia ha sido realizada por EcoHealth Alliance, un grupo altruista de investigación. Téngase en cuenta que Dubái es un aeropuerto interconectado con prácticamente todos los continentes, además de puerto franco para el tránsito de mercancías.

Este tipo de virus suelen permanecer restringidos a áreas rurales hasta que comienzan a expandirse convirtiendo una infección localizada en una pandemia en muy breve tiempo. Además, la infección por el virus Nipah en humanos tiene una mortalidad de prácticamente el 100% de los afectados. [Recordar que el concepto de pandemia no tiene porqué significar un elevado número de casos sino una extensión mundial de la infección]. Un mapa de la Organización Mundial de la Salud muestra las regiones del mundo donde se presentan, si acaso esporádicamente, infecciones por este virus.

Los primeros síntomas de infección por el virus Nipah son banales e inespecíficos (fiebre, dolores musculares, náusea y vómito). Sin embargo, la sintomatología progresa con grave compromiso de la función respiratoria y encefalitis. Los pocos supervivientes de esta infección sufren efectos neurológicos persistentes, incluyendo cambios de personalidad.

El virus se identificó por primera vez durante un brote en el año 1998 que afectó a granjeros malayos, matando a unas 100 personas.  Se sacrificaron alrededor de un millón de cerdos, empobreciendo aún más a comunidades rurales con bajísimos niveles de renta. Desde entonces, casi cada año surgen brotes en Bangladés.

El brote actual surgió por el consumo de agua de bidones contaminados con secreciones de murciélagos frugívoros. La investigación la lleva a cabo el National Centre for Disease Control de India. Las recomendaciones actuales son evitar viajes o transacciones comerciales con esta región india (Kerala).

La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, ha asignado 25 millones de dólares a Profectus BioSciences y Emergent BioSolutions, con el objetivo de desarrollar una vacuna contra el virus Nipah. En la mejor de las situaciones, el logro de una vacuna efectiva tardará no menos de un lustro.

Zaragoza, 7 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Intolerancia a las estatinas

publicado a la‎(s)‎ 6 jun. 2018 10:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS

Varios estudios clínicos evidencian que entre el 5 y el 10% de la población es intolerante al tratamiento con estatinas (técnicamente inhibidores de la enzima hidroxi-meti-glutaril~CoA-reductasa). La «intolerancia» se debe al potencial daño muscular causado por los medicamentos de esta clase farmacológica.

La «intolerancia» a las estatinas se ha exagerado de manera deliberada, tanto desde estamentos médicos como desde algunas asociaciones de pacientes. En esta cuestión hay dos posiciones confrontadas. De un lado se hallan quienes consideran que se ha minusvalorado la yatrogenia de estos fármacos; y, de otra parte, quienes describen como fraudulentas y deliberadamente interesadas muchas publicaciones alertando de los riesgos. Recordemos que los «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~Coenzima-A-reductasa» (estatinas) logran una indubitada reducción del riesgo de ataques cardíacos en personas con elevadas concentraciones de Colesterol, más precisamente LDL-Colesterol. La enzima inhibida por estos fármacos cataliza la primera etapa de la biosíntesis hepática de Colesterol.

En primer lugar, es importante que se reconsidere de manera conservadora la prescripción de estatinas, restringiéndolas solo a personas con un riesgo evidenciable de ataques cardíacos u otros accidentes de tipo cardiovascular. Una vez delimitado el grupo de población que se debe tratar, hay que evaluar (estadísticamente) el cociente beneficio (disminución de accidentes cardiovasculares) en relación al riesgo (posible daño muscular). [Las estatinas tienen también otros efectos adversos además de las mialgias, miositis y rabdomiolisis].

La vinculación entre desórdenes musculares y estatinas está bien establecida. Hay tres escenarios clínicos en función de la gravedad y la frecuencia de presentación:

         Mialgia.- Es relativamente común durante el tratamiento con estatinas. Frecuencia aproximada: 10% de todos los pacientes tratados.

         Miositis con elevación de la concentración de la enzima creatina quinasa. Se manifiesta con baja frecuencia: < 0,5%.

         Rabdomiolisis.-  Necrosis muscular con mioglobinuria (mioglobina en orina) La mioglobina oblitera los túbulos renales causando anuria y el consiguiente fracaso renal. Su incidencia en muy baja (<1‰).

Alguna estatina se retiró del mercado farmacéutico debido a la relativamente elevada incidencia de miositis Tal fue el caso de la Cerivastatina, retirada en todos los países en el año 2001.

La incidencia de efectos adversos musculares depende, en parte, de las propiedades físico-químicas y farmacocinéticas de la molécula; así como también de la existencia de condicionantes clínicos que favorecen su aparición, tales como hipotiroidismo, insuficiencia renal y/o hepática, diabetes, edad avanzada y sexo femenino.

El riesgo de miopatía también aumenta si las estatinas se administran conjuntamente con otros medicamentos hipolipemiantes, tales como los fibratos. [Los tres fibratos comercializados en España (junio 2018) son BezafibratoFenofibrato y Gemfibrozilo].

Mecanismo de la toxicidad muscular de las estatinas.-

El Coenzima Q (Ubiquinona) es transportado por las partículas LDL (acrónimo de Low Density Lipoprotein). La disminución farmacológica (debido al tratamiento con estatinas) de los niveles de LDL en plasma, disminuye la concentración de Coenzima Q en suero alrededor de un 30%. No obstante, las concentraciones se normalizan durante el tratamiento crónico. Sin embargo, la Ubiquinona (Coenzima Q) es parte de la cadena respiratoria mitocondrial generadora de ATP. La interferencia con este mecanismo de generación de energía metabólica daña los miocitos (células musculares), liberándose mioglobina y la enzima creatina quinasa. La mioglobina tapona los microtúbulos renales, filtrándose a la orina (mioglobinuria), desencadenándose un progresivo deterioro de la función renal que puede terminar precisando diálisis.

El parámetro bioquímico para el diagnóstico de miopatía es el aumento de más de un orden de magnitud (más de 10 veces) el límite superior del rango fisiológico de las concentraciones de la enzima creatina quinasa [hombres: <250U/L; mujeres: <175U/L]. [Creatina quinasa es la denominación abreviada de creatina fosfoquinasa. Se designa con el acrónimo CK del inglés Creatine Phosphokinase. Existen tres isoenzimas, designadas respectivamente MM o CK3, BB o CK1, y MB o CK2. El músculo esquelético contiene exclusivamente la isoenzima MM (o CK3).

En ocasiones, tras el tratamiento con estatinas se presenta una miopatía necrotizante inmune, caracterizada por debilidad del músculo proximal, niveles muy elevados de creatina quinasa, asociada a necrosis muscular sin apenas inflamación ni infiltrados celulares (observación en las biopsias). En este cuadro clínico, muy infrecuente, se aíslan anticuerpos contra la enzima «hidroxi-metil-glutaril~Coenzima-A-reductasa», la diana farmacológica de las estatinas. El tratamiento de esta forma inmune de miopatía puede variar de la simple interrupción del tratamiento con estatinas a requerir la instauración de tratamiento inmunosupresor.

Otras miopatías muy infrecuentes asociadas al tratamiento con estatinas incluyen: dermomiositispolimiositis y miastenia gravis.

El estudio clínico STOMP (Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance) valoró a 420 pacientes que nunca habían sido tratados con estatinas. Los participantes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: un «grupo de estudio» tomó Atorvastatina, y otro grupo tomo un placebo (habría que decir más precisamente nocevo, dado que se estudiaba un potencial efecto adverso). En el «grupo de estudio», el 5% manifestó mialgias; y alrededor del 2,5% en el «grupo placebo» (o «grupo nocevo»). Una conclusión del estudio es que las estatinas causan daño muscular incluso en pacientes por lo demás asintomáticos.

Otro estudio (GAUSS-3) examinó a 491 pacientes que se mostraron intolerantes al menos a dos estatinas. Sorprendentemente, más de la mitad de estos pacientes toleraban bien una dosis baja de Atorvastatina.

En las situaciones de daño muscular asociado a las estatinas, existen varias opciones: interrumpir el tratamiento y tras un periodo de descanso (washout) reanudarlo con la misma estatina a dosis más bajas, o bien probar con otra estatina diferente.

Una nueva y prometedora clase de hipocolesterolemiantes («inhibidores de PCSK9») son una alternativa en pacientes que, bien no toleran el tratamiento con estatinas, o no consiguen una reducción suficiente de sus concentraciones de Colesterol plasmático. Cuando se redacta este artículo, los dos inhibidores de PCSK9 comercializados en España son Arilocumab (Praluent®) y Evolocumab (Repatha®).

Cualquier estrategia es válida, excepto dejar que los niveles de Colesterol vuelvan a aumentar hasta niveles peligrosos.

RELACIÓN DE ESTATINAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA (JUNIO 2018)

(Orden alfabético)

         Atorvastatina

         Fluvastatina

         Lovastatina

         Pitavastatina

         Pravastatina

         Rosuvastatina

         Simvastatina

Zaragoza a 6 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros,11-13

50002 Zaragoza

Disminución de la mortalidad infantil en África con dos dosis anuales de un antibiótico

publicado a la‎(s)‎ 30 may. 2018 10:30 por Lopeztricas Jose-Manuel

DISMINUCIÓN DE LA MORTALIDAD INFANTIL EN ÁFRICA CON DOS DOSIS ANUALES DE ANTIBIÓTICO

Dos dosis anuales de un antibiótico pueden disminuir la mortandad infantil en países pobres.

La administración de dos dosis de antibiótico, aprovechando los programas de vacunación, disminuye la mortalidad infantil hasta en un 25%  Así se ha constatado en un estudio de campo (ensayo clínico fase IV) realizado con casi 200.000 niños menores de 5 años de tres países africanos, financiado por la Bill and Melinda Gates Foundation. A pesar de la drástica disminución de la mortandad lograda mediante los programas de vacunación, las cifras de mortalidad infantil continúan siendo éticamente inaceptables.

La Organización Mundial de la Salud espera implementar esta práctica antes de concluir el año 2019.

Este proyecto plantea dos tipos de problemas. De un lado, la presión de selección que favorece la preeminencia de cepas resistentes al antibiótico; y, por otra parte, las dificultades logísticas de manipular  grandes cantidades de antibiótico en un entorno propenso a robos, uso inadecuado, y dificultades de almacenamiento y distribución.

Con todo, estos problemas se estiman nimios en relación con el beneficio logrado: una drástica reducción de la mortalidad infantil.

Thomas M. Lietman, oftalmólogo de la universidad de California, responsable principal del estudio, declaró que el posible aumento de resistencias no puede justificar la inacción ante la posibilidad de salvar miles de vidas infantiles. En el pasado, ya se planteó cínicamente que la distribución de antirretrovirales en África comprometía la eficacia de estos fármacos entre los pacientes de SIDA de países desarrollados.

El programa se dirigirá a 35 millones de niños con edades inferiores a los 5 años de varios países con bajos estándares de desarrollo, en los que la mortalidad durante el primer lustro de vida se estima en el 10%, una cifra que sería intolerable en el mundo desarrollado.

El estudio, conocido como Mordor Trial, y publicado en la revista The New England Journal of Medicine, ha involucrado 190.238 niños de menos de 5 años de edad, que viven en Malawi, Níger y Tanzania. Los niños se distribuyeron en dos grupos: el grupo de estudio recibió 1 dosis de Azitromicina cada seis meses durante dos años; y el grupo control recibió placebo según una pauta idéntica.

En conjunto, se observó una reducción de la mortalidad del 14% en el grupo que recibió el antibiótico (grupo de estudio) en relación al grupo al que se administró placebo (grupo placebo). El porcentaje de disminución fue mayor en Níger, donde la mortalidad infantil es la más elevada de los tres países.

La protección lograda fue aún mayor en el subgrupo de niños en el rango de edad de 1 mes a 5 meses de vida. En este grupo la mortalidad se redujo un 25%.

No existe una clara explicación del éxito de este proceder, más allá de la certidumbre de que la Azitromicina es bactericida frente a muchas de las bacterias causantes de neumonía y diarrea; pero también es relativamente eficaz contra las formas hemáticas del plasmodio, el parásito responsable de la malaria o paludismo. Estas tres enfermedades (neumonía, diarrea y malaria) son responsables de muchas muertes en recién nacidos.

Este ensayo se planteó tras otro anterior, realizado en el año 2009 en Etiopía, al objeto de reducir la incidencia de tracoma, una enfermedad que causa ceguera en alrededor de 18.000 niños cada año. Se observó que la administración rutinaria de Azitromicinaconseguía evitar la muerte, no solo prevenir la ceguera, en miles de niños. Más información sobre el tracoma en el linkhttp://www.info-farmacia.com/tracoma.

Se han llevado a cabo otros estudios más restringidos. Por ejemplo, un estudio de 2014 en mujeres de Gambia a las que se les administraba un antibiótico durante el parto, mostró que tanto ellas como sus recién nacidos sufrían menos infecciones, sobre todo la sepsis neonatal fatal.

Se ha plantado la cuestión de que el antibiótico puede modificar la flora intestinal de los niños. Este efecto se considera baladí cuando se confronta con la reducción de la mortalidad de niños muy pequeños.

Charles Knirsch, vicepresidente de Investigación Clínica de Pfizer, (fabricante y comercializador de Azitromicina con el nombre registrado de Zitromax®) ha declarado que el laboratorio donó 700 millones de dosis al International Trachoma Initiative. Durante el tratamiento preventivo del tracoma en Etiopía no se notificó ningún aumento significativo del número de cepas resistentes al antibiótico. El problema de la aparición de mutaciones que confieren a las bacterias resistencia a los antibióticos apenas representa un problema en comunidades con escasa utilización de los mismos

Cada año, cuando se administra Azitromicina dentro del programa de prevención del tracoma, surgen algunas bacterias neumocócicasresistentes, pero estas cepas se desvanecen al cabo de algunas semanas o meses.

Por otra parte, la Azitromicina pertenece a la familia de los macrólidos, apenas usados en África, debido a su coste relativamente elevado. Las guías clínicas de la Organización Mundial de la Salud continúan recomendando en África, la penicilina y las más antiguas sulfamidas (apócope de sulfonamidas), mucho más baratas y plenamente válidas.

Durante la campaña de lucha contra el tracoma en Etiopía apenas se perdió, o sustrajo, el 1% de todo el suministro enviado. Algunas estrategias para incrementar la seguridad en el transporte, almacenamiento y distribución de la Azitromicina fue empaquetarla en envases púrpura, muy vistosos, con un etiquetado especial remarcando su uso exclusivo en el tracoma, así como formularlo en jarabe, menos atractiva para los traficantes.

Aun cuando la Azitromicina no está aprobada para su empleo en niños con una edad inferior a 6 meses, el CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos, recomienda su empleo en cualquier edad en caso de tos ferina.[Para más información sobre tos ferina consultar el siguiente linkhttp://www.info-farmacia.com/microbiologia/tosferina-conceptos-basicos.

El estudio de campo se denominó Mordor por reminiscencias de la trilogía «El señor de los anillos», en la que se usan topónimos etíopes.

Zaragoza, a 30 de mayo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Opiáceos, relación entre estructura química y actividad farmacológica

publicado a la‎(s)‎ 19 may. 2018 10:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

OPIÁCEOS

RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURA QUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

La Morfina fue el primer principio activo que se aisló de una planta; y el primero del que se prepararon análogos mediante modificaciones químicas de la estructura básica. Además, fue el único principio activo del que se prepararon análogos, mediante oxidación, reducción, adición o deleción de grupos funcionales, antes de que se dilucidase su estructura química.

El primer análogo semisintético fue desarrollado por Henry How en 1853 en la universidad de Glasgow, Reino Unido. Henry How calentó una solución alcohólica de Morfina con diversos yoduros alquílicos con la esperanza de convertir Morfina en Codeína (O-metil-Morfina).

 Lejos de lograrlo, obtuvo una sal de amonio cuaternario de la Morfina. Estudios ulteriores realizados por Thomas Fraser y Alexander Crum Brown mostraron que las sales de amonio cuaternario de la Morfina, a semejanza de lo que ocurría con otros alcaloides  con propiedades muy distintas a la Morfina, tales como AtropinaConiinaNicotina, mostraban actividad curariforme (paralizante de la actividad muscular). Este hallazgo inesperado e incidental permitió establecer un axioma de gran interés en investigación farmacológica: diversas agrupaciones de átomos (así, las sales de amonio cuaternario) conferían una determinada actividad farmacológica. Además (téngase en cuenta la época), se consolidaba lo que todavía era una suposición: que los productos naturales se podían modificar en el laboratorio, modulando las propiedades de la sustancia de partida.

En 1869, Augustus Matthiessen y Charles Alder Wright, calentando una solución hidroalcohólica de Morfina en un tubo de ensayo cerrado obtuvieron un producto al que denominaron Apomorfina (denominada inicialmente apomorphia). Aun cuando la Apomorfina estaba desprovista de acción narcótica, mostró ser un poderoso emético. Robert Pschorr dilucidó su estructura en el año 1902. Debido a ser sosia dopaminérgico (D1 y D2) se utiliza para controlar los síntomas «on-off» asociados al tratamiento con Levodopa de la enfermedad de Parkinson. [Durante algún tiempo también se utilizó en el tratamiento de la impotencia].

 

Tras el suicidio de Augustus Matthiessen, tal vez debido a las graves discapacidades físicas que padecía, Wright continuó la línea de investigación sintetizando diversos ésteres de Morfina y Codeína. Uno de ellos fue la diamorfina, apócope de diacetilmorfina.

Al principio, la diacetilmorfina se usó con fines académicos en estudios que trataban de relacionar la estructura química y la actividad farmacológica. En un principio no se consideró la opción terapéutica debido a su menor potencia analgésica en relación a la Morfina, junto con la importante depresión respiratoria que originaba.

El fabricante alemán de alcaloides, E. Merck, en Darmstadt, inició de la mano de Joseph von Mering, una línea de investigación en la que se estudiaron 18 éteres y ésteres de la Morfina. Uno de los productos sintetizados fue también diacetilmorfina. Ésta se ensayó en pacientes con tuberculosis pulmonar (por la acción antitusígena, común a todos los opiáceos). Enseguida se confirmaron las observaciones iniciales de Mathiessen y Wright que la diacetilmorfina era, de hecho, peor antitusígeno y menos analgésico que la Morfina. Por el contrario, un éter de la Morfina, Etilmorfina, recién sintetizado, evidenció una potencia antitusígena superior, y una duración e acción más prolongada que la Codeína.

 

Edouard Grimaux sintetizó Etilmorfina a partir de Morfina en 1881. Al principio se comercializó como antitusígeno (enero 1888), superior a la Codeína y, a diferencia de ésta, obtenida por modificación química de la Morfina. De hecho, la Etilmorfina fue el primer derivado semisintético de la Morfina que se comercializó.

En el año 1895, un grupo de investigación bajo la dirección de Arthur Eichengrün, trabajando para Friedrich Bayer & Company, en Elberfeld, Alemania, trataba de buscar la manera de evitar la irritación gástrica causada por fármacos con estructura fenólica. A fin de enmascarar químicamente el grupo fenol, se preparaban diversos ésteres. Como parte de esta búsqueda, Felix Hoffmann sintetizó diacetilmorfinasiguiendo un procedimiento algo diferente al que habían usado Matthiessen y Wright algunos años antes. Heinrich Dreser ensayó esta sustancia en animales. Observó que enlentecía y deprimía profundamente la respiración, lo que le indujo a usarlo en pacientes agonizantes de tuberculosis pulmonar al objeto de controlar su tos paroxística. Los pacientes se mantenían con respiración asistida mientras se les administraba diacetilmorfinapara controlar los angustiosos episodios de tos durante la agonía. Las expectativas se consideraron tan favorables que Bayer comercializó la diacetilmorfina en septiembre de 1898, con el nombre de Heroína. Aun cuando no existe consenso acerca del origen del nombre comercial de Heroína, una de las opiniones tiene que ver con este uso para controlar la tos en pacientes agonizantes de tuberculosis pulmonar, función para la que el fármaco se consideraba «heroico». Durante algunos años la Heroína se prescribió asiduamente por su actividad antitusígena, hasta que, alrededor del año 1911, se hicieron evidentes los graves riesgos de adicción asociados a su uso generalizado. Durante algún tiempo sus efectos adictivos pasaron desapercibidos debido a que se utilizaba durante breves períodos de tiempo, y principalmente en pacientes en estadios terminales de tuberculosis pulmonar. La Heroína se vendía como fármaco de libre dispensación (OTC, de Over The County) al precio de $1 la caja de 30 tabletas. Una publicación de la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) advirtió en 1912 de los riesgos asociados con la libre dispensación de esta sustancia. Este artículo fue determinante para el surgimiento de gran parte de la legislación internacional sobre el uso de sustancias estupefacientes, que se sustanció en la Convención de Viena del año 1961, apenas 6 años después de que dejase de ser una ciudad dividida, tras el final de la Segunda Guerra Mundial. [Los términos estupefacientes – sustancias que desencadenan estupor o aturdimiento – y narcótico se consideran a veces como sinónimos. Desde un punto de vista legal, dentro del término narcótico se encuadran no solo sustancias que deprimen la función mental (narcóticos senso stricto), sino otras con acción estimulante, tales como la Cocaína o la Anfetamina y derivados].

En 1929 la Fundación Rockefeller, el Committee on Drug Addiction of the US National Research Council, la Public Health Department, y la Bureau of Narcotics, proyectaron un programa dirigido a la investigación de analgésicos no-adictivos. El ambicioso programa estaba dirigido el químico Lyndon Small, de la universidad de Virginia, y el farmacólogo Nathan Eddy, de la universidad de Michigan. Los compuestos estudiados, más de 150, se ensayaban en voluntarios de un hospital penitenciario (Narcotic Prison Hospital) en LexingtonKentucky. Millones de dólares de inversión no condujeron a resultado alguno. El más prometedor de todos los compuestos investigados fue Metopón, con una potencia analgésica que triplicaba a la Morfina, y baja incidencia de náusea y somnolencia. Sin embargo, nunca llegó a comercializarse porque no se consideró económicamente competitivo.




Como es conocido, uno de los efectos adversos más graves de la Morfina (y del resto de los opiáceos) es la depresión respiratoria debida a la inhibición de los centros respiratorios del bulbo raquídeo.

 

En el año 1942 Chauncey Leake, quien había desarrollado un éter de vinilo como anestésico, observó que los grupos químicos alílicosestimulaban la respiración. La lógica llevó a intentar añadir un grupo alilo al nitrógeno del anillo de la Morfina. Fue así como se sintetizó el primer antagonista de la Morfina, la Nalorfina. De hecho, este compuesto ya había sido sintetizado por Julius Pohl en el año 1915, notificando su capacidad de revertir la depresión respiratoria desencadenada por la Morfina. Julius Pohl no sacó partido de su descubrimiento. Hubo que esperar a que se sintetizase bajo el paraguas del Instituto Merck, en RahwayNew Yersey, Estados Unidos. Sin embargo, las alucinaciones que desencadena la Nalorfinadescartaron su uso como analgésico.

 

El desciframiento de la estructura química de la Morfina por Gulland y Robinson en el año 1922 permitió diseñar análogos, más allá de los que se podían preparar por simples reacciones de oxidación, reducción o adición de grupos funcionales. En este sentido, uno de tales derivados fue N-metilmorfinano mediante la remoción del epóxido (Rudolph Grewe, en Hoffmann La Roche, en Basilea, Suiza). La remoción del epóxido reducía la potencia de la Morfina a la quinta parte. Se estudiaron los isómeros ópticos, hallándose que solo los levógiros eran activos farmacológicamente. Uno de los derivados fue Levorfanol con propiedades muy similares a las de la Morfina. [Grewe R. Synthetic drugs with Morphine action. Angew Chem., 1947; 59: 149-9].

 

Un «beneficio» de la eliminación del epóxido de la estructura de la Morfina fue una mayor lipofilia. Esta característica incrementaba su distribución en tejidos, logrando una mayor difusión en el tejido nervioso y, consiguientemente, una eliminación más lenta por vía renal. Levorfanol se ajustaba a estos condicionantes, de tal suerte que su Vida Plasmática Media era significativamente más prolongada que la de la Morfina.




Levalorfan, derivado alquílico de Levorfanol, se introdujo en terapéutica en el año 1951 como antagonista opiáceo (los derivados N-alquílicos mostraban antagonismo opiáceo). Levalorfan mostró una potencia un orden de magnitud superior a la Nalorfina, explicable en razón de su mejor difusión en el Sistema Nervioso Central. [Schinder O., Grüssner A. Oxy-morphinane. Helv. Chim. Acta. 1951; 34: 2211-17].

 

Algunos años más tarde, en 1964, el grupo de Marshall Gates, de la universidad de RochesterNew York, sintetizó el Ciclorfano, veinte veces más potente como analgésico que la Morfina a dosis bajas y medias, pero antagonista a dosis elevadas [Gates M. Some potents Morphine antagonists possessing high analgesia activity. J. Me. Chem., 1964; 7: 127-31]. Nunca se introdujo en clínica por las alucinaciones y delirios, que también mostraban muchos de sus análogos (por ejemplo: el 14-hidroxiderivado, Oxilorfano)].

 

Resultado de esta línea de investigación fue la síntesis por Irwin Pachter, a la sazón en los entonces laboratorios Bristol, del derivado ciclobutilo del Oxilorfano en el año 1973. Este compuesto, denominado Butorfanol, no daba lugar a delirios y alucinaciones. Aun cuando su potencia analgésica cuadruplicaba la de la Morfina (sobre una base ponderal), tuvo poco éxito debido a que su uso se restringía a la vía parenteral.






ESTRUCTURAS BENZOMORFANOS

Everette May, de los National Institute of Health de Estados Unidos, sintetizó en el año 1957 la Metazocina, la primera molécula con estructura química benzomorfanoMetazocina nunca llegó usarse en terapéutica clínica. [May E., Fry E.M. Structures related to Morphine.VIII. Further synthesis in the benzomorphan series. J. Org. Chem. 1957; 22: 1366-9]. 

Usando la metodología del grupo de Everette May, el laboratorio Smith Kline & French (hoy día: GlaxoSmithKline Pharma) sintetizaron Fenazocina, molécula muy liposoluble que, a diferencia de la Morfina, se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal [May E. Eddy N.B. A new potent synthetic analgesic. J. Org. Chem. 1959; 24: 294-5]. Durante algún tiempo se utilizó en terapéutica, sin bien no en todos los países.

 

Sydney Archer, de Sterling-Winthrop, patentó Ciclazocina en el año 1962. Este compuesto se había prescrito como antagonista mórfico para tratar a los adictos a opiáceos. La investigación de un análogo con mejor tolerancia que la Ciclazocina condujo al hallazgo del que, durante algunos años, fue un importante medicamento, la Pentazocina [Archer S., et al., Pentazocine. Strong analgesics and analgesic antagonists in the benzomorphan series. J. Med. Chem., 1964; 7: 123-7].







La Pentazocina se prescribía extensamente per os para el tratamiento del dolor moderado a grave. Su principal problema, que a la postre terminó por excluirlo de la práctica médica, fue su tendencia a desencadenar alucinaciones.







ANÁLOGOS DE LA TEBAÍNA


La tebaína es el alcaloide más tóxico del opio. Sin embargo, ha sido un punto de partida para la síntesis de importantes medicamentos.

Los primeros análogos sintetizados por modificación química de la tebaína tenían un interés estrictamente académico. Sin embargo, la introducción de un grupo hidroxilo en la configuración estereoquímica adecuada aumentó la potencia analgésica de la Morfina. Esta estrategia condujo a la síntesis de la Oxicodona en el año 1916 [Martin Freund y Edmund Speyer, en la universidad de Frankfurt) [Freund M., Speyer E. Transformation of thebaine into hydroxicodeineona and its derivatives. J.Prakt. Chem. 1916; 94: 135-78].

















Una alternativa a la Oxicodona fue obtenida por Ulrich Weiss en el año 1955 trabajando en los National Institutes of Health, de Estados Unidos. Se trata de la Oximorfona. Cuando se administra por vía parenteral su potencia decuplica la de la Morfina [Weiss U. Derivatives of Morphine: 14-hydroxidihidromorphinona. J. Am. Chem. Soc. 1955; 77: 589-2].

Un análogo de la Oximorfona, la Naloxona fue sintetizada por Jack Fishman, entonces adscrito a un laboratorio privado que trabajaba para Endo Laboratories, en New York.


Jack Fishman creía haber sintetizado un potente analgésico opiáceo. Sin embargo, lo que consiguió fue un poderoso y 

trascendental antagonista opiáceo, la Naloxona.

A mediados de la década de 1950 se propuso por primera vez que los efectos, tanto analgésicos como conductuales, de los opiáceos eran consecuencia de la interacción con receptores específicos. Sin embargo la existencia de estos receptores opiáceos solo se aceptó tras el descubrimiento de moléculas antagonistas de receptores opiáceos, primero Nalorfina, más tarde Naloxona. Muy poco tiempo después se propuso la existencia de varios tipos de receptores opiáceos, designados con las letras griegas µ, Ϗδ. [Los agonistas prototípicos de estos receptores son los siguientes: Morfina para el receptor µ; Cetociclacocina para el receptor Ϗ; y N-alilnormetazocina (SFK 10047) para el receptor δ]. La demostración de la existencia de receptores µ se consiguió gracias a los trabajos de Simon, Synder y Terenius en la década de 1970, usando técnicas de unión de radioligandos.


La búsqueda de antídotos que contrarrestaran de manera rápida y eficaz las sobredosis, potencialmente mortales, de Morfina y Heroína, tuvo su apogeo durante finales de la década de 1950 y primeros años de la década de 1960. Algunos «remedios» tenían poderosos y arriesgados efectos adversos, además de ser por sí mismos adictivos.

Harold Blumberg, de Endo Laboratories, en Long IslandNew York, había hallado un análogo de la Morfina que mostraba ser más efectivo y seguro que las alternativas que se estaban usando hasta entonces.

En aquellos años, Jack Fishman se hallaba trabajando en el Sloan-Kettering Institute for Cancer Research; colaborando también con un laboratorio farmacéutico dirigido por Mozes Lewenstein donde se había sintetizado el análogo de la Morfina que estaba estudiando Harold Blumberg.

El fármaco, denominado Naloxona, evidenció mayor potencia y mejor tolerancia que otras alternativas estudiadas.

En marzo del año 1961, Jack Fishman y Mozes Lewenstein solicitaron una patente para el nuevo fármaco. Sin embargo, la Compañía Farmacéutica Sankyo, había solicitado otra patente para la misma sustancia.

Fueron precisos varios años para se tuviese la convicción plena acerca de las ventajas de la Naloxona. Hubo que esperar hasta el año 1971 para que la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizara su uso para tratar las sobredosis por opiáceos. Desde entonces forma parte ineludible de la medicación de emergencia en todos los Centros Sanitarios. Además, en los últimos años también ha demostrado ser eficaz para contrarrestar las sobredosis de nuevos medicamentos opiáceos, tales como la Oxicodona (Oxycontin®).

En España Naloxona debe ser administrado bajo supervisión médica. Pero en algunos Estados norteamericanos, el fármaco se distribuye directamente a los adictos a opiáceos para contrarrestar sobredosis potencialmente mortales.

Jacob Fishman nació en Cracovia, Polonia, el 30 de septiembre de 1930. Treinta días antes de su noveno cumpleaños, los nazis invadieron Polonia. Su familia se vio impelida a huir debido a su origen judío. Durante su juventud vivió en Shanghai, China, donde se educó en la Jewish School, antes de trasladarse a Estados Unidos a la edad de 18 años. En su nueva patria estudió Química en Yeshiva University en el año 1950; completó su formación con un master en Columbia University en el año 1952; doctorándose en Wayne State University, en Detroit, Michigan, en el año 1955.

El Jack Fishman, a veces escrito como Fiszman por su apellido hebraico, también llevó a cabo prominentes trabajos en el área de los esteroides, estudiando el papel del estrógeno en el cáncer de mama. En el año 1977, tras una etapa como docente en el Albert Einstein College of Medicine, perteneciente al Yeshiva University, y de ser director del Institute for Steroid Research, en Montefiori Medical Center, en BronxNew York City, llegó a ser Responsable de Endocrinología en Rockefeller University. Fue así mismo director de investigación en el Strang-Cornell Institute for Cancer Research.

Jack Fishman fue presidente de Ivax Corporation, un fabricante farmacéutico con sede en Miami, Florida. Trabajó como consultor en la Organización Mundial de la Salud, así como en la National Science Foundation.

Ex aequo Harold Blumberg recibieron el John Scott Award, en el año 1982, por el descubrimiento del primer antagonista opiáceo clínicamente efectivo, la Naloxona. El galardón John Scott es uno de los premios más antiguos de Estados Unidos, cuyo otorgamiento y entrega se lleva a cabo en Philadelphia, la que fue primera capital de Estados Unidos.

Naloxona estaba desprovista de la intensa depresión respiratoria asociada a la Nalorfina [Garfield E. Essays of an Information Scientist. 1983; 61: 12130].

 

Otro antagonista, Naltrexona, es similar a la Naloxona desde un punto de vista farmacodinámico. La única diferencia es la prolongada duración de acción de la Naltrexona, hasta 72 horas, por lo que es más efectiva en el tratamiento de la dependencia opiácea.

Los primeros analgésicos no-adictivos que no desencadenasen alucinaciones se desarrollaron a partir de 1968.

 

Nalbufina, sintetizado por Pachter, mostró ser 3 a 4 veces más potente que la Pentazocina (introducido en España en 1986 y retirado en 2014). Cuando se administraba por vía parenteral (SC, IM o IV Bolus), Nalbufina mostraba una potencia analgésica similar a la Morfina. Además, no causaba tantas náuseas y vómitos como la Morfina. Nabulfina se introdujo en formulación parenteral para el tratamiento del dolor moderado a grave. Sin embargo, cuando se administraba per os, su eficacia solo era comparable con la Codeína.

Partiendo de la Tebaína (el alcaloide más tóxico del opio), mediante la reacción de Diels-AlderKenneth Bentley sintetizó la Etorfina en el año 1963. Esta molécula surgió dentro de un programa de investigación desarrollado conjuntamente por J.F. Macfarlane & Company, y Reckitt & Colman, en la búsqueda de sustitutos de la Codeína [Bentley K.W., Hardy D.G. Discovery of Etorphine. Proc. Chem. Soc., 1963: 220].

La antes mencionada Etorfina es mucho más liposoluble que la Morfina. Atraviesa muy bien la barrera hemática cerebral, teniendo una elevada biodisponibilidad cerebral. Sin embargo, su tolerancia no se consideró adecuada para la inclusión en terapéutica humana. Sin embargo, se utiliza para inmovilizar grandes animales mediante el disparo de dardos impregnados con esta sustancia.

 


La Buprenorfina se sintetizó casi al mismo tiempo que la Etorfina. Su farmacodinamia se ajusta a un agonista parcial (agonista sobre los receptores μ, y antagonista interactuando en los receptores Ϗ [Bentley K.W., Hardy D.G. Novel analgesic and molecular rearrangments in the morphine-thebaine group. Alcohol of the 6,14-endo-ethenotetrahydrooripavine series and derived analagos of N-allylnormorphine and –norcodeine. J. Am. Chem. Soc., 1967; 89: 3281-92]. Se formuló para administración sublingual, para soslayar el importante metabolismo hepático que se observa cuando se administraba por vía oral. Es un fármaco eficaz para el alivio del dolor.





DOLOR DISRUPTIVO

 Theodore H. Stanley, anestesista, desarrolló junto Brian I. Hague, un dispositivo para la administración bucal en forma de «piruleta» del opiáceo Fentanilo.

El dispositivo, en su sencillez, representó un avance como «medicación de rescate» para el tratamiento del dolor disruptivo en procesos cancerosos. Las regalías de su descubrimiento generaron millones de dólares para la Fundación de la Universidad de Utah, Estados Unidos.

Las «piruletas» conteniendo citrato de Fentanilo (técnicamente «dispositivo de administración oral transmucosa»), con sabores de frutas para aumentar su palatabilidad, se prescriben de modo prioritario para el control del dolor canceroso; pero también se han utilizado para aliviar las migrañas, otras cefaleas refractarias a los tratamientos convencionales, lumbalgias y ciáticas, dolor asociado a la artritis, y diversas patologías crónicas con un importante componente doloroso.

Fentanilo es un opiáceo sintético, varios órdenes de magnitud más potente que la Morfina o la Oxicodona. Al igual que éstos, y otros opiáceos, las «piruletas» de Fentanilo también son susceptibles de desencadenar adicción.

Las «piruletas» de Fentanilo se prescriben como marca registrada (Actiq®) y diversas preparaciones genéricas.

Fentanilo se formuló en un principio para utilización parenteral como parte de los cócteles anestésicos. Hace algunos años se comercializaron parches transdérmicos de Fentanilo para el tratamiento del dolor crónico.

La farmacocinética del Fentanilo transmucosa oral (OTFC, de su acrónimo en inglés- Oral Transmucose Fentanyl Cytrate) es similar en niños y adultos. Tras una rápida absorción a través de la mucosa oral, el medicamento ingerido se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad global es de alrededor del 50%. La concentración plasmática máxima (CMÁX) se alcanza 20 minutos después de comenzar a chupar el dispositivo (TMÁX ≈ 20 minutos). Fentanilo se acumula en los tejidos adiposo y muscular, desde donde se libera lentamente a la sangre. Su metabolismo es hepático; y su excreción es fundamentalmente renal. Tiene una Vida Plasmática Media (T1/2) es de 6,6 horas.

A semejanza de los demás opiáceos, Fentanilo causa sedación y analgesia, que se hace evidente transcurridos 15 a 20 minutos tras iniciar la absorción oral a través de la mucosa. El efecto persiste unas 2 horas. Con las dosis máximas recomendadas en niños, las concentraciones plasmáticas oscilan en el rango 2 – 3ng/ml, llegando en algunos casos hasta 4ng/ml. [1ng = 10-9g]. A concentraciones más altas se puede producir hipoventilación e incluso cuadros de apnea, sobre todo en niños.

Al igual que con los demás opiáceos, Fentanilo deprime la respiración, dando lugar a sedación del sistema nervioso central e hipotensión. La depresión respiratoria persiste durante más tiempo que la acción analgésica.

Su uso preoperatorio suele desencadenar prurito de nariz y ojos. Los efectos adversos post-operatorios más importantes son náuseas y vómitos.

Naloxona (antagonista opiáceo) también revierte la depresión respiratoria desencadenada por Fentanilo.

Actiq® fue desarrollado por Theodore H. Stanley y Brian I. Hague en 1983, y aprobado por la Food and Drug Administration norteamericana en el año 1998, inicialmente para el tratamiento del dolor asociado a la enfermedad cancerosa. El invento fue patentado por la Utah Research Foundation.

Esta formulación galénica  (oral transmucosa) de Fentanilo representa una notable mejora en un aspecto tan prioritario como la aceptación por parte de los pacientes, sobre todo niños o ancianos con problemas de deglución.

Actiq® (Fentanilo transmucosa) se diseñó partiendo de los experimentos realizados por Theodor H. Stanley en SacramentoCalifornia. Usaban Carfentanilo, un derivado del Fentanilo, con el que se impregnaban los dardos utilizados para reducir animales salvajes; e incluso se planteó la posibilidad de usar este sistema como arma contraterrorista.

Una observación casual dio la clave: el Carfentanilo se podía inyectar en cubos de azúcar que más tarde se daban a monos para calmar su agresividad facilitando su inmovilización. Pronto se observó cómo los monos se «entusiasmaban» (se hacían adictos) a esos cubos de azúcar rellenos con Carfentanilo.

La idea fue inmediatamente trasladada a la medicina humana. Consistía en añadir Fentanilo (Carfentanilo no es un medicamento humano) a «piruletas». Su primera utilización fue para la sedación de niños que debían someterse a procedimientos quirúrgicos.

En el año 1985, Theodor Stanley y su socio, William Moeller, crearon Anesta Corporation, con el fin de comercializar la piruleta sedante de Fentanilo. La empresa fue un éxito: en 1994 Anesta Corporation se hizo pública (aceptó capital ajeno), siendo vendida a Cephalon en el año 2000 por $450 millones. Muy poco tiempo después, la compañía israelí, Teva Pharmaceuticals, adquirió Cephalon.

Actiq® contiene citrato de Fentanilo. Tras la administración transmucosa oral, el Fentanilo se absorbe casi tan rápidamente como si se administrase por inyección intramuscular.

Muy pronto, Actiq® se añadió al equipo de emergencia de los soldados en el campo de batalla, como potente analgésico de acción inmediata.

Fentanilo administrado por vía transmucosa alcanza el torrente sanguíneo a través de las venas de la boca, faringe y esófago.

El propio paciente se auto-administra el fármaco, ajustando la dosis (dejando de chupar la «piruleta») cuando logra el alivio de su dolor. Se puede afirmar que es una manera un tanto peculiar, pero efectiva, de ajuste de dosis.

Actiq® (y sus versiones genéricas) contienen aproximadamente 2 g de azúcar (muy por debajo de la ingesta diaria mínima recomendada por la American Heart Association, de 36 g para los hombres, y 25 g para las mujeres).

Theodor Henry Stanley nació el 4 de febrero de 1940 en ManhattanNew York. Su acceso a la medicina fue consuencia de dos frustraciones previas, como deportista primero, y como músico después.

Se licenció (Bachelor) en Zoología, Química y Musicología en el Columbia College en el año 1961, graduándose posteriormente en Medicina en el Columbia College of Physicians and Surgeons. Finalmente, ya en la universidad de Utah, donde realizó toda su vida profesional, se especializó en anestesia. Fue así mismo profesor de cirugía y director de investigación de la Facultad de Medicina de dicha universidad.

Theodor H. Stanley sirvió en la Fuerza Aérea en el Centro Médico de Lackland Air Force, en San AntonioTexas.

En UtahTheodor H. Stanley trabajó con Willem Kolff, considerado el padre de los órganos artificiales, y miembro del equipo quirúrgico que implantó en 1982 el primer corazón artificial permanente en una persona, Barney Clark, un odontólogo de 61 años, que sobrevivió cuatro meses a la intervención.

Los medicamentos anestésicos y los protocolos de utilización han progresado sustancialmente, permitiendo técnicas quirúrgicas más prolongadas y, lo que es más importante, mejorando de modo espectacular la tolerancia de los pacientes, haciendo su experiencia post-quirúrgica mucho más llevadera de lo que era tiempo ha.

Zaragoza, a 19 de mayo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Del opio a la Morfina

publicado a la‎(s)‎ 17 may. 2018 11:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

DEL OPIO A LA MORFINA

El opio (etimológicamente del griego «opos»: jugo) se prepara a partir del látex que exudan los frutos inmaduros de Papaver somniferum (adormidera).

Existen referencias históricas dudosas acerca del uso del opio. Probablemente los egipcios no lo conocieron. Las primeras reseñas proceden del poema homérico La Iliada(aproximadamente 800 a.C.), así como de la mención de Aristóteles por los «efectos que las infusiones de la planta ejercían sobre la mente».

Teofrasto, en su «Historia Plantarum»Scribonius en su «Composiciones Medicamentosas», y Plinio El Viejo en su «Historia Natural» también lo mencionan. Todo este conocimiento se trasladó a Roma, donde los médicos griegos monopolizaban el saber científico de la época.

Galeno (129-199 A.D.) prescribía preparados de opio para el dolor, pero dejó constancia de los perjuicios de su empleo compulsivo.

En 1803, Charles Louis Derósne, farmacéutico parisino publicó una memoria en la Sociedad de Farmacia francesa dando cuenta del aislamiento a partir del opio de una sustancia cristalina con propiedades alcalinas. Se perdió en disquisiciones improductivas que no dieron resultado alguno.

El mérito del aislamiento de la Morfina a partir del opio se otorga a Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841), hijo de un ingeniero austríaco al servicio del Príncipe de Paderborn y Hildesheim. Durante su trabajo como farmacéutico en la Adlerapoteke de Paderborn llevó a cabo varios experimentos. En uno de ellos, preparó un extracto con características ácidas, al que denominó ácido mecónico(del griego mekon: adormidera). Cuando administraba su preparado a perros no se observaba efecto alguno. Sin embargo, la alcalinización del sobrenadante mediante amoníaco, produjo un nuevo precipitado cristalino. La inyección de este preparado cristalino a perros los tornaba somnolientos. A este precipitado lo denominaba «principium somniferum».

En 1805 Friedrich Wilhelm Sertürner publicó sus experimentos en la revista Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff. Al año siguiente, detalló en otra publicación los pormenores del aislamiento del «principium somniferum». La publicación en una revista de escasa difusión, más allá del ámbito farmacéutico, tuvo escasa repercusión, a pesar de su trascendencia.

Algunos años más tarde volvió a publicar en la misma revista otros trabajos en los que confirmaba que el principio narcótico del opio («principium somniferum») era una substancia alcalina, pues formaba sales con los ácidos. Ulteriores investigaciones llevadas a cabo en la Einbeck Ratsapoteke confirmaron que el «principium somniferum» (la sustancia alcalina extraída del opio) contenía carbono, hidrógeno, oxígeno y, posiblemente nitrógeno. Este trabajo se publicó en Annalen der Physik, una revista de mayor prestigio. El «principium somniferum» comenzó a denominarse morphium. La pureza de la sustancia así obtenida se determinaba por su capacidad para reaccionar con ácidos para formar sales cristalizables. Los trabajos de Sertürner comenzaron a ser conocidos por muchos científicos, entre ellos Joseph Gay-Lussac, considerado «padre de la química francesa». El trabajo fue publicado en la principal revista química europea de la época, Annales de Chimie, fundada por Lavoissier en el año 1789, de la que Gay-Lussac era su director a la sazón.

El morphium comenzó a denominarse Morfina, siguiendo la propuesta de Gay-Lussac de estandarizar los nombres de todos los productos extraídos de plantas que mostrasen propiedades alcalinas, usando el sufijo –ina. En 1818 el químico alemán Wilhelm Meissner introdujo el término alcaloidepara denominar a las sustancias alcalinas extraídas de plantas.

Un estudio detallado realizado en la Ecole Supériere de Pharmacie observó diferencias entre las sales preparadas por Derósne y Sertürner. Al compuesto obtenido siguiendo el procedimiento de Derósne se le denominó narcotina a pesar de que carecía de actividad narcótica. Se observó enseguida que la narcotina mantenía la actividad supresora de la tos (antitusígeno) de la Morfina. Más tarde se comercializó con el nombre de Noscapina.

Durante años la Morfina extraída se hallaba contaminada por narcotina. Finalmente William Gregory, profesor de Química en la universidad de Edimburgo, perfeccionó la técnica hasta que, a partir de 1831, se lograba obtener una Morfina de notable pureza.

Al año siguiente, John Macfarlan, fabricante escocés, comenzó a formular una tintura de opio (láudano) que llegaría a ser muy popular.

Otro escocés, Alexander Wood inventó la aguja hipodérmica en 1853, haciendo factible la inyección de cloruro mórfico. Hoy día es difícil que lleguemos a valorar la trascendencia de este avance científico.

La estructura química de la Morfina se desentrañó en el año 1923 siguiendo los trabajos de J. Masson Gulland y Robert Robinson, en la universidad de St. Andrews [Gulland J.M., Robinson R. The Morphine Group. Part I: A Discussion of the Constitutional Problem. J. Chem. Soc., 1923; 123: 980-98].

Marshall Gates y Gilg Tschudi, a la sazón en la universidad de Rochester, New York, sintetizaron íntegramente la Morfina en el laboratorio en el año 1950. [Gates M., Tschudi G. The synthesis of morphine. J. Am.  Chem. Soc. 1952; 74: 1109]. La síntesis solo tiene interés académico. Dada su complejidad, continúa siendo mucho más rentable obtener la Morfina a partir del opio.



A la extracción de la Morfina del opio le siguieron otros tres alcaloides: Tebaína en 1832 por Thibouméry; Codeína, también en 1832 por Pierre Jean Robiquet [Robiquet P.J. Ann. Chim., 1832; 51: 259]; y Papaverina en 1848 por George Merck, hijo del fundador del famoso laboratorio homónimo en Darmstadt.







La Papaverina quedó olvidada hasta que en el año 1916 el farmacólogo norteamericano David Macht observó sus propiedades antiespasmódicas [Match D.I. Pharmacological investigation of papaverine. Arch Int. Med., 1916; 17: 786-806]. De hecho, hasta la introducción de la Atropina y análogos en la década de 1930, la Papaverina fue muy prescrita por sus propiedades vasodilatadoras y antiespasmódicas.





Zaragoza, a 17 de mayo de 2018

 

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Axicabtagene ciloleucel. Gene Therapy for Non-Hodgkin Lymphoma

publicado a la‎(s)‎ 12 may. 2018 11:29 por Lopeztricas Jose-Manuel

AXICABTAGENE CILOLEUCEL

GENE THERAPY FOR NON-HODGKIN LYMPHOMA

On Wednesday, October 18, 2017, the Food and Drug Administration (FDA) approved a second anti-cancer gene therapy.

This gene therapy is based on the genetic modification of a line of a patient’s immune cells in order to make them competent against the tumour.

The new treatment, employing Axicabtagene ciloleucel, is marketed under the trademark of Yescarta®, and manufactured by Kite Pharma. It was approved for the treatment of patients with refracting or relapsing non-Hodgkin B-cell lymphoma who previously had not responded to chemotherapy. [In the United States, more than 72,000 new cases of non-Hodgkin B-cell lymphoma are diagnosed each year, with a mortality of more than 20,000 people. In Spain, between 30 and 70 new cases per million inhabitants are diagnosed annually].

Axicabtagene ciloleucel turns a class of the patient’s immune cells into veritable "living drugs" that destroy the tumour cells with extraordinary efficiency. This technology fits into the so-called “immunotherapy” (1).

In the United States it is estimated that more than 3,500 patients are candidates for treatment using Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®).

Axacabtagene ciloleucel is prepared to suit each individual. The cost of the treatment is $373,000, and it is administered as a single intravenous infusion.

This treatment was developed within the scope of the US National Cancer Institute by Steven Rosenberg’s team (2). The final stages of research were financed by Kite Pharma, which, in return, received the royalties for its commercialization. The expectation generated by this gene therapy, developed by Kite Pharma, attracted the interest of multinational companies in this pharmaceutical laboratory. Finally, Gilead Sciences acquired the shares of Kite Pharma in August, 2017, at a cost of 11.9 billion dollars. The shares of Kite Pharma soared from an initial value of $17, to $67 quickly, recapitalizing up to $170 million.

Kite Parma was created by Arie Bellgedrum, former disciple, and later colleague, of Steven Rosenberg. Kite Pharma sponsored the National Cancer Institute’s research, in return for the patent rights on this gene therapy.

This scenario raises two discrepant positions. On one hand, there are those who support public investment for private research arguing that, in this way, innovative treatments and vanguard therapies can be achieved. On the other hand, critics argue that taxpayers end up paying twice for the same drug; first, financing its research, carried out within the context of a public institution, and again acquiring the drug from a private company which also enjoys the full freedom, available in the United States, to set the market price of the therapy.

The National Institute of Health, a sister agency of the National Cancer Institute, has come to around 400 research agreements with pharmaceutical companies, granting hundreds of commercial licenses to private pharmaceutical companies.

These agreements take advantage of legislation approved by the US Congress three decades ago. This legislation has led to important advances: from the anti-cancer drug Paclitaxel (3), to the anti-retroviral drug Prezista (Darunavir (4)), as well as two vaccines for cervical cancer, and a widely used test for the detection of HIV infection.

Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel, or KTE-C19, to give its pre-clinical name) on its way to becoming one of the most lucrative drugs derived from government research, or, more precisely, from the government funding of private research, or from private financial support for government research.

According to Steven Rosenberg, forty-two-year-old director of the National Cancer Institute, these collaboration agreements between public agencies and private companies are essential for the development of innovative and complex therapeutic strategies.

As happens so many times, these important agreements arise from a personal relationship, in this case between Steven Rosenberg and Ari Belldegrun, both of Jewish origin.

Ari Belldegrun, who studied in Israel, where he did his initial clinical training, joined as a fellow of Steven Rosenberg's working group at the National Cancer Institute in 1985.

After completing his post-doctoral fellowship, he began practising as a surgeon in Los Angeles, California. He co-founded the biotechnology company Agensys, later sold for $500 million. He also participated in the creation of another company, Cougar Biotechnology, which developed an important drug for prostate cancer, Zytiga® (Abiraterone acetate (5)). Cougar Biotechnology was acquired by the multinational Johnson & Johnson for a billion dollars in May 2009. A month later, Ari Belledegrum founded the company Kite Pharma, focussing his research on anti-cancer immunotherapy.

During that same month of June, a contractor from Florida, Eric Karlson, suffering from a non-Hodgkin lymphoma, became the first patient treated with what would become   KTE-C19 gene therapy. Even though his non-Hodgkin's lymphoma was terminal, the patient is still alive and without a trace of malignant B-cells even today (2018). The National Cancer Institute did not patent KTE-C19; instead, it reached an agreement with Kite Pharma, whereby the laboratory would complete pre-clinical research, and conduct a clinical trial prior to the request for authorization by the US Food and Drug Administration.

In 2009, some immunotherapies were not patented because it was considered very unlikely that they would become effective treatments.

One major problem with Axicabtagene ciloleucel (and with other gene therapies) is the side effects that sometimes compromise the survival of the patients. The most severe iatrogenic signs and symptoms include: high fever, hypotension and syncope, pulmonary congestion and severe neurological problems. This scenario, an undesired extension of the treatment’s own pharmacological mechanism (massive destruction of the tumour tissue), may require the patient to be placed in Intensive Care. During the pivotal study that led to the approval of this gene therapy, two patients died. The management of adverse reactions to gene therapy is complex.

Due to the risks associated with gene therapy, both Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) and the first recently commercialized gene therapy, Kimriah® (Tisagenlecleucel [6]), are being introduced into the pharmaceutical market very gradually. Their use, at present, is restricted to a very limited number of hospitals, and only in the United States.

In the case of Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel), it can only be administered in 15 specialized medical centres, all in the United States. It is expected that at the end of 2018, the number of hospitals with teams trained specifically to manage this type of treatment will increase to seventy or ninety.

The pharmaceutical industry competes to develop new forms of immunotherapy. The first anti-cancer treatment based on the modification of the patient's T-cells to make them competent in the fight against the tumour, was authorized in August 2017, for acute lymphoblastic leukaemia. This first gene therapy was marketed as Kimriah® (Tisagenlecleucel) by the Swiss multinational, Novartis AG. The cost of treatment with Kimriah® is $475,000. This laboratory assumes the cost of treatment if the patient's response does not meet expectations. In addition, Novartis AG hopes to expand the use of Kimriah® (Tisagenlecleucel) to other types of haematological cancers. The extension of these uses should result in a decrease in the price of the therapy.

For the time being, Kite Pharma also plans to apply for the authorization of Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel) for non-Hodgkin's lymphoma in its early stages, but does not foresee a reduction the cost of its therapy.

Over the next few years, this anti-cancer immunotherapy will lead to a significant number of new gene therapies.

The Food and Drug Administration has approved this kind of therapy via accelerated authorization procedures (7) due to the urgent need for treatment for patients with terminal cancer.

Kite Pharma and Novartis AG aspire to develop gene therapies for solid tumours which represent approximately 90% of deaths due to cancer.

Before becoming known as Yescarta®, this gene therapy, developed in its final stages by Kite Pharma was known by other names, such as Axi-cel, Axicabtagene ciloleucel (which has ended up settling down); and KTE-C19 (pre-clinical designation).

The study that led to the approval of Yescarta® involved 111 patients in 22 hospitals; 101 patients received Yescarta®. All patients suffered from one of the following three diseases: B-cell lymphoma, mediastinal B-cell lymphoma, or transformed follicular lymphoma.

Initially, 54% achieved complete remissions, that is, their tumour "disappeared". Another 28% of patients showed partial remissions, meaning that the tumours had retracted, and their activity (determined by the activity of specific "markers") decreased. After 6 months of treatment, 80% of the 101 patients who received Axicabtagene ciloleuel were still alive.

After 8.7 months, 39% of the 101 patients still maintained the complete resolution; and 5% partial remissions.

The study was conducted in two North American hospitals: Dana-Farber Cancer Institute, and Brigham and Women's Cancer Center, both in Boston, Massachusetts. To get an idea of ​​the situation, some patients joined the study from the hospices where they received only palliative care.

The treatment requires the removal of millions of T-cells from the patient. These cells are frozen and sent to the laboratory (Kite Pharma). There, they are genetically reprogrammed by "teaching" them to attack B cells that have become malignant ("non-Hodgkin B-cell lymphoma"). The genetically modified T-cells (designated as CAR-T, Chimeric Antigen Receptor-T-cells) are frozen again, forwarded to the hospital, where, once thawed, the patient receives a single infusion. The preparation times of this individualized therapy have been optimized up to 17 days. The reduction of this time interval is a priority because it is terminally ill.

The laboratory's T-cell processing centre (Kite Pharma), located in El Segundo, California, is adapted to prepare individualized treatments for 4,000 or 5,000 patients each year. Likewise, the laboratory plans to shortly apply for the authorization of Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) in the European Union.

Bibliography:

1.-    López-Tricas, JM., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Inmunoterapia, conceptos básicos (spanish). BIFAR (Pharmaceutical Information Bulletin of Aragón) - Scientific Section - 2017; 129: 25-27.

2.-    López-Tricas, JM., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Immunotherapy for the Treatment of Cancer (approved for publication under the section "Special Article" in the 1st issue of the European Journal of Clinical Pharmacy, January-February 2018).

3.-    Fu Y., et al. Medicinal Chemistry of Paclitaxel and its analogues. Curr Med Chem 2009; 16 (30): 3966-85.

4.-    Deeks ED. Darunavir: a review of its use in the management of HIV-1 infection. Drugs 2014; 74 (1): 99-125.

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7.-     López Tricas, J.M., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Approval of New Drugs. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18 (5): 291-293.

Zaragoza, May, 12, 2018

 

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Epidiolex (cannabidiol) para epilepsias infrecuentes

publicado a la‎(s)‎ 27 abr. 2018 8:37 por Lopeztricas Jose-Manuel

EPIDIOLEX® (CANNABIDIOL) PARA EPILEPSIAS INFRECUENTES

El comité asesor de la Food and Drug Administrationnorteamericana recomendó el jueves, 19 de abril de 2018, la aprobación del primer medicamento conteniendo cannabidiol (acrónimo CBD). Este es uno de los principios activos de la marihuana, extracto preparado a partir de las inflorescencias y tallos hembras de la planta denominada botánicamente Cannabis sativa.

El fármaco, comercializado con el nombre de Epidiolex®, es fabricado por GW Pharmaceuticals, una empresa farmacéutica británica.

GW Pharmaceuticals ha comercializado en 21 países, España entre ellos, otro medicamento formulado con principios activos de la marihuana. Se trata de Nabiximol (Sativex®), un aerosol para nebulización en la mucosa oral, formulado con varios principios activos de la marihuana, siendo los más abundantes -9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol (ambos en relación 1:1). Nabiximolformulado como aerosol para nebulización oral se ha autorizado para contrarrestar la espasticidad en la esclerosis múltiple y tratar el dolor asociado al cáncer. [Laboratorios Almirall tiene los derechos para la comercialización en España de Sativex®].

Epidiolex® es diferente de la «marihuana medicinal», permitida cada vez en más estados de Estados Unidos. Obsérvese que la «marihuana medicinal» se fuma o ingiere para tratar en ciertos casos el dolor lacerante, náusea refractaria y otras graves e insidiosas situaciones clínicas.

Algunos medicamentos comercializados conteniendo -9-tetrahidrocannabinol (THC) – principal principio activo de la marihuana – están indicados para tratar la náusea refractaria en pacientes con cáncer, y la emaciación de pacientes con SIDA.

Estos logros, si bien limitados, son un acicate para la investigación de otros alcaloides de la planta, todavía insuficientemente estudiados.

El comité de la Food and Drug Administration norteamericana recomendó su aprobación para tratar dos formas infrecuentes de epilepsia: el síndrome Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet. Son dos formas muy rebeldes de epilepsia en las que la medicación anticonvulsiva usual apenas logra reducir el número y la frecuencia de las crisis. Los afectados por estos raros síndromes suelen sufrir varias crisis diarias que ponen en riesgo su vida y comprometen gravemente su desarrollo físico e intelectual. El síndrome Lennox-Gastaut suele debutar entre los 3 y 5 años de edad; y el síndrome de Dravet antes de cumplir 1 año.

La prevalencia del síndrome Lennox-Gastaut es de 30.000 niños y adultos; y algo menos el síndrome Dravet.

En el año 1939, dos neurólogos, Gibbs y Lennox, describieron un patrón electroencefalográfico asociado con una epilepsia infantil muy infrecuente. A falta de un nombre para este cuadro clínico, asociado siempre a grave retraso mental, se le llamo en un principio «Petit Mal Variant».

La escuela neurológica de Henri Jean Pascal Gastaut designó a este síndrome «Encefalopatía Epileptógena Infanitl con ondas en punta». A partir del congreso de Marsella (Francia) de 1966, ciudad donde surgió la escuela neurológica de Gastaut, comenzó a utilizarse la denominación que ha perdurado, «Síndrome de Lennox-Gastaut». Verdaderamente bajo la semiótica «Síndrome Lennox-Gastaut» se encuadran un conjunto de pródromos epileptiformes de inicio temprano (primera infancia) muy refractarios al tratamiento, y asociados siempre a grave retraso intelectual.

El síndrome de Dravet es una encefalopatía epileptiforme muy grave que debuta alrededor del primer año de vida (el síndrome Lennox-Gastaut se manifiesta entre los 3 y 5 años). Se estima que en España existen entre 250 y 400 niños afectados por este síndrome (prevalencia: 1/20.000 – 40.000). En el 80 de los casos subyace una mutación del gen SCN1A. [SCN1A: Sodium ChaNnel type 1 Alpha subunit]. [Charlotte Dravet es una neuróloga francesa nacida en 1955, adscrita a la escuela neurológica de Marsella, creada por H. J. Pascal Gastaut].

Epidiolex® ha sido autorizado como «medicamento huérfano», en razón del reducido número de afectados.

La información que ha manejado el comité asesor de la Food and Drug Administration, remitida por GW Pharmaceuticals, se sustenta en tres ensayos clínicos aleatorizados, con doble-ocultación («doble-ciego») y controlados frente a placebo, llevados a cabo en pacientes con alguno de los dos síndromes.

Los estudios aportaron resultados, estadística y clínicamente, significativos acerca de la eficacia de ambos fármacos en estas enfermedades.

Los estudios clínicos dejaron constancia del riesgo de toxicidad hepática como efecto adverso más importante.

Epidiolex® también se está estudiando en el síndrome de Sturge-Weber, un hemangioma o linfangioma.

Normalmente la Food and Drug Administration sigue las recomendaciones de sus comités asesores, aun cuando no está obligada a ello y existen algunas raras excepciones.

Estas enfermedades son devastadoras para quienes las sufren, pero también para sus familiares. Es fundamental potenciar e incentivar la investigación. Todas las alternativas han de estar disponibles.

Zaragoza, a 27 de abril de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

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