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New Potential Drug for Alzheimer's Disease

publicado a la‎(s)‎ 18 ago. 2018 8:59 por Lopeztricas Jose-Manuel

NEW POTENTIAL DRUG FOR ALZHEIMER'S DISEASE

At the Alzheimer's Association International Conference, which was held in Chicago, Illinois, United States, in July, 2018, a phase II clinical trial of a potentially useful drug for Alzheimer's disease was presented (1). This drug was given the pre-clinical name, BAN2401. The preliminary results of this clinical study demonstrate that this potential treatment retracts cerebral amyloid plaques, a pathognomonic sign of Alzheimer's dementia; Alzheimer being an eponym of the German neurologist Alöis Alzheimer. This histological finding is manifested in the deceleration in the progression of this neuro-degenerative disease. This consolidates the already known link between the reduction in the size and extension of amyloid plaques, and the cognitive improvement of patients. The confirmation of this relationship is, per se, a relevant observation.

There is currently no effective treatment for Alzheimer's dementia, with the exception of a few drugs (2) that merely delay the progression of the disease at its early stages by only a few months ("Cholinesterase enzyme inhibitors", and "N-Methyl-D-Aspartate Receptor Inhibitors”).

Alzheimer’s disease is suffered by more than 40 million people worldwide; and, in the absence of effective treatment, its incidence may become "epidemic" when the “baby-boom” generation reaches the age of risk.

The Phase II clinical trial with BAN2401, involved 856 patients from the United States, and the European Union along with Japan. All patients showed early symptoms of cognitive impairment which, based on scales of diagnostic assessment (ADAS-Cog), confirmed the diagnosis of Alzheimer's dementia.

BAN2401 is a “chimeric” humanized monoclonal antibody; the result of joint research between the Japanese pharmaceutical laboratory Eisai, and the American laboratory BioArctic.

BAN2401 binds, and neutralizes the soluble strands of amyloid protein before they form clusters (amyloid plaques).

Eisai obtained the rights for the study, manufacture and marketing (if necessary) of BAN2401 for the treatment of Alzheimer's disease (the result of an agreement between Eisai and BioArctic, in December, 2007). In March 2014, Eisai and Biogen worked together during the final stages of the development and possible commercialization of BAN2401, as they had agreed in October, 2017.

Some experimental drugs reduce the extension of amyloid tissue, but this does not correlate with any improvement in cognitive functions, especially short-term memory loss The preliminary results with BAN2401, administered employing a posology of a bi-weekly injection of 10mg/kg ("study group"), show a decrease in cognitive deterioration related to the "placebo group". The dose of 10mg/Kg in weight of the patient is the highest of all studied.

Of the 161 patients in the group receiving the highest dose of BAN2401, 81% showed a significant decrease in amyloid protein levels which changed patients’ status from "amyloid-positive" to "amyloid-negative".

Patients from all study "groups" (each sub-group was treated with a different dose) and “placebo group” were subjected to assessments of memory, as well as planning and reasoning skills. The deterioration observed in the group treated with the highest dose of BAN2401 was 30% less with respect to the “placebo group”.

We are probably not looking at the long-awaited solution of Alzheimer's disease. However, a 30% reduction in cognitive and behavioural impairment would have far-reaching social and economic implications.

A drug for Alzheimer's dementia would be considered useful if it gave patients to autonomy, at least in everyday activities, without requiring the help of care assistants, or institutionalization.

In the study group, the results began to be statistically significant 18 months after the start of the clinical trial, but at six months there were already improvements in the patients' condition, based on functional assessment scales. Although the results were especially favourable in the group treated with the highest dose, the sub-group with the penultimate highest dose also showed positive results.

In December of 2017, Eisai and Biogen reported that the first results with BAN2401 were not particularly satisfactory; and the scepticism arose, both among scientists and investors. A subsequent analysis, published six months later (18 months after the start of the trial) moderated the initial discouragement, but continued to show a clear improvement in patients' cognition.

The results of the phase II clinical trial will determine whether to start an ambitious phase III clinical study. We have to remember that many potential drugs during the phase II clinical trials have not met expectations in the subsequent stages of research.

In this phase II clinical study, 247 patients were put into several groups at random: the “placebo group” and the “study group” were sub-divided into five sub-groups according to the dose being tested.

The two pharmaceutical companies, Eisai and Biogen, devised a cognitive assessment scale, ADCcomS (acronym for Alzheimer's Disease Composite Score), in which criteria from other fully validated scales were combined.

Some medications for Alzheimer's dementia have shown serious side-effects that complicate the progressive deterioration of the neuro-degenerative disease, such as inflammation or haemorrhage. With the new potential drug, BAN2401, the incidence of these side-effects does not exceed 10%, and so is considered relatively safe.

BAN2401 acts by preventing the creation of fibrous tendrils of amyloid protein, the first stage in the formation of a conglomerate known as amyloid plaques. As expected, the effectiveness of BAN2401 is greater the earlier the treatment begins. The accumulation of amyloid proteins in brain tissue commences years before the first signs and symptoms of the disease appear. Therefore, in Alzheimer's disease, early intervention improves results in a remarkable way.

Even in the best possible scenario, the authorization of BAN2401 will take some years; despite the fact that Eisai and Biogen executives have met with the US Food and Drug Administration to speed up the application process (3).

BAN-2401 is not the only monoclonal antibody for Alzheimer's dementia that is being studied (2).

In Alzheimer’s disease there are other drugs being researched:


Elenbecestat, developed by Biogen, is another potential drug for the early stages of Alzheimer's dementia.

On July, 16, 2014, the Swiss multinational Roche presented at the Alzheimer's Association International Conference, held in Copenhagen, Denmark, the preliminary results of a phase II clinical trial, with their monoclonal antibody Crenezumab. This study involved 431 patients suffering mild to moderate stages of Alzheimer's dementia (according to the ADAS-Cog scale). The study arm receiving the highest doses achieved a 16.8% reduction in their cognitive deterioration, which was not considered statistically significant. When the data was analysed the results for a subset of patients suffering the disease at earlier stages, the decrease in cognitive decline was estimated at 35.4%.

Crenezumab is being studied in a population group residing in the municipality of Medellín, Colombia. These people carry a mutation that increases the prevalence of Alzheimer's disease before senescence.

On March 20, 2015, a double-blind clinical study involving 166 random patients treated with Adacunumab was presented. The patients of the different subgroups of the study showed a lower cognitive deterioration; a sign that the extension of their amyloid plaques had retreated significantly. The degree of improvement was correlated to the dose administered; indicative that the results observed were due to the drug, and no other circumstances. The favourable results were evident with all doses, related to the “placebo group”. Using the M.M.S.E. (Mini-Mental State Examination) scale, after a year, the patients in the “placebo group” deteriorated 3.14 points compared to 0.75 in the “study group” (values averaged out from the different subgroups). The subgroup that received the highest dose of Adacunumab only lost 0.58 points on the M.M.S.E. rating scale. When other rating scales were employed, the score in the placebo and "study" groups was lower, at 0.59 and 0.04 respectively

These results seem more striking when we consider that the reduction in cognitive decline administering Adacunumab was 70%.

During experimental studies on rodents, only capillary haemorrhages were observed, when doses of 500mg/kg were injected - two orders of magnitude higher than those required for the retraction of the amyloid protein plates.

A significant side effect of Adacunumab was a kind of encephalitis known by the acronym ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) [4] which causes headache, diarrhoea and dizziness; and this is not related to the dose administered. The incidence of this type of encephalitis was 55% in patients with the genetic predisposition to develop Alzheimer's disease, and 17% in the rest of patients.

The expectations with Adacunumab are very prudent. There is a history of recent failures using other monoclonal antibodies.

Johnson & Johnson, in collaboration with Pfizer, discontinued their studies with another monoclonal antibody, Bapineuzumab (5) after the disappointing results of clinical trials (communication of August 6, 2012).

Eli Lilly interrupted their studies with Solanezumab, (6) although decided to continue studying it in a subgroup of patients.

The results of other ongoing clinical trials with Adacanumab are being awaited with interest, the first results of which are expected by the year 2020. Two "effective" drugs could be available to stop the progression of amyloid plaques and slow down cognitive decline. .

Bibliography                                                 

1.-    López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte A. Alzheimer’s disease from the past into the future. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 3-5.

2.-     López Tricas JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Immunotherapy of Alzheimer’s disease. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 48-54.

3.-     López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Approval of new drugs. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(5): 291-3.

4.-     Sperling RA., et al. Amyloid Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Amyloid Modifying Therapeutic Trials: Recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimers Dement 2011; 7(4): 367-85.

5.-    Salloway S., et al. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 322-33.

6.-    Doody RS., et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild to moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 311-21.

Zaragoza, August 2018

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Obituario de Kimishige Izhizaka. Descubrimiento de la inmunoglobulina E.

publicado a la‎(s)‎ 14 ago. 2018 9:43 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE KIMISHIGE IZHIZAKA. EL DESCUBRIMIENTO DE LA IgE (REAGINA)

Kimishige Ishizaka, inmunólogo japonés que realizó trascendentes hallazgos en el área de la alergia, falleció el 6 de julio (2018) en Yamagata, Japón, a los 92 años de edad. Su óbito fue comunicado por La Jolla Institute for Allergy and Immunology, en California, Estados Unidos. Durante varios años Kimishige Ishizaka presidió y dirigió dicha institución.

Junto a su esposa, Teruko Ishizaka, también prestigiosa inmunóloga, llevaron a cabo durante la década de 1960 trascendentes descubrimientos que hicieron factible los tratamientos de enfermedades como el asma, la entonces denominada «fiebre del heno» (rinitis alérgica), y las alergias a alimentos y medicamentos.

En sus trabajos insistía en que el incremento de los procesos alérgicos en la infancia se debe a que los niños en las sociedades desarrolladas (hiperhigiénicas) tienen una insuficiente exposición a los alérgenos.

Durante décadas, los investigadores han estudiado la reagina, un anticuerpo involucrado en las reacciones alérgicas, designado hoy día como IgE.

Las IgE en sangre son monómeros de 190 quilodalton [1 dalton equivale a 1 «unidad de masa atómica»]. Las IgE tienen las concentraciones más bajas de todos los isotipos. La Vida Media de las IgEs en sangre periférica varía de 1 a 5 días, aproximadamente. Las concentraciones de IgE son mínimas al nacer, incrementándose hasta un máximo alrededor de los 15 años de edad, iniciando una disminución lenta y progresiva el resto de la vida, excepto si se producen infecciones parasitarias por gusanos.

Cuando se produce una infección por helmintos, los antígenos son expuestos por «células presentadoras de antígeno» que estimulan a los linfocitos Th2 (linfocitos T helper tipo 2). Éstos segregan citoquinas (principalmente interleucinas 3 y 13, abreviadamente, IL3 e IL13), que modifican la memoria de las células B haciendo que sinteticen y segreguen IgE (reagina).Las IgEs segregadas tapizan la superficie del helminto atrayendo a los eosinófilos, las únicas células competentes frente a estos parásitos.

[Las «células presentadoras de antígenos» designan a diversas estirpes celulares del sistema inmunitario (células dendríticas de la piel, macrófagos, timocitos, células endoteliales, y otras, que engullen moléculas foráneas desmenuzándolas y exponiendo sobre su superficie moléculas de menor tamaño (antígenos) que, tras la interacción con linfocitos B naïve (no diferenciados), dan lugar a la formación de un clon productor de anticuerpos específicos].


Las IgEs también están relacionadas con el asma, la rinitis alérgica (antiguamente denominada «fiebre del heno») y las reacciones anafilácticas, procesos englobados bajo el epíteto de «hipersensibilidad inmediata». Las células involucradas en las reacciones de «hipersensibilidad inmediata», los mastocitos expresan en su superficie las IgEs que, tras su unión con el alérgeno, liberan sus depósitos intracelulares de histamina y otros mediadores químicos, responsables de los síntomas característicos de la alergia (tos, estornudos, rinitis, 

conjuntivitis, dermatitis).

Las IgE no atraviesan la placenta; y no fijan el complemento, por lo que no actúan como opsoninas («factores moleculares» que facilitan la fagocitosis por los macrófagos). [Complemento es un término genérico que designa a un conjunto de «factores proteicos»que fortalecen la unión «antígenoanticuerpo» La presencia del complemento en la unión «antígenoanticuerpo» es imprescindible para la lisis, aglutinación y opsonización de las células foráneas, requisitos para el proceso de fagocitosis.].


LA HIGIENE, FACTOR PREDISPONENTE A ALERGIA Y ATOPÍA.

Las áreas urbanas de los países desarrollados tienen los índices más elevados de «hipersensibilidad tipo 1». Por el contrario, los países con sistemas sanitarios más precarios muestran tasas muy bajas de atopía.

La placenta segrega citoquinas derivadas de los linfocitos Th2 con objeto de mantener la tolerancia al feto (evitar el rechazo del feto por la madre gestante). De este modo, en la sangre del cordón umbilical existe una clara preponderancia de linfocitos Th2. Tras el nacimiento, las infecciones modifican el balance «Th1 vs Th2» a favor de los linfocitos Th1. Si existe una excesiva protección del recién nacido frente a las infecciones (vacunación, terapia antibiótica, higiene exagerada) el balance continúa siendo favorable a los linfocitos Th2.

Por ejemplo, en Europa y Norteamérica, antes de la generalización de las prácticas higiénicas, la hepatitis A afectaba al 30% aproximadamente de la población. Cuando este porcentaje se redujo por la mejora de la salud pública, se observó un incremento parejo de los cuadros de atopia, rinitis alérgica y asma.

Tras la caída del Muro de Berlín (noviembre de 1989) la incidencia de las reacciones de «hipersensibilidad tipo 1»entre los ciudadanos de la antigua República Democrática de Alemania aumentó significativamente, tras la reunificación debido a la mejora de los programas de salud.

Simplificando en extremo se puede afirmar que la preponderancia de linfocitos Th2 predispone a reacciones de «hipersensibilidad tipo 1» (asma, atopía, rinitis alérgica), mientras que los linfocitos Th1 son predominantes durante los procesos infecciosos y las enfermedades autoinmunes.

La denominada «teoría de la higiene» no es aceptada de modo general. Una de las razones esgrimidas es que las enfermedades autoinmunes, en las que existe un predominio de linfocitos Th1, son más frecuentes en sociedades desarrolladas.

Los linfocitos T son la principal fuente de citoquinas (mensajeros químicos de la inmunidad). Desde un punto de vista funcional, las citoquinas se pueden clasificar en dos grupos: las «pro-inflamatorias puras»; y las «pro-inflamatorias que también promocionan respuestas alérgicas».

Los linfocitos Th1 segregan citoquinas «pro-inflamatorias», siendo la principal  interferón-γ. Esta estirpe de linfocitos están involucrados en la lucha contra parásitos intracelulares, y en las reacciones autoinmunes. Una excesiva reacción de los linfocitos Th1 puede dañar los tejidos. Existe un mecanismo de control que limita la reacción desencadenada por los linfocitos Th1. Este mecanismo se organiza con los linfocitos Th2 (que segregan diversas interleucinas, e IgEs). Un exceso de actividad Th2 limita la respuesta antimicrobiana de los Th1. Así pues, un elegante balance del cociente «Th1 vs Th2» es fundamental para una respuesta inmunitaria adecuada.

Los linfocitos T naïve (designados como T0) se diferencian en diversas estirpes celulares en función de los receptores de membrana, fundamentalmente CD4 y CD8. Los linfocitos TCD4+ (expresan en su membrana el receptor CD4)  se denominan Th (h, de coadyuvante, helper en inglés); divididos a su vez en dos estirpes Th1 y Th2.

Durante su etapa como responsable de inmunología del Children’s Asthma Research Institute and Hospital (hoy día, Jewish Health), en Denver, Colorado, Estados Unidos, Kimishige Ishizaka llevó a cabo experimentos en los que él mismo, su esposa y varios colegas se ofrecieron para recibir inyecciones de sustancias (alérgenos) al objeto de estudiar los anticuerpos que se sintetizasen contra estas sustancias. De esta manera identificó y definió por primera vez la inmunoglobulina E (abreviadamente IgE), también denominada reagina.

Kimishige Izhizaka no solo identificó el anticuerpo responsable de las reacciones alérgicas (IgE), sino que descifró cómo funciona: se establece una unión entre el anticuerpo, el alérgeno y el mastocito, un tipo de glóbulos blancos. [Mastocito deriva del alemán mast, cebado. Bajo el microscopio, estos glóbulos blancos se presentan como si estuviesen cebadas].

Una vez que anticuerpo, alérgeno y mastocito se hallan asociados, el mastocito segrega histamina y otras citoquinas, que desencadenan la sintomatología clásica de la reacción alérgica (espasmos bronquiales, rinitis, conjuntivitis, estornudos, dermatitis).

Una excesiva síntesis de IgE da lugar a la liberación de histamina en cantidad suficiente para desencadenar una dilatación capilar extensa.

Estos hallazgos, que hoy nos parecen sencillos, fueron trascendentes cuando se publicaron en 1966 para comprender los mecanismos de las reacciones alérgicas.

Tres años después, con la colaboración de Kimishige Ishizaka, el grupo de investigación dirigido por S.G.O. Johansson y Hans Bennich, en Upsala, Suecia, publicaron hallazgos similares.

A partir de 1970, durante casi dos décadas, el matrimonio Ishizaka llevó a cabo investigaciones en el John Hopkins University, donde Kimishige era profesor de biología, medicina y microbiología.

En 1989 fue nombrado director científico de la entonces La Jolla Institute for Allergy and Immunology (hoy, Jewish Health).Dos años después asumió también el puesto de presidente de la institución.

En el año 1996, se retiró, asentándose en Yamagata, en el norte de Japón, hogar de su esposa.

Ishizaka Kimishige había nacido un 3 de diciembre de 1925 en Tokio.

Realizó sus estudios de medicina (1948) y el posterior doctorado en Tokio. En 1949 contrajo matrimonio, con su colega de profesión Teruko Matsuura (nombre de soltera).

Entre los años 1953 y 1962, Kimishige Ishizada encabezó la sección de Inmunoserología en el Instituto Nacional de Salud Pública japonés. Se trasladó al California Institute of Technology (más conocido como CalTech) en el año 1962. El matrimonio inició sus investigaciones en el Centro de Investigación de Denver, Colorado, Estados Unidos.

En el bienio 1984-5 fue el primer científico no nacido en Estados Unidos que llegó a presidir la American Association of Immunologists.

En el año 2000 recibió el premio de la Fundación de Ciencia y Tecnología de Japón.

Zaragoza, a 14 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Nuevo fármaco (en investigación) para la enfermedad de alzhéimer

publicado a la‎(s)‎ 2 ago. 2018 12:05 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 2 ago. 2018 12:05 ]

NUEVO POTENCIAL FÁRMACO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHÉIMER

Microfotografía que muestra (abajo a la derecha) placas amiloideas, signo patognomónico de la demencia de Alzheimer.

 

En la Alzheimer’s Association International Conference, que se ha celebrado en Chicago, Illinois, Estados Unidos (julio 2018), se ha presentado el ensayo clínico fase II de un fármaco potencialmente útil en la enfermedad de alzhéimer (1). El fármaco tiene la designación preclínica de BAN2401. Los primeros resultados indican que este potencial medicamento retrae las placas amiloideas cerebrales, signo patognomónico de la demencia de alzhéimer, epónimo del neurólogo germano Alöis Alzheimer. Este hallazgo histológico tiene su trasunto en la ralentización de la progresión de la enfermedad neurodegenerativa. Consolida el vínculo, ya conocido, entre la reducción del tamaño y extensión de las placas amiloideas y la mejora cognitiva de los pacientes. La sola confirmación de esta relación asociativa es, por sí sola, una observación relevante.

Actualmente no existe tratamiento efectivo para la demencia de alzhéimer, a excepción de unos pocos medicamentos (2) que apenas retrasan unos meses la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales («inhibidores de la enzima colinesterasa« e «inhibidores del receptor de la N-metil-D-aspartato»).

La enfermedad tiene una prevalencia de más de 40 millones de personas en todo el mundo; y, a falta de tratamientos efectivos, la incidencia se puede volver «epidémica» cuando la generación del baby-boom alcance la edad de riesgo.

El ensayo clínico fase II con BAN2401, involucró a 856 pacientes de Estados Unidos, Unión Europea y Japón. Todos manifestaban síntomas tempranos de deterioro cognitivo que, en base a escalas de valoración diagnóstica (ADAS-Cog), eran confirmatorios de 

demencia de alzhéimer.

BAN2401 es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico), resultado de una investigación conjunta entre el laboratorio farmacéutico japonés Eisai, y el norteamericano BioArctic.

BAN2401 se engarza, y neutraliza, las hebras solubles de proteína amiloidea antes de que formen agregados (placas amiloideas).

Eisai obtuvo los derechos para el estudio, fabricación y comercialización (llegado el caso) de BAN2401 para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer (acuerdo entre Eisai y BioArctic, de diciembre 2007). A partir de marzo de 2014 Eisai y Biogen se asociaron para las últimas etapas de desarrollo y posible comercialización de BAN2401, según un acuerdo establecido en octubre de 2017.

Algunos fármacos experimentales consiguen disminuir la extensión de las placas de tejido amiloideo, pero ello no se traduce en mejora de la funciones cognitivas, sobre todo la pérdida de memoria reciente. Los resultados preliminares con BAN2401, administrado según una posología de una inyección bisemanal de 10mg/Kg («grupo de estudio»), evidencian una disminución del deterioro cognitivo en relación al «grupo placebo». La dosis de 10mg/Kg, es la más elevada de todas las estudiadas.

De los 161 pacientes del grupo que recibió la dosis más alta de BAN2401, el 81% mostró una disminución tan significativa de los niveles de proteína amiloidea, que los pacientes pasaron de «amiloideos-positivos» a «amiloideos-negativos».

Los pacientes de todos los «grupos» de estudio (cada subgrupo recibía una dosis diferente) y grupo placebo se sometían a evaluaciones de la memoria, y habilidades de planificación y razonamiento. La mejoría observada en el grupo tratado con la dosis de BAN2401 más elevada fue un 30% superior en relación al grupo placebo.

Probablemente no estamos ante la tan ansiada solución de la enfermedad de alzhéimer. Sin embargo, una reducción del deterioro cognitivo y conductual del 30% tendría trascendentes implicaciones sociales y económicas.

Un medicamento contra la demencia de alzhéimer se consideraría «resolutivo» si permitiese que los pacientes se condujesen de manera autónoma, al menos en las funciones básicas, sin requerir la asistencia de cuidadores, ni precisar institucionalización por esta causa.

En el grupo de estudio, los resultados comenzaron a ser estadísticamente significativos al cabo de 18 meses de iniciado el ensayo clínico, pero a los seis meses ya se observaban mejorías en el estado de los pacientes, objetivables mediante las escalas de valoración funcional. Si bien los resultados fueron especialmente favorables en el grupo tratado con la dosis más elevada, el subgrupo con la penúltima dosis más alta también mostró resultados positivos.

En diciembre del año 2017, Eisai y Biogen informaron que los primeros resultados con BAN2401 no eran especialmente satisfactorios. Surgió escepticismo, tanto entre los científicos como en los inversores. Un análisis posterior, publicado seis meses más tarde, (a los 18 meses de iniciarse el ensayo) moderó el desánimo inicial, pero continuó sin demostrarse una clara mejoría de la cognición de los enfermos.

Los resultados del ensayo clínico fase II determinan el inicio de ambiciosos estudios clínicos fase III. Muchos potenciales y esperanzadores medicamentos durante los ensayos fase II no han cumplido las expectativas en las siguientes etapas de investigación.

En el estudio (fase II), 247 pacientes se distribuyeron aleatoriamente en varios grupos: grupo placebo y grupo de estudio (dividido a su vez en cinco subgrupos en función de la dosis ensayada).

Las dos compañías farmacéuticas idearon una escala propia de valoración cognitiva que denominaron ADCcomS (acrónimo de Alzheimer’s Disease Composite Score), en la que se combinaban criterios de otras escalas plenamente validadas.

Algunos medicamentos para la demencia de alzhéimer han mostrado graves efectos adversos que complican el grave y progresivo deterioro de la enfermedad neurodegenerativa, tales como inflamación o hemorragia. Con BAN2401, la incidencia de estos efectos adversos no supera el 10%, por lo que se considera relativamente seguro.

BAN2401 actúa impidiendo que los zarcillos fibrosos de proteína amiloidea formen el conglomerado (placas amiloideas). Como cabe esperar, la eficacia es tanto mayor cuanto más temprano se inicie el tratamiento. La acumulación de proteínas amiloideas en el tejido cerebral se inicia años antes que debuten los primeros signos y síntomas de la enfermedad. Por ello, en la enfermedad de alzhéimer, al igual que en los procesos cancerosos, la pronta intervención mejora los resultados de manera muy notable.

Aun en la mejor de las situaciones posibles la autorización de BAN2401 tardará algunos años. Y ello a pesar de que ejecutivos de EisaiBiogen se han reunido con la Food and Drug Administration norteamericana para acelerar los trámites de solicitud (3).

Hay otros fármacos en juego.

Elenbecestat, desarrollado por Biogen, es otro potencial medicamento para los estadios iniciales de la demencia de alzhéimer.

BAN-2401 no es el único anticuerpo monoclonalque se está estudiando para la enfermedad de alzhéimer (2).

El 16 de julio de 2014, la multinacional helvética Roche presentó en la Alzheimer’s Association International Conference, en Copenhague, Dinamarca, los resultados preliminares de un ensayo clínico fase II con su anticuerpo monoclonal Crenezumab. En este estudio participaron 431 pacientes con demencia de alzhéimer en estadios leve a moderado (según la escala ADAS-Cog). El brazo de estudio que recibió las dosis más elevadas logró una reducción del 16,8% en su deterioro cognitivo, que no se consideró significativo desde un punto de vista estadístico. Cuando se filtraron los datos en un subgrupo de pacientes con la enfermedad en fases menos avanzada, la disminución del deterioro cognitivo se estimó del 35,4%.

Crenezumab se está estudiando en un grupo poblacional que vive en una región de la municipalidad de Medellín, Colombia. Estas personas tienen una mutación que aumenta la prevalencia de enfermedad de alzhéimer antes de la senectud.

El 20 de marzo de 2015 se presentó un estudio clínico aleatorizado y con doble ocultación con Adacunumab en el que participaron 166 pacientes. Los pacientes de los distintos subgrupos de estudio mostraron un menor deterioro cognitivo, síntoma de que la extensión de sus placas amiloideas se habían retraído de manera significativa. El grado de mejoría estaba en función de la dosis administrada, indicativo de que los resultados observados se deben al fármaco y no a otras circunstancias. Los resultados favorables fueron evidentes con cualquier dosis, en relación al grupo placebo. Usando la escala M.M.S.E. (Mini-Mental State Examination), al cabo de 1 año los pacientes del grupo placebo empeoraron 3,14 puntos en relación a 0,75 en el grupo de estudio (valores promediados de los distintos subgrupos). El subgrupo que recibió la dosis más elevada de Adacunumab solo perdió 0,58 puntos en la escala de valoración M.M.S.E.

Cuando se usaron otras escalas de valoración, la pérdida de puntuación en los grupos placebo y «de estudio» fue 0,59 vs 0,04.

Los resultados parecen más impactantes si se considera que la disminución del declive cognitivo con Adacunumab fue del 70%.

Durante los estudios experimentales en animales (roedores) solo se observaron hemorragias capilares (microhemorragias) cuando se inyectaban dosis de 500mg/Kg, dos órdenes de magnitud superiores a las precisas para la «resolución» de las placas de proteína amiloidea.

Un efecto adverso importante con Adacunumab fue un tipo de encefalitis designado con el acrónimo ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities[4] que se manifiesta con cefalea, diarrea y vértigo; y no está relacionado con la dosis empleada. La incidencia de esta encefalitis fue del 55% en los pacientes con predisposición genética a desarrollar la enfermedad de alzhéimer, y del 17% en el resto de los pacientes.

Las expectativas con Adacunumab son muy prudentes. Existen antecedentes de recientes fracasos.

Johnson & Johnson en colaboración con Pfizer interrumpieron los estudios con otro anticuerpo monoclonal, Bapineuzumab (5) tras los desesperanzadores resultados de los ensayos clínicos (comunicación de 6 de agosto de 2012).

Eli Lilly interrumpió los estudios con su anticuerpo Solanezumab(6) si bien decidió continuarlos con su subgrupo de pacientes.

Se esperan con interés los resultados de otros ensayos clínicos en curso con Adacanumab, cuyos primeros resultados se esperan para el año 2020. Se podría así disponer de dos fármacos «eficaces» con los que atajar la progresión de las placas amiloideas y frenar el declive cognitivo.

Bibliografía:

1.-   López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte A. Alzheimer’s disease from the past into the future. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 3-5.

2.-   López Tricas JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Immunotherapy of Alzheimer’s disease. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(1): 48-54.

3.-   López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Approval of new drugs. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(5): 291-3.

4.-   Sperling RA., et al. Amyloid Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Amyloid Modifying Therapeutic Trials: Recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimers Dement 2011; 7(4): 367-85.

5.-  Salloway S., et al. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 322-33.

6.-  Doody RS., et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild to moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014; 370: 311-21.

Zaragoza, a 3 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Tratamiento de la gota y artritis gotosa

publicado a la‎(s)‎ 1 ago. 2018 10:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRATAMIENTO DE LA GOTA Y ARTRITIS GOTOSA

La gota o artritis gotosa es una artropatía causada por la acumulación de cristales de uratos alcalinos en las articulaciones, túbulos renales; y, en menor medida, en tejidos blandos. La enfermedad suele debutar con un intenso dolor en la articulación metatarso-falángica del dedo gordo del pie (podagra), su síntoma patognomónico.

Es importante diferenciar los medicamentos usados para el tratamiento de los ataques agudos de gota de aquellos destinados al control a largo plazo de la enfermedad. Estos últimos no se deben administrardurante un ataque agudo de gota pues exacerban la sintomatología del ataque agudo y prolongan su duración.

ATAQUES AGUDOS DE GOTA

La sintomatología de los ataques agudos de gota se trata con Anti-Inflamatorios NEsteroides (AINEs), tales como Diclofenaco sódicoSulindacNaproxeno (sal sódica), KetoprofenoIndometacinaEtoricoxib, y varios más.

Otros fármacos, tales como AlopurinolFebuxostat  (urostáticos) y Probenecid y Sulfinpirazona (uricosúricos) están CONTRAINDICADOS en los ataques agudos, dado que pueden prolongar la sintomatología.

Una alternativa es la Cochicina (véase más adelante en este texto).

Cuando los AINEs están contraindicados, y se prefiere evitar el empleo de Colchicina, la alternativa son los corticoides orales. Su inyección directa en el interior de la articulación  (intra-articular) se usa en la gota monoarticular. La inyección intramuscular de corticoides es efectiva en la podagra. [Podagra es un ataque de gota en la articulación metatarso-falángica del dedo gordo del pie].

[Störrck A. An Essay On the Use and Effects of the Root of the Colchicum autumnale, or Meadow Saffron. London. Becket and De Hondt, 1764].

La Colchicina tiene la limitación de su toxicidad a dosis elevadas, pero es una alternativa adecuada cuando los AINEs están contraindicados por su capacidad de retener líquidos (edema) o porque se trata de un paciente anti-coagulado.

Anton von Störck (1731-183), criado en un orfanato para niños pobres, llegó a ser consejero privado de la emperatriz María Teresa de Habsburgo, en Viena. Durante su vida estudió y ensayó numerosos remedios vegetales. Una de las plantas estudiadas fue el denominado «azafrán de los prados», botánicamente Colchicum autumnale, en razón de su abundancia en la región de Colchis, en Asia Menor. Dioscórides había descrito la planta en el siglo I, catalogándola como altamente venenosa porque producía asfixia (sic). No obstante, en las prácticas médicas bizantinas, desde el siglo VI,  ya se formulaban preparados de la planta para tratar la podagra.

En el año 1552, el botánico germano Hieronymous Tragus, hacía referencia al empleo popular de infusiones de las raíces de la planta para tratar la gota y el «reumatismo». Aun cuando la planta era un remedio popular, no gozaba de la aquiescencia de los médicos, quienes la referenciaban como colchium perniciosum.

En 1783, Nicolas Husson, un oficial del ejército francés, introdujo un remedio conocido como Eau Médicinale, para aliviar el dolor inflamatorio asociado a la gota. [Husson N. Collection des Faits et recueils d’experiences sur le spécific et les effects de l’Eau Médicinale. Paris: Brasseur, Bouillon; 1783].

En Reino Unido, el preparado Eau Médicinale de Nicolas Husson rivalizó pronto con la tintura de Wilson y el Específico de Reynolds, preparaciones cuya composición se mantuvo en secreto hasta 1818, año en que William Henry Williams desveló su «principio activo» extraído del colchicum, al que desde entonces se denomina Colchicina[Garrod A.B. The Nature and Treatment of Gout and The Rheumatic Gout. London: Watson and Maberly, 1859]. Cuando se aisló la Colchina en forma pura (cristalizada) la toxicidad de los preparados disminuyó drásticamente, ya que estaba exenta de veratrina, el alcaloide responsable de la toxicidad, presente en las primeras formulaciones.




Alopurinol surgió de manera incidental mientras se buscaban análogos de la mercaptopurina eficaces en el tratamiento de la leucemia. Una de las estrategias fue la desarrollada por Elion y Hitchings. Sintetizaron moléculas con capacidad de inhibir la enzima xantina-oxidasa, responsable de la rápida destrucción de la mercaptopurina tras su administración per os. Una de las moléculas sintetizadas fue Alopurinol. Se mostró enseguida como un eficaz inhibidor de la conversión de mercaptopurina en ácido tioúrico (inactivo). Además, Alopurinol no evidenciaba signos de citotoxicidad.

Un ensayo clínico (Wayne RundlesDuke University School of MedicineNorth Caroline, Estados Unidos) demostró una mayor potencia antitumoral de la mercaptopurina en presencia de Alopurinol, pero sin trascendencia clínica. Sin embargo, Wayne Rundles reconoció la potencial utilidad del Alopurinol a la hora de interferir la síntesis de ácido úrico (uricostático), y su potencial utilidad en el tratamiento de la artritis gotosa [Rundles R.W. Allopurinol in the treatment of gout. Ann Int. Med., 1966; 64: 229-58]. Alopurinol es la mezcla de dos tautómeros1H-pirazol [3,4] pirimidin-4-ol, y, 1,5-dihidro-4H-pirazol [3,4] pirimidin-4-ona.

Alopurinol se consideró un fármaco milagroso en el tratamiento de la gota. Sin embargo, muchos médicos son reacios a prescribir dosis elevadas por el riesgo de graves reacciones alérgicas. Por esta razón la eficacia de los tratamientos con Alopurinol, cuando se administra a dosis moderadas, se limita al 50% aproximadamente de todos los pacientes. En el estudio clínico más extenso realizado, la respuesta favorable al Alopurinol se observó en el 42% de los pacientes; porcentaje que alcanzó el 67% cuando se utilizó Febuxostat, otro urostático La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense rechazó en dos ocasiones autorizar la comercialización de Febuxostat (Ulorico®) debido a sus efectos adversos de tipo cardiovascular. Un extenso ensayo clínico desmontó las reticencias de la FDA, y el medicamento fue finalmente autorizado para su uso clínico.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

Otro fármaco, Krystexxa® (Pegloticasa), de Savient Pharmaceuticals, de BrunswickNew Yersey, Estados Unidos, está pendiente de autorización por la Food and Drug AdministrationPegloticasa es la forma pegilada de Rasburicasa, la enzima urato-oxidasa recombinante. Esta enzima oxida el ácido úrico a alantoína. Se administra por infusión intravenosa (200mcg/Kg, diluido en 50ml de solución salina al 0,9% durante 30 minutos), 5 a 7 días consecutivos en los casos de hiperuricemia refractaria a otros tratamientos.

Krystexxa® ha sido desarrollada en la universidad norteamericana de Duke. Es la versión pegilada de Rasburicasa, una versión de la enzima uricasa (urato-oxidasa). Esa enzima, necesaria para la degradación de ácido úrico, no es sintetizada por el hombre, pero sí por otros mamíferos.

Rasburicasa (y Pegloticasa) se muestra eficaz en aproximadamente el 40% de los pacientes, en quienes disuelve los tofos (depósitos de urato sódico) a los pocos meses de iniciado el tratamiento.

Enzyme Rx, con sede en ParamusNew Yersey, Estados Unidos, está estudiando su versión de uricasa (urato-oxidasa). El mismo enfoque está siendo estudiado por Ardea Biosciences con su enzima designada RDEA594.

Un viejo medicamento, Probenecid, inhibidor de la reabsorción tubular de ácido úrico (uricosúrico), también es útil, si bien se ha de administrar según una posología b.i.d.(bis in die, dos veces al día). Probenecid fue fruto de la investigación sobre sulfonamidas, apocopadas sulfamidas.

Los tratamientos crónicos para reducir la hiperuricemia pueden incrementar al principio los ataques agudos, sorprendente efecto que no se ha podido explicar.

Regeneron Pharmaceuticals, con sede en TarrytownNew Yersey, se halla en las últimas fases de estudio de Arcalyst® (Ribonacept).

Rilonacept bloquea la interleucina-1 (IL-1). Está dirigido al tratamiento de los síndromes periódicos asociados a crioporina, incluidos FCAS («Familial Cold Auto-inflamatory Syndrome») y MWS («Muscle-Wells Syndrome»), dos raras genopatías inflamatorias.

Ribonacept es una forma soluble de interleucina-1 que se engarza con la interleucina 1β, bloqueando sus acciones en las superficies celulares.

Novartis está estudiando Canakinumab, un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-1β. Sus indicaciones potenciales con la artritis gotosa, la «artritis juvenil idiopática», la «enfermedad de Still», un conjunto de genopatías inflamatorias autoinmunes, y otros cuadros como TRAPS («Tumour necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome»), «Deficiencia de mevalonato-quinasa», y «Fiebre Mediterránea Familiar».

Canakinumab se engarza a la interleucina-1 (IL-1) bloqueando su actividad. [Recuérdese que la interleucina-1 es un mediador de los procesos inflamatorios].

CONTROL DE LA HIPERURICEMIA

La conveniencia de instaurar un tratamiento para el control de la hiperuricemia está determinada por la recurrencia de los ataques, la presencia de tofos u otros signos de artritis gotosa.

La estrategia del control de la hiperuricemia incide en dos aspectos: la inhibición de la síntesis de ácido úrico a partir de las purinas, mediante fármacos inhibidores de la enzima xantina-oxidasa(Alopurinol o Febuxostat); o usando medicamentos que incrementen la excreción de ácido úrico, técnicamente uricosúricos, siendo el prototipo Sulfinpirazona; y en segunda elección, Probenecid.

Una vez instaurado un tratamiento profiláctico de la hiperuricemia, se debe continuar de modo indefinido. Los tratamientos anti-hiperuricemia no se deben iniciar durante un ataque agudo, sino dos semanas después de haberlo controlado.

El tratamiento crónico para el control de la hiperuricemia puede desencadenar un ataque agudo. Por esta razón, hay que iniciar un tratamiento con AINEs o Colchicina de modo profiláctico, manteniéndolo durante hasta 1 mes tras la corrección de la hiperuricemia. Si se produce un episodio agudo de gota durante el tratamiento crónico de la hiperuricemia, hay que tratarlo independientemente (AINEs, corticoides) sin interrumpir el tratamiento crónico establecido.

Alopurinol es especialmente útil en caso de cálculos renales, escenario clínico que proscribe el empleo de fármacos uricosúricos. No está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Feboxostat está indicado en la hiperuricemia crónica con precipitados de urato de sodio. Está contraindicado en situaciones de importantes precipitados de uratos, tales como en el síndrome de Lesch-Nyhan.

Sulfinpirazona se puede prescribir como alternativa al Alopurinol, o en conjunción con él en casos resistentes.

Benzbromarona es un uricosúrico útil en pacientes con fallo renal. Durante las primeras semanas de tratamiento es importante asegurarse de un flujo de orina suficiente para evitar la cristalización de uratos en los conductos excretores. A veces se precisa la administración de sustancias alcalinas para aumentar la solubilidad de los uratos.

Resumiendo:

         Uricostáticos (frenan la síntesis de ácido úrico)Alopurinol, Febuxostat, Colchicina-.

         Uricosúricos ( excreción de ácido úrico)Probenecid, Sulfinpirazona.

         Uricolíticos ( degradación de ácido úrico): Rasburicasa, Pegloticasa (polietilenglicol de la Rasburicasa)

         Bloqueantes de la interleucina-2 (inhibición de la respuesta inflamatoria mediada por la citoquina interleucina-1): Ribonacept, Canakinumab.

Zaragoza, a 25 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Robert Martin Blizzard. La hormona de crecimiento.

publicado a la‎(s)‎ 27 jul. 2018 9:05 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE ROBERT BLIZZARD. LA HORMONA DE CRECIMIENTO.

Ha fallecido (julio 2018) Robert M. Blizzard a la edad de 94 años. Como endocrinólogo pediátrico contribuyó de manera trascendente a la utilización de la hormona de crecimiento. Le gustaba afirmar que «había ayudado a incrementar once millas la altura de la población de Estados Unidos», no solo por los niños a quienes trató directamente, sino a través de la fundación que creo con el fin de hacer disponible la hormona de crecimientosomatotropina. Durante muchos años ejerció en la Facultad de Medicina de la universidad del estado norteamericano de Virginia.

Los aumentos de talla de niños afectados de enanismo hormonal (acondroplasia) representaron un importante logro de la medicina, que más tarde se vio empañado cuando se relacionó la hormona (extraída de la hipófisis de cadáveres) con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una encefalopatía espongiforme mortal. La solución llegó cuando se consiguió preparar la hormona por ingeniería genética en la bacteria Escherichia coli, evitando así el riesgo de infecciones por priones.

Robert Blizzard investigó también en la tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto).

En el año 1956, Robert Blizzard inyectó por primera vez hormona de crecimiento de origen vacuno en una niña con graves déficits de crecimiento. El experimento no funcionó; la niña no ganó estatura. Se demostró así que la hormona de crecimiento es específica de cada especie animal, a diferencia de otras, tales como la insulina.

Por esta razón la hormona de crecimiento se comenzó a extraer de la hipófisis (glándula pituitaria) de cadáveres. El uso de la hormona de crecimiento humana no hubiese solucionado la deficiencia de la niña, quien sufría un grave cuadro clínico que la hacía resistente a su propia hormona de crecimiento y, por extensión, a cualquier otra de origen humano.

El problema que se planteaba era estrictamente logístico. El tratamiento de un solo niño precisa de tres inyecciones semanales a lo largo de un año. Un cadáver humano proporcionaba la dosis de hormona de crecimiento para una sola inyección.

En el año 1961, en colaboración con los National Institutes of HealthRobert Blizzard organizó la National Pituitary Agency, para intentar regular el mercado de hormona de crecimiento, en el que existían numerosos fraudes y un creciente comercio ilegal.

Al mismo tiempo promovió una teoría llamada «enanismo psicosocial», según la cual el abuso emocional y físico de los niños disminuye la secreción de hormona de crecimiento. Se inició un estudio de campo en el estado norteamericano de Virginia en el que se trataba de relacionar la estatura de los niños con los posibles casos de abuso psicofísico. Se observó que cuando niños que sufrían maltrato (físico o psíquico) eran trasladados a familias de acogida la estatura de los niños aumentaba. Este estudio se utilizó en los programas de retirada de patria potestad de algunos progenitores.

Además, este estudio prospectivo demostró que algunos niños viviendo en hogares en donde sufrían maltrato mostraban una edad superior a la cronológica (parecían «envejecer rápidamente»). Este hallazgo le llevó a plantear en el año 1978 un estudio acerca del papel potencial antienvejecimiento de la somatotropina. Al principio la probó él mismo y algunos amigos de confianza. Los resultados «no fueron los esperados» [sic erat scriptum].

Robert Martin Blizzard nació el 20 de junio de 1924 en East St. Louis. Hijo de un ferroviario y un ama de casa, creció en GreenvilleIllinois, no lejos de donde vivía Robert Wadlow, el hombre más alto del mundo, con una talla de ¡2,75 metros!

Inició sus estudios en Northwestern University, debiendo interrumpir su formación académica para servir en el ejército del Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial. Se graduó finalmente en el año 1952, en la misma universidad en que inició sus estudios.

Su entrada como fellowship (becario) en el departamento de endocrinología pediátrica del John Hopkins Hospital, en Baltimore, fue el inicio de una brillante carrera científica.

Tras un trienio en el Children’s Hospital, en ColumbusOhio, regresó al John Hopkins de Baltimore, esta vez como director del departamento donde se había formado como becario, ocupando la cátedra Lawson-Wilkins.

Robert Blizzard dejó John Hopkins en 1974, quedando adscrito a la Facultad de Medicina de la Universidad estatal de Virginia, hasta su jubilación en el año 1993. Durante ocho años presidió la Fundación Genentech para el Crecimiento y Desarrollo.

Los programas de administración de hormona de crecimiento recibieron un duro revés en el año 1984 cuando un paciente californiano que había recibido hormona siete años atrás murió de una extraña enfermedad cerebral a la edad de 20 años.

Raymond Hintz, pediatra la universidad de Stanford demostró que la muerte se debió a un tipo de encefalopatía espongiforme (enfermedad de Creutzfeldt Jakob) transmitida por priones que contaminaban las preparaciones de hormona de crecimiento obtenidas de cadáveres.

Robert Blizzard se posicionó contrario a prohibir el empleo de hormona de crecimiento extraída de cadáveres. Pocos meses después se produjeron otros dos fallecimientos, uno de ellos un paciente del propio Dr. Blizzard. Este hecho fue determinante para la interrupción de los tratamientos en curso y la no instauración de otros nuevos, excepto en aquellos casos en que fueran precisos para la supervivencia del paciente, situación en que se aceptaba el riesgo potencial de sufrir una encefalopatía de Creutzfeldt-Jakob.

La Food and Drug Administration prohibió la hormona de crecimiento en el año 1985, autorizando casi a la vez una versión preparada por bioingeniería que había desarrollado Genentech, que, gracias a esta investigación se convirtió de un empresa modesta a una de las más importantes compañías de biotecnología, hoy integrada en la multinacional Roche.

Según los National Institutes of Health la encefalopatía espongiforme de Creutzfeldt-Jakob se manifestó en 33 de los más de 7.700 niños tratados con hormona de crecimiento de origen humano.

Actualmente, las aplicaciones pediátricas de la hormona de crecimiento son las siguientes:

         Déficit de secreción de hormona de crecimiento (somatotropina).

         Síndrome de Turner (disgenesia gonadal en niñas debido a la ausencia de una de las copias del cromosoma X).

         Insuficiente desarrollo puberal en niños con enfermedad renal crónica.

         Niños con una desviación al nacer de -2DS en su peso y/o longitud que no se normalicen a los 4 años de edad. [DS: Desviación estándar respecto al normograma].

         Síndrome de Prader Willi.

El exceso de secreción (fisiológica o exógena por uso inadecuado) da lugar a acromegalia.

Algunos efectos de la somatotropina (hormona de crecimiento) se ejercen por intermediación de la somatomedina, también denominada IGF-1 (acrónimo de Insulin Growth Factor -1). IGF-1 es una proteína que remeda a la pro-insulina. La somatomedina en el plasma está unida a varios tipos de proteínas transportadoras. Si bien el hígado es el órgano donde se sintetiza gran parte de la somatomedina, muchos órganos sintetizan su propia somatomedina que actúa así como una hormona paracrina (esto es, actúa en el órgano donde se sintetiza). En general, IGF-1 (somatomedina) da lugar a una disminución de la glucemia, un aumento de la lipólisis y un incremento de mitosis de los fibroblastos.

En el enanismo tipo Laron no se sintetiza IGF-1, razón de su baja estatura a pesar de tener unos niveles normales de hormona de crecimiento. El problema parece radicar en la ausencia de receptores para la somatotropina. Al no activarse estos receptores, no se desencadena la síntesis de IGF-1 (somatomedina). Ello se traduce en una baja estatura, retraso del crecimiento óseo, alteraciones de la cadera y coloración rojiza de la esclerótica. El síndrome de Laron tiene una prevalencia del 0,2 en la Unión Europea, estando catalogada como «enfermedad rara».

Mecasermina es el IGF-1 de origen recombinante. Tiene la consideración de «medicamento huérfano», indicado en niños y adolescentes con déficit de IGF-1.

Es motivo de confusión el uso indistinto de los términos somatotropina y somatropina para referirse a la hormona de crecimiento humano. En algunos textos se reserva el término somatropina para las versiones de hormona de crecimiento obtenidas mediante ingeniería genética; dejándose el término somatotropina para la hormona de crecimiento fisiológica que se segrega en la hipófisis.

El tratamiento de la acromegalia (excesiva secreción de hormona de crecimiento) se lleva a cabo con Pegvisomant, una versión modificada de la hormona de crecimiento que bloquea los receptores hormonales. Al bloquear los receptores para la hormona, no se desencadena la síntesis de somatomedina (IGF-1).

Zaragoza, a 27 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Síndrome de Lesch Nyhan

publicado a la‎(s)‎ 23 jul. 2018 9:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

SÍNDROME DE LESCH NYHAN

Es una genopatía recesiva asociada al cromosoma X, que solo afecta a varones, caracterizada por anormalidades conductuales y neurológicas. La alteración bioquímica que subyace en el síndrome es una acumulación de ácido úrico que da lugar a precipitados de uratos alcalinos, sobre todo urato sódico, en las articulaciones y túbulos renales, que se traduce clínicamente en artritis gotosa y cálculos renales respectivamente.

Las alteraciones neurológicas del «Síndrome de Lesch Nyhan» incluyen distonías, movimientos coreicos y balismo. Este cuadro lleva asociado conductas de autolesión que limitan la autonomía de las personas afectadas.

La incidencia estimada es de 1 caso cada 380.000 personas.

El síndrome fue descrito por Michael Lesch y William Nyhan en el año 1964 [Lesch M., Nyhan WL. A familial disorder of uric acid’ metabolism and central nervous system function. Am J. Med., 1964; 36(4): 561-70]. Edwin Seegmiller desentrañó la causa metabólica del síndrome [Seegmiller JE., Rosenbloom FM. Enzyme defect associated with a sex-linked human neurological disorder and excessive purine synthesis. Science 1967; 155(770):1682-4].

El «Síndrome de Lesch Nyhan» se debe a una mutación del gen HPRT1 que contiene la información para la síntesis de la enzima hipoxantina-fosforribosiltransferasa-1. Esta enzima cataliza la reacción entre la hipoxantina y el PRPP –Fosforribosilpirofosfato- para formar IMP (inosinato); y posteriormente AMP o GMP De modo muy resumido, he aquí la síntesis «de novo» de las purinas.

La mutación que causa el síndrome es un acortamiento (déficit parcial) o ausencia (déficit total) del gen. En caso de acortamiento, se sintetiza una versión defectuosa de la enzima que mantiene una actividad residual. Se produce un cuadro clínico con ausencia de uno de los síntomas más terribles del síndrome, la tendencia a la autolesión.

En ausencia del gen, los nucleótidos de purina no se pueden reciclar. El resultado es la metabolización de los nucleótidos, vía xantina, hasta uratos (sobre todo urato de sodio) [Ver bajo el epígrafe «Degradación de las purinas hasta urato», más adelante en este mismo texto]. Por razones ignoradas, un déficit de esta enzima se asocia con bajos niveles de dopamina en el tejido cerebral. La dopamina es un neurotransmisor fundamental para el control de los movimientos y la conducta. Sin embargo, no se ha desentrañado el mecanismo por el que una baja concentración de dopamina da lugar a los graves y destructivos síntomas del «Síndrome de Lesch Nyhan».

El gen HPRT1 se localiza en el cromosoma X. Los padres no pueden transmitir este rasgo a sus hijos. Solo las mujeres portadoras de un alelo (una de las copias del gen) mutado actúan como portadoras. En la descendencia de una pareja formada por un varón sano y una mujer portadora, la mitad de los hijos varones serán sanos, y la otra mitad padecerán el síndrome. Dicho de otra manera, cada hijo varón tendrá una probabilidad de estar sano del 50%, las mismas que de sufrir el síndrome La mitad de las mujeres nacerán sanas, y la otra mitad serán portadoras asintomáticas. O, dicho de otra manera, cada una de las dos situaciones tendrá una probabilidad de suceder del 50%.

Las características más dramáticas del «Síndrome de Lesch Nyhan» se manifiestan en la primera infancia, a partir del 2º o 3er año de vida, con conductas autodestructivas. Los niños comienzan a morderse los dedos o los labios hasta causarse graves lesiones, incluso amputaciones. Conforme crecen la conducta agresiva se expresa también hacia los demás niños. Pronto se hace evidente retraso mental y espasmos. Así mismo, aparecen cálculos renales y síntomas de gota (artritis gotosa).

La alteración bioquímica que subyace en esta genopatía es la total ausencia de actividad enzimática hipoxantina-fosforribosiltransferasa. La primera consecuencia es la acumulación de PRPP (Fosforribosil-pirofosfato), un incremento muy notable de la biosíntesis de purinas por la vía «de novo» y una desmesurada producción de uratos, sobre todo urato de sodio, de baja solubilidad, que termina precipitando en articulaciones y túbulos renales.

DEGRADACIÓN DE LAS PURINAS A URATO

Algunas bases derivadas de la purina (adenina, guanina) se reutilizan para formar nucleótidos; otras se degradan hasta hipoxantina, mediante desaminación y ruptura hidrolítica del enlace glucosídico.

La enzima xantina-oxidasa (de la que existen versiones recombinantes como futuros medicamentos contra la gota refractaria – véase informe sobre «Tratamiento de la gota»), es una flavoproteína (FAD, como cofactor) que contiene molibdeno y hierro como grupos prostéticos.

La actividad xantina-oxidasa cataliza la conversión de hipoxantina a xantina; y ésta a ácido úrico. El O2 que actúa como oxidante en ambas reacciones, se convierte den H2O2, que se descompone posteriormente hasta H2O Y O2por acción enzimática de la catalasa.

En los humanos el ácido úrico (en forma de uratos solubles) es el producto final de la degradación de las purinas. Se excreta en la orina. A concentraciones elevadas, el urato de sodio precipita en articulaciones y túbulos renales, dando lugar a los clásicos tofos de la artritis gotosa y cálculos renales.



En los humanos la cantidad de urato (sobre todo urato de sodio) en el suero se halla muy próximo al límite de su solubilidad. No así en prosimios tales como lémures, en los que la concentración usual es 10 veces más baja que en los humanos. La filogenia dio lugar a un incremento de la concentración de urato hasta límites cercanos a su insolubilidad. ¿Qué ventaja evolutiva justifica el incremento de la concentración sérica de urato? El urato es un antioxidante metabólico tan eficaz como la vitamina C (ácido ascórbico). La estrategia para contrarrestar los oxidantes que se generan durante el metabolismo tiene su trasunto en mayor longevidad y protección contra las mutaciones que dan lugar a deriva cancerosa.



Zaragoza, a 23 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Problemas con Valsartán, julio 2018

publicado a la‎(s)‎ 19 jul. 2018 11:30 por Lopeztricas Jose-Manuel

PROBLEMAS CON VALSARTÁN (JULIO 2018)

Los Organismos Reguladores de Fármacos estadounidense y europeo (Food and Drug Administration, y European Medicine Agency, respectivamente) han ordenado la retirada de una serie de preparaciones farmacéuticas de distintos laboratorios conteniendo Valsartán como principio activo.

Todas las preparaciones habían sido fabricadas en una única empresa de la República Popular China, Zhejiang Huahai Pharmaceutical, Co. Ltd. El motivo argüido para la retirada ha sido la presencia de N-nitroso-dimetilamina, un excipiente potencialmente cancerígeno. Aun cuando no se sabe por qué apareció la impureza, se achaca a una modificación del proceso de producción, y no a una contaminación externa accidental.

El N-nitroso-dimetilamina, una nitrosoamina,  es uno de los componentes que se producen al fumar cigarrillos (no cigarros), contribuyendo al efecto cancerígeno del consumo de tabaco.

La empresa china Zhejiang Huahai Pharmaceutical fabrica Valsartán para tres compañías farmacéuticas norteamericanas, Major PharmaceuticalsTeva Pharmaceuticals Industries, y Solco Healthcare. Esta última empresa, propiedad de Huahai Pharmacéutical, casa matriz de la subsidiaria Zhejiang Huahai Pharmaceutical, Co. Ltd. tiene el 45% de todo el mercado norteamericano de 

Valsartán.

En España hay un significativo número de laboratorios afectados. La relación de los mismos se puede consultar en la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (www.aemps.com)  o ser solicitada a su farmacéutico.

Zhejiang Huahai Pharmaceutical se fundó en el año 1989. La empresa forma parte de la élite de las 500 más importantes de la República Popular China. Tiene 11 empresas subsidiarias, y cuenta en plantilla con 3.400 trabajadores. Su capitalización actual es de 1.900 millones de yuans [1€ equivale a 8 yuan chinos]. Además de Valsartán, también tiene una importante cuota de mercado de otros importantes medicamentos antihipertensivos, entre ellos EnalapriloCaptoprilo y Lisinoprilo. Fue la primera empresa farmacéutica china que superó los exigentes estándares de calidad de la Food and Drug Administration norteamericana.

La decisión tomada tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea ha sido la misma: retirar todos los lotes afectados para evitar cualquier riesgo potencial a los usuarios.

Las personas que tienen prescrito cualquier preparado conteniendo Valsartáncomo principio activo deben consultar, si no lo han hecho ya, con su farmacia. No obstante, no deben interrumpir su tratamiento. Los riesgos de no tomar la medicación son mayores que los asociados al contaminante que contienen los comprimidos. Es importante mencionar que no todos los fabricantes de preparados con Valsartán se han visto afectados.

La retirada de muchos preparados farmacéuticos con Valsartán tiene una amplia repercusión. No es vano es uno de los medicamentos antihipertensivos más prescritos. No obstante, existen múltiples alternativas de similar eficacia, y la sustitución del fármaco por otro del mismo grupo («Antagonistas del receptor de Angiotensina-II», o «ARA-II») no es problemática.

Con independencia de la rápida respuesta, es importante evaluar la presencia de esta sustancia (N-nitroso-dimetilamina) en otros preparados, así como evaluar el posible impacto que haya podido tener en los pacientes.

Esta situación debiera servir de reflexión acerca de derivación de la fabricación de un creciente número de medicamentos en países como China e India, en los que coexisten excelentes sistemas de producción con otros de muy dudosa fiabilidad.

Zaragoza, a 19 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Revolucionario tratamiento del cáncer y enfermedades infecciosas

publicado a la‎(s)‎ 18 jul. 2018 11:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

REVOLUCIONARIO TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

Se ha desarrollado la tecnología de reprogramación de células T que tiene por objeto eliminar genes defectuosos, sustituyéndolos por sus variantes correctas.

La técnica se está ensayando en diversos laboratorios. Si los resultados son favorables, podría revolucionar el tratamiento del cáncer y de enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso, artritis reumatoide, entre otras); así como de algunas enfermedades infecciosas.

Hasta ahora la técnica se ha ensayado en condiciones de laboratorio. Se ha conseguido alterar las células inmunes de niños afectados de graves genopatías. Los genes correctos se vehiculizan mediante virus que los llevan hasta el núcleo celular, insertándose a continuación en el genoma. El procedimiento es complejo y azaroso, pues no siempre los genes se integran en el lugar correcto del genoma.

No obstante, se han conseguido algunos avances. Los pacientes con raros cánceres hematológicos se pueden tratar con células T modificadas genéticamente para atacar a las células tumorales.

La principal limitación de esta tecnología (inmunoterapia) deriva de la dificultad de rediseñar ciertos virus para que actúen como eficientes transportadores de material genético.

La utilización de virus para vehiculizar genes es un procedimiento complejo, siendo precisos varios meses. Una estrategia para acelerar el proceso consiste en usar campos magnéticos que «abran» la célula a los agentes externos, anulando la diferencia de potencial transmembrana. De este modo el tiempo necesario para todo el procedimiento se reduciría desde varios meses a 1 o 2 semanas. Este acortamiento temporal es vital, teniendo en cuenta que la técnica está destinada a cánceres avanzados con limitada perspectiva vital.

El Parker Institute ha encargado a Alexander Marson, director científico de Biomedicina del Innovative Genomic Institute (formado mediante la colaboración de dos universidades californianas, la de San Francisco y la de Berkeley) diseñar células T para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

En uno de los estudios del grupo de trabajo de Alexander Marson se diseñaron células T capaces de reconocer células de melanoma humano. Se inyectaron en ratones células malignas de melanoma humano. A continuación se inyectaron células T humanas modificadas genéticamente para que actuasen contra las células del melanoma. Los resultados fueron favorables, ajustándose a lo previsto cuando se diseñó el estudio.

En otro trabajo, se «corrigieron»  genéticamente las células T de tres niños con una rara mutación que causaba enfermedades autoinmunes. Se trata de reponer a los niños las células T «corregidas» y observar el alcance de este modo de proceder.

En la actualidad se está valorando la posibilidad de usar esta tecnología para el tratamiento resolutivo de la infección por VIH.

El virus VIH infecta a las células T. Si se lograra rediseñar las células T (más específicamente células T que expresan el marcador CD4, denominándolas por lo tanto TCD4+) para que no pudieran alojar el virus, la infección no progresaría al grave síndrome de inmunodeficiencia (SIDA). Las células TCD4+ que se hubiesen infectado sufrirían lisis, pero el virus no podría infectar las nuevas remesas de células TCD4+ modificadas genéticamente. [Recuérdese que CD es el acrónimo de Cluster of Differentation].

La idea de modificar genéticamente células T sin usar virus no es novedosa, pero hasta ahora los resultados distaban bastante de los esperados.

De sólito, los genes se introducían en las células T usando virus modificados para anular o atenuar su virulencia. Sin embargo, es un proceso azaroso. Los genes no siempre se insertaban en la localización adecuada; y, en no pocas ocasiones, el proceso tenía el peaje de la inhabilitación de otros genes fundamentales.


Uno de los objetivos de la investigación es llevar a cabo el proceso de deleción e inserción de genes prescindiendo de los virus u optimizando su utilización. Una idea es una especie de «tijera molecular» (ZFNTALEN, CRISPR)  Se pretende con ello que la inserción de genes sea específica (se produzca solo donde se desea).


ZFN es el acrónimo de Zinc Finger Nuclease (dibujo superior).

Herramienta de bioingeniería que reconoce secuencias de ADN. La enzima nucleasa (estabilizada con zinc) actúa como un dedo (finger) molecular que separa y corta fragmentos específicos del ADN.



TALENT es el acrónimo de Transcription Activator-Like Effector Nuclease (dibujo superior).

Este instrumento de ingeniería genética está diseñado a base de secuencias que reconocen fragmentos específicos de ADN. Mientras unos dominios se engarzan al ADN, otros cortan el ADN en lugares específicos.

CRISPR es un tipo de «sistema inmune» primigenio hallado en bacterias y arqueas, usados también como herramienta en ingeniería genética. Es el acrónimo de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Hace referencia a secciones repetitivas del genoma del hospedador que son características del ADN «extraño». Esta herramienta (CRISPR) se usa para detectar y destruir el ADN viral y proteger a las células. [Arqueas son microbios evolutivamente intermedios entre las bacterias – procariotas – y células - eucariotas].

Se está ensayando el uso de campos eléctricos que hagan permeables a las células al eliminar la diferencia de potencial transmembrana, asociados a «tijeras moleculares» que abran la doble hebra de ADN e insertaran el gen específico.

Todas estas estrategias se quieren aplicar tanto a tumores hematológicos como a tumores sólidos.

Zaragoza a 18 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Trasplante autólogo de mitocondrias para el daño cardíaco

publicado a la‎(s)‎ 17 jul. 2018 9:07 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRASPLANTES AUTÓLOGOS DE MITOCONDRIAS PARA EL DAÑO CARDÍACO

Durante un parto por cesárea el pasado 18 de mayo de 2018 en el Massachusetts General Hospital nació una niña en parada cardíaca. Lejos de aceptar la situación como otro mortinato, los médicos la acoplaron a un sistema de oxigenación de membrana extracorpóreo, trasladándolo al Boston Children’s Hospital. Allí llevaron a cabo un innovador procedimiento experimental nunca realizado en un ser humano tras un ataque cardíaco.

Conceptualmente, el procedimiento consiste en inyectar mitocondrias viables en el músculo dañado. Estos orgánulos, verdaderas fábricas subcelulares de producción de energía metabólica, consiguen que células destinadas a experimentar apoptosis vuelvan a ser funcionales.

Diversos experimentos en animales han mostrado que la inyección de un impresionante número de mitocondrias (alrededor de 1 billón) en un tejido no irreversiblemente dañado, permite recuperar la viabilidad de las células del tejido afectado.

Las infusiones de mitocondrias también prolongan el tiempo durante el que un órgano destinado a trasplante puede permanecer fuera del cuerpo.

Así mismo, las trasfusiones autólogas de mitocondrias han reducido el daño cerebral subsiguiente a un accidente cerebrovascular.

Hasta ahora los únicos trasplantes de mitocondrias autólogas se han llevado a cabo sobre el músculo cardíaco de niños con cardiopatías congénitas (1, 2).

Tras un ataque cardíaco el tejido muscular sano se convierte con rapidez en tejido cicatricial (tejido fibroso) irrecuperable. Es por esto que el factor tiempo es primordial para la posible recuperación funcional. En el caso del neonato mencionado al principio del artículo no se sabía con precisión cuándo se había producido el paro cardíaco.

La idea de los trasplantes de mitocondrias partió del Sitaram. Emani, un pediatra del Boston Children’s Hospital, y de James McCully, un investigador del Beth Israel Deaconess Medical Center., ambos centros adscritos a la universidad de Harvard. Ambos científicos se hallaban involucrados en investigaciones sobre los efectos de la anoxia celular tras un ataque cardíaco (3), o subsidiaria a procedimientos quirúrgicos invasivos.

Cuando se produce anoxia del músculo cardíaco, el corazón comienza a latir de manera débil aunque rápida, como mecanismo compensatorio, hasta que deja de hacerlo por completo. Ese es el intervalo temporal durante el que las células del músculo cardíaco son «recuperables». El examen microscópico es revelador: las mitocondrias presentan normalmente un color negro intenso. En la fase de anoxia, estos orgánulos se tornan traslúcidos y anormalmente pequeños.

A partir de estas observaciones, James McCully decidió extraer mitocondrias de células sanas e inyectarlas en tejido dañado por efecto de la anoxia.

En su trabajo experimental recuperó entre 110 y 310 mitocondrias de cerdos inyectándolas directamente en las células cardíacas del animal, lesionadas experimentalmente. Las mitocondrias se desplazaban hacia las células dañadas, y éstas reanudaban su actividad normal. La función cardíaca retornaba a la normalidad (4).

S. Emany y J. McCully decidieron ensayar el procedimiento en neonatos humanos que precisaban oxigenación de membrana extracorpórea, una apoyatura tecnológica que permite prolongar la supervivencia durante 1 o 2 semanas a lo sumo.

La primera experiencia favorable fue con un recién nacido que debió someterse a  intervención cardíaca por un defecto congénito. El corazón del niño recuperó su latido tras la inyección de millones de mitocondrias extraídas de su propio paquete muscular abdominal.

Hasta la fecha en que se redacta este artículo (julio 2018), 11 neonatos han recibido infusiones de mitocondrias. Tres no sobrevivieron, dos porque la necrosis cardíaca era demasiado extensa cuando se llevó a cabo la trasfusión, y otro debido a una grave infección subsidiaria a la intervención quirúrgica.

Ninguno de los neonatos no tratados recuperó la función cardíaca; un tercio de ellos tuvieron que incluirse en lista de espera de trasplante cardíaco.

La técnica ha sido mejorada. Ahora se infunden los preparados de mitocondrias en una arteria cardíaca, en lugar de hacerlo directamente en el músculo cardíaco. Las mitocondrias parecen dirigirse a aquellos lugares donde son más necesarias siguiendo un mecanismo que, hoy por hoy, no se ha podido explicar.

¿Se podrían extrapolar estos experimentos a pacientes adultos?

No existen razones para pensar que no puedan funcionar también en pacientes adultos. De hecho, sería más sencillo planificar un estudio clínico que permitiera validar la técnica. El ensayo consistiría en infundir mitocondrias o una solución de placebo en las arterias coronarias de personas que han sufrido cirugía de derivación (by-pass). Se prevé que el estudio se inicie el año próximo, 2019

Bibliografía:

1.-  .Emani, SM, McCully JD. Mitochondrial transplantation: applications for pediatric patients with congenital-heart disease. Transl Pediatr 2018; 7(2): 169-175.

2.-  .McCully J.D., et al. Mitochondrial transplantation for therapeutic use. Clin Transl Med 2016; 5(1): 16.

3.-   Cowan D.B., et al. Transit and integration of extracellular mitochondria in human heart cells. Sci Rep. 2017; 7(1): 17.450.

4.-  .McCully J.D., et al. Mitochondrial transplantation: From animal models to clinical use in humans. Mitochondrion 2017; 34: 127-134.

Zaragoza, a 17 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Mitocondrias. Conceptos básicos.

publicado a la‎(s)‎ 16 jul. 2018 11:51 por Lopeztricas Jose-Manuel

MITOCONDRIAS.CONCEPTOS BÁSICOS

Las mitocondrias son orgánulos ovalados de 2 x 5 mcm (micrómetros), aproximadamente el tamaño de una bacteria típica. [La nomenclatura de micrómetro (10-6 metros) ha cambiado de «μm»«mcm»].

Han transcurrido alrededor de 80 años desde que Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron los trascendentes procesos bioquímicos que se desarrollan en las mitocondrias: la fosforilación oxidativa o «cadena respiratoria», el «ciclo del ácido cítrico» (ciclo de Hans Krebs) y la β-oxidación de los ácidos grasos.

George Palade y Fritjof Sjöstrand, mediante microscopio electrónico, mostraron que las mitocondrias poseen dos membranas, una externa, y otra interna con numerosos pliegues. Esta disposición crea dos compartimentos: un espacio inter-membranoso (entre las membranas externa e interna); y una matriz mitocondrial, delimitada por la membrana interna.

El ciclo de Krebs («ciclo del ácido cítrico» o «ciclo de los ácidos tricarboxílicos», son otras denominaciones usuales) y la β-oxidación de los ácidos grasos se producen en la matriz mitocondrial; la «cadena respiratoria» (fosforilación oxidativa) en el compartimento inter-membranoso.

La membrana externa es permeable para iones y moléculas de pequeño peso molecular. Ello se debe a la abundancia de una proteína con un peso molecular entre 30 y 35 kd, denominada porina mitocondrial, más conocida por su acrónimo VDAC (Voltage Depend Anionic Channel). La configuración de VDAC remeda a las porinas bacterianas. [kd, acrónimo de kilo-dalton  o quilo-dalton, siendo 1 dalton 1 unidad de masa atómica].

A diferencia de la membrana mitocondrial externa, la membrana mitocondrial interna es impermeable a iones y moléculas con polaridad. Por esta razón, el trasiego de moléculas se realiza mediante transportadores específicos. De éstos se benefician moléculas como ATP, piruvato y citrato.

Además, existe una diferencia de potencial, de tal suerte que la matriz mitocondrial es electronegativa, mientras la membrana externa, al igual que el citosol, electropositiva.

Las mitocondrias son orgánulos semiautónomos que mantienen una relación endosimbiótica con el «hospedador» (la propia célula). No en vano, estos orgánulos tienen su propio ADN, de un tamaño muy variable según las especies. El ADN mitocondrial humano tiene 16.569 pares de bases (indicado como 16.567 bp, en la figura), con solución de continuidad (circular). Este ADN mitocondrial contiene la información codificada para la síntesis de 13 proteínas de la «cadena respiratoria», junto con los ARN ribosómicos y los ARN de transferencia para la traducción de todos los codones (tripletes de nucleótidos que codifican la adición de un aminoácido a la cadena proteica que se está sintetizando) No obstante, las mitocondrias también contienen proteínas codificadas por el ADN del núcleo celular. Así pues, las mitocondrias necesitan de otras estructuras celulares, al tiempo que son imprescindibles para la viabilidad de las propias células (endosimbiosis).

¿Cómo surgió esa relación endosimbiótica?

Un organismo (procariota), capaz de realizar la fosforilación oxidativa(«cadena respiratoria») fue engullido por una célula (eucariota).

Hay aspectos para justificar como plausible el modelo anterior de endosimbiosis, tales como la presencia en la mitocondria de una doble membrana, ADN circular; así como la existencia de «maquinarias» de transcripción y traducción autónomas. Está muy asentada la teoría del origen bacteriano de las mitocondrias. Hay razones para ello. El genoma bacteriano más parecido al de las mitocondrias es el de la bacteria Rickettsia prowazekii, causante del tifus transmitido por piojos (enfermedad de Brill-Zinsser). El genoma de Rickettsia porwazekii tiene 1 millón de pares de bases organizados en 834 genes que codifican proteínas. Hasta donde hoy se sabe, todas las mitocondrias proceden de un ancestro de Rickettsia prowazekii y son resultado de un «único» proceso de endosimbiosis.

 ¿Qué hace pensar que solo se produjo un único evento endosimbiótico?

La evidencia procede del estudio del genoma mitocondrial más parecido al bacteriano. Se trata del genoma del protozoo Reclinomomas americana. Su genoma se estructura en 97 genes; 62 de ellos codifican proteínas que representan la totalidad de los genes hallados en todos los genomas mitocondriales secuenciados. Aun así, este genoma representa menos del 2% de todos los genes que codifican proteínas de la bacteria Escherichia coli

No es extraño que una célula eucariota engulla a otra célula procariota. Bajo determinadas circunstancias, este proceso de depredación se adaptó a una simbiosis (endosimbiosis) que se ha consolidado evolutivamente.

Zaragoza, a 16 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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