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Déficit de yodo entre los habitantes de las regiones himalayas

publicado a la‎(s)‎ 7 dic. 2019 11:08 por Lopeztricas Jose-Manuel

FALTA DE YODO ENTRE LOS HABITANTES DEL HIMALAYA

Los gobiernos de India, Nepal y Bután están tomando medidas para contrarrestar los estragos que la falta de yodo en las aguas está causando a la población infantil de las regiones del Himalaya, que se traduce en graves discapacidades mentales y físicas.

Debido a los sutiles efectos perjudiciales que la falta de yodo tiene para el desarrollo cerebral, en algunas de las aldeas más afectadas, aproximadamente la mitad de los niños manifiestan importantes déficits intelectuales, restringiendo sus aptitudes laborales a las tareas más simples. Esta circunstancia condiciona el desarrollo económico de estas depauperadas regiones.

Las áreas montañosas y las elevadas llanuras del noreste de India, Nepal y Bután se conocen como el «cinturón de bocio» del Himalaya. El contenido de las aguas es tan pobre en yodo que hasta las cabras desarrollan bocio, una inflamación de la glándula tiroides que representa una adaptación fisiológica según la cual el tiroides aumenta de tamaño (se hipertrofia) tratando de compensar la deficiencia de yodo. El bocio es tan común en estas regiones que las personas con cuellos estilizados se consideran verdaderas rarezas.

Los programas de salud pública dirigidos a la yodación de las aguas nunca se han llevado a cabo de manera eficaz. Para los políticos existían otras prioridades, desde el hambre a las epidemias.

Los trabajadores sanitarios se ven obligados a desplazarse a pie por algunos de los terrenos más escarpados del mundo. En las aldeas inyectan a las mujeres en edad fértil mega-dosis de yodo con la esperanza de evitar que nazca una nueva generación con irreversibles deficiencias físicas y mentales.

El yodo es crucial para el desarrollo normal del cerebro del feto y de los niños durante su período de lactancia.; si bien continúa siendo imprescindible durante todo su crecimiento.

La medida más eficaz es la yodación de la sal de consumo. A comienzos de siglo XX esta práctica se implantó en Norteamérica y Europa con excelentes resultados.

En la actualidad, alrededor de 500 millones de personas de extensas regiones de Asia, África y Sudamérica siguen siendo vulnerables a la deficiencia de yodo. El problema es especialmente ignominioso por cuanto la solución (yodación de la sal) es resolutiva y muy barata.

Según algunas estimaciones, alrededor de 40 millones de ciudadanos de India tienen bocios llamativos.

Aunque mucho menos común, pero mucho más trágico es el cretinismo, una forma de oligofrenia profunda, asociada a retraso del crecimiento, sordera y ataxia (pérdida de la coordinación). El cretinismo aparece cuando las embarazadas sufren una deficiencia extrema de yodo durante su gestación. Según algunas estimaciones, hay alrededor de un millón de niños afectados de cretinismo en la región del Himalaya.

Sin llegar a sufrir un cretinismo manifiesto, un sinnúmero de niños sufren discapacidades (físicas y mentales) insidiosas debido a la escasez de yodo en el cuerpo de sus madres durante el embarazo.

En estudios epidemiológicos realizados por el India Institute of Medical Science se descubrió que entre el 4 y el 15% de los recién nacidos en las grandes extensiones montañosas del norte de India padecen hipotiroidismo neonatal. La primera consecuencia es un retraso generalizado de su desarrollo, incluyendo un leve retraso mental y un deterioro de coordinación fina. La única opción para revertir, si acaso parcialmente, este deterioro, es un tratamiento intensivo con yodo durante el primer año de vida.

El cretinismo (la forma extrema de la deficiencia de yodo y de la hormona tiroxina cuya síntesis depende del elemento químico) es sorprendentemente común en las regiones del Himalaya. Se han hallado aldeas en el Reino de Bután en las que casi una tercera parte de su población sufre cretinismo.

Los trabajadores sanitarios describen su experiencia en esas aldeas como alucinantes: las tareas agrícolas se realizan con una exasperante lentitud, las personas son llamativamente deficientes, atrofiadas, sordas y mudas; sus cuellos tienen bocios tan exagerados que deforman sus cuellos hasta lo estrafalario.

A diferencia de otros problemas médicos, la yodación de la sal de consumo podría terminar con el problema en una o dos generaciones. No es cuestión de precio, sino de educación y logística.

Durante el último cuarto de siglo, la ley india exigió que se yodase la sal de consumo. Sin embargo, en India hay más de 10.000 productores de sal, y no todos siguen las recomendaciones ni cumplen las leyes. De ahí que apenas la tercera parte de la sal de consumo se rocía con yodo. Además el elemento químico se lixivia durante su conservación y transporte a los mercados.

El costo anual de yodación por persona no supera el precio de una taza de té.

Como medida de emergencia se dispensan preparaciones farmacéuticas de aceite yodado que se inyectan en la grasa corporal, desde donde el yodo se libera lentamente a lo largo de tres a cinco años. De este modo se palía la deficiencia de yodo de las mujeres en edad fértil, y muchos bocios ya asentados se reducen de manera ostensible.

India ha instaurado una campaña para inyectar sales de yodo a 15 millones de personas, sobre todo mujeres jóvenes en edad de procrear. Nepal ha completado su propio programa quinquenal dirigido a dos millones de personas. Los equipos sanitarios se ven obligados a realizar caminatas de varios días para llegar a las aldeas más aisladas, inyectando las sales de yodo a todos los que encuentran en su camino. La aceptación por las poblaciones locales no suele ser fácil. Muchas veces los sanitarios se instalan en las plazas de las aldeas bajo las banderolas de oración. Los más ancianos son los más reticentes a dejarse inyectar. A los niños se les recompensa con modestos regalos, para que colaboren. -En cualquier caso son los niños los sujetos más importantes, a quienes la administración de estas sales de yodo puede cambiar el curso de sus vidas.

El cretinismo es  endémico en diversas regiones del mundo, también lo era en España a comienzos del siglo XX. Recuérdese el viaje del Rey Alfonso XIII a la comarca de las Hurdes, en la sierra de Gata, entre Salamanca y Cáceres en el año 1922. En algunas alquerías hasta un 15% de las personas eran médicamente cretinos.

También existe un cretinismo esporádico (no endémico) debido a un defecto de la síntesis de hormona tiroidea. Aun cuando ya está presente al nacer, la sintomatología solo se evidencia entre el tercer y quinto mes de vida. El niño no tratado es acondroplásico (enano), con extremidades muy cortas, sufre retraso mental, falta de actividad, siendo con frecuencia sordo y mudo. Además hay protrusión de la lengua, que le obliga a permanecer siempre con la boca medio abierta; la piel, seca y fría al tacto, tiene una coloración ligeramente amarillenta. Hay bradicardia (muy baja frecuencia cardíaca), retraso en la aparición de la dentición, su apetito es escaso, se alimentan con exasperante lentitud, padecen estreñimiento, y, en ocasiones, herniación umbilical.

La incidencia de cretinismo esporádico (no endémico) es de 1 caso por cada 4.000 nacimientos aproximadamente. Las concentraciones de TSH (Thyroxin Stimulating Hormone), también denominada tirotropina, hormona hipofisaria que estimula la producción de tiroxina por la glándula tiroides, así como la propia tiroxina se determinan a partir de la sangre del cordón umbilical al nacer o en la denominada «prueba del talón».

Zaragoza, a 7 de diciembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Sarampión se extiende por el mundo

publicado a la‎(s)‎ 5 dic. 2019 10:04 por Lopeztricas Jose-Manuel

SARAMPIÓN SE EXTIENDE POR EL MUNDO

REPÚBLICA DEMOCRÁTICA DEL CONGO

Según la Organización Mundial de la Salud, alrededor de 250.000 personas se han contagiado de sarampión en la República Democrática del Congo (antiguo Zaire). Durante el primer trimestre de 2019, la incidencia de sarampión aumentó un 300% en relación al mismo período de 2018. Además de los problemas coyunturales del país (subdesarrollo y violencia), una razón no menor de este incremento espectacular es la desconfianza frente a las vacunas. Alrededor de 5.000 personas, mayoritariamente niños, han muerto por sarampión, una infección prevenible, durante los diez primeros meses del presente año (2019).

Como es conocido, el sarampión es una infección vírica que debuta con fiebre elevada y erupción cutánea. La enfermedad puede ser auto-limitada, o complicarse con neumonía, diarrea y encefalitis (inflamación del cerebro). Incluso en países con elevados estándares de desarrollo económico, una cuarta parte de los afectados precisan hospitalización. La infección puede dar lugar a graves e irreversibles secuelas: daño cerebral, ceguera o sordera.

El número de niños que murieron por sarampión en África y Asia durante el año 2017 se estima en 110.000 (cifras de la Organización Mundial de la Salud).

La República Democrática del Congo sufre la peor epidemia de sarampión, no solo actual, sino desde el inicio de las políticas de vacunación.

La epidemia se ha extendido a 26 provincias del inmenso país, afectando a más de 233.000 personas (la cifra ya supera los 250.000 cuando se redacta el artículo), con 4.723 fallecimientos (datos de enero a octubre de 2019). La epidemia de sarampión coexiste con otra, relativamente olvidada en occidente, causada por el virus del ébola.

La mortandad por sarampión está siendo mayor que la causada por el virus hemorrágico ébola (unas 2.000 personas). Sin embargo, se le presta mucha menor atención mediática.

UCRANIA

Desde Reino Unido hasta Rumanía, desde Alemania hasta Italia y Portugal, Europa ha experimentado un retroceso en el esfuerzo por erradicar el sarampión. En Europa, durante el año 2018, se contabilizaron 72 muertes. Es especialmente ominoso si se tiene en cuenta que la infección por sarampión es fácilmente evitable. Ucrania ha sido epicentro del repunte del sarampión. En este país, la principal razón ha sido la creciente suspicacia acerca de las vacunas infantiles. El número de casos notificados de sarampión durante el presente año 2019, aun inacabado cuando se redacta este artículo, asciende a casi 57.000 personas. Las autoridades sanitarias ucranianas están investigando si los peregrinos judíos ortodoxos que acuden a la tumba de un rabino en la ciudad de Uman, han podido exportar el sarampión a Estados Unidos a través de Israel.

BRASIL

En el año 2015 Brasil notificó que había erradicado el sarampión. Tristemente no fue así; la infección ha resurgido con más de 50.000 infectados en los diez primeros meses de este año, 2019. No pocos de estos casos han llegado junto con los refugiados venezolanos que han entrado en el país. La mayor prevalencia se presenta en el estado de São Paulo, el más extenso de Brasil.

Las autoridades sanitarias temen que el brote de sarampión haya llegado a miembros de una tribu aislada de la Amazonia sin resistencia a las enfermedades.

FILIPINAS

El caso de Filipinas tiene connotaciones muy especiales. La confianza de la población filipina en las vacunas se desplomó tras la controversia de la vacuna contra el dengue (Dengvaxia®) que se relacionó con la muerte de varios niños. La vacuna contra el dengue solo se debe administrar si se ha sufrido una primera infección por dengue. Únicamente en este caso la vacunan contra el dengue ejerce un efecto protector frente a la versión hemorrágica tras una infección posterior. Sin embargo, si se administra a niños que no han tenido un contacto previo con el virus del dengue, la vacuna, lejos de proteger, predispone a sufrir la fiebre hemorrágica si se produce un segundo contagio. De hecho, tras haberse administrado a más de 800.000 escolares, el actual gobierno filipino ha retirado la autorización al laboratorio comercializador, la multinacional francesa Sanofi-Aventis.

Una consecuencia de la experiencia con Dengvaxia® ha sido la disminución de la vacunación contra el sarampión [y la rubéola y parotiditis, la denominada «triple vírica»]. Si en el año 2008, se vacunaba a más del 80% de los niños, en 2017 los índices de vacunación fueron inferiores al 70%. Según los expertos, para prevenir el surgimiento de brotes epidémicos es necesario que la cobertura de vacunación sea no- inferior al 95%. Los casos sospechosos de sarampión en el área de la superpoblada Manila han aumentado a casi 44.000 durante los primeros diez meses de 2019.

Una consecuencia incidental de la creciente reticencia ante las vacunas es un incremento de una enfermedad casi olvidada: la poliomielitis.

Además de los países mencionados, se han notificado brotes epidémicos de sarampión en los siguientes: Etiopía, Georgia, Kazajistán, Kirguizistán, Myanmar, Sudán del Norte, Tailandia y Yemen.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE EL SARAMPIÓN

Antes de 1957 prácticamente todo el mundo contraía sarampión en algún momento de su vida, tanto si lo recuerda como si no. El sarampión es una de las enfermedades más contagiosas de todas cuanto existen.

El sarampión es una infección causada por un virus de ARN con un solo serotipo (variante genética), por lo que no experimenta mutaciones. El hombre es el único hospedador conocido.

La infección por sarampión cursa con una sintomatología respiratoria aguda, acompañada de malestar, fiebre elevada y las denominadas “tres Cs” (Coriza, Conjuntivitis y “Cough” – tos, en inglés). El signo patognomónico son las «manchas de Koplik» (enantema inicial seguido de eritema macular con aspecto de pápulas). [Koplik fue un pediatra estadounidense quien describió en 1896 el signo patognomónico del sarampión, consistente en manchas rojas con un punto de aspecto blanquecino en su centro que aparecen en la mucosa bucal a la altura de las mejillas, y que preceden a un exantema generalizado].

La secuela más grave del sarampión aparece, muy raramente, al cabo de varios años (8 años como promedio) de haber padecido la infección. Se trata de la «pan-encefalitis esclerosante subaguda». Debido al tiempo entre la infección por sarampión y la «pan-encefalitis esclerosante subaguda» es difícil establecer una relación causal.

La «pan-encefalitis esclerosante subaguda», es un cuadro clínico neurodegenerativo mortal que debuta con sutiles cambios conductuales generalmente asociados con una disminución del rendimiento escolar. La enfermedad progresa, dando lugar a convulsiones y dificultades de deglución que  terminan requiriendo la implantación de una sonda nasogástrica para la alimentación. El paciente entra en estado vegetativo comatoso hasta que finalmente fallece. La prevalencia de la «pan-encefalitis esclerosante subaguda» es de 1 caso por cada 100.000 contagios de sarampión.

El sarampión es completamente prevenible mediante la administración de dos dosis de la vacuna «triple vírica» (contra el sarampión, rubéola y parotiditis). En 25 países todavía se continúa administrando  una única dosis de vacuna, con lo que la protección frente al surgimiento de brotes epidémicos es del 85% (suponiendo que la vacuna se administre a todos los niños). La cobertura necesaria para prevenir brotes epidémicos es del 95%, que solo se consigue con la administración de dos dosis de la vacuna «triple vírica».

El sarampión puede volver a ser un problema de salud global. Muy triste, dado que se trata de una enfermedad totalmente evitable. Globalmente, la incidencia de sarampión ha aumentado un 300%. De manera más pormenorizada: los incrementos porcentuales de los que se dispone (Organización Mundial de la Salud) son los siguientes: África (700%), Centro y Sudamérica (60%), Europa (300%), Oriente Medio (100%), y Sudeste de Asia y Pacífico Occidental (40%).

Zaragoza, a 5 de diciembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Medicamentos que afectan a la función de la glándula tiroides

publicado a la‎(s)‎ 3 dic. 2019 10:19 por Lopeztricas Jose-Manuel

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN A LA FUNCIÓN DE LA GLÁNDULA TIROIDES

ASPECTOS FISIOLÓGICOS BÁSICOS

La glándula tiroides está formada por dos lóbulos separados por un istmo. Se sitúa en el cuello, muy cerca de la superficie, contigua a la laringe, faringe y tráquea. En un adulto normal (eutiroideo) tiene un tamaño (longitud de los lóbulos) de entre 50 y 60mm, y un peso de entre 16 gramos, algo mayor en las mujeres (hasta 1 gramos). Etimológicamente el término tiroides deriva del griego, y su transliteración al latín, que significa escudo, en virtud de su aspecto.

Regulación de la función tiroidea.-

Glosario de acrónimos:

TRHTyrotropin Releasing Hormone (péptido hipotalámico, inductor de la secreción de TSH por la hipófisis).

TSHTyroxin Stimulating Hormone (péptido hipofisario, inductor de la secreción de hormona tiroidea). También se denomina tirotropina.

Hipófisis y glándula pituitaria, son sinónimos

Hormona tiroidea o tiroxina: engloba a los péptidos T4 (tretrayodotironina) y T3 (triyodotironina) De hecho, gran parte de la actividad tiroidea se debe a la T3.

Tiroglobulina: proteína globular que transporta en sangre a T4 y T3.

La tirotropina o TSH (Tyroxin Stimulating Hormone) es una glucoproteína, con una estructura secundaria (subunidades hélice α y hoja plegada β) que remedan la de las gonadotropinas.

La TSH se segrega por la hipófisis (glándula pituitaria) de una manera pulsátil ajustado a un ritmo circadiano, de tal suerte que los máximos de secreción se producen durante el sueño nocturno. El estímulo para su secreción por la hipófisis procede de un péptido segregado por el hipotálamo, designado TRH.

TRH (Tyrotropin Releasing Hormone).-

TRH es un tripéptido segregado a la circulación hipotalámica portal. Su secreción depende de los niveles de T4 (tetrayodotironina) y T3 (triyodotironina) en plasma según un mecanismo de retroalimentación negativo (feedback).

El péptido TRH hipotalámico estimula la secreción de la TSH hipofisaria, almacenada en gránulos en los tirocitos (células de la glándula tiroides).

[La TRH es también un neurotransmisor o neuromodulador extrahipofisario. Este péptido se ha identificado en diversos lugares del organismo (islotes pancreáticos, testículos, corazón y tracto gastrointestinal, sin que se conozca que función desempeña en estos órganos. Se están investigando posibles sosias de TRH para potenciales aplicaciones terapéuticas distintas de su función hormonal].

TSH (Tyrosin Stimulating Hormone, también denominada tirotropina).-

Cuando se inyecta TSH en un animal de experimentación, al cabo de pocos minutos se observa un incremento significativo de la secreción de hormona tiroidea (Tiroxina).

Recordemos que bajo el epíteto de Tiroxina u «hormona tiroidea» se engloban tanto la T4 (tetrayodotironina) como la T3 (triyodotironina), si bien la actividad hormonal depende fundamentalmente de esta última, T3.

Yodo y glándula tiroides.-

El yodo también estimula la función tiroidea: ­ de la vascularización de la glándula, ­ de la síntesis, endocitosis (pinocitosis), proteólisis del coloide e hiperplasia de la glándula.

Para una correcta función de la glándula tiroides es imprescindible una ingesta de yodo suficiente. En su ausencia, la TSH hipofisaria trata compensar la situación segregándose en mayor cantidad. Con ello no se soluciona el problema. Antes al contrario, la glándula tiroides aumenta de tamaño (hiperplasia e hipertrofia). Una glándula tiroides hipertrofiada consigue extraer el yodo de la sangre de manera muy eficiente. Si la deficiencia de ingesta de yodo es moderada, la glándula tiroides hipertrofiada segrega sobre todo T3 (no T4) y, muchas veces, operando en condiciones límite consigue mantener una actividad fisiológica adecuada. Si la deficiencia de yodo es extrema, este mecanismo compensatorio se ve sobrepasado, desarrollándose hipotiroidismo y cretinismo.

La deficiencia de yodo continúa siendo prevalente en muchas regiones del mundo: Centroamérica y Sudamérica, África, regiones poco desarrolladas de Europa oriental y China. [Referencia bibliográfica: Zimmerman MB. Iodine deficiency. Endocr Rev, 2009; 30: 376-408].

El alimento con mayor contenido de yodo es el pescado. Los vegetales y las carnes (rojas o blancas) lo contienen en mínimas cantidades. Las dosis diarias de yodo recomendadas son las siguientes: niños (90-120mcg; adultos (150mcg; embarazadas (200mcg); madres lactantes (290mcg). [1mcg equivales a 0,001mg].

Las sales de yodo se han utilizado de manera empírica durante más de 150 años para tratar el bocio (una hipertrofia manifiesta de la glándula tiroides). En la actualidad se ha instaurado el uso de sal yodada, sobre todo en regiones en las que el contenido de yodo del agua de consumo es exiguo.








En países desarrollados el único grupo de población susceptible de ingerir insuficientes cantidades de yodo son las embarazadas y las madres lactantes, dado que sus requerimientos son mayores (ver párrafos previos).

El cretinismo es una deficiencia congénita de la síntesis de hormona tiroidea, aun cuando los niveles plasmáticos de TSH son elevados. Es una forma extrema de hipotiroidismo congénito.







MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

Tratamiento sustitutivo de la hormona tiroidea:





Levotiroxina (Eutirox®) comprimidos en un amplio rango de dosificaciones, desde 25mcg a 200mcg.





Tratamiento supresor (anti-tiroideo):



Carbimazol (Neo Tomizol® en comprimidos de 5mg

Tiamazol (Tirodril®) en comprimidos de 5mg

Yoduro potásico en comprimidos de 100, 200 y 300mg.





PATOLOGÍAS AUTOINMUNES DE LA GLÁNDULA TIROIDES

Las más usuales, aunque no las únicas, son las dos siguientes:

         Tiroiditis de Hashimoto (bocio linfomatoso).- Descrito por Hakuro Hashimoto en el año 1912. Esta enfermedad autoinmune (anticuerpos que destruyen el tejido tiroideo) suele asociarse a otras patologías autoinmunes que afectan a otros órganos. El tratamiento es el de cualquier cuadro clínico hipotiroideo: Levotiroxina.

         Enfermedad de Graves Basedow.- Recibe su nombre del irlandés Robert Graves (1835) y el prusiano Karl Adolph von Basedow (1840). Se caracteriza por el desarrollo de anticuerpos contra los receptores tiroideos de la TSH. Ello da lugar a una mayor secreción compensatoria de TSH con la consiguiente hipersecreción de T4 y T3, desarrollándose un cuadro clínico de hipertiroidismo. El tratamiento es con fármacos anti-tiroideos. La enfermedad de Graves-Basedow representa aproximadamente el 80% de todas las tirotoxicosis diagnosticadas.

CÁNCER DE TIROIDES

El cáncer de tiroides se trata en un informe independiente. Mencionar aquí que existen cuatro tipos diferenciados de cáncer tiroideo: papilarfolicularmedular y anaplásico. Su gravedad depende del estadio en el que se diagnostica, siendo el anaplásico la versión más agresiva.

MEDICAMENTOS QUE INTERFIEREN CON LA SECRECIÓN

         Bexaroteno, un retinoide de síntesis, induce la supresión de tirotropina (la hormona hipofisaria que estimula la síntesis y secreción de tiroxina) causando un hipotiroidismo de origen hipofisario en un 40 a 70% de los pacientes. Tras suspender el tratamiento, la función tiroidea normal se recupera al cabo de varias semanas. Bexaroteno (Targretín®) se formula en cápsulas de 75mg, estando indicada en el tratamiento del linfoma de células T/NK, mediante la inducción de la apoptosis de los linfocitos T cutáneos a través de la unión a los RXR (Retinoid X Receptors).

         Mitotano (Lysodrén® cápsulas de 100mg) se prescribe para el cáncer suprarrenal metastásico e inoperable. Es citotóxico pero sin causar apoptosis. Hasta donde se sabe, altera el metabolismo del cortisol. Causa un tipo de hipotiroidismo de origen central [hipotalámico e hipofisario] en el que las concentraciones de T4 disminuyen durante el primer trimestre del tratamiento. Muy frecuentemente es necesario tratamiento sustitutivo con Levotiroxina.

         «Inhibidores de checkpoint», incluyendo los «inhibidores de CTLA4» y los «inhibidores de PD-1». El efecto adverso de los «inhibidores de CTLA4» es la hipofisitis (inflamación de la hipófisis); y la disfunción de la glándula tiroides es característica de los «inhibidores de PD-1». En ambos casos el resultado es hipotiroidismo. [CTLA es el acrónimo de Cytotoxic T Lymphocyte Antigen; y PD es el acrónimo de Programmed Death]. Por ejemplo, la inyección de Ipilimumab (un «inhibidor de CTLA4») se asocia a una inflamación destructiva de la hipófisis (hipofisits) que da lugar a un grado variable de hipotiroidismo, insuficiencia adrenal e hipogonadismo; efecto adverso observado en un 3 a un 10% de los pacientes con melanoma tratados con dosis de 3mg/Kg cada 3 semanas durante 4 ciclos. El hipotiroidismo y su consiguiente disminución de la función de las glándulas adrenales debuta al cabo de entre 1 y 3 meses de iniciarse el tratamiento (entre el 2º y el 4º ciclo). La función de la glándula tiroides solo se recupera en la mitad de los pacientes tras finalizar el tratamiento. En cambio, la función adrenal se daña irreversiblemente. La resonancia magnética nuclear muestra un aumento del tamaño de la hipófisis (hipofisitis), a la vez que adelgazamiento del tallo que une la hipófisis con la glándula tiroides.

         Varios medicamentos disminuyen la secreción hipofisaria de tirotropina, sin disminución de los niveles de T4 en plasma (por lo tanto sin alteración de la función de la glándula tiroides). Los fármacos que más comúnmente desencadenan esta situación se hallan: glucocorticoides, agonistas dopaminérgicos (por ejemplo antiparkinsonianos), análogos de la somatostatina, y metformina.

MEDICAMENTOS QUE INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS Y/O SECRECIÓN DE TIROXINA EN LA GLÁNDULA TIROIDES

El exceso de yodo intratiroideo inhibe la síntesis de tiroxina (hormona tiroidea): «efecto de Wolff-Chaikoff». El mecanismo parece deberse a la formación de derivados yodados (yodolactonas y yodoaldehídos) que inhiben la enzima peroxidasa. Además, el exceso de yodo da lugar a tirotoxicosis («fenómeno de Jod-Basedow»).

El excesivo aporte de yodo de tipo farmacológico procede de dos medicamentos: agentes de contraste (usados para tomografía computerizada y colecistografía); y Amiodarona.

En menor medida, también puede proceder del uso por vía tópica de povidona-yodada; así como de algunos productos publicitarios, incluyendo expectorantes, duchas vaginales y algunos preparados a base de algas marinas.

La Amiodarona es un antiarrítmico de la clase III que contiene (en peso) un 37,3% de yodo, que libera 7mg de yodo por cada comprimido de 200mg. Esta dosis es 45 veces la recomendación diaria de yodo para un adulto o una mujer no gestante, que es de 150mcg (150μg en la terminología antigua). El yodo liberado de la Amiodarona puede dar lugar tanto a hipotiroidismo como hipertiroidismo. A esta alteración de la función tiroidea debida al yodo presente en la molécula de Amiodarona se le denomina «tirotoxicosis inducida por Amiodarona tipo 1» (para distinguirla de la «tirotoxicosis por Amiodarona tipo 2»), ya que cada una se trata de manera diferente (véase más adelante en este mismo texto).

El uso de las sales de litio (tratamiento electivo para la estabilización de las fases maníacas en la enfermedad bipolar) causa gota e hipotiroidismo por disminución de la secreción de tiroxina en plasma como consecuencia de la inhibición de la pinocitosis (ver bajo el epígrafe introducción). En un estudio de pacientes con depresión maníaca, el 50% desarrollaron síntomas de gota (diagnosticados por ultrasonografía), y solo el 16% de los pacientes del grupo control (que no recibieron sales de litio). La prevalencia de hipotiroidismo entre los tratados con sales de litio es mayor en mujeres con una edad superior a 40 años.

MEDICAMENTOS QUE POTENCIAN LA AUTOINMUNIDAD DE LA HORMONA TIROIDEA

Los fármacos que potencian al sistema inmune (inmunoterapia anticancerosa) tienen el efecto colateral de incrementar el riesgo de enfermedades autoinmunes, entre ellas las disfunciones tiroideas autoinmunes.

La prevalencia de disfunción primaria del tiroides es de entre un 5 y un 10% de los pacientes tratados con «inhibidores del CTLA4»; y de entre un 10 y un 20% para aquellos tratados con «inhibidores de PD-1»; y superior a un 20% cuando se usan ambas terapias combinadas.

Muchos pacientes que son tratados con inmunoterapia presentan tiroiditis indolora que deriva en tirotoxicosis y termina en hipotiroidismo; y solo esporádicamente enfermedad de Graves-Basedow. La tirotoxicosis debuta a las 4 a 8 semanas durante los tratamientos con «inhibidores de PD-1»; al cabo de hasta 18 semanas durante los tratamientos con «inhibidores de CTLA4»; y a las 2 semanas aproximadamente en los tratamientos de combinación. Los casos de tirotoxicosis (y el subsiguiente hipotiroidismo) moderados o graves suelen ser irreversibles.

La disfunción tiroidea de estos fármacos de inmunoterapia («inhibidores de CTLA4» e «inhibidores de PD-1») es consecuencia de una disminución de la auto-tolerancia inmunitaria.

Las citoquinas inmunoestimulantes inespecíficas (interleucina-1, interferón-α) usados para el tratamiento del carcinoma renal metastásico, melanoma y hepatitis C,  causan hipotiroidismo en un porcentaje de pacientes entre el 15 y el 50%. El cuadro debuta con tiroiditis, seguido por tirotoxicosis e hipotiroidismo.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el epítopo CD52. [CD es el acrónimo de Cluster of Differentation]. Como consecuencia se produce una depleción de la carga de células B y células T con resultado de un aumento de la frecuencia de enfermedad tiroidea autoinmune, observada sobre todo en pacientes de esclerosis múltiple.

Otros escenarios clínicos que pueden desencadenar una enfermedad autoinmune del tiroides incluyen el tratamiento antirretrovial contra la infección por VIH (tras la normalización del sistema inmune), pacientes que han padecido enfermedad de Cushing, y, ocasionalmente, durante el período de postparto.

MEDICAMENTOS QUE DAÑAN DIRECTAMENTE LA GLÁNDULA TIROIDES

        Amiodarona causa una tiroiditis destructiva a la que se denomina «tirotoxicosis tipo 2 inducida por Amiodarona». Afecta a entre el 5 y el 10% de los pacientes. Este efecto se debe a una acción directa del medicamento sobre las células de la glándula (tirocitos). Este efecto de la Amiodarona es distinto (aunque indistinguible clínicamente) de la «tirotoxicosis tipo 1 por Amiodarona», debida al yodo contenido en la molécula. Los pacientes afectados por «tirotoxicosis tipo 1 por Amiodarona» manifiestan taquicardia o arritmia, una palpación dura de la glándula (recuérdese que ésta se halla muy superficial), aumentos de los niveles plasmáticos de T4 y T3, y disminución de la TSH en sangre. Mientras la tirotoxicosis tipo 1 [inducida por Amiodarona] se trata con medicamentos anti-tiroideos, la tirotoxicosis tipo 2 [inducida por Amiodarona] se trata con glucocorticoides. Dada la dificultad de distinguir el tipo de tirotoxicosis por Amiodarona, se suelen administrar ambos fármacos (anti-tiroideos y glucocorticoides).

         Los «inhibidores de la tirosina-quinasas» (un tipo de terapia antineoplásica dirigida) incrementa el riesgo de tiroiditis. De todos los fármacos de este grupo, la mayor frecuencia se observa con Sunitinib (indicado para el tratamiento del carcinoma renal metastásico, y los tumores del estroma gastrointestinal). El mecanismo por el que los «inhibidores de la tirosina-quinasa» causan tiroiditis (® tirotoxicosis ® hipotiroidismo) está relacionado con la isquemia resultante de la inhibición del VEGFR (Vascular Epithelial Growth Factor Receptor).

MEDICAMENTOS QUE INTERFIEREN CON LA UNIÓN DE LA TIROXINA CON PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La tiroxina (T3 y T4) circulan en sangre asociadas a una proteína de tipo globular denominada tiroglobulina.

Algunos medicamentos aumentan la unión de la tiroxina a la tiroglobulina; otros disminuyen esta unión.

Los estrógenos (naturales y de síntesis), Metadona, Mitotano y 5-Fluorouracilo incrementan la unión de la tiroxina a la tiroglobulina.

En cambio, los andrógenos, glucocorticoides y la niacina, disminuyen la unión de la tiroxina a la tiroglobulina.

El efecto más notorio se produce con los estrógenos: en pacientes tratados con estrógenos un mayor porcentaje de T4 se unirá a la tiroglobulina (incluso si los niveles de T3 en plasma son bajos). Por lo tanto, si el paciente requiere tiroxina exógena, será necesario incrementar la dosis administrada. En cambio, en pacientes normotiroideos, el tiroides compensará la menor cantidad de T4 libre aumentando la síntesis de hormona. [Esta interacción no afecta a los parches transdérmicos de estrógenos debido a que el estrógeno liberado del parche no sufre el efecto de primer paso hepático.

Algunos fármacos (antiepilépticos, antiinflamatorios no-esteroides, Furosemida (a dosis elevadas) y heparina, desplazan a la T4 de la tiroglobulina. Esta interacción no tiene trascendencia clínica; como mucho,  se puede producir interferencia en las determinaciones analíticas de la función tiroidea  (solo con los antiepilépticos y la heparina).

MEDICAMENTOS QUE INTERFIEREN CON LA ACTIVACIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE LA TIROXINA

La conversión enzimática T4 ® T3 (pérdida de un átomo de yodo) es inhibido por varios fármacos: AmiodaronaDexametasona (y otros glucocorticoides), Propranolol (a dosis elevadas), Propiltiouracilo (un fármaco anti-tiroideo), y contrastes para técnicas colecistográficas.

Haciendo virtud de la necesidad, la Dexametasona se utiliza para el tratamiento de pacientes con grave tirotoxicosis.

Varios medicamentos (FenobarbitalFenitoínaCarbamacepina y Rifampicina) inducen el metabolismo de Levotiroxina, haciendo necesario, en algunos casos, aumentar la dosis.

Los «inhibidores de la tirosina-quinasas» también aumentan la tasa de metabolismo de la hormona tiroidea.

Los medicamentos quelantes («secuestrantes») de ácidos biliares (ColestiraminaColestipol y otros) interfieren con la recirculación enterohepática de la hormona tiroidea.

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN A LA ABSORCIÓN DE LOS PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE HORMONAS TIROIDEAS

Los comprimidos de Levotiroxina (Eutirox®) precisan un medio ácido para su disolución previa a su absorción en el intestino delgado. Ingerida en ayunas, entre el 60 y el 80% de una dosis estándar de Levotiroxina se absorbe al cabo de 2 a 4 horas. Así pues, los medicamentos que interfieren con la absorción gastrointestinal de Levotiroxina son: «inhibidores de la bomba de protones», sulfato ferroso, carbonato cálcico, hidróxidos de aluminio, Sucralfato«quelantes de ácidos o sales biliares», y Raloxifeno. En estas circunstancias, o bien se espacia la toma de cualquiera de estos medicamentos y Levotiroxina unas 4 horas, o bien la Levotiroxina se administra por la noche, a la hora de acostarse, unas 2 horas después de la cena. Alimentos como la leche o el café también interfieren con la absorción de Levotiroxina.

MEDICAMENTOS QUE MODIFICAN LOS PARÁMETROS BIOQUÍMICOS DE FUNCIÓN TIROIDEA

Test de función tiroidea

*       TSH: 0,54,7μU/ml

o   TSH es el mejor parámetro para valorar el hipotiroidismo o hipertiroidismo.

o   Si TSH> rango normal ® determinar T4 para confirmar el diagnóstico de hipotiroidismo.

o   Si evidencia clínica de hipotiroidismo, T4 y T3 elevadas, pero TSH normal ® posible hipopituitarismo.

o   TSH < rango normal ® hipertiroidismo.

*       T4 (total, esto es, libre + unida a proteínas plasmáticas): adultos: 49,5μg/dL (51122mmol/L); mujeres tomando suplementos estrogénicos: 6,512,5μg/dL (84161mmol/L)

o   Más del 95% de la T4 está unida a proteínas plasmáticas (tiroglobulina y albúmina). El 5% restante es biológicamente activo. Para valorar correctamente la función tiroidea es necesario conocer la fracción libre (no unida a proteínas), junto con la TSH.

o   T4 elevado: hipertiroidismo, tiroiditis aguda, embarazo, primeros estadios de la hepatitis, uso de estrógenos.

o   T4 disminuido: hipotiroidismo, tiroiditis, nefrosis, cirrosis, hipoproteinemia, malnutrición, y con algunos medicamentos (ver más adelante en este texto).

*       T4 libre (no unida a proteínas del plasma): 0,82,7ng/dL (0,0100,035nmol/L

*       T3: 45137ng/dL (0,692,10nmol/L)

o   T3 es más activa metabólicamente que T4, pero tiene más breve vida media. La determinación de T3 tiene escaso valor diagnóstico para el hipotiroidismo. Sin embargo, es útil para el diagnóstico del hipertiroidismo y la tirotoxicosis.

         Biotina.- La biotina tiene tres aplicaciones: (1) tratamiento de los desórdenes neuromusculares en enfermedades como la esclerosis múltiple; (2) forma parte de suplementos nutricionales «de venta libre»; y (3) se usa en laboratorios para llevar a cabo complejas técnicas analíticas (radioinmunoensayo). En todos estos casos, se producen interferencias con determinaciones analíticas de la función tiroidea: niveles falsamente bajos de tirotropina (TSH), niveles falsamente elevados de T4; y resultados engañosos de anticuerpos contra el receptor de la tirotropina que inducirían a pensar en una posible enfermedad de Graves-Basedow.

         Amiodarona.- Como se ha explicado en párrafos anteriores, la Amiodarona da lugar a tirotoxicosis y subsiguiente hipotiroidismo. Así mismo, este medicamento falsea los resultados de los test de función tiroidea. La inhibición de la conversión T4 ® T3 conduce a unos valores bajos (tanto en plasma como intrahipofisariamente) de T3 por fallo del mecanismo de retroalimentación negativa. El resultado neto es: ­ de la TSH (tirotropina) y T4; junto a ¯ T3. Todos estos cambios se pueden confundir con una tirotoxicosis primaria. Estas observaciones se podrían considerar como adenoma del tejido tiroideo secretor de TSH, o bien un resistencia a la acción de la hormona.

         Heparina.- La heparina (tanto la no-fraccionada como la heparina de bajo peso molecular) libera lipoproteína-lipasa. Esta mayor actividad enzimática persiste en las muestras de sangre (in vitro) Los ensayos de actividad tiroidea, sobre todo si se han incubado durante un período de tiempo suficiente, causan valores engañosos. Téngase en cuenta que los ácidos grasos libres desplazan a la tiroxina (T4 y T3) de la tiroglobulina (proteína transportadora).

         FenitoínaCarbamacepina y Salsalato.- La Fenitoína y la Carbamacepina incrementan el metabolismo de la tiroxina y desplazan a la T4 de la tiroglobulina. El aumento de T4 en plasma frena la secreción hipofisaria de TSH (tirotropina). Se trata de una alteración transitoria que se normaliza cuando se establece un nuevo equilibrio.

EFECTOS DE LA FUNCIÓN TIROIDEA SOBRE EL METABOLISMO DE FÁRMACOS

*       El hipertiroidismo acelera el metabolismo de algunos medicamentos: Propranololglucósidos cardíacos y glucocorticoides.

*       El hipotiroidismo retrasa el aclaramiento plasmático (clearance) de los fármacos mencionados.

Zaragoza, a 3 de diciembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Misteriosa enfermedad asociada al cigarrillo electrónico (e-cig)

publicado a la‎(s)‎ 23 nov. 2019 10:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

MISTERIOSA ENFERMEDAD ASOCIADA AL CIGARRILLO ELECTRÓNICO

Desde hace varios meses se están notificando en Estados Unidos una enfermedad pulmonar muy grave, a veces mortal, en jóvenes, por lo demás sanos, que debuta con vómitos, fiebre y fatiga, que evoluciona rápidamente a una grave insuficiencia respiratoria que precisa ventilación mecánica y prolongadas estancias en unidades de cuidados intensivos. En todos los casos, las personas afectadas usan de manera habitual cigarrillos electrónicos, un mecanismo diseñado por el farmacéutico chino Hon Lik en el año 2003. El dispositivo se comercializó al año siguiente, extendiéndose rápidamente por todo el mundo. El diagnóstico de la enfermedad se complica porque las personas afectadas añaden a los cartuchos que se insertan en el cigarrillo electrónico diversas sustancias, de manera muy habitual marihuana, pero mezclada con aceites esenciales, siendo así muy difícil establecer una relación causal con alguna sustancia.

El CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos ha prevenido frente al uso de cannabis y otras sustancias adulteradas en cigarrillos electrónicos. El mayor problema parece deberse a la mezcla con aceites saborizantes.

El número de casos de esta grave enfermedad pulmonar en Estados Unidos es de más de 500, la mayoría jóvenes en edad escolar. Algunos estados (Michigan) han prohibido la venta de cigarrillos electrónicos con saborizantes. Esta prohibición también se ha producido a escala más local, por ejemplo en el área metropolitana de la ciudad de San Francisco. Otros estados (California, Michigan, incluso New York) se plantean restringir su empleo. Los aceites más usados para otorgar sabor a las preparaciones son menta, mentol, mango y pimienta; pero hay otros.

El mercado es tan lucrativo que, además del principal fabricante, laboratorios Juul, han surgido otras empresas. El principal fabricante declara que solo usa mentol como sustancia saborizante, junto a la nicotina o los derivados de cannabis.

La Food and Drug Administration ha hecho llegar una carta a laboratorios Juul acusando a la compañía de violar las regulaciones federales al promocionar sus productos para «vapeo» como una alternativa más saludable frente al uso de los cigarrillos habituales.

El gobierno federal estadounidense considera una prioridad la prohibición de los cigarrillos electrónicos que usan cartuchos con saborizantes, siguiendo las recomendaciones de la American Lung Association.

Contra esta política restrictiva ejerce su oposición Vapor Technology Association. El debate va más allá de los aspectos estrictamente sanitarios, inmiscuyéndose en las libertades civiles de los ciudadanos.

Sin embargo, apenas se ha investigado sobre la seguridad a largo plazo de los productos que comercializa Juul; así como de otros dispositivos electrónicos para el «vapeo».

El cigarrillo electrónico aprovecha el sistema del «vapeo» para, bajo la justificación de proteger la salud al reducir el consumo de nicotina, inducir a una nueva generación, mayoritariamente joven, al consumo, tanto de nicotina como de marihuana.

El« vapeo» (desconozco si existe una palabra en castellano) funciona calentando un líquido e inhalando los ingredientes contenidos en el vapor producido. Los cigarrillos electrónicos se promocionaron como una alternativa saludable para los fumadores habituales, en razón de que el cigarrillo convencional funciona mediante la combustión de un sinfín de productos, no solo nicotina, muchos de ellos con demostrados riesgos carcinogénicos.

Sin embargo el «vapeo» no está exento de problemas. La nicotina (o la marihuana) se mezclan con disolventes que se calientan hasta el punto de ebullición, obteniéndose un aerosol (vapor). El problema surge porque al enfriarse el dispositivo, algunas gotas del vapor producido se licúan; y éstas, al ser inhaladas, dan lugar a inflamación del tejido pulmonar, anticipo de problemas mucho más graves.

[Desde un punto de vista físico-químico, un aerosol son partículas líquidas suspendidas en un gas, por ejemplo, la niebla; y el humo son partículas sólidas suspendidas en un gas].

El efecto es como se inhalase aceite, práctica muy peligrosa, potencialmente mortal.

El problema es que muchas sustancias (aceites) que forman parte de los cigarrillos electrónicos no figuran en la información de los cartuchos. Además, se añaden sustancias de las que se desconocen los efectos cuando se inhalan. Por ejemplo, la vitamina E (Tocoferol) se suele añadir al aceite de cannabidiol (uno de los compuestos activos de la marihuana), sin que se haya estudiado su efecto sobre la función pulmonar.

Scott Gottlieb, ex comisionado de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense cree que los problemas surgidos se han de atribuir a la adición por algunos fabricantes de componentes ilícitos a fin de lograr un determinado sabor, o para conseguir una forma de emulsionar el principio activo de la marihuana, THC (Tetrahidrocannabinol).

Los problemas médicos han creado una crisis para dos industrias emergentes: la de los cigarrillos electrónicos, y la del cannabis legal. Ambas industrias se consideran beneficiosas para la salud pública por distintas razones. Los partidarios de los cigarrillos electrónicos arguyen que la tecnología es una alternativa más segura que fumar cigarrillos; y la segunda (cannabis legal) se ha vendido políticamente como marihuana medicinal, y como sustituto para la industria tabaquera sometida a una legislación muy restrictiva.

Se considera que laboratorios Juul, un fabricante mundial de cigarrillos electrónicos, es responsable del incremento del «vapeo» entre adolescentes, pero no existen pruebas concluyentes.

Los escáneres de las personas afectadas por esta nueva enfermedad semejan a la de los afectados por infecciones, víricas o bacterianas. Sin embargo, no se ha hallado indicio de contaminación microbiológica en sus pulmones.

En algunos enfermos se observa una neumonía lipoide. Cuando se inhalan aceites, el organismo reacciona como si se tratase de un cuerpo extraño, desencadenándose una reacción inflamatoria como parte de la respuesta inmune.

El auge del cigarrillo electrónico ha surgido casi a la vez que la liberalización del uso de la marihuana en algunos estados norteamericanos, y en unos pocos países (Uruguay y Canadá, por ejemplo). En treinta y tres estados norteamericanos, la marihuana se puede usar legalmente, tanto con fines médicos como recreativos. En un mercado complejo y relativamente desregulado, tanto el aceite de tetrahidrocannabinol como el aceite de cannabis conteniendo tetrahidrocannabinol (no son lo mismo) se venden, tanto legal como ilegalmente, entre otros fines para su consumo (por inhalación) en los cigarrillos electrónicos.

La Food and Drug Admininstration (FDA) estadounidense ha requerido a vendedores de suplementos de cannabis que no promocionen los derivados del cannabis por sus propiedades saludables. La FDA supervisa los derivados de cannabidiol usados como suplementos dietéticos, pero no puede regular, ni controlar, el tetrahidrocannabidol, a pesar de que sigue siendo ilegal en muchos estados norteamericanos. Por otra parte, la nicotina y el tetrahidrocannabidol se venden en cartuchos para dispositivos de «vapeo» mezclados con sustancias de origen incierto.

Aun cuando se promociona el cigarrillo electrónico como menos dañino que el cigarrillo clásico, no hay estudios de su utilización a largo plazo.

Uno de los aceites usados en los cartuchos de cigarros electrónicos es la glicerina. Si el sistema electrónico no es óptimo quedan restos de aceite que puede ser inhalado.

Muchos expertos no se sorprenden que el hábito del «vapeo» cause problemas; pero sí de su gravedad.

Zaragoza, a 24 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Hitos de la farmacología, Ticlopidina

publicado a la‎(s)‎ 21 nov. 2019 11:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

HITOS DE LA FARMACOLOGÍA: TICLOPIDINA

La enfermedad cardiovascular, en sus distintas manifestaciones, es una de las patologías con mayor morbilidad y mortalidad, tanto en países industrializados como en los denominados eufemísticamente países en vías de desarrollo.

Un desencadenante común en los infartos de miocardio y en los accidentes cerebrovasculares (ictus) es el engrosamiento de las paredes arteriales (arterioesclerosis) que reduce la luz de las arterias hasta el punto de obliterarse cuando se interpone un coágulo (trombo).

Los estudios fisiológicos han desentrañado hasta el detalle el mecanismo mediante el que se forman los coágulos (coagulación), y que subyace en las trombosis y embolias. Su conocimiento ha pergeñado las posibles estrategias para la intervención farmacológica. Una de estas líneas de investigación condujo a la síntesis de la Ticlopidina en el año 1972.


La arterioesclerosis es un proceso lento, insidioso y asintomático, consistente en el engrosamiento de las capas media e interna de las paredes de arterias de mediano o gran calibre. La primera consecuencia es la formación de placas de ateroma que reducen el calibre de las arterias a la vez que las vuelven rígidas. Existen factores favorecedores de este proceso: algunos, como la edad, son fisiológicos y, por lo tanto, inevitables; otros son modificables (corregibles), tales como la disminución a concentraciones del colesterol y los triglicéridos en plasma, el control de la tensión arterial y la evitación del tabaquismo (la nicotina desencadena vasoconstricción en las arterias de resistencia de miembros inferiores).

La placa de ateroma no es estable, sino que se fractura con relativa facilidad, liberando fragmentos al torrente circulatorio. Además, el deterioro sufrido por la capa celular interna de las arterias desencadena mecanismos fisiológicos de reparación consistentes en la adhesión de plaquetas y el depósito de la proteína fibrina, formándose un trombo. Este mecanismo, muy eficaz cuando sufrimos una lesión externa, frena la hemorragia. Sin embargo, cuando se produce en el interior de las arterias, el resultado es la obstrucción (obliteración) del vaso sanguíneo. Las consecuencias de tal obliteración dependerán del área que deje de estar irrigada, más allá del trombo. La falta de irrigación (y de consiguiente oxigenación) del tejido puede derivar en situaciones muy variadas, desde un infarto de miocardio a un accidente isquémico transitorio o grave.

Si trombo desprendido de la placa de ateroma viaja hasta taponar una arteria pulmonar o cerebral se produce una embolia. Este tipo de accidentes cardiovasculares dan lugar a una elevada morbilidad y mortalidad.

El abordaje terapéutico de este proceso multifactorial es necesariamente multifarmacológico.

Las primeras fases del tratamiento van dirigidas al control de la trigliceridemia, hipercolesterolemia e hipertensión.

La segunda etapa es el tratamiento antitrombótico.

Los coágulos sanguíneos son, sobre todo, agregados de plaquetas.

En el año 1963 (Born G.V.R. Cross M.J. J Physiol 1963; 168: 178) se desarrolló una técnica para estimar la agregación plaquetaria. Ello, entre otras cosas, hizo posible demostrar la importancia de la agregación de las plaquetas en el proceso de coagulación sanguínea.

Cuatro años más tarde (1967) (Weis H.J. Aledort L.M. The Lancet 1967; 2: 495) se demostró in vitro la acción antiagregante de la Aspirina® En esa misma época un estudio retrospectivo evidenció una menor incidencia de infartos de miocardio entre los reumáticos (en aquellos años tratados con Aspirina®). No obstante, esta observación no constituye una credencial para avalar la acción antiagregante de la Aspirina®. Estos hallazgos fueron determinantes para la investigación de posibles medicamentos antiagregantes plaquetarios, como alternativa a los anticoagulantes de manejo más complejo y de resultados, en aquella época, relativamente decepcionantes.

El grupo de investigación de Castaigne (más tarde integrado en Sanofi, hoy día Sanofi-Aventis) llevó a cabo un screening farmacológico de un sinfín de moléculas derivadas de la piridina con potencial antiagregante plaquetario. Una de las más prometedoras fue la Ticlopidina, sintetizada en el año 1972 (Maffrand J.P. Eloy F. Eur J Med Chem 1974; 9: 483). En aquella época la eficacia antiagregante plaquetaria se estudiaba ex vivo, y no in vitro (en los que la Ticlopidina se muestra poco activa).

El hecho de que la Ticlopidina solo se evidenciase activa en el test de Born, pero en ninguno de otros cuarenta que formaban parte de la batería de estudios de eficacia antiagregante, lejos de hacer dudar de su verdadera eficacia se consideró acertadamente que era consecuencia de una gran especificidad de acción (Podesta M., et al. Eur J Med Chem 1974; 9: 487).

El distinto mecanismo de acción de la Ticlopidina en relación al de la Aspirina® (que se comenzaba a prescribir como antiagregante aun cuando no se habían realizado estudios que avalasen dicha indicación) fue un importante estímulo en esta línea de investigación.

Formación del coágulo in vivo.

La formación del coágulo in vivo se desencadena tras cualquier lesión. En el proceso se involucran plaquetas, diversas sustancias plasmáticas y otras segregadas por las células del endotelio vascular.

Una serie de moléculas endógenas (endoperóxidos, tromboxano A2, ADP – adenosildifosfato) actúan como activadoras de las plaquetas. Éstas segregan glucoproteínas IIb y IIIa (GPIIb/IIIa). El ADP, tras unirse a su receptor específico en la superficie de las plaquetas, modifica la conformación de las glucoproteínas IIb y IIIa. El complejo (GPIIb/IIIa  ADP) actúa como receptor de una proteína circulante, el fibrinógeno. El fibrinógeno a modo de cemento entre las plaquetas formándose un agregado. Este es el mecanismo último de la agregación plaquetaria.

¿Cómo actúa la Ticlopidina?

Impide la unión del fibrinógeno a las glucoproteínas IIb y IIIa, imposibilitando la formación de agregados de plaquetas.

El mecanismo de acción es muy diferente al de la Aspirina. Ésta inhibe la síntesis de tromboxano A2 y prostaciclina como resultado de la inhibición de la enzima «prostaglandina-sintetasa». [Recuérdese que el tromboxano A2 y la prostaciclina se segregan por las células del endotelio vascular].

Ensayos clínicos.-

Los ensayos clínicos, primero en voluntarios sanos, más tarde en enfermos, se enfrentaron a un problema metodológico: la evaluación de la eficacia clínica de un antiagregante plaquetario. La demostración de una acción específica no es criterio suficiente para validar un efecto terapéutico. Ello implicaba llevar a cabo exhaustivos y costosos ensayos clínicos. Con el fin de acelerar el proceso y reducir costes, Sanofi estableció acuerdos con Daiichi Seiyaku, en Japón, y con Syntex en Estados Unidos.

Al objeto de posicionar pronto el medicamento en el mercado farmacéutico se optó por un enfoque a corto plazo, eligiendo situaciones clínicas que pudiesen aportar resultados estadísticos con un reducido número de pacientes. A tal fin se seleccionaron las dos situaciones siguientes: reducción de la agregación plaquetaria en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis; e controlar la masiva agregación plaquetaria postquirúrgica en cirugía cardíaca. Estas dos indicaciones fueron las primera autorizadas para la Ticlopidina, en el año 1978. Además, con los beneficios obtenidos de la venta del fármaco en esas dos indicaciones se pudieron plantear extensos estudios clínicos de prevención tromboembólica a largo plazo.

Como con cualquier tratamiento preventivo el criterio para valorar los resultados de los ensayos clínicos no se podía establecer en base a la curación de una enfermedad. Se trataba de seguir la evolución temporal de distintos cohortes (grupos de pacientes) con un riesgo comparable de presentar un determinado acontecimiento, y determinar la probabilidad. El número de participantes en los ensayos está condicionado por la frecuencia del suceso que se quiere medir en el grupo de estudio. Por ejemplo, los pacientes que han sufrido un accidente isquémico transitorio (TIA, de su acrónimo en inglés) tienen una probabilidad del 10% de sufrir durante los 12 meses siguientes un infarto de miocardio o un ictus. Para poder demostrar en el grupo de estudio un efecto discernible de la Ticlopidina con un 90% de probabilidades es necesario llevar a cabo un seguimiento de no menos de 3.000 pacientes durante un trienio.

Sin embargo, en una etapa intermedia, se investigó y demostró la eficacia de la Ticlopidina en situaciones de alto riesgo trombótico tales como el mantenimiento de la permeabilidad de las vías de acceso venoso durante la hemodiálisis o en pacientes con cirugía de anastomosis arterial-coronaria (cirugía de by-pass).

En un estudio japonés (Murakami M., et al. Igaku no Ayumi 1983; 127: 950) la Ticlopidina se mostró superior a la Aspirina® en la incidencia combinada de accidentes trombóticos irreversibles (infarto de miocardio, ictus, mortales o no) y de recidivas de accidentes isquémicos transitorios.

Por otra parte, dos estudios, uno francés (Arcan J.C., et al. Angiology 1988; 9: 802) y otro norteamericano (Ellis D.J., Eckhoff A. Angiologie 1988 Suppl 5; 77:31) apoyados por un metaanálisis de los ensayos disponibles en el caso de arteriopatía periférica, demostró que en esta población de estudio se observaba un beneficio indiscutible en la prevención de los accidentes trombóticos sistémicos. Todos estos estudios fueron determinantes para la ampliación de las indicaciones de Ticlopidina en el año 1986.

Los ensayos clínicos, junto con la ampliación de las indicaciones autorizadas, condujeron a la notificación de algunos efectos adversos de la Ticlopidina, siendo el más notorio la neutropenia, reversible cuando se interrumpía el tratamiento.

La notificación del riesgo de neutropenia, y otros efectos adversos, hizo que se modificase la ficha técnica del medicamento; pero también que se reorientase el programa de desarrollo hacia patologías más graves al objeto de hacer aceptable la relación «beneficio vs riesgo».

Fue así como se llevaron a cabo los ensayos clínicos más importantes con la Ticlopidina: STIMS (Swedish Ticlopidine Multicenter Study), CATS (Canadian American Ticlopidine Study), TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study); y TIMAD (Ticlopidine Micro-Angyopathy Diabetic).

Los cuatro ensayos nombrados en el párrafo previo demostraron de manera indubitada la eficacia de la Ticlopidina para la prevención de trombosis en personas de alto riesgo (afectados por arteriopatía en extremidades inferiores o por accidentes isquémicos cerebrales transitorios (TIA) o definitivos (ictus).

Así mismo, se demostró la eficacia de la Ticlopidina para frenar la progresión de la retinopatía diabética.

Uno de los interesantes aspectos que enseñó el desarrollo de la Ticlopidina es que la autorización escalonada (unas indicaciones primero, otras más tarde) de un nuevo medicamento es una estrategia muy útil, ética y económicamente, ya que los riesgos de efectos adversos inesperados y graves están relativamente controlados, y los beneficios obtenidos de la venta para indicaciones específicas permiten financiar los costosos y prolongados ensayos clínico requeridos para indicaciones más generales, incluidos la prevención de graves enfermedades.

Para una información más pormenorizada consulte con nosotros a través de la página web www.farmacialasfuentes.com

Bibliografía sobre la Ticlopidina:

      McTavish D., et al. Ticlopidine: an updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs 1990; 40: 238-59.

      Flores Runk P. Raasch RH. Ticlopidine and anti-platelet therapy. Ann Pharmacother 1993; 27: 1090-8.

      Farver DK, Hansen LA. Delayed neutropenia with Ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1344-6.

Antiagregantes plaquetarios comercializados en España (noviembre 2019)


      Heparina

      Ácido acetilsalicílico (a dosis bajas, de 100, 150 o 300mg)

      Abciximab

      Cilostatol

      Clopidogrel

      Dipiridamol

      Epoprostenol

      Eptifibatida

      Iloprost

      Prasugrel

      Selexipag

      Ticagrelor

      Ticlopidina

      Tirofibán

      Triflusal

Zaragoza, a 21 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Síndrome de Reye y ¿Aspirina?

publicado a la‎(s)‎ 16 nov. 2019 9:51 por Lopeztricas Jose-Manuel

SÍNDROME DE REYE

(¿Y ASPIRINA®?)

Ralph Douglas Kenneth Reye (nacido en 1912, y fallecido en 1977, dos días después de jubilación) describió, conjuntamente con Graeme Morgan y Jim Baral (a la sazón médico residente) en el año 1963 en un artículo publicado en la revista médica británica The Lancet, un síndrome clínico que terminaría por llevar su apellido, síndrome de Reye.

La publicación de The Lancet hacía referencia a una nueva enfermedad descrita por primera vez en 21 niños australianos (del área de Sydney) que ingresaron en el Royal Alexandra Hospital for Children  a lo largo del período comprendido entre marzo de 1951 y marzo de 1962. Todos sufrieron encefalopatía y degeneración grasa de varias vísceras, sobre todo del hígado y riñón.

Las características más sobresalientes del síndrome, tal como las describieron ReyeMorgan y Baral eran las siguientes: «los niños sufrían una grave disminución del estado de conciencia, fiebre, convulsiones, intensos y persistentes vómitos (más de 5 cada 8 horas), aceleración del ritmo respiratorio (hiperpnea), hipertonía muscular, y disminución de los reflejos. El pródromo del cuadro patológico era tos, úlceras de garganta, rinorrea y dolor de oídos». A éstos se añadía hipoglucemia (a veces de hasta 40mg%) y una disminución del fluido cerebro-espinal. Las enzimas hepáticas (determinadas solo en 7 de los niños), G.O.T. (Glutamic Oxalacetic acid Transaminase) y G.P.T. (Glutamic Pyruvic acid Transaminase) estaban elevadas, indicativo de fracaso de la función hepática.

En todos los casos la muerte derivaba de un estado comatoso causado por descerebración debida a edema cerebral.

De los 21 niños, 17 murieron. En todas las necropsias, se observaron dos signos clínicos: inflamación del cerebro (encefalitis) y degeneración grasa del hígado (aumento de tamaño, rigidez y decoloración amarillenta del órgano) y del riñón (alargamiento del córtex renal). En las necropsias también se evidenciaba esteatosis microvesicular (glóbulos de grasa citoplasmáticos de menor tamaño que el núcleo) y aumento de tamaño de las mitocondrias.

De los 21 ingresados, 14 eran niñas y 7 niños; el más pequeño de tan solo 5 meses; el mayor de 8 años y medio; 7 del total eran menores de 5 años.

La enfermedad manifestaba un curso bifásico. Al ingreso, la patología parecía banal: tos, úlceras de garganta, rinorrea y algo de fiebre, todos ellos síntomas concordantes con muchas de las infecciones infantiles habituales. Sin embargo, transcurridos de entre 1 y 3 días (en algunos casos hasta 2 a 3 semanas tras su ingreso) se producía un abrupto deterioro de su situación clínica, con vómitos persistentes de aspecto marrón-negruzco, estupor, y estado comatoso con convulsiones. En algunos niños se observó una leve, pero pasajera, recuperación, seguida de un grave e irreversible deterioro.

Durante la fase comatosa, los 17 niños que finalmente fallecieron, sufrieron convulsiones que, al manifestar opistótonos (espasmo del cuello que hace que la cabeza se vaya hacia atrás) se pensó en un cuadro de tetania, finalmente descartado. Las convulsiones eran refractarias a todos los tratamientos y persistían hasta el fallecimiento.

Además, la palpación del hígado mostraba un aumento de tamaño (hepatomegalia) con degeneración grasa del órgano (observado en las necropsias); así como hipertonía muscular y disminución de los reflejos.

Los cuatro niños que sobrevivieron, se recuperaron sin secuelas.

No se halló una causa para este cuadro clínico. Desde entonces se denomina síndrome de Reye.

Las autoridades sanitarias australianas llevaron a cabo un estudio retrospectivo para descubrir la(s) causa(s) de esta sorprendente enfermedad. Expertos del Institute’ Child Health visitaron los domicilios de los niños afectados buscando posibles tóxicos (incluyendo fármacos) que pudiesen explicar los gravísimos síntomas. En la indagación se estudiaron los dinitratos de cresol y ortocresol con que se solían impregnar las redecillas para proteger de las arañas. Los resultados fueron negativos.

Se notificaron otros cuadros clínicos similares en diversos estados australianos.

La búsqueda bibliográfica descubrió otra extraña enfermedad en Jamaica que cursaba con intensos vómitos y degeneración grasa de las vísceras, y que afectaba a niños menores de 10 años. No obstante algunas similitudes, existían suficientes diferencias como para que no se considerase la misma patología.

Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que el síndrome de Reye es una enfermedad de niños de raza blanca de ambientes suburbanos, menores de 18 años, y que viven en climas templados. También se ha encontrado una relación con el hecho de vivir en climas templados con inviernos muy nivosos.

Se ha dado por indubitada la relación entre la toma de Aspirina® y el síndrome de Reye. Sin embargo, no existe ninguna prueba que permita sostener esta afirmación, y sí muchas contrarias.

El síndrome de Reye no existía (o no se tenía constancia) antes de la década de 1950, aun cuando la Aspirina® se sintetizó y comenzó a usar el último año del siglo XIX. La enfermedad desapareció a finales de la década de 1980 si bien su incidencia comenzó a disminuir rápidamente a partir del año 1970. En este ínterin se descubrió el Paracetamol en 1955, siendo conocida durante algún tiempo como la «aspirina líquida».

Hoy día una de las posibles causas es la mutación de algún virus común (se estiman el de la gripe y la varicela como los más probables) que debutó antes de 1950 y, por razones que se ignoran, desapareció cuatro décadas más tarde.

El propio Ralph Douglas Kenneth Reye estudió posibles causas del síndrome que lleva su nombre, entre ellas la toma de Aspirina®. Concluyó de sus estudios que la Aspirina® no causaba el cuadro clínico.

¿Por qué, pues, se establece esta relación (errónea) entre la toma de Aspirina® y el síndrome de Reye?

La respuesta se halla en varios estudios epidemiológicos de fiabilidad muy dudosa. En alguno de estos estudios se modificó la hipótesis de partida para incluir la Aspirina® como posible factor desencadenante, una violación metodológica que invalida el análisis estadístico y, consecuentemente, las conclusiones.

Citemos algunos de estos trabajos…

El primero fue el Arizona Study (referencia bibliográfica: Starko, KM, et al. Reye’s syndrome and salicylate use. Pediatrics 1980; 66(6): 854-864) que se realizó durante ¡4 días!, entre el 21 y 25 de diciembre de 1978, con 7 niños hospitalizados diagnosticados de síndrome de Reye. Se usaron otros 16 niños como grupo control. Todos los niños con síndrome de Reye habían sufrido gripe (H1N1) y habían tomado Aspirina® como analgésico antipirético. Los niños (16) del grupo control tuvieron gripe durante los mismos días, pero no ingresaron en hospitales ni se tipificó el genotipo del virus infectante. Además, 8 de los 16 controles (que no desarrollaron síndrome de Reye) también tomaron Aspirina® durante la fase prodrómica.

Los dos estudios siguientes se conocen como Michigan Study 1 y Michigan Study 2 (referencia bibliográfica: Waldman RJ., el al. Aspirin as a risk factor in Reye’s syndrome. JAMA 1982; 247(22): 3089-94) y se llevaron a cabo en dos años consecutivos coincidiendo con brotes epidémicos de gripe.

El Michigan Study 1 se realizó en el invierno 1979-1980 durante un brote de influenza tipo B. Se estudiaron a 25 de 56 niños diagnosticados con síndrome de Reye. El criterio para la selección de los 25 niños estudiados fue la distancia (en coche) al Michigan Department of Public Health. Se entrevistaron a las familias después de que a los niños se les diagnosticase síndrome de Reye. Los niños que sirvieron como grupo control también sufrieron gripe (no se confirmó si era influenza tipo B); y también se llevaron a cabo entrevistas a sus familiares. En el grupo de estudio (25 niños con síndrome de Reye), 24 habían tomado Aspirina®, mientras en el grupo control la habían tomado 30 de 46 niños.

En Michigan Study 2 (el invierno siguiente, 1980-1981), 12 de 17 niños con síndrome de Reye (grupo de estudio) habían tomado Aspirina®; y 13 de 29 niños del grupo control (con gripe pero que no sufrieron síndrome de Reye).

El último estudio, el más prolongado y controvertido, fue el Ohio Study (referencia bibliográfica: Halpin TJ., et al. Reye’s syndrome and medication use. JAMA 1982; 248(6): 687-91). Se estudiaron a 97 de los 225 niños con diagnóstico de síndrome de Reye confirmados por el Ohio Department of Health.

En este estudio se valoraron 97 niños con síndrome de Reye entre diciembre de 1978 y marzo de 1980. De los 97 niños con síndrome de Reye, 94 habían tomado Aspirina®, en relación con 110 de los 156 niños del grupo control.

Este estudio fue muy criticado por la modificación retroactiva de la hipótesis de investigación, una aberración metodológica y estadística. Este ensayo, a pesar de sus notables deficiencias y los resultados no confirmatorios, fue determinante para la prohibición de uso de Aspirina® a niños en Estados Unidos, que se ha hecho extensiva a la mayoría de los países.

Por último hay que mencionar, aun de pasada, dos estudios realizados por el US Public Health Service, un estudio piloto y un estudio principal (referencias bibliográficas: Hurwitz ES., et alPublic Health Service Study on Reye’s syndrome and medications: report of the pilot phase. N Engl J Med 1985: 313: 849-57 // Hurwith ES., et al. Public Health Service Study of Reye’s syndrome and medications: report of the main study. JAMA 1987; 257: 1905-11). Mediante estos estudios se pretendía dirimir la controversia de los deficientes estudios citados antes. No se consiguió. Los resultados no fueron muy diferentes de los referidos en los estudios esbozados antes. Sin embargo, existieron notables deficiencias metodológicas cuya explicación detallada trasciende el fin de este texto. Uno de los problemas es que los estudios eran retrospectivos y no se llevaron a cabo determinaciones de las concentraciones de salicilatos en sangre, ni se consideraron posibles infecciones víricas. Además, no se puede demostrar una relación causal solo a base de análisis estadísticos.

Otros estudios no han logrado establecer la relación entre el síndrome de Reye y la ingesta de Aspirina® (y otros salicilatos). Citemos algunos…

         Orlowski y colaboradores publicaron dos estudios, ambos realizados en Australia en los años 1987 y 1990. En el primero (Orlowski JP., et al. A catch in the Reye. Pediatrics 1987; 80: 638-42) solo el 5% de los enfermos con síndrome de Reye habían tomado Aspirina®; en el segundo estudio la proporción fue del 8% (Orlowski JP., et al. Reyes’s syndrome: a case of control study on medication use and associated viruses in Australia. Cleve Clin J Med 1990; 57: 323-9)

         Hofman y Rosen (referencia bibliográfica: Hofman KJ, Rosen EU. Reye’s syndrome in Johannesburg: epidemiology and clinical presentation. S Afr Med J 1982; 61: 281-2), en Sudáfrica en 1982 valoraron a 21 niños con síndrome de Reye. De éstos, solo 5 habían ingerido Aspirina®.

         Glasgow describió en 1984, que de los 23 niños con síndrome de Reye, solo 14 habían tomado Aspirina®. Referencia bibliográfica: Glasgow JFT. Clinical features and prognosis of Reye’s syndrome. Arch Dis Child 1984; 59: 230-5).

         Yamashita et al. publicó en 1985 dos análisis retrospectivos: en el primero, en Japón se valoraron 30 niños con síndrome de Reye de los que solo 7 habían recibido Aspirina®; y un segundo estudio en Tailandia en el que 52 de 73 niños diagnosticados de síndrome de Reye habían tomado Aspirina® (Yamashita F., et al. Reye’s syndrome in asian countries. National Reye’s Syndrome Foundation 1985; 47: 60).

         En España, el trabajo más importante fue llevado a cabo por Palomeque et al., en 1986 en el que 23 de 57 niños con diagnóstico de síndrome de Reye habían sido tratados con Aspirina® (Palomeque A., et al. Síndrome de Reye en España 1980-1984. Anales Españoles de Pediatría 1986; 24: 285-9).

Hay otros estudios, realizados en 1988, uno en lo que entonces era la República Federal de Alemania; y otro en la misma fecha en Hong-Kong, en los que 3 de 15 niños (trabajo alemán) y 3 de 27 niños (trabajo hongkonés) habían tomado Aspirina®

Relación de causalidad

Robert Koch, descubridor del bacilo tuberculoso (denominado desde entonces bacilo de Koch) y adalid del método científico estableció cuatro principios para establecer de modo indubitado la relación de causalidad entre un determinado factor externo y la aparición de una enfermedad. Siguiendo esta metodología, la Aspirina® solo cumple uno de los principios (de hecho, el más inespecífico): la relativa coincidencia temporal entre la aparición de la nueva enfermedad y la toma del fármaco. Incumple los otros tres principios (recuperación del medicamento, o sus metabolitos, del organismo o sus excretas, reproducibilidad del síndrome en animales de experimentación; e imposibilidad de recuperar el fármaco, o sus metabolitos de los tejidos o excretas de los animales experimentales).

Los defensores de la relación causal entre la Aspirina® y el síndrome de Reye arguyen que el síndrome prácticamente ha desparecido (no se realizan nuevos diagnósticos) en la misma época en que se modificaron las fichas técnicas de los medicamentos con ácido acetilsalicílico, alrededor de 1986. Sin embargo, un análisis más objetivo muestra que la incidencia del síndrome de Reye comenzó a disminuir muchos años antes de 1986, cuando se comenzó a restringir primero, a prohibir después, la prescripción de Aspirina® en niños.

Por otra parte, cuando se reevaluaron los diagnósticos de síndrome de Reye, el número de los que se podían clasificar como tales se redujo de manera sustancial. Muchos de los niños a los que se diagnosticó inicialmente con síndrome de Reye, se demostró más adelante que sufrían un desorden metabólico: déficit de la enzima acil-Coenzima-A-deshidrogenasa.

¿Es, pues, la Aspirina® un factor desencadenante del síndrome de Reye? La respuesta es NO. Los salicilatos se han usado desde hace 120 años, y el síndrome surgió a comienzos de la década de 1950. Lo hizo, además, en Australia, un país que apenas se prescribía Aspirina® en niños desde 1950, antes de que surgiese el síndrome. Por otra parte (se ha escrito antes), el síndrome, fue exageradamente diagnosticado, y comenzó a remitir rápidamente durante la década de 1970, casi tres lustros antes de que se restringiese la prescripción de Aspirina® en niños.

Zaragoza a 16 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fibrosis quística, triple terapia.

publicado a la‎(s)‎ 12 nov. 2019 10:54 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIBROSIS QUÍSTICA (MUSCOVISCIDOSIS): AUTORIZACIÓN DE TRIKAFTA®

La fibrosis quística (mucoviscidosis) es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por la acumulación de mucosidades en conductos de diversos órganos corporales. Los más afectados son los pulmones (mucosidades en bronquios y bronquiolos), páncreas (mucosidades en conductos pancreático y biliar), glándulas sudoríparas, y sistema reproductor (mucosidad en los conductos deferentes). La sintomatología deriva principalmente de la afectación de los órganos citados.

De sólito, los revestimientos de los conductos corporales se hallan recubiertos de una sustancia viscosa (moco) que los lubrica y protege. Sin embargo, en los pacientes de fibrosis quística, este moco (viscoso y pegajoso) se halla en cantidades excesivas debido a la imposibilidad de un drenaje fisiológico. En estas circunstancias, la función del órgano afectado resulta comprometida. Además, la mucosidad constituye un caldo de cultivo para el crecimiento bacteriano. La reacción fisiológica es la inflamación y subsiguiente desarrollo de tejido cicatricial (fibrosis) que empeora la prognosis de la enfermedad.

Aun cuando el deterioro de la función pulmonar es el signo más grave de la fibrosis quística, la afectación digestiva también es importante. Algunos recién nacidos con fibrosis quística sufren tras el parto, antes del meconio (primera defecación) un bloqueo intestinal.

Uno de los órganos intestinales más perjudicados es el páncreas, comprometiendo la secreción de enzimas digestivas necesarias para la digestión y procesamiento de los nutrientes. Secundariamente, el deterioro de la función pancreática dificulta la secreción de insulina, causando una forma indirecta de diabetes. Otros síntomas digestivos incluyen: diarrea, desnutrición, retardo del crecimiento y emaciación.

Hasta no hace muchos años los niños con fibrosis quística solían fallecer durante la primera infancia. Hoy día, la mayoría de los pacientes llegan a la adultez, controlando la sintomatología asociada.

La acumulación de mucosidades en el sistema reproductor causa infertilidad.

Un editorial publicado en la revista New England Journal of Medcine da cuenta de dos estudios clínicos (publicados en New England Journal of Medicine, y The Lancet) que informan de los resultados favorables de una «triple terapia» para la fibrosis quística derivada de una mutación (Phe508) en el gen que codifica la síntesis de la proteína de membrana designada con el acrónimo CFTR (Cystic Fibrosis Trans-membrane Conductance Regulator). Estos estudios señalan que pronto será posible ofrecer terapias seguras y eficaces para el 90% aproximadamente de los enfermos. El editorial está firmado por Francis S. Collins, quien en el año 1989, conjuntamente con Lap-Chee-Tsu, identificaron el gen responsable de esta genopatía.

El gen, designado Phe508, se sitúa en el brazo largo del cromosoma 7. [Phe508 hace referencia a que la mutación afecta al codón (triplete nucleótido) que inserta el aminoácido fenilalanina (Phe) en posición 508 de la secuencia de aminoácidos de la proteína CFTR. La genopatía manifiesta toda su clínica en portadores homocigóticos del gen mutado, a lo largo del primer año de vida, durante el período de lactancia.

CFTR es una proteína transmembrana que forma parte esencial del canal iónico para transporte del anión cloruro. Como tal, es fundamental para un balance correcto de sal y agua en los pulmones, páncreas, glándulas sudoríparas y otros órganos. De hecho, el sudor de los niños con fibrosis quística es salado, circunstancia que permitió desarrollar el «test del sudor» para el diagnóstico de la enfermedad.

La mutación Phe508 del gen CFTR es la más común de las aproximadamente 1.700 mutaciones del gen identificadas hasta ahora, todas ellas vinculadas con el desarrollo de fibrosis quística. La proteína CFTR errónea, al tener una conformación defectuosa, queda atrapada en el retículo endoplásmico; y, además, las moléculas que finalmente consiguen insertarse en la membrana celular no pueden ser activadas por su ligando fisiológico. Por lo tanto, la estrategia farmacológica debe ir dirigida tanto a corregir el plegamiento erróneo con fármacos «correctores», como a posibilitar la activación de la proteína embebida en la membrana con medicamentos «potenciadores». CFTR es una proteína compleja; su estructura y función  requirió una década de investigación.

La «joint venture» de la Cystic Fibrosis Foundation y un pequeño laboratorio, Aurora BioSciences (más tarde denominado Vertex Pharmacéuticals) permitió durante la década de 1990 iniciar un extenso programa de investigación dirigido a buscar medicamentos «correctores» [del plegamiento erróneo de CFTR] y «potenciadores» [de la CFTR ya insertada en la membrana celular]. Las estrategias urdidas en este programa de investigación resultaron de gran interés en la investigación de otras enfermedades genéticas.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó en el año 2012 el primer fármaco para un tipo de mutación muy infrecuente en la fibrosis quística. Se trató de Ivacaftor (Kalydeco®) dirigido contra la mutación G551D del gen CFTR, que afecta a un 5% aproximadamente de todos los pacientes con fibrosis quística Esta mutación codifica una proteína CFTR que, si bien adquiere la conformación correcta en el retículo endoplásmico, no puede ser activada en su ubicación en la membrana celular. Se trata, pues, de un fármaco «activador».

En el año 2015, la Food and Drug Administration autorizó Orkambi®, asociación de Ivacaftor y Lumacaftor.

En 2018, la US Food and Drug Administration autorizó la asociación «Tezacafator-Ivacaftor» para la mutación Phe508 del gen CFTR en pacientes con dos alelos mutados, o un solo alelo afectado de otras 26 mutaciones; y en 2019 aprobó la «triple terapia» («Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor») para la mutación Phe508 del gen CFTR en pacientes homocigotos o heterocigotos. Mientras Ivacaftor es un «potenciador»Elexacaftor y Tezacaftor son «correctores».

La fibrosis quística ocurre en 1 de cada 2.500 a 3.500 niños caucasianos. Su prevalencia es menor en otros grupos étnicos: 1 de cada 17.000 afroamericanos; y 1 de cada 31.000 asiáticos. En países como Dinamarca, más del 87% de la población son portadores de la mutación Phe508, mientras en otros como Turquía la prevalencia de dicha mutación es inferior al 21%.

La enfermedad solo se manifiesta clínicamente en los homocigotos (las dos copias del gen – alelos –) mutados. En los heterocigotos (un alelo mutado, el otro normal) la enfermedad no se aparece o su clínica el leve.

Hasta no hace muchos años los niños afectados de fibrosis quística fallecían durante sus primeros años de vida. En la actualidad la mitad aproximadamente de los afectados alcanzan la adultez.

La «triple terapia» (Trikafta®) asocia los siguientes fármacos: ElexacaftorTezacaftor e Ivacaftor.


Los pacientes tratados con esta «triple terapia» mostraron mejoría de los parámetros de función pulmonar en los dos estudios clínicos referidos.

Los ensayos se realizaron gracias a la financiación del fabricante de Trikafta®, Vertex Pharmaceuticals. La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó el uso de Trikafta® en pacientes con edades iguales o superiores a 12 años portadores de la mutación Phe508 del gen CFTR, la más común, de todas las causantes de fibrosis quística.

El coste del tratamiento anual será (en Estados Unidos) de $331,000 (tres cientos once mil dólares), un precio similar al medicamento ya en uso para esta enfermedad, Kakydeco® (Ivacaftor). La empresa farmacéutica se compromete a implementar programas que faciliten el acceso a todos los pacientes que lo precisen.

Vertex Pharmaceuticals ha sido objeto de críticas por los elevados precios de sus medicamentos para la fibrosis quística. En un informe (2018 Report) del Institute for Clinical and Economic Review se incide en que estos fármacos deberían costar un 77% de su precio actual.

El «talón de Aquiles» de esta terapia se halla en el grupo de pacientes, aproximadamente un 5%, para los que no existen hoy día opciones terapéuticas.

Zaragoza, a 12 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Hepatitis C

publicado a la‎(s)‎ 6 nov. 2019 10:53 por Lopeztricas Jose-Manuel

HEPATITIS C

CONSIDERACIONES PREVIAS SOBRE LOS VIRUS HEPATOTROPOS MÁS FRECUENTES.-

Aun cuando en alguna literatura científica se mencionan cinco tipos de virus causantes de hepatitis infecciosa (A, B, C, D y G), en este informe solo se consideran los virus hepatotropos A, B y C (este último denominado durante muchos años «no-A-no-B»).

Los virus de la hepatitis A y B se identificaron a comienzos de la década de 1960; comercializándose la primera vacuna frente al virus de la hepatitis B (Engerix-B®) en 1986; y la primera vacuna frente al virus de la hepatitis A (Havrix®) en 1997.

Entre los virus de la hepatitis A, B y C existen diferencias importantes: el virus de la hepatitis A se contagia por vía oral, da lugar a una hepatitis aguda, nunca crónica, y se detecta muy fácilmente en sangre. En cambio, el virus de la hepatitis B se contagia a través de trasfusiones de sangre o la administración de hemoderivados; más raramente por contacto sexual. Por esta razón, en la época en que solo se sabía de la existencia de dos virus hepatotropos (A y B), a la infección causada por el segundo (B) se le denominaba hepatitis «sérica».

El virus de la hepatitis A pertenece a la familia Enteroviridae.

El virus de la hepatitis B se ha incluido en la familia taxonómica Hepadnaviridae.

El virus de la hepatitis C pertenece a la familia Flavoviridae (la misma familia a la que pertenecen el virus del dengue, la fiebre amarilla y la rubéola).

Mientras los virus de la hepatitis A y C tienen ARN como material genético, el virus de la hepatitis B es un adenovirus (ADN como material genético).

HEPATITIS C

La hepatitis C (antiguamente denominada noA-noB, descripción abarcaba también a otros potenciales virus hepatotropos) es una infección hepática, aguda o crónica. El número de afectados a escala global (datos de 2019) se estima en  aproximadamente 170 millones de personas (~3% de la población mundial), con una mortandad anual de más de 350.000. Sin tratamiento, la hepatitis C puede dar lugar a insuficiencia hepática; y, a largo plazo, cirrosis o cáncer de hígado primario en un porcentaje de entre el 15% y el 30% de los afectados.

Once países aglutinan alrededor del 50% de todos los casos de hepatitis C crónicas. Son: Brasil, Egipto (donde la prevalencia es la más alta del mundo), China, India, Indonesia, Mongolia, Myanmar, Nigeria, Paquistán, Camerún, Uganda y Vietnam. En la Unión Europea, la prevalencia de la hepatitis C es de 7,3 casos por cada 100.000 habitantes, si bien la incidencia en España es mayor, aproximadamente 2% de la población.

El virus de la hepatitis C se caracteriza por una elevada tasa de mutaciones. Se han identificado 7 genotipos diferentes, de los que cuatro (1a, 1b, 2a y 3a) son los más prevalentes en todo el mundo, y explican gran parte de las hepatitis infecciosas en países desarrollados.

El genotipo 1 (1a, 1b) es el de mayor distribución mundial. Mientras los genotipos 4, 5 y 6 tienen una prevalencia mucho más limitada: el genotipo 4 es común en África y Oriente Medio; el genotipo 5 es especialmente prevalente en Sudáfrica; y el genotipo 6 en el Sudeste de Asia.

En España el 70% de los enfermos están infectados con el genotipo 1; seguido por el genotipo 3 (alrededor del 16%), el más refractario al tratamiento; y el resto por los demás genotipos en proporciones menores. La incidencia es mayor en hombres que en mujeres, y más frecuente en el grupo etario de 25 a 44 años.

El virus de la hepatitis C da lugar a una infección aguda, bien asintomática o con una sintomatología anodina (leve ictericia, náuseas, malestar inespecífico). En aproximadamente una tercera parte de los pacientes, el virus no desaparece del hígado, y su persistencia torna la infección en crónica. Una hepatitis aguda puede tardar varios años en hacerse crónica. Es en este estadio cuando, transcurridos varios años (alrededor de tres décadas), puede derivar en cirrosis (alrededor del 20-30% los enfermos) y/o cáncer hepático primario (aproximadamente el 5% de los infectados con hepatitis crónica).


HCCHepatocarcinoma celular

ESLDEnd Stage Liver Disease

Las hepatitis C y B son la causa más frecuente de cirrosis hepática y trasplante de hígado.

Así mismo, la hepatitis vírica tipo C incrementa la probabilidad de sufrir patología extrahepática, tal como crioglobulinemia y linfoma no-Hodking.

[La crioglobulinemia es una condición común a diversas enfermedades, tales como determinadas infecciones, lupus eritematoso sistémico, y macroglobulinemia de Walldenström, entre otras. Su denominación procede de la tendencia a formarse precipitados de proteínas a bajas temperaturas que da lugar a un eritema característico, especialmente manifiesto en manos y pies].

Las complicaciones más comunes de la hepatitis C crónica incluyen: descompensación hidrópica (signo patognomónico de cirrosis), varices esofágicas (debido a hipertensión portal), hemorragias, y encefalopatía hepática (por acumulación en el tejido cerebral de derivados tóxicos del metabolismo proteico).

El diagnóstico diferencial es la detección de anticuerpos anti-HVC (anticuerpos contra el virus). El criterio de resolución clínica de la hepatitis C es la no-detección del ARN vírico al cabo de 12 y 24 semanas de la conclusión de los tratamientos.

La importancia de la hepatitis vírica C se infiere del riesgo de contagio. En 1989 el riesgo de contagio siguiendo una trasfusión sanguínea era del 1% para el virus de la hepatitis C, mientras el riesgo de contagio para el VIH era de 1 por millón de trasfusiones.

En el año 1989, investigadores de la empresa biotecnológica Chiron Corporation lograron clonar el genoma del virus de la hepatitis C. A este avance le siguieron otros no menos trascendentes: Ortho Diagnostique System (filial de la multinacional Johnson & Johnson) comercializó un test serológico para la detección del virus de la hepatitis C. La prueba es específica para el 80% aproximadamente de los infectados. Los casos de negatividad parecen deberse a variaciones genotípicas no tipificadas del virus.

El aislamiento de los virus causantes de las hepatitis A y B fue relativamente simple; no así el del virus de la hepatitis C. Se consiguió mediante la tecnología denominada «genética inversa», con la que también se logró el aislamiento e identificación del gen de la muscoviscidosis (fibrosis quística) en el año 1989.

Ralf F.W. Bartenschlager, virólogo de la universidad de Heidelberg, Alemania, y Charles M. Rice, virólogo de la Rockefeller University, en New York diseñaron una tecnología para la replicación del virus de la hepatitis C en cultivos celulares in vitro. Por este avance científico fueron galardonados con el Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award. El reconocimiento fue compartido ex aequo Michael J. Sofia por el descubrimiento de un trascendente y eficaz medicamento contra la hepatitis C, el Sofosbuvir.

Ralf F. W. Bartenschlager y Michael M. Rice iniciaron su trabajo en 1989, tras haberse conseguido por primera vez la secuenciación del genoma del virus.

Los primeros intentos, llevados a cabo por Michael M. Rice y colegas japoneses, consistentes en la inserción del ARN vírico en células en cultivo fracasaron repetidamente. Fue la intervención de R. F. W. Bartenschlager, entonces la universidad de Mainz Johannes Gutenberg (Alemania), la que  finalmente hizo factible la replicación in vitro (en células en cultivo infectadas) del virus de la hepatitis C.

Este trabajo sentó las bases para que Michael J. Sofia, entonces en los laboratorios Arbutus Biopharma comenzara un programa de investigación de potenciales medicamentos contra la hepatitis C. En el año 2005, M. J. Sofia se había trasladado a laboratorios Pharmasset, una empresa farmacéutica creada en 1998, adquirida en 2011 por Gilead Sciences previo desembolso de 11.2 billones de dólares. Fue allí donde obtuvo el trascendente medicamento: Sofosbuvir.

El laboratorio Pharmasset Ltd., se había creado para la investigación de tratamientos farmacológicos antivirales. El grupo de investigación de Pharmasset, dirigido por Michael Sofia, patentó el producto en el año 2003. En un principio se pensó sintetizar una versión modificada de un producto de la «pipeline» de la empresa farmacéutica. Se trataba del designado como PSI-6630. El que, andando el tiempo, llegaría a ser Sofosbuvir era de hecho un intermediario en la última etapa en la síntesis del nucleósido modificado PSI-6630.


Sofosbuvir es un profármaco que, una vez dentro del hígado, se metaboliza en la molécula farmacológicamente activa, designada como GS-461203, un sosia del trifosfato de uridina que, al incorporarse a la cadena de ARN en formación de los nuevos viriones, la síntesis se interrumpe.

Sofosbuvir es un ácido débil con una constante de disociación (pKa = 9,3) En la Biopharmaceutical Classification System, Se encuadra en la clase 3, esto es, elevada hidrosolubilidad y, consecuentemente, baja permeabilidad a través de las membranas celulares.

Su excelente trabajo del grupo dirigido por Michael Sofia condujo al fármaco Sofosbuvir (Sovaldi®), capaz de erradicar el virus de la hepatitis C sin efectos adversos graves. La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó Sovaldi® (Sofosbuvir) en el año 2013. Desde entonces se han comercializado otros medicamentos (véase más adelante en este texto) o asociaciones (Harvoni® [Sofosbuvir + Ledipasvir], es un ejemplo), con índices de curación de entre 94% y 99%, impensables con los tratamientos más antiguos; y, además, en un tiempo relativamente breve, de entre 8 y 12 semanas.

Hasta hace una década los dos únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis C eran peginterferón-α-2a y Ribavirina. Los índices de curación dependían del genotipo, entre un 50% para el genotipo 1 (el más frecuente en España) y un 80% para los genotipos 2 y 3 (mucho menos comunes). La dificultad para el cultivo in vitro de células infectadas con el virus de la hepatitis C fue la traba más notable para el desarrollo de medicamentos antivirales de acción directa.

En el año 2011 se comercializaron es España los dos primeros medicamentos de una nueva clase farmacológica, «inhibidores selectivos y reversibles de un tipo de proteasa» (en este caso: NS3). NS es el acrónimo de Non-Structural [proteins]. Se trataba de Boceprevir y Telaprevir. Estos dos medicamentos se usaron durante un tiempo, siempre asociados a peginterferón-α2a y Ribavirina («triple terapia»), consiguiéndose curaciones microbiológicas (no detección de ARN vírico en sangre) en un 70% de los enfermos. Sin embargo, las interacciones farmacológicas y los efectos adversos daban lugar a frecuentes suspensiones de los tratamientos. Finalmente, Boceprevir y Telaprevir se retiraron del mercado farmacéutico español.

En el año 2014 se comercializaron medicamentos «inhibidores de la proteasas» NS5A (Daclatasvir), NS5B (Sofosbuvir); y de las proteasas y NS3 y NS4A (Simeprevir). Con estos medicamentos se conseguía una curación en el 80% de los casos con independencia del genotipo del virus de la hepatitis C.

Todos los inhibidores de las distintas proteasas comparten el mecanismo de acción: inhibición de la replicación vírica.

El genoma del virus de la hepatitis C codifica una proteína de 3.011 aminoácidos. Ésta se hidrolizada en proteínas de menor tamaño: «proteína nuclear», E1, E1 (proteínas de la envoltura de la cápside); y siete proteínas NS (Non Structurals [proteins]), designadas como NS1/p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La cápside viral está formada por la proteína nuclear, y su envoltura por las glucoproteínas E1 y E2, Las proteínas no estructurales (NS) son necesarias para la replicación viral. Estas proteínas, en conjunción con proteínas de la célula infectada, llevan a cabo la replicación del genoma vírico y, en última instancia, la formación de nuevas partículas víricas.

Siguiendo la metodología de inhibir las proteasas del VIH en el tratamiento del SIDA, que tan buenos resultados produjo, en el abordaje de la infección por el virus de la hepatitis C se siguió un procedimiento similar. Y, de este modo, los primeros «inhibidores de la proteasa» contra la hepatitis C (Boceprevir y Telaprevir) tenían como diana las proteasas NS3A y NS4A.

En el año 1996 se descifró la estructura y actividad de la proteasa NS5B, con actividad de polimerasa que, de este modo, se convirtió en una atractiva diana farmacológica. Una ventaja adicional derivada de su trascendente función, era la mínima variación genética en relación a otras proteasas, hecho que limitaría la aparición de resistencias de los potenciales medicamentos inhibidores.

De este modo se diseñaron dos grupos de inhibidores: «inhibidores nucleótidos/nucleósidos»; e «inhibidores no-nucleótidos/nucleósidos». Mientras los primeros actúan en el centro activo de la polimerasa vírica (NS5A), los segundos interacción de manera alostérica, esto es, en lugares diferentes del enzima modificando su conformación y, de resultas, su actividad como polimerasa.

Resumiendo:

         Inhibidores de las proteasas NS5A / NS3 /NS4A

o   Ombitasvir / Pariteprevir (+ Ritonavir): Viekira®

o   Pibrentasvir / Glecaprevir:: Maviret®

o   Elbasvir / GrazoprevirZepatier®

         Inhibidores de las proteasas NS5A / NS5B

o   Ledipasvir / SofosbuvirHarvoni®

o   Velpatasvir / SofosbuvirEpclusa®

         Inhibidores de las proteasas NS5A / NS5B / NS3 / NS4A

o   Velpatasvir / Sofosbuvir / VoxilaprevirVosevi®

Entre todos los medicamentos mencionados, Sofosbuvir es paradigmático. Es un inhibidor de la proteasa NS5B (una enzima polimerasa dependiente del ARN vírico). Para ser farmacológicamente activo, tras la eliminación de un fragmento molecular fosforamidato, requiere la adición de tres grupos fosfato. En esta configuración compite con el uridilato en la incorporación a la cadena del ARN vírico en formación. Cuando se inserta GS-461203 (verdadero principio activo del Sofosbuvir) en lugar de uridilato, la síntesis del ARN vírico se interrumpe.

Cuando Sofosbuvir se administra en combinación con peginterferón-α-2a y Ribavirina, en ciclos de tratamiento de 24 semanas de duración, los índices de curación microbiológica (no detección en sangre de ARN vírico) oscilan entre un 80% y más del 90%, en función de si el paciente tiene, o no, cirrosis o una extensa fibrosis hepática.

Hay otros posibles medicamentos, pendientes de autorización por la Agencia Europea del Medicamento (European Medicine Agency), también inhibidores de algunas de las proteasas víricas. Los dos que se hallan en un estadio más avanzado de revisión son: asunaprevir y deleobuvir.

Otra línea de investigación es el desarrollo de una vacuna frente a la hepatitis C (tal como ya existe para las hepatitis B y A). El principal problema para lograrlo es la elevada variabilidad genómica del virus de la hepatitis C.

De todas las que se hallan en fase de estudio, la IG4040 (designación preclínica) es la que se halla en un estadio de investigación más avanzado. Se trata de una vacuna basada en el virus Ankara genéticamente modificado que bloquea las proteasas víricas NS3, NS4 y NS5.

En las infecciones por el virus de la hepatitis C no hay evidencias que justifiquen la administración de inmunoglobulinas inespecíficas.

Bibliografía recomendada:

1.-   Lee C. Daclatasvir: potential role in hepatitis C. Drugs Des Devel Ther 2013; 7: 1223-33.

2.-   Herbst DA, Reddy KR. NS5A inhibitor, Daclatasvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection Expert Opin Invest Drugs 2013; 22; 1337-46.

3.-   Poole RM. Daclatasvir + Asunaprevir: first global approval. Drugs 2014; 74: 1559-71

Bibliografía recomendada:

         Keating GM. Elbasvir / Grazoprevir: first global approval. Drugs 2016; 76: 617-24.

Bibliografía recomendada:

1.-   Gentile I., et al. Ledipasvir: a novel synthetic antiviral for the treatment of HCV infection. Expert Opin Invest Drugs 2014; 23: 561-71.

2.-   Afdhal N., et al. ION-2 Investigators. Ledipasvir and Sofosbuvir for previously treated HCV genotype infection. N Engl J Med 2014; 370: 1483-93

Bibliografía recomendada:

         Bonaventura A, Montecucco F. Sofosbuvir / Velpatavir: a promising combination. World J Hepatol 2016; 8: 785-9.

Bibliografía recomendada:

         Keating GM. Elbasvir/Grazoprevir: first global approval. Drugs 2016; 76: 617-24.

Zaragoza, a 6 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Tuberculosis, nueva vacuna

publicado a la‎(s)‎ 2 nov. 2019 11:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

TUBERCULOSIS, NUEVA VACUNA


Paciente tuberculoso en el hospital Guwahata (Estado de Assam, India)

 

Cada año se notifican alrededor de 10 millones de nuevos casos de tuberculosis, con una mortandad superior a 4.000 personas diarias. En la actualidad es la principal causa de muerte de origen infeccioso en todo el mundo, Por ello, el desarrollo de una vacuna es una prioridad internacional.

Aun cuando la incidencia de tuberculosis disminuye lentamente en todo el mundo, hay tres países que contravienen esta tendencia general: Sudáfrica, Mozambique y Filipinas.

Aproximadamente la mitad de todos los casos (valores absolutos) de tuberculosis se circunscriben, en razón de su población y su extensión, a tres países: India, China y Rusia.

El surgimiento de cepas resistentes (MDR y XDR, acrónimos de Multi Drug Resistant, y eXtended Drug Resistant, respectivamente) ha conducido a una disminución del éxito de los tratamientos durante el último trienio: del 86% al 82%.

A partir del año 2015, la prevalencia de tuberculosis superó la del SIDA.

Una reciente publicación ha dado cuenta del desarrollo de una vacuna que, según la información preliminar, protege a una de cada dos contagiados frente al desarrollo de una tuberculosis activa. No es una protección excesiva, si se tiene en cuenta que la vacuna contra el sarampión protege al 98% de la población vacunada. Sin embargo, si tenemos en cuenta que 10 millones de personas se contagian cada año, de las que alrededor de un millón y medio fallecen, incluso una protección del 50% no es desdeñable. La Organización Mundial de la Salud, muy dada a las hipérboles, calificó la vacuna de «gran avance científico». A criterio de quien suscribe, es una exageración.

La nueva vacuna, desarrollada por GlaxoSmithKline en colaboración con Aeras Pharmaceuticals con la denominación preclínica de M72/AS01E se ha ensayado en un estudio clínico fase 2b en 3.300 adultos con tuberculosis latente, pero VIH negativos. de tres naciones de África: Kenia, Sudáfrica y Zambia. Los resultados muestran que la vacuna ha frenado el desarrollo de tuberculosis activa en el 54% de los participantes.

Se monitorizaron a todos los participantes en el estudio clínico durante tres años. Entre quienes recibieron dos dosis de la vacuna experimental, solo 13 desarrollaron tuberculosis activa, en contraste con 26 de un grupo de tamaño similar que recibieron placebo.

En función de su efectividad (aproximadamente 50%), la vacuna, ¿es una opción adecuada a la profilaxis antituberculosa actual que requiere una tanda de un mes de tratamiento antibiótico? Una razón para optar por esta vacuna es disminuir el riesgo de aparición de resistencias a los antibióticos.

Global Alliance Vaccines and Immunization (más conocida por su acrónimo GAVI) ha mostrado interés por esta vacuna.

Otras vacunas como la del papiloma vírico humano (que protege frente al desarrollo a largo plazo de tumores ginecológicos) tiene una protección estimada en un 70%; y una vacuna experimental contra la malaria, ensayada actualmente en entornos rurales de África, logra una protección que no supera el 39% (datos muy preliminares).

Bajo estas premisas, la pregunta es: ¿quién debería ser vacunado frente a la tuberculosis, bien para prevenir un primer contagio o, si se tiene una tuberculosis latente, para disminuir la probabilidad de que derive en una tuberculosis activa?

Un asunto trascendente es que aproximadamente una cuarta parte de la población mundial daría positivo (en un test de esputo o de sangre) a la tuberculosis latente, aun cuando nunca desarrolle la forma activa de la enfermedad. Esto significa que han estado expuestos a la micobacteria en algún momento de su vida. No obstante, la mayoría de las personas que desarrollan tuberculosis activa lo hacen en los dos años siguiente a un primer contagio. Esta conclusión se publicó en un trabajo de la revista médica British Medical Journal. Este estudio se acompañó de una editorial, publicada en el mismo número de la revista, escrito por Soumya Swaminathan en el que escribe que los aproximadamente 55 millones con riesgo más elevado de tuberculosis incluyen a niños pequeños con parientes contagiados, personas con grave desnutrición y/o inmunosupresión [por enfermedad o tratamiento farmacológico], e infectados con el virus VIH [un virus causante de grave inmunosupresión].

Se han llevado a cabo estudios de los distintos brotes de tuberculosis activa desde la década de 1930. Algunos, como los de las islas Feroe, en el Atlántico Norte (pertenecientes a Dinamarca) fueron paradigmáticos ya que al ser comunidades relativamente aisladas y reducidas, se pudo trazar un organigrama de los contagios.

Diversas organizaciones internacionales focalizadas en la lucha contra la tuberculosis (TB Alliance, e International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) prefieren centrarse en el tratamiento de la tuberculosis activa, no tanto en las formas latentes o en la profilaxis.

Hay quien considera a los contagiados con el bacilo tuberculoso que no han evolucionado a la forma activa de la enfermedad, verdaderas «bombas retardadas». La genética puede explicar la evolución de la forma latente a la forma activa. En este sentido se recuerda el denominado «desastre de Lübeck», un desgraciado incidente en el área de las vacunas: en el año 1929, cuando doscientos cincuenta recién nacidos alemanes recibieron una vacuna contra la tuberculosis. La vacuna estaba contaminada accidentalmente con bacilos vivos. Una tercera parte de los niños falleció; el resto sufrió graves quebrantos médicos.

Los tres medicamentos más novedosos para el tratamiento de las cepas XDR (eXtended Drug Resistant) son BedaquilinaDelamanida y Petromanid. El elevado coste de estos fármacos se trató en una reunión de Intellectual Property Watch en la que Sudáfrica, «Médicos Sin Fronteras», y Estados Unidos expusieron intereses contrapuestos. El gobierno sudafricano y la Organización No Gubernamental «Médicos Sin Fronteras», exigían la aplicación de una exención de los derechos de patente según una normativa de 1994, al objeto de que Sudáfrica (con una elevadísima prevalencia de la enfermedad) pudiese surtirse de versiones genéricas, más baratas, de estos medicamentos fabricadas por laboratorios de India u otros países. Las conclusiones fueron eufemísticas, pero no se logró acuerdo alguno.

La Organización Mundial de la Salud ha redactado una guía de tratamiento para la tuberculosis multirresistente.

La vacuna está formulada con los antígenos 32A y 39A de Mycobacterium tuberculosis. La valoración definitiva está pendiente de la conclusión de un ensayo clínico fase 3, actualmente en curso. Se pretende que la vacuna pueda ser útil pre- y post-exposición a la micobacteria al objeto de reducir la prevalencia mundial, en la esperanza de que la tuberculosis deje de ser un problema de salud global a mediados de la década de 2030.

En opinión de Mario C. Raviglione, de la Universidad de Milán, Italia, que dirigió el W.H.O.’s Global Tuberculosis Programme de 2003 a 2017.la vacuna parece prometedora, en cualquier caso mucho mejor que la centenaria BCG (Bacilo Calmette-Guérin).

La vacuna formulada con el bacilo Calmette-Guérin (abreviadamente: BCG) (no autorizada por la Food and Drug Administration estadounidense), protege a los recién nacidos contra algunos tipos de tuberculosis, pero no a los adolescentes y adultos frente a la tuberculosis pulmonar.

Desde hace un lustro, la mortandad por tuberculosis supera la causada por SIDA (ver antes en este mismo texto).

El microorganismo causante de la tuberculosis es Mycobacterium tuberculosis, conocido también como bacilo de Koch.

Los pacientes con tuberculosis activa sufren sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso, hemoptisis. La enfermedad no tratada tiene un elevado índice de mortalidad.

La tuberculosis se asocia con condiciones de hacinamiento y suciedad. Por ello la prevalencia varía sustancialmente en distintas comunidades, a veces muy próximas (por ejemplo, distintas zonas de una misma ciudad). El sol es muy dañino para la micobacteria, razón por la que se recomendaba a los pacientes tuberculosos tomar baños de sol en ambientes de aire puro (sanatorios en regiones montañosas).

El contagio suele producirse por proximidad con personas con tuberculosis latente o activa, incluyendo a los sanitarios que asisten a los enfermos. Las personas que viven en condiciones de hacinamiento en ambientes insanos son más propensas; así como, las personas tratadas con quimioterapia, malnutridas, sometidas a tratamiento inmunosupresor, diabetes, o que requieran diálisis.

Los expertos independientes y los del propio laboratorio (GlaxoSmithKline) comparten la opinión de que la vacuna necesita estudios más amplios, incluyendo pacientes con positividad para el VIH. Se deben realizar ensayos de distintas razas y grupos etarios, incluyendo a personas con negatividad en esputo y sangre para el bacilo de Koch.

Zaragoza, a 2 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Posible utilidad de un "insecticida nazi" en la lucha contra los mosquitos vectores de la malaria

publicado a la‎(s)‎ 28 oct. 2019 9:45 por Lopeztricas Jose-Manuel

POSIBLE UTILIDAD DE UN «INSECTICIDA NAZI» CONTRA LA MALARIA


Soldado británico desinfecta y desinsecta a una prisionera liberada de un campo de concentración nazi (fecha no precisada).

 

Terminada la Segunda Guerra Mundial, uno de los informes científicos que fueron confiscados por los aliados a los alemanes demostraba que DFDT (un insecticida desarrollado por el laboratorio farmacéutico Hoechst durante los años de guerra en Alemania) se mostraba mucho más efectivo que el DDT (desarrollado también en Alemania antes de la guerra) El deplorable comportamiento del laboratorio Hoechst durante el conflicto, experimentando sustancias (drogas y medicamentos) con prisioneros de campos de concentración, hizo que se rechazase la posibilidad de usar DFDT. Era moralmente inasumible. Así pues, este insecticida quedó relegado al olvido durante varias décadas.

Un artículo publicado recientemente en Journal of the American Chemical Society recupera los trabajos del Dr. Ward de finales de la década de 1940. En el trabajo se menciona que la potencia del DFDT cuadruplicaba la del DDT.

En el año 2006 la Organización Mundial de la Salud autorizó de nuevo el empleo del DDT tras años de suspensión, pero restringiendo su empleo a la pulverización de las paredes interiores de las viviendas; su uso masivo con fines agrícolas siguió prohibido.

La decisión de la Organización Mundial de la Salud se debió a la aparición de numerosas resistencias a los insecticidas piretroides que sustituyeron al DDT.

El DFDT es de acción más rápida que el DDT. Además, una de las formas quirales del DFDT es todavía más activa [que la mezcla racémica de los dos estereoisómeros]. Se infiere de esta observación una discriminación espacial en su mecanismo de acción, bien en la absorción de la molécula a través de la piel del insecto, bien en su engarce al canal de sodio de la membrana celular (neurotoxicidad).

A la luz de los conocimientos actuales el rechazo del DFDT no fue una decisión correcta. Se podrían haber usado dosis mucho más bajas tanto de DDT como de DFDT, con la consiguiente disminución del daño medioambiental y mayor eficacia como insecticida. Además, la posibilidad de rotar los dos insecticidas (DFDT y DDT) habría dificultado el surgimiento de resistencia entre los insectos.

Paul Hermann Müller sintetizó el DDT por primera vez en Alemania en el año 1939, descubriendo sus propiedades insecticidas. La empresa químico-farmacéutica J.R. Geigy, patentó el producto en Basilea (Confederación Helvética).

El DDT actúa como insecticida de contacto, esto es, los animales han de caminar sobre los cristales del producto, para que éste penetre en sus organismos a través de la piel.

Tras su absorción a través de la piel de las patas del insecto, el DDT s e une a las células nerviosas que se activan de manera permanente desencadenando una actividad nerviosa y muscular incompatible con la vida. Por fortuna, el DDT no es tóxico para los mamíferos.

Tras la Segunda Guerra Mundial el DDT fue el insecticida más utilizado contra las plagas y para la reducción de los vectores de graves enfermedades, con especial hincapié contra las hembras de diversas especies de Anopheles, vector del paludismo (malaria). Se pulverizaba desde avionetas de modo indiscriminado.

Estos insecticidas son también útiles frente a los vectores transmisores de otras enfermedades, tales como el denguefiebre amarillaZika, y otras.

La campaña de la Organización Mundial de la Salud dirigida a erradicar la malaria eliminando a los vectores se inició en 1955. Tras una reducción inicial de la población de los mosquitos, pronto aparecieron variantes resistentes y tras un éxito inicial el efecto se diluyó.

Rachel Carson publicó en el año 1962 Silent Spring. El libro representó un punto de inflexión en la percepción general de los problemas medioambientales. Se achacó la devastación ecológica al empleo masivo de insecticidas. El DDT permanece durante décadas, acumulándose en tejidos de animales, ascendiendo en la pirámide alimentaria.

Estados Unidos prohibió el DDT en el año 1972; esta decisión fue seguida por otras  muchas naciones.

En aquella época se inició el estudio químico detallado del DDT. De manera muy simplista, el DDT cristaliza de dos maneras: una con un patrón cristalino regular; y otra con un patrón caótico (tal como se observaba en ampliación de microscopio bajo luz polarizada). La forma más nociva para los insectos era la forma de cristalización caótica (esto es, no siguiendo ningún patrón regular).

Durante las revisiones bibliográficas llevadas a cabo como parte de sus experimentos, los científicos hallaron menciones al DFDT


DDT y DFDT son muy semejantes; la única diferencia (ver estructuras químicas) consiste en que dos átomos de flúor en el DFDT reemplazan a dos átomos de cloro en el DDT.

Los alemanes desarrollaron DFDT para evitar pagar regalías al laboratorio suizo (J.R. Geigy) que había patentado DDT en el año 1939.

Los químicos aliados que estudiaron los inventos germanos al concluir la Segunda Guerra Mundial declararon erróneamente que DFDT no ofrecía ventaja alguna sobre el DDT.


Hembra de Anopheles picando sobre la piel de un animal


Estructuras tridimensionales del DDT (izquierda) y DFDT (derecha)

A medida que el uso del DDT se expandía, el DFDT quedó relegado al olvido, incluso tras la concesión del Premio Nobel de Química en 1948 a su descubridor, el químico suizo Paul Hermann Müller, si bien el Premio Nobel fue motivado por el descubrimiento del DDT.

Algunos expertos se cuestionan aspectos tales como: dada la mayor potencia del DFDT en relación al DDT, el ambicioso programa de la Organización Mundial de la Salud de 1955, ¿habría conseguido erradicar a los mosquitos vectores con DFDT antes de que aparecieran mutantes resistentes? ¿Cómo hubiera sido la lucha contra la malaria si no se hubiese desdeñado el DFDT por razones políticas? No existe respuesta, si bien, dada la similitud estructural de ambas moléculas, tal vez las cosas no hubiesen sido muy diferentes. Otros investigadores estiman que un cambio estructural mínimo en una molécula modifica de un modo inesperado la eficacia. De ser así, la disponibilidad de una molécula a la que podríamos denominar un «segundo DDT» hubiese hecho factible la alternancia entre ambas sustancias en una lucha contra los mosquitos transmisores de graves enfermedades.

Conviene hacer ver a los ambientalistas que el empleo de insecticidas para controlar plagas humanas nada tiene que ver con su empleo indiscriminado en agricultura.

El asunto, lejos de las connotaciones históricas, cada vez más alejadas en el tiempo, no está resuelto.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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