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Sacubitril - Valsartán (LCZ696), nuevo fármaco para la insuficiencia cardíaca

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

SACUBITRIL-VALSARTÁN (LCZ696®) PARA EL FALLO CARDÍACO

Un medicamento experimental ha mostrado notable eficacia (medida en términos de supervivencia) en personas con insuficiencia cardíaca. Podría llegar a reemplazar a la que ha sido terapéutica habitual de esta patología durante los últimos 20 años.

Durante un extenso estudio clínico, este nuevo fármaco, desarrollado por la Compañía Farmacéutica helvética Novartis AG, ha logrado reducir la mortalidad y morbilidad derivada de la insuficiencia cardíaca en un 20%.

Uno de los dos autores principales del ensayo clínico, Milton Packer, profesor de Ciencias Clínicas en Texas Southwestern Medical Center, ha declarado que el nuevo fármaco representará un cambio de paradigma en el tratamiento del fallo cardíaco.

Los resultados de este ensayo se han presentado en el contexto del congreso de la European Society of Cardiology, que ha tenido lugar en Barcelona; siendo publicado en The New England Journal of Medicine [John JV., McMurray MD. Milton Packer MD., et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004].

La insuficiencia cardíaca (fallo cardíaco) es una enfermedad en la que el corazón no es capaz de bombear suficiente cantidad de sangre a todos los órganos, siendo su primer signo clínico la retención de fluidos (edema); y sus primeros síntomas, entre otros, insuficiencia respiratoria (disnea) y fatiga.

Según algunas estimaciones, más de 26 millones de personas sufren insuficiencia cardíaca en todo el mundo, siendo la causa principal de ingresos hospitalarios en Estados Unidos y la Unión Europea, según un estudio publicado en Journal of the American College of Cardiology.

Novartis AG ha declarado que presentará la solicitud de autorización del fármaco (LCZ696®, en su denominación preclínica) a la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana durante el último trimestre del presente año (2014); y a la Agencia Europea del Medicamento durante el primer trimestre de 2015. Si finalmente se autoriza, los pacientes con insuficiencia cardíaca podrían disponer de una interesante novedad farmacológica durante el próximo año.

Novartis ya había anunciado el pasado mes de marzo (2014) que el ensayo clínico que se estaba llevando a cabo se había concluido tempranamente porque la eficacia con el nuevo producto (LCZ696®) era notablemente superior al comparador (Enalaprilo).

Según analistas financieros, el nuevo medicamento podría generar facturaciones de billones de dólares anuales.

LCZ696® será probablemente un tratamiento caro en términos relativos, considerando el potencialmente elevado número de posibles usuarios. En Estados Unidos el coste diario será de alrededor de $7 ($2,500 al año). Esta cifra se debe comparar con los aproximadamente $4 mensuales que cuesta un tratamiento con las versiones genéricas de los medicamentos disponibles en la actualidad. Las compañías aseguradoras y los Sistemas Públicos de Salud podrían obstaculizar su libre prescripción. Sin embargo, este mayor coste del tratamiento se ha de contextualizar en el marco de la reducción de costes asociado a una disminución de la mortalidad y morbilidad.

El estudio, (PARADIGM-HF) [Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbility in Heart Failure] con una duración final de 27 meses (inferior al previsto), financiado por el laboratorio fabricante, Novartis AG, incluyó a 8.442 pacientes de 47 países con insuficiencia cardíaca grados II, III o IV, y fracciones de eyección ≤40%. Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos: (1º) grupo de estudio tratado con 200mg de LCZ696® b.i.d.; grupo control, tratado con 10mg de Enalaprilo b.i.d. Los pacientes de ambos grupos recibían el resto de medicación que les había sido prescrita antes de su inclusión en el ensayo. El resultado primario del estudio combinaba dos criterios: muerte de origen cardiovascular, y hospitalizaciones por fallo cardíaco. [b.i.d.: bis in die, esto es, administración “dos veces al día”].

Transcurridos los 27 meses desde el inicio del estudio, 21,8% de los pacientes del grupo de estudio (tratados con 200mg diarios de LCZ696® administrado en dos tomas) habían fallecido o precisado ingreso hospitalario por agravamiento de su fallo cardíaco; siendo este porcentaje del 26,5% en el grupo que recibió 10mg diarios de Enalaprilo en dos administraciones (grupo control). Esta diferencia fue un 20% más elevada, en base al parámetro estadístico hazard ratio. [En este caso se consideraron los dos criterios (mortalidad y morbilidad cardiovascular) de manera combinada].

[Hazard ratio se puede traducir como “cociente de  riesgo” pero se mantiene la terminología inglesa por ser de aceptación generalizada en el ámbito estadístico. De manera muy simple, el “cociente de riesgo” (hazard ratio) mide la diferencia relativa (cociente) de que se produzca el suceso cuya incidencia se está midiendo entre los grupos de comparación (grupo de estudio vs grupo control) en un momento dado a lo largo del estudio, sin que sea preciso esperar a concluir el ensayo].

Cuando se consideró cada criterio independientemente (muerte por causa cardiovascular u hospitalización por agravamiento del fallo cardíaco), la diferencia porcentual fue también del 20%, favorable al tratamiento con LCZ696®.

Otra lectura de los resultados de este estudio clínico es que fue preciso tratar a 32 pacientes con LCZ696® para prevenir una muerte de origen cardiovascular.

LCZ696® se toleró bien durante el ensayo, aunque algunos pacientes, tanto del grupo de estudio como del grupo control, debieron abandonar el ensayo por bajo aclaramiento plasmático de los fármacos (LCZ696® o Enalaprilo).

LCZ696® causó hipotensión con más frecuencia que Enalaprilo, pero éste se asoció a más nefrotoxicidad que LCZ696®.

Algunos prestigiosos cardiólogos (Marc A. Pfeffer, del Brigham&Women’s Hospital, de Boston, Massachusetts, USA), no involucrado en el estudio, manifestó su entusiasmo ante el nuevo fármaco, sobre todo teniendo en cuenta que el listón a superar es ya muy alto con la farmacoterapia existente.

Una opinión más crítica es la expresada por Alfred Bove, profesor emérito en Temple University, Florida, USA, afirmando que, si bien la disminución del riesgo relativo entre LCZ696® y Enalaprilo es significativo, la diferencia absoluta es solo del 3% (la muerte por cualquier causa, no solo cardiovascular, fue del 17% en el grupo de estudio vs 19,8% en el grupo control).

Un posible sesgo del ensayo clínico deriva de que solamente el 5% de los pacientes eran descendientes de africanos, a pesar de que la incidencia de insuficiencia cardíaca es especialmente elevada en este grupo poblacional. De hecho, hace una década una sustancia similar a LCZ696® no se llegó a comercializar porque causaba una elevada incidencia de angioedema entre los afroamericanos. LCZ696® no parece, en principio, causar este efecto adverso. No obstante, hay que ser cauteloso.

LCZ696® es una combinación de dos principios activos: Valsartán, un verdadero blockbuster de Novartis AG, comercializado como Diovan®; y Sacubitril (AHU377), un inhibidor de la enzima Neprilisina (véase bajo el epígrafe “Información complementaria”).

Diovan® ha perdido recientemente la protección de patente. De este modo, LCZ696® podría ayudar a “recuperar” comercialmente la molécula de Valsartán, asociándola a un inhibidor de la enzima Neprilisina. Y de paso contribuir a la recapitalización de Novartis tras el fracaso que representó la no autorización de su producto, Serelaxina, cuya indicación era la insuficiencia cardíaca aguda.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Los IECAs (Inhibidores del Enzima de Conversión de Angiotensina) han constituido desde hace 25 años la piedra angular del tratamiento del fallo cardíaco asociado a una baja fracción eyección. Enalaprilo demostró una reducción del riesgo de muerte en dos estudios clínicos [estudios CONSENSUS y SOLV, publicados en N Engl J Med (1987; 316: 1429-35; y: N Engl J Med 1991; 325: 293-302].

Por otra parte, cuando se usaba para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica se lograba una reducción de la mortalidad del 16%.

Tras los IECAs, surgieron los Bloqueantes del Receptor de Angiotensina (ARA-II, en la terminología farmacológica usual). Los fármacos de este grupo mostraron cierta inconsistencia en cuanto a la reducción de mortalidad [CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110: 2618-26]. Los Bloqueantes del Receptor de  Angiotensina se reservan a pacientes que no toleran la tendencia a producir tos de los IECAs.

Cuando los IECAs se asocian a un β-Bloqueante o un antagonista del receptor mineralocorticoide (Aldosterona, Eplerenona) la mortalidad se reduce 30%35% y 22%30% respectivamente.









Neprilisina es una endopeptidasa con Zinc (por lo tanto, una metalo-proteasa) neutra que cataliza la degradación de aminoácidos hidrófobos de diversas proteínas, entre ellas varios péptidos vasoactivos. La inhibición de esta enzima (Neprilisina) incrementa las concentraciones de estos péptidos vasoactivos, inhibiéndose los mecanismos neurohormonales que contribuyen a la retención de Na+, con el consiguiente aumento de la volemia y el tono vascular.






La combinación un Inhibidor del Sistema Renina-Angiotensina (IECA) con un Inhibidor de la Neprilisina demostró ser más eficaz que los regímenes terapéuticos solo con IECAs. Sin embargo, pronto se descartó esta asociación por los frecuentes casos de angioedema, sobre todo en la población afroamericana. [Recordar que la incidencia de insuficiencia cardíaca es especialmente elevada entre los afroamericanos].


LCZ696® combina Sacubitril (metabolizado a LBQ657, el verdadero inhibidor de la Neprilisina que corresponde a la estructura química que acompaña al texto) y Valsartán (un antagonista del receptor de angiotensina-II). A las dosis administradas de Sacubitril (200-400mg) se consigue inhibir la Neprilisina en un 90%. Los resultados preliminares muestran mayor eficacia (medida en términos de mortalidad y hospitalizaciones) que Enalaprilo. Y, además, esta asociación parece no dar lugar a cuadros de angioedema.

Una de las características más reseñables del estudio con LCZ696® es que el beneficio terapéutico (disminución de mortalidad y morbilidad cardiovascular) se logró en pacientes que ya estaban siendo tratados con otros fármacos para la insuficiencia cardíaca, tales como β-bloqueantes y antagonistas del receptor mineralocorticoide.

El estudio se diseñó también con el objetivo de reemplazar los IECAs o los ARA-II por LCZ696 en los protocolos de tratamiento del fallo cardíaco. Los resultados preliminares fueron tan consistentes que el ensayo clínico se concluyó tempranamente.

De sólito, muchos pacientes son tratados con dosis sub-terapéuticas de IECAs o ARA-II. Para evitar este sesgo, en el estudio comentado se estableció un “run-in-period” para asegurar que las dosis de LCZ696 se compararan con dosis de Enalaprilo que hubiesen mostrado de modo indubitado disminuir la mortalidad. Así, en este ensayo la dosis promedio de Enalaprilo (grupo control) fue de 19,9mg, superior a las dosis promedio usadas en los dos estudios realizados en los año 1987 y 1991 en los que se demostró la utilidad de Enalaprilo para la insuficiencia cardíaca (dosis promedio de 16,6mg y 18,4mg, respectivamente).

Los resultados del estudio con LCZ696 contrastan con los hallazgos desfavorables de un extenso estudio previo en el que se comparó Enalaprilo con Omapatrilat (un inhibidor de varias enzimas (enzima conversión angiotensina, Neprilisina y aminopeptidasa-P). En este estudio, Omapatrilat se administraba una vez al día (siguiendo la posología usada para el tratamiento de la hipertensión) aun cuando su superioridad sobre Enalaprilo no se mantenía durante todo el intervalo entre dosis). Esta experiencia previa con Omapatrilat determinó que se decidiera ajustar la posología de LCZ696 a dos tomas diarias.

El grupo tratado con LCZ696® tuvo mayor incidencia de hipotensión sintomática, sin que este hecho tuviese su reflejo en un mayor abandono de pacientes del grupo de estudio. Aun cuando la mayor incidencia de hipotensión da lugar a una menor perfusión renal, la creatinina sérica se incrementó menos en el grupo de estudio (tratado con LCZ696) que en el grupo control (tratado con Enalaprilo).

El principal problema observado con Omapatrilat, el riesgo de angioedema, estuvo relacionado con la inhibición de tres enzimas responsables de la degradación de bradiquinina (un péptido vasoactivo). El hecho de que Sacubitril (uno de los dos principios activos de LCZ696®) no inhiba la enzima de conversión de angiotensina y la aminopeptidasa-P, explica que no se hayan producido cuadros de angioedema.

De los resultados del estudio comentado se infiere que LCZ696® ha mostrado ser más eficaz que Enalaprilo (IECA), en el tratamiento del fallo cardíaco, medido en términos de reducción de riesgos de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca.

Zaragoza, 19 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Pembrulizumab (Keytruda), primer fármaco de una nueva clase farmacológica contra el melanoma avanzado

publicado a la‎(s)‎ 17/9/2014 0:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®), FÁRMACO CONTRA EL MELANOMA

El 4 de septiembre (2014) la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana autorizó el primero de una nueva clase de fármacos anticancerosos.

Pembrolizumab, comercializado por Merck (Merck Sharp & Dohme, para distinguirlo del laboratorio alemán Merck) como keytruda® (MK-3475, en su designación preclínica), ha sido aprobado para pacientes con melanoma avanzado refractarios a otros tratamientos.

La investigación del cáncer ha trabajado de modo vertiginoso durante las dos décadas pasadas tratando de descifrar cómo se las ingenian las células cancerosas para lograr eludir el sistema inmunitario del organismo.

Generalmente, el tumor consigue frenar la actividad del sistema inmunitario, una estratagema que le permite progresar de manera masiva y disruptiva. Pembrolizumab (Keytruda®) es el primer fármaco de una nueva clase de fármacos que inhibe la proteína PD-1, acrónimo de Programmed Death Receptor-1.

Si Pembrolizumab cumple las expectativas, supondrá una novedosa estrategia contra carcinomas malignos sin necesidad de recurrir a quimioterapia citotóxica.

Esta aproximación terapéutica puede ser útil en muchos tipos de cáncer aunque, hasta ahora, los mejores resultados en estudios clínicos se han conseguido en melanoma, cáncer pulmonar y cáncer renal.

Los tratamientos con Pembrolizumab serán costosos, aproximadamente $12,500 al mes ($150,000 al año).

Los responsables de Merck han declarado que el precio de Keytruda® se hallaba en línea con el otros medicamentos antineoplásicos. Muchos oncólogos han expresado sus quejas por la escalada de precios de los nuevos fármacos contra el cáncer. Algunos hospitales oncológicos de Estados Unidos están limitando la adquisición de estos nuevos medicamentos debido a su elevado precio, incluso para los pacientes con mayor cobertura sanitaria.

En Estados Unidos, Merck se ha adelantado a Bristol-Myers-Squibb, Roche y AstraZeneca, que también tienen potenciales productos bloqueantes del receptor PD-1.

Nivolumab, el fármaco de Bristol Myers Squibb, desarrollado conjuntamente con Ono Pharmaceutical, fue autorizado hace dos meses en Japón, para el tratamiento del melanoma avanzado, registrado con el nombre de Opdivo®.

Según analistas financieros de Wall Street, esta nueva clase de inmunoterapia del cáncer podría alcanzar colectivamente facturaciones de decenas de billones de dólares.

Keytruda® ha sido aprobado por la F.D.A. de modo acelerado, sin completar los tres escalados de ensayos clínicos necesarios para demostrar que prolonga la supervivencia.

Keytruda® (Pembrolizumab) fue aprobado sobre la base de un ensayo clínico fase 1 más largo de lo normal, que involucró a 173 pacientes. No se incluyó grupo control. Se logró el colapso de los tumores al cabo de 24 meses de tratamiento, manteniendo el efecto durante intervalos de tiempo de 1,4 a 8,5 meses, e incluso más allá.

Con independencia de su aprobación por la F.D.A., Merck tendrá que llevar a cabo dos estudios controlados para verificar que Pembrolizumab puede prolongar la vida de los pacientes y retrasar la progresión de la enfermedad.

Pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal [el sufijo –mab, de monoclonal antibody, así lo indica], es el sexto nuevo medicamento contra el melanoma autorizado desde el año 2011, modificando el pronóstico de un tipo de cáncer que hasta hace poco tiempo se consideraba incurable.

Los cinco fármacos previos aprobados para el tratamiento del melanoma desde el año 2011 han sido: Ipilimumab (2011), Peginterferón-α-2b (2011), Vemurafenib [pacientes con melanoma con la mutación BRAFV600] (2011), Dabrafenib (2013) y Trametinib (2013).

Ipilimumab, de Bristol Myers Squibb, fue la primera inmunoterapia contra el melanoma. Su mecanismo de acción consiste también en “liberar el freno” del sistema inmunitario, efecto que consigue mediante el bloqueo de una proteína distinta, denominada CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4).

Pembrolizumab se administra por infusión IV intermitente cada 3 semanas. Se ha autorizado para pacientes refractarios a un tratamiento anterior con Ipilimumab (Yervoy®) y que tampoco responden al tratamiento con fármacos inhibidores del gen BRAF (una proteína quinasa con los aminoácidos serina y treonina en su centro activo).

La supervivencia promedio de los pacientes que no responden a los tratamientos con Ipilimumab y/o Dabrafenib (inhibidor de las quinasas BRAF), suele ser de pocos meses.

Los inhibidores del receptor PD-1 activan la respuesta inmunitaria de manera más específica que Ipilimumab, con lo que sus efectos adversos son menores. No obstante, Pembrolizumab tiene una yatrogenia significativa. La seguridad de Keytruda® se estableció en un estudio con 411 pacientes con melanoma avanzado. Los efectos adversos notificados fueron los siguientes: fatiga, tos, náusea, prurito, dermatitis, anorexia, estreñimiento, artralgia y diarrea. Con muy baja incidencia también se notificaron reacciones derivadas de la interferencia de Pembrolizumab con el sistema inmunitario, afectando al pulmón, colon, glándulas endocrinas e hígado.

Melanoma, un tipo infrecuente pero muy agresivo de cáncer cutáneo, ha demostrado en el pasado ser relativamente susceptible al sistema inmune, siendo así que los primeros fármacos desarrollados como inmunoterapia han sido aprobados para esta enfermedad.

La principal causa del melanoma es una exposición excesiva a la radiación ultravioleta.

Los fármacos bloqueantes del receptor PD-1 también se han mostrado efectivos frente a cánceres pulmonares, gástricos, hepáticos, vesicales y renales.

Según Roger M. Perlmutter, responsable de Investigación y Desarrollo de Merck, el laboratorio ha ensayado Keytruda® en más de 6.000 pacientes con 30 tipos de tumores diferentes.

Pembrolizumab puede asociarse con otros medicamentos para superar sus propios beneficios terapéuticos.

Zaragoza, 17 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Copaxone (acetato de Glatirámero), debate sobre los derechos de comercialización

publicado a la‎(s)‎ 16/9/2014 2:19 por Lopeztricas Jose-Manuel

COPAXONE®: DEBATE SOBRE LOS DERECHOS DE COMERCIALIZACIÓN

Fotografía: línea de producción de Copaxone® del laboratorio Teva Pharmaceuticals

Teva Pharmaceutical Industries, el mayor fabricante mundial de medicamentos genéricos, ha sido muy criticado por tratar de bloquear la comercialización de versiones genéricas de su único fármaco “de marca”, Copaxone® (acetato de Glatirámero), fármaco para la esclerosis múltiple (esclerosis en placas) cuyos derechos de patente vencieron el pasado mes de mayo (2014).

Teva solicitó  a la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana la ampliación de los derechos de patente del fármaco hasta septiembre de 2015, pero el Tribunal Supremo de Estados Unidos, ha rechazado la petición.

El último año las ventas globales de Copaxone® han ascendido a $4.3 billones, de las que $3.2 billones se han obtenido en Estados Unidos. El fármaco lleva comercializado 17 años, siendo el medicamento más prescrito para la esclerosis múltiple. Copaxone® representa por sí solo el 20% de los ingresos del laboratorio; y aproximadamente la mitad de sus beneficios. De ahí su importancia.

Sin embargo, la comercialización de versiones genéricas de Copaxone® supondrían un alivio económico para los Sistemas de Salud, públicos y privados. Los costes del tratamiento (paliativo) de la esclerosis múltiple se han cuadruplicado durante la última década, estimándose que el tratamiento anual de la enfermedad supone un gasto farmacológico de aproximadamente $60,000 (sesenta mil dólares).

Una estrategia de Teva para mantener la prescripción de Copaxone® es tratar de reconducir las prescripciones a una formulación galénica que acomoda la prescripción a tres inyecciones semanales espaciadas al menos 48 horas. Esta nueva formulación supone una ventaja posológica respecto a la actual, que obliga a una inyección subcutánea diaria. Además, esta nueva preparación de acetato de Glatirámero no entraría en competición con versiones genéricas. Una vez que los pacientes se adaptan a esta nueva posología, más cómoda, es difícil para los Clínicos conseguir que los pacientes acepten la antigua formulación, para la que sí existirán versiones genéricas.

Teva arguye la complejidad de la síntesis del medicamento para mantener su exclusividad. Los fármacos genéricos tienen sutiles diferencias con los medicamentos originales que pueden hacerlos menos efectivos e incluso más tóxicos.

Hace 10 años, Aventis, en la actualidad integrado en la multinacional francesa Sanofi Aventis, argumentó las mismas razones para defender su medicamento anticoagulante Lovenox® (Enoxaparina sódica). [En España Enoxaparina sódica se comercializa como Clexane®].

En este caso, Teva estaba en el frente contrario tratando de introducir su Enoxaparina sódica genérica. Finalmente la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana aprobó la versión genérica de Enoxaparina sódica de Teva.

Copaxone® (acetato de Glatirámero) está constituido por cuatro aminoácidos unidos en cadenas peptídicas de varios tamaños y secuencias.

Si bien su mecanismo de acción preciso no se conoce, parece actuar como un análogo de la proteína básica de la mielina (A1), sustituyendo la que destruye el sistema inmune del paciente conforme progresa la enfermedad.

La inyección subcutánea de 20mg de acetato de Glatirámero logra disminuir la frecuencia de recidivas en la esclerosis múltiple remitente-recidivante, la forma clínica más común de la enfermedad.

El U.S. Glatiramer Acetate Study siguió a 223 pacientes tratados con este medicamento durante 15 años. El estudio, iniciado en el año 1991, concluyó en el año 2006. Tras tres lustros de tratamiento, más del 80% de los pacientes podían deambular sin ayudas técnicas. Todos los pacientes estaban diagnosticados de esclerosis múltiple desde hacía 22 años. El tratamiento disminuyó la incidencia de recaídas anuales desde un 1,12% a 0,25%; y el 65% de los pacientes no progresaron al segundo estadio de la enfermedad (esclerosis múltiple progresiva secundaria). No se comunicaron efectos adversos a largo plazo, durante los 15 años del estudio.

La F.D.A. autorizará muy probablemente dos formulaciones galénicas genéricas de acetato de Glatirámero, una diseñada conjuntamente por Momenta Pharmaceuticals y Sandoz (división de genéricos de Novartis AG); y la segunda de Mylan Pharmaceuticals en asociación con Natco Pharma.

Los fabricantes de las versiones genéricas de acetato de Glatirámero han declinado manifestarse acerca de si iniciarán su comercialización inmediatamente o esperarán la posible apelación de Teva al Tribunal Supremo de Estados Unidos.

En este ínterin, Teva confía en que de las 85.000 prescripciones actuales de Copaxone® en Estados Unidos, unas 30.000 deriven hacia la nueva formulación de tres administraciones subcutáneas semanales, para la que no existe alternativa genérica. Esta formulación galénica de posología más cómoda fue aprobada por la F.D.A. en enero de 2014.

Con este fin, Teva ha creado una compañía, Shared Solutions, para inducir a pacientes y médicos a modificar su prescripción.

Teva ha establecido un precio para su nueva formulación de Copaxone® en $4,641 al mes, mientras la formulación de administración diaria tiene un coste mensual de $5,060.

Al objeto de evitar estas argucias, se ha propuesto que todas las prescripciones de Copaxone® de administración diaria se cambien directamente a las versiones genéricas, permitiendo solo la sustitución a la nueva formulación galénica cuando haya razones que lo justifiquen. Esta estrategia podría ahorrar importantes cantidades de dinero a los Sistemas de Salud.

En seis peticiones realizadas a la F.D.A. desde el año 2008, Teva ha declarado que a los medicamentos genéricos se les debería exigir la realización de ensayos clínicos, antes de su autorización.

Synthon, una Compañía Farmacéutica holandesa, ha llevado a cabo estudios clínicos con su versión genérica de acetato de Glatirámero, mostrando una eficacia comparable al Copaxone® en la disminución de las lesiones cerebrales. La Agencia Europea del Medicamento exige tales estudios clínicos, pero no la F.D.A. norteamericana.

Zaragoza, 16 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Virus Ébola como potencial arma biológica

publicado a la‎(s)‎ 14/9/2014 23:40 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 14/9/2014 23:40 ]

Fotografía microscópica ampliada 25.000 veces que muestra multitud de virus Ébola (color verde) saliendo de una célula infectada (color naranja)

VIRUS ÉBOLA COMO POTENCIAL ARMA BIOLÓGICA

A comienzos de septiembre se produjo un incidente en el aeropuerto de Lagos (capital administrativa y financiera, pero no política de Nigeria) cuando un oficial federal de aviación recibió deliberadamente un pinchazo con una jeringuilla. Este hecho, que en otras circunstancias no habría recibido excesiva atención, fue considerado y gestionado como una situación alarmante, dada la infección por el virus hemorrágico Ébola.

Tanto la jeringuilla como el oficial agredido fueron trasladados a un centro médico en Houston, Estados Unidos. Afortunadamente, la determinación del contenido de la jeringa y el examen del  oficial dieron resultado negativo para el virus Ébola.

Según expertos en bioterrorismo, es extremadamente difícil para cualquier grupo terrorista usar el virus Ébola como arma biológica. Lo más probable es que matase a los que intentasen preparar el arma biológica antes de que pudieran dispersar su contenido en áreas pobladas. Sin embargo, no es descartable la realización de ataques a escala más reducida.

Incluso si algunos terroristas se auto-infectasen deliberadamente, y transportasen el virus mientras su estado de salud se lo permitiese, el daño que podrían causar sería limitado. Un ataque estas características apenas sería mortífero en un país avanzado. El mayor impacto derivaría del pánico social y el impacto sobre la economía. Imagínese que alguien manifestase su condición de contagiado en un vuelo internacional: bloquearía el aeropuerto de llegada, todos los pasajeros deberían ser ingresados en condiciones de máxima seguridad; y los trastornos económicos posteriores  son difíciles de evaluar.

El gobierno federal de Estados Unidos considera el virus Ébola y otras fiebres víricas hemorrágicas como potenciales y peligrosas armas biológicas, tales como la viruela (mantenida en laboratorios de alta seguridad), ántrax, botulismo, peste bubónica y tularemia.

Tanto las vacunas, actualmente en preparación, como el medicamento ZMapp® se han desarrollado contando con la financiación del gobierno federal de Estados Unidos.

Una secta terrorista japonesa llevó a cabo un ataque con “gas nervioso” en el metro de Tokio, Japón en el año 1995, matando a 13 personas. Poco antes de este atentado, el dirigente de la secta, Aum Shinrikyo, había viajado a Zaire (actualmente República Democrática del Congo), bajo el amparo de una organización de ayuda humanitaria. Sin embargo su verdadero objetivo era obtener muestras del virus Ébola, cuyo primer brote epidémico se había descubierto en poblados ribereños del río Ébola (de ahí su patronímico) en el país centroafricano. No tuvo éxito en su misión y el ataque terrorista en Tokio se llevó a cabo finalmente con “gas nervioso”.

La Unión Soviética (que se disolvió en diciembre de 1991) también trató de desarrollar un arma biológica usando virus Ébola. Las dificultades, y la muerte por infección con el virus del responsable del proyecto tras pincharse accidentalmente con una jeringuilla que contenía el virus condujo a la reestructuración del proyecto hacia el uso del virus Marburg, estrechamente relacionado con el virus Ébola.

Raymond A. Zilinskas, director del programa de no-proliferación de armas biológicas y químicas, del Chemical & Biological Weapons Nonproliferation Program, adscrito al Monterey Institute of International Studies, y coautor del libro “The Soviet Biological Weapons Program: A History” (Harvard Universitiy Press 2012) afirmó que el gobierno soviético encontró dificultades para la producción en masa del virus Ébola. Intentó entonces la producción masiva del virus Marburg en una forma estable si era dispersado en el aire.

La posibilidad de ataques terroristas mediante el contagio deliberado por el virus Ébola no es descartable porque el periodo de incubación es de 2 a 21 días, según la Organización Mundial de la Salud. Así las personas infectadas podrían expandir la infección durante más de una semana antes de que la enfermedad los invalidase. Así, una persona infectada de manera premeditada podría alcanzar cualquier lugar del planeta sin manifestar sintomatología alguna. Sin embargo, hay dos factores que dificultan el uso del virus Ébola con fines criminales: de un lado, las personas no son plenamente contagiosas hasta que la sintomatología no se hace evidente; y, de otro lado, la infección no se contagia por vía aérea, sino que requiere contacto directo con los fluidos del enfermo.

No obstante, algunas investigaciones han mostrado que cuando monos son obligados a realizar inhalación forzada de virus Ébola, se pueden llegar a contagiar.

En este sentido, las esporas de ántrax son muy contagiosas por inhalación, constituyendo un arma biológica potencialmente más “efectiva” y peligro sa.

Zaragoza, 15 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Dengue, esperanzadores resultados de una vacuna experimental

publicado a la‎(s)‎ 12/9/2014 5:50 por Lopeztricas Jose-Manuel

DENGUE: ESPERANZADORES RESULTADOS DE UNA VACUNA EXPERIMENTAL

Paciente aquejada de dengue en un hospital de Paquistán

Una vacuna experimental contra el dengue (“fiebre quebrantahuesos”) está siendo desarrollada por Sanofi Aventis. En el segundo ensayo clínico que se ha llevado a cabo ha demostrado una eficacia del 60%.


Trabajadores en la fábrica de Sanofi Pasteur en Neuville-sur-Saône, Francia. Se prevé que se puedan fabricar 100 millones de dosis en el año 2016.

El estudio clínico se ha llevado a cabo en 20.875 niños del Caribe y Latinoamérica con edades comprendidas entre 9 y 16 años. Según el fabricante (la multinacional francesa Sanofi Aventis),  la administración profiláctica de la vacuna ha reducido la frecuencia de nuevos casos en algo más del 60% (60,8%) en el grupo de población estudiado.

Así mismo, la frecuencia de hospitalizaciones por dengue disminuyó en un 80,3% en relación al grupo comparativo que recibió dosis de placebo.

Los resultados de este estudio clínico son muy parecidos a los presentados tras el primer ensayo clínico llevado a cabo con la vacuna, en el que alrededor de 10.000 niños del sudeste de Asia lograron una protección frente al riesgo de contraer dengue del 56,5%.

Un problema que ha de resolverse es que la vacuna, en su formulación actual, es menos eficaz en niños más mayores, el grupo de edad con más riesgo de contagio.

La vacuna parece prevenir la enfermedad en su versión más grave, el cuadro hemorrágico. Además, dado que Sanofi Aventis es uno de los laboratorios que lleva más tiempo investigando una vacuna contra el dengue, puede persuadir a muchos gobiernos para adoptar la vacunación entre las poblaciones más susceptibles. Así se ha expresado Scott B. Halstead, asesor científico de la Organización altruista Dengue Vaccine Initiative.

En ausencia de otras vacunas y de tratamientos farmacológicos eficaces, una vacuna que reduce el número de casos a la mitad, y disminuye las hospitalizaciones en un 80% se debe considerar un trascendente progreso.

El Dr. Viehbacher, responsable de Sanofi Aventis, ha declarado que se presentará la solicitud de autorización durante el primer trimestre del próximo año (2015). Afirmó que la prioridad en su distribución será México, Brasil, Colombia, Singapur y Malasia.

Sanofi Aventis ha invertido más de 1,7 billones de euros (aproximadamente $1.7 billones) en el desarrollo de la vacuna. Guillaume Leroy, responsable de la línea de fabricación de la vacuna ha declarado que ya ha comenzado su producción en una fábrica construida en las afueras de Lyon con objeto de tener capacidad de producir más de 100 millones de dosis anuales en el año 2016.

Según algunas estimaciones entre 50 y 100 millones de personas contraen dengue cada año, aunque hay quien considera que la cifra real es muy superior.

La primera descripción del dengue la llevó a cabo Benjamin Rush en Philadelphia, Estados Unidos, en el año 1870. El dengue causa fiebre elevada e intensos dolores musculares y articulares (de ahí que se conozca como “fiebre quebrantahuesos”). En los casos más graves, da lugar a hemorragias potencialmente mortales. La incidencia de dengue ha aumentado con rapidez durante los últimos años, debido en parte a la urbanización y la adaptación a este nuevo entorno del mosquito vector, Aedes aegipty. Hasta ahora, el dengue quedaba restringido a zonas tropicales, pero el aumento de temperatura y los movimientos de población dan lugar a un mayor número de casos en regiones templadas.

Actualmente (finales de agosto de 2014) hay un brote epidémico en Tokio, el primero desde hace 70 años. Se están llevando a cabo fumigaciones en los parques de la enorme metrópoli al objeto de eliminar el mosquito transmisor.

La infección también ha aparecido en los Cayos de Florida, Estados Unidos, posiblemente importados desde la región del Caribe donde se ha producido un importante brote epidémico durante este verano. Algunos turistas españoles han regresado con dengue de sus vacaciones caribeñas durante los últimos meses.

Los resultados de los dos estudios clínicos han mostrado que la vacuna fue más efectiva en personas que previamente se han expuesto al parásito. Esta circunstancia podría hacer que la vacuna fuese especialmente útil en regiones endémicas, y menos eficaz para prevenir el contagio de turistas o viajeros circunstanciales.

La vacuna contra el dengue es la vacuna contra el virus de la fiebre amarilla debilitado y modificado genéticamente para que fabrique cuatro proteínas que cubran los cuatro serotipos del virus del dengue. Se administra en tres inyecciones a lo largo de un año.

Sin embargo, la vacuna parece especialmente débil contra uno de los cuatro serotipos de virus de dengue, más precisamente el serotipo 2. En el estudio en Latinoamérica, la protección frente al serotipo 2 fue del 42,3%, del 50% contra el serotipo 1; y superior al 70% frente a los serotipos3 y 4.

Hasta ahora la vacuna ha mostrado una excelente tolerancia, con un patrón de efectos adversos similar en ambos brazos del ensayo (grupo de estudio vs grupo placebo).

Los resultados pormenorizados serán presentados por Sanofi Aventis en una próxima conferencia internacional que tendrá lugar en noviembre (2014), a la vez que publicados en una revista médica de impacto internacional. El estudio se ha llevado a cabo en Brasil, Colombia, Honduras, México y Puerto Rico.

[Los cuatro serotipos del virus del dengue están presentes en todos los países tropicales que circundan la tierra. Cualquiera de los serotipos puede causar un síndrome de gravedad muy variable, siendo la forma hemorrágica la más prevalente y grave. Se caracteriza por un súbito incremento de la permeabilidad capilar consecuencia de la secreción masiva de citoquinas por las células T infectadas por el virus.

El serotipo 1, transmitido por Aedes albopictus, es más común en adultos, siendo el de mayor prevalencia en Hawái. En Cuba y Singapur son relativamente frecuentes infecciones secuenciales especialmente virulentas.

Las infecciones en niños son más significativas en situaciones donde los títulos anti-dengue de sus madres son bajos y, por lo tanto, están escasamente protegidos desde un punto de vista inmunológico].

Zaragoza, 12 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Toxoplasma gondii

publicado a la‎(s)‎ 11/9/2014 5:06 por Lopeztricas Jose-Manuel

TOXOPLASMA GONDII

Microfotografía de las formas tisulares quísticas (bradizoítos) de Toxoplasma gondii

El género Toxoplasma fue establecido por Nicolle y Manceaux en el año 1909 para un organismo unicelular que descubrieron en un pequeño roedor (Ctenodactylus gundi) en el norte de África. Denominaron al parásito Toxoplasma gondii.

Durante muchos años no hubo acuerdo en el ámbito de la taxonomía zoológica acerca de su inclusión entre los Sporozoa, ya que los toxoplasmas se multiplican por fisión binaria (no por esquizogonia), no tienen un hospedador específico, no precisan un artrópodo como vector y carecen de fase sexual o de resistencia. Tras diversas controversias, el Comité de Taxonomía y Problemas Taxonómicos de la Sociedad de Protozoólogos decidió incluirlo en el Phylum Sporozoa en el año 1964.

Su prevalencia es mundial, hasta el punto de considerarse que la mitad de la población ha desarrollado anticuerpos frente a Toxoplasma gondii.

Toxoplasma gondii es un organismo de 4 a 6 mcm de longitud x 2 a 3 mcm de ancho, con extremos redondeados o afilados.

Examinados al microscopio electrónico, tras tinción Giemsa o Wright, aparecen de color azulado con una masa roja en el centro (la cromatina nuclear). De hecho el núcleo se halla en uno de los extremos, mientras en el otro hay un corpúsculo “paranuclear”.

Remeda en su aspecto a las leishmanias, pero, a diferencia de éstas últimas, no tiene cinetoplasto ni formas flageladas. En estudios llevados a cabo en tejido de riñón de mono, un solo toxoplasma invade una sola célula, se multiplica exponencialmente, adoptando luego una forma de reposo.

En estudios de microscopía electrónica se han diferenciado dentro del toxoplasma varias partículas, tales como mitocondrias, corpúsculos yuxtanucleares, y otras menos diferenciadas.

En las infecciones humanas (muchas de ellas asintomáticas) los toxoplasmas se encuentran en los frotis de los exudados y en los tejidos granulomatosos, intracelulares o en masas parecidas a quistes.

Toxoplasma gondii se divide por fisión binaria longitudinal (no por esquizogonia), primero el núcleo y a continuación el citoplasma.

[Esquizogonia es una de las fases de la reproducción habitual de los protozoos que suele producirse en los hepatocitos o los hematíes. El parásito crece y se divide rápidamente formando un esquizonte (un remedo de quiste lleno de merozoítos). En el paludismo (malaria) la rotura del hematíe libera los merozoítos dando lugar a un máximo febril].

La toxoplasmosis humana se puede deber a infección exógena o congénita, siendo esta última la más común en los países desarrollados.

Weinman y Chandler hallaron en el bienio 1954-1956 que la ruta más común de infección exógena era el consumo de carne poco cocida de cerdos que se hubiesen infectado al ingerir roedores infectados. [Weinman D, Chandler A.H. Toxoplasmosis in Swine and Rodents. Reciprocal Oral Infection and Potential Human Hazard. Proc Soc Exp Biol & Med. 1954; 87: 211-216].

Hutchinson escribía en el año 1969 lo siguiente: «el toxoplasma es extraordinario en todas las fases conocidas de su historia natural, ya que los trofozoítos y los quistes son transmisibles en condiciones naturales. Los trabajos actuales (1969) indican que hay formas no conocidas que también son transmisibles y que quizá tengan una gran relación con la epidemiología de la enfermedad, quizá más que cualquiera de las formas hasta ahora descritas». [Hutchison W. M., Dunachie J.F., Work W. Transsmisible Toxoplasma. Nippostrongylus and Toxoplasma. Symposia of the Brit. Soc. for Parasitol. 1969; 7: 51-53].

Toxoplasma gondii se ha aislado de la sangre, saliva, orina, materia fecal, exudados conjuntivales y leche materna. Es un parásito extraordinariamente ubicuo: es capaz de parasitar cualquier célula nucleada de cualquier vertebrado de sangre caliente.

Ya en el año 1948, Eichenwald demostró que la infección (toxoplasmosis) se puede transmitir vía intrauterina y durante la lactancia (experimentos en ratones hembras). [Eichenwald H. Experimental Toxoplasmosis. I Transmission of the Infection in Utero and Through the Milk of Lactating Female Mice. Amer J Dis Child. 1948; 76: 307-315].

La toxoplasmosis asintomática (tanto en animales como en el hombre) perpetúa la infección.

Mediante estudios serológicos, Sabin demostró en 1941 que la incidencia de toxoplasmosis era especialmente elevada en niños con transtornos psicomotores, con o sin hidrocefalia, cuando los síntomas se acompañan de calcificación cerebral o coriorretinitis. [Sabin A. B. Toxoplasmatic Encephalitis in Children. J Am Med Assoc. 1941; 116: 801-807].

CICLO BIOLÓGICO

Imagen (modificada) del Center for Disease Control and Prevention

Los únicos hospedadores conocidos de Toxoplasma gondii son los miembros de la familia de los felinos (Felidae). Los quistes no esporulados se hallan en la materia fecal de los gatos, generalmente durante periodos de 1 a 2 semanas, pero en gran número. Una vez expulsados, los quistes (técnicamente ooquistes) tardan de 1 a 5 días en esporular, requisito imprescindible para llegar a ser infecciosos.

Los hospedadores intermediarios más comunes (roedores y aves) se infectan por la ingestión de materia contaminada con las esporas de Toxoplasma gondii. Tras su ingestión las esporas se reactivan, liberando taquizoítos (forma replicativa, intracelular, responsable de la diseminación y destrucción tisular). Cuando se forman quistes, los taquizoítos se denominan bradizoítos, aun cuando ambas formas son morfológicamente indistinguibles.

Los felinos se infectan al ingerir roedores que contienen los bradizoitos que forman los quistes tisulares.

La origen de la infección humana se produce por:

*      Comer carne insuficientemente cocinada de animales que alojan quistes tisulares (por ejemplo: carne de cerdo).

*      Consumo de alimentos o agua contaminada con heces de gatos, incluidos las mascotas.

*      Transfusión de sangre o transplante de órganos

*      Transmisión maternofilial (del útero al feto; y de la madre lactante al recién nacido).

En los humanos, los parásitos forman quistes tisulares, sobre todo en el músculo esquelético, miocardio, cerebro y ojos. Los quistes pueden estar presentes durante décadas.

El diagnóstico diferencial es serológico (anticuerpos frente a Toxoplasma gondii).

El diagnóstico de infecciones congénitas se lleva a cabo en el líquido anmiótico, usando la técnica de la PCR (Polimerase Chain Reaction).

FISIOPATOLOGÍA

La vía de acceso del toxoplasma al hombre es nasal u oral. Una vez ingerido, el parásito se le localiza en gánglios linfáticos, cerebro, pulmones y potencialmente cualquier otro tejido u órgano. Sin embargo, Toxoplasma gondii tiene trofismo por las células del sistema reticuloendotelial y las que tapizan el endotelioo vascular, en las que se divide por fisión binaria (no por esquizogonia). Tiende a formar consolidados granulomatosos. Las lesiones cerebrales tienden a calcificarse. La ubicuidad del parásito tiene su reflejo en manifestaciones clínicas tales como linfadenopatías, exantema que remeda al del tifus, meningoencefalitis y coriorretinitis.

Las embarazadas no padecen sintomatología clínica. Sin embargo, si el feto se contagia desde la madre durante el tercer trimestre del embarazo, la afectación cerebral puede tener gravísimas consecuencias, con microcefalia o hidrocefalia con secuelas de trastornos psicomotores. La mortalidad de los neonatos es muy elevada; y los que sobreviven padecen graves y permanentes discapacidades.

En el año 1958, Remington señaló la presencia de lesiones toxoplásmicas en el útero del cual el feto debe ser expulsado. [Remington J.S., Jacobs L., Melton M.L., Kaufman H.E. Chronic Toxoplasma Infection in a Human Uterus. J. Parasitol 1958; 44: 587]. Aun cuando la madre no tenga signos clínicos de infección toxoplásmica, la infección es responsable de un significativo número de abortos (Robertson, 1960). [Robertson J.S. Excessive Perinatal Mortality in a Small Town Associated with Evidence of Toxoplasmosis. Brit Med J 1960; ii:91-96]. En el caso de gemelos, uno de ellos puede manifestar signos clínicos de toxoplasmosis al nacer, mientras el otro no presentar signo alguno, aun cuando tenga títulos elevados de anticuerpos. En los niños con toxoplasmosis congénita, los microorganismos tienen predilección por el encéfalo y la retina. Cuando los recién nacidos sobreviven a la infección toxoplásmica, son comunes secuelas tales como retraso mental y epilepsia.

La toxoplasmosis también puede ser adquirida después del nacimiento; y aun en la vida adulta. Las infecciones de los niños tras el parto, así como las adquiridas tras el parto suelen ser asintomáticas, aunque en ocasiones pueden producir lesiones encefálicas, corriorretinitis o miocarditis clínica.

La sintomatología de la infección por Toxoplasma depende del asiento anatómico del parásito y del grado de daño hístico producido. Durante la fase aguda se pueden diferenciar cuatro tipos de síntomas:

*      Síndrome que remeda al tifus.

*      Cuadro clínico cerebro-espinal, acompañado de fiebre, delirio y convulsiones.

*      Linfadenitis febril simulando fiebre ganglionar.

*      Adenopatía ganglionar asintomática y afebril.

Como describieron Roth y Piekarski en 1959, los signos clínicos linfadenitis y adenopatía ganglionar son los más comunes. [Roth F., Piekarsi G. Ueber die Lymphknoten-Toxoplasmose der Erwach-senen. Virchows Arch Path Anat 1959; 332: 1255-1268].

La miocarditis suele presentarse como complicación (estudios de Paulley, 1956). [Paulley J.W., Jones R., Green W.P.D., Kane E.P. Myocardial Toxoplasmosis. Brit Heart J 1956; 18: 55-64].

PRONÓSTICO

La toxoplasmosis suele ser mortal en niños pequeños aun cuando las madres sean asintomáticas. Sin embargo, los hijos posteriores al hijo infectado no padecerán la infección.

Los niños pequeños con toxoplasmosis que sobreviven suelen padecer invalidez permanente.

El pronóstico de la toxoplasmosis en adultos depende en gran medida de la localización y extensión de las lesiones tisulares.

La determinación de la toxoplasmosis es rutinaria en la atención médica prenatal (al menos en los países desarrollados).

TRATAMIENTO

En pacientes sin compromiso inmunológico con linfadenopatía el tratamiento es innecesario porque la enfermedad es autolimitada en su extensión.

Si se presenta toxoplasmosis visceral, o la sintomatología es persistente y relativamente grave, se recomienda instaurar un tratamiento de 2 a 4 semanas de duración.

Cuando se presenta toxoplasmosis ocular, la decisión de tratamiento es relativamente compleja, debiendo tenerse en cuenta factores tales como grado de inflamación ocular, extensión de la lesión, agudeza visual y localización de los quistes (bradizoítos). En cualquier caso es necesaria la evaluación pormenorizada de un oftalmólogo con experiencia en toxoplasmosis.

El tratamiento clásico es: 100mg (dosis de carga) de Pirimetamina (1er día), seguido de 2550mg q.d. + 1g de Sulfadiacina q.d. Junto a cada dosis de Pirimetamina hay que administrar ácido Folínico (Leucovorin) [rango de dosis: 525mg]. [Es imprescindible prescribir Leucovorin cuando se administra Pirimetamina debido a su acción mielodestructiva]. En ocasiones se asocia Pirimetamina con Sulfadoxina (Fansidar®).

El tratamiento pediátrico de la toxoplasmosis consiste en el siguiente protocolo: 2mg/Kg de Pirimetamina q.d. + 50mg/Kg de Sulfadiacina q.d. + 7,5mg de Leucovorin q.d. El tratamiento anterior debe mantenerse durante 4 a 6 semanas.

En personas alérgicas a las sulfamidas, se usa Clindamicina o Azitromicina.

El tratamiento más habitual de la infección materna y fetal es el siguiente: Espiramicina (1er y 2º trimestre del embarazo) cuando la madre gestante tiene un diagnóstico confirmado de toxoplasmosis en un laboratorio referencial. El estudio de la PCR (Polimerase Chain Reaction) en el líquido amniótico es fundamental para determinar de modo indubitado la infección fetal. En este caso, la madre debe ser tratada según el protocolo indicado anteriormente: Pirimetamina + Sulfadiacina + Leucovorin. [Espiromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos fabricado por Streptomyces ambofaciens].

Los recién nacidos con toxoplasmosis congénita deben ser tratados durante 1 año con el protoco pediátrico (ver antes).

La toxoplasmosis en pacientes con SIDA que deriva en encefalitis requieren tratamiento hasta que la terapia antirretroviral consiga una mejoría en su situación inmunológica.

Toda la información acerca del tratamiento debe tomarse como orientativa, siendo imprescindible la evaluación por un médico experto en el tratamiento de la toxoplasmosis.

Zaragoza, 11 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La mielina

publicado a la‎(s)‎ 11/9/2014 2:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA MIELINA

Microfotografía del corte de un axón del Sistema Nervioso Periférico carente de envoltura de mielina. Se halla rodeado de células de Schwann (células de glía del Sistema Nervioso Periférico).

Microfotografía del corte de un axón con recubrimiento de mielina del Sistema Nervioso Central. La mielina se sintetiza en los oligodendrocitos que rodean al axón. [Los oligodendrocitos son las células de glía del Sistema Nervioso Central].

Dibujo de Santiago Ramón y Cajal (con el color modificado) de un corte de tejido nervioso donde se aprecian las estructuras básicas de la neurona: soma celular, dendritas y axón

Algunos axones (la principal prolongación de las neuronas) están envueltas en capas densamente empaquetadas de un tejido especial, la mielina. Es común dividir las neuronas según posean o carezcan de esta envoltura aislante, en mielínicas y amielínicas.

La primera descripción de esta estructura se debe al patólogo prusiano Rudolf Virchow en el año 1854. [Mielina deriva del griego myelós que se traduce como médula haciendo referencia a abundancia en la parte medular o interna del cerebro].

En 1878 el histólogo Louis Antoine Ranvier escribió en sus Lecciones sobre histología del sistema nervioso que la mielina actuaba como un aislante eléctrico; y que se interrumpía en diversos puntos a lo largo del axón. Estas interrupciones recibieron por ello la denominación de nodos de Ranvier. La importancia de estos nodos fue desentrañada por dos grupos de investigación durante la década de 1940: I. Tasaki y T. Takeuchi (1941); y A. F. Huxley y R. Stampfli (1949).

 La membrana del axón mantiene una diferencia de potencial mediante la discriminación de los cationes Na+ y K+, los primeros más abundantes en el medio extracelular, y los segundos en el citosol neuronal. El transporte de estos iones a través de la membrana neuronal depende de la actividad de unos canales asociados a un complejo sistema enzimático (Na+/K+-ATPasa). Bajo ciertas condiciones la membrana pierde su diferencia de potencial mediante la entrada de Na+ (corriente de sodio). A ello le sigue la extrusión de K+ hacia el espacio extracelular, para restablecer la diferencia de potencial. [Obsérvese que aunque los dos son cationes monoatómicos, el Na+ extracelular es más abundante que el K+ intracelular, de ahí la diferencia de potencial]. La secuencia de “despolarización®repolarización” se denomina onda de despolarización.

En las fibras amielínicas esta onda de despolarización se transmite a lo largo del axón sin solución de continuidad, esto es, la corriente de sodio (intrusión de sodio) que da lugar a la despolarización es seguida de otra corriente de potasio (extrusión de potasio) que da lugar a la repolarización en la zona adyacente de la membrana axónica. El impulso se transmite mediante una onda de despolarización.

En las fibras mielínicas, la despolarización (el intercambio iónico) solo se puede producir en los nodos de Ranvier, donde se interrumpe la envoltura del dieléctrico (mielina). Este modo de propagación de impulsos en las fibras mielínicas fue descifrado en el año 1925 por R. S. Lillie.

Como resulta obvio, la conducción nerviosa en las fibras mielínicas es varios órdenes de magnitud más rápida en relación a las fibras amielínicas.

En la composición de mielina predominan los lípidos, como cabía inferir de sus propiedades dieléctricas. Los lípidos se reparten según el patrón siguiente: 30% como colesterol, 40% como fosfolípidos; y el 30% restante como glucolípidos (en gran parte cerebrósidos).

La composición proteica de la mielina varía entre el sistema nervioso central y periférico. En el Sistema Nervioso Central, la proteína principal se denomina “proteína básica de la mielina” (A1) por su fácil extracción en soluciones ácidas. La segunda es el proteolípido de Folch-Lees (de Jordi Folch-Pi y Marjorie V. Lees). En conjunto, el proteolípido de Folch-Lees y la proteína básica de la mielina (A1) conjuntan el 70% del contenido proteico de la mielina. En el Sistema Nervioso Periférico, las proteínas son: P0 (la más abundante), P1 (similar a la A1 del Sistema Nervioso Central), y la P2 (específica del Sistema Nervioso Periférico).

En 1935 F. O. Schimtt, R. S. Bear y G. L. Clark, en el Massachusetts Institute of Technology, a partir de estudios de difracción de rayos X, establecieron un modelo estructural para la mielina: una serie de dobles capas de lípidos que empaquetan las proteínas mencionadas y otras.

Betty Geren en el año 1954 demostró que la disposición de la mielina en múltiples láminas no era una estructura concéntrica sino espiral; y que derivaban directamente de las células de glía que rodean las neuronas (oligodendrocitos en el Sistema Nervioso Central; y células de Schwann en el Sistema Nervioso Periférico).

Como he escrito antes, la mielina otorga a los axones que la poseen una velocidad de conducción de impulsos muy superior al de las fibras amielínicas.

La esclerosis múltiple (a veces denominada esclerosis en placas) es la consecuencia de la destrucción progresiva de la mielina. Según su gravedad produce pérdida de coordinación motora, debilidad muscular, trastornos visuales y auditivos; y parálisis progresiva que da lugar a muerte prematura.

La enfermedad equivalente en el Sistema Nervioso Periférico es la Polineuritis idiopática o Síndrome de Landry-Guillain Barré. Suele desencadenarse tras una infección vírica; y con menos frecuencia como reacción adversa a la administración de una vacuna. El pródromo es una parálisis de los miembros inferiores.

En ambas patologías subyace una reacción anómala de tipo inmunológico. Una prueba deriva de que la administración de las proteínas A1 y P2 (las proteínas más abundantes de la mielina de los sistemas nerviosos central y periférico respectivamente) a animales de experimentación desencadenan la encefalitis alérgica experimental y la neuritis alérgica experimental, síndromes neurodegenerativos que remedan las patologías humanas (esclerosis múltiple y síndrome de Landry-Guillain Barré, respectivamente).

Zaragoza, 11 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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Dabigatrán etexilato mesilato (Pradaxa), reevaluando sus riesgos

publicado a la‎(s)‎ 3/9/2014 4:59 por Lopeztricas Jose-Manuel

Durante varias décadas el fármaco anticoagulante de elección ha sido Warfarina (Aldocumar®). [En España e Italia se usó casi exclusivamente Acenocumarol (Sintrom®), si bien en los últimos años la tendencia se ha desplazado hacia la Warfarina].

Warfarina actúa inhibiendo la síntesis hepática de varios factores proteicos fundamentales para la reacción enzimática en cadena de la coagulación. Un cofactor imprescindible para la síntesis hepática de estos factores proteicos es la vitamina K.

Los pacientes tratados con cualquiera de estos dos medicamentos deben acudir con relativa frecuencia a un centro hospitalario para controlar sus “tiempos de coagulación” (“tiempos de hemostasia”), reajustando la posología de los tratamientos con Warfarina o Acenocumarol en función de los resultados.

En el año 2010 se introdujo en terapéutica un nuevo anticoagulante, Dabigatrán Etixilato Mesilato (Pradaxa®) desarrollado por el fabricante alemán Boehringer Ingelheim. La administración de Dabigatrán Etexilato Mesilato hacía innecesaria la determinación frecuente de los “tiempos de coagulación” (técnicamente INR, de International Normalized Ratio). Esta importante ventaja fue determinante para que la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana acelerase la autorización de Dabigatrán Etexilato Mesilato, en base a un único, aunque extenso, ensayo clínico. Fue aprobado el 19 de octubre de 2010.

Desde entonces, millones de personas han visto modificados sus tratamientos, abandonando los antiguos medicamentos anticoagulantes a favor de Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®).



MECANISMO DE ACCIÓN DE DABIGATRÁN

Dabigatrán Etexilato Mesilato es un inhibidor directo de la trombina, enzima que cataliza la conversión del fibrinógeno (una proteína soluble) en fibrina, una proteína que tiende a formar agregados insolubles (trombos).

Otros novedosos anticoagulantes son (Apixabán-Eliquis®; y Rivaroxabán-Xarelto®). Ambos son inhibidores del factor Xa (enzima que cataliza la protrombina ® trombina).

Hacia finales del año 2011, comenzaron a notificarse miles de episodios hemorrágicos achacables al empleo de Dabigatrán Etexilato Mesilato. El fabricante, Boehringer Ingelheim acordó resarcir con 650 millones de dólares las más de 4.000 reclamaciones por daños y fallecimientos de pacientes tratados con Pradaxa®. La mayoría de las demandas interpuestas estaban relacionadas con problemas hemorrágicos inculpados al fármaco. Sin embargo, Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®) continúa prescribiéndose para el tratamiento de la fibrilación atrial.

El asunto ha motivado una editorial reciente en la revista médica británica The British Medical Journal, firmado por Blacke Charlton, a la sazón médico residente, y Rita Redberg, profesora de medicina en la Universidad de San Francisco, California.

Si con cualquier nuevo fármaco hay efectos adversos que solo se manifiestan tras años de utilización, con los medicamentos que se autorizan por un mecanismo acelerado, tal como Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®), estas contingencias son todavía mayores.

Ahora se sabe que estudios internos del laboratorio previos a la solicitud de autorización concluían que la monitorización individualizada de Dabigatrán Etexilato Mesilato reducían los riesgos de hemorragia. Sin embargo esta información no se dio a conocer a los Organismos Reguladores porque podría dar al traste con el principal argumento para la aprobación rápida del medicamento: la ventaja de no precisar reajustes de la pauta de administración.

Según ha manifestado Deborah Cohen en dos artículos publicados también en The British Medical Journal (The BMJ), si se hubiese protocolizado la monitorización de Dabigatrán Etexilato Mesilato, se habrían reducido los episodios de sangrado entre un 30% y 40%, esto es, dejándolos a un nivel similar a los causados por Warfarina.

John Smith, vicepresidente de Boehringer Ingelheim declaró que los estudios internos de la Compañía mostraban que la monitorización del fármaco no mejoraba la curva “beneficio vs riesgo” de Pradaxa®.

El estudio clínico en que se basó la F.D.A. para autorizar Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®) mostraba que era tan eficaz, incluso ligeramente superior, a Warfarina para la prevención de ictus, aunque tal vez no se notificaron todos los cuadros hemorrágicos como efectos adversos al fármaco.

El pasado mes de mayo (2014), la F.D.A. publicaba una nota según la cual un estudio con pacientes de Medicare mostraba que los riesgos de ictus y muerte eran inferiores con Pradaxa® en relación a Warfarina, aunque el riesgo de hemorragias gastrointestinales era superior con Dabigatrán Etexilato Mesilato.

Todos los medicamentos anticoagulantes conllevan un riesgo de hemorragias, inherente a su propio mecanismo de acción, al inhibir los procesos fisiológicos de coagulación. Se estima que la yatrogenia por Warfarina es responsable de casi una tercera parte de todas las hospitalizaciones en personas ancianas en Estados Unidos.

Estos nuevos anticoagulantes no han desplazado completamente a la Warfarina porque, de un lado, es un medicamento que se usa desde hace más de medio siglo; y, de otra parte, muchos médicos se manejan bien con sus beneficios y sus riesgos.

Los pacientes tratados con anticoagulantes deben evitar los vegetales de la familia de las crucíferas, tales como coles de Bruselas, repollos, coliflor y otros, debido a su contenido en vitamina K. [La vitamina K, un hemostático, contrarresta los efectos de la Warfarina en caso de hemorragia].

En la actualidad no existe un antídoto contra Dabigatrán Etexilato Mesilato, si bien el laboratorio afirma que dispone de una sustancia en un avanzado estadio de investigación (septiembre 2014).

Uno de los primeros litigios contra Boehringer Ingelheim fue presentado en el año 2007 por la familia de un anciano de 72 años de Pensilvania, Estados  Unidos, que falleció tras un accidente de circulación. Este anciano estaba incluido en el estudio clínico fase III que condujo a la aprobación del medicamento en Estados Unidos y la Unión Europea. La investigación judicial mostró que esta persona se hallaba incluida en el brazo del estudio tratado con el fármaco. Aun cuando llegó consciente a urgencias tras el accidente de tráfico, no fue posible detener la grave hemorragia, a consecuencia de la cual terminó falleciendo. El problema es que, en la actualidad (septiembre 2014) no hay ningún antídoto específico contra Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®).

En principio, Pradaxa® tiene un manejo más simple que los derivados cumarínicos: hay una dosis estándar, los pacientes no deben modificar su dieta; y no se precisan determinaciones periódicas de su INR (International Normalized Ratio).

Además, Dabigatrán Etexilato Mesilato inhibe la agregación plaquetaria mediada por la trombina.

Dabigatrán Etexilato Mesilato (Pradaxa®) es un pro-fármaco que se absorbe de manera rápida pero incompleta, hidrolizándose hasta Dabigatrán mediante enzimas con actividad esterasas. La biodisponibilidad oral de Dabigatrán se halla en el rango 3%7%.

Dabigatrán (el principio activo) se ajusta a una cinética lineal dosis-dependiente. La concentración máxima en plasma se alcanza al cabo de unas 2 horas aproximadamente. Su unión a proteínas plasmáticas es del 35%.

Dabigatrán se conjuga con el ácido glucurónico a varios acil-glucurónidos de Dabigatrán, sin pérdida de actividad farmacológica. De hecho, los acil-glucurónidos de Dabigatrán explican el 20% de toda la actividad farmacológica del fármaco en plasma.

Prácticamente el 80% de todo el Dabigatrán disponible sistémicamente se elimina en orina sin modificación química. Su vida plasmática media (T½) se halla en el intervalo 1217 (horas). La insuficiencia renal aumenta la cantidad total de fármaco en el organismo (AUC, Area Under Curve), prolonga la T½  e incrementa la concentración plasmática (tanto de Dabigatrán como de sus conjugados con ácido glucurónico).

Dabigatrán prolonga el TT (Tiempo Trombina) y el ECT (Ecarin Clotting Time). Existe una relación lineal entre la concentración plasmática de Dabigatrán y el incremento de TT y ECT. [El ECT mide la formación de meizo-trombina. Sirve, pues, para medir la actividad de los inhibidores de la trombina. Usado al principio en el ámbito de la investigación, la técnica se ha modificado a fin de poder aplicarse al medio clínico. Ecarin deriva del veneno de la serpiente Echis carinatus, muy frecuente en Oriente Medio y el subcontinente Indio].

Dabigatrán también prolonga el aPTT (activated ThromboPlastin Time), pero según una función curvilínea por lo que es poco práctica en la praxis clínica d rutina. No obstante, se usa a título orientativo..

INR (International Normalized Ratio) es una determinación relativamente insensible de la actividad plasmática de Dabigatrán.

Por otra parte, la determinación del TT (Thrombin Time) tampoco es muy útil para determinar la actividad plasmática de Dabigatrán (la excesiva sensibilidad hace inviable su determinación rutinaria). Se está desarrollando una versión modificada de este test aplicable al Dabigatrán, pero todavía no está disponible (septiembre 2014).

La única determinación fiable para medir la actividad plasmática de Dabigatrán es ECT (Ecarin Clotting Time), pero no todos los laboratorios de análisis clínico tienen estandarizado este tipo de deteminación. Alternativamente se puede llevar a cabo el aPTT (activated ThromoPlastin Time), pero no hay una correlación lineal. [Una actividad aPTT>1 indica la presencia de Dabigatrán en plasma; con una dosis de 110mg de Dabigatrán la actividad aPTT es 2 veces el valor control; y 12 horas post-dosis, aPTT es de 1,5 veces el control].

Parámetros coagulación estandarizados

TT

Thrombin Time

ECT

Ecarin Clotting Time

aPTT

Activated PlasminThrombo Time

INR

International Normalized Time

En el estudio RE-LY ABLE desarrollado bajo protocolo de “no-inferioridad”, 18.113 pacientes diagnosticados de fibrilación atrial y con riesgo de ictus, se distribuyeron de manera aleatoria en tres grupos: dos recibían tratamiento con Dabigatrán Etexilato Mesilato a dosis de 110mg y 150mg respectivamente; y el tercer grupo se ajustó a tratamiento con Warfarina. El seguimiento de los pacientes se prolongó durante dos años. El criterio de valoración del estudio fue el desarrollo de ictus o embolismo sistémico. El grupo tratado con la dosis más elevada (150mg) tuvieron tiempos de aPTT Y ECT de 52 segundos y 63 segundos, respectivamente.

Mientras en Estados Unidos, Pradaxa® solo se autorizó en una dosis estándar, junto a otra formulación con una dosificación muy baja para pacientes con insuficiencia renal grave (el riñón es la principal ruta de eliminación, ver antes), la Agencia Europea del Medicamento permitió la comercialización de otras dosificaciones, lo que otorga más versatilidad al fármaco cuando se prescribe a grupos de población que metabolizan más lentamente el medicamento, tal como mujeres y ancianos.

Un estudio publicado a primeros de este año por investigadores de Boehringer Ingelheim mostró una gran variación interindividual de las concentraciones plasmáticas, de hasta 5 veces. Esta variabilidad es más manifiesta en pacientes con historia de úlceras gastrointestinales, pacientes que toman fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas o fármacos que inhiben la agregación plaquetaria (vg Clopidogrel).

Zaragoza, 3 de septiembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Digoxina en la fibrilación atrial, resultados controvertidos

publicado a la‎(s)‎ 22/8/2014 3:17 por Lopeztricas Jose-Manuel

DIGOXINA EN LA FIBRILACIÓN ATRIAL: RESULTADOS CONTROVERTIDOS

Un estudio publicado el 19 de agosto de 2014 en The Journal of the American College of Cardioloogy, previene contra la excesiva prescripción de Digoxina en el tratamiento de la fibrilación atrial (ver bajo epígrafe siguiente). Este estudio designado con el acrónimo TREAT-AF (The Retrospective Evaluation of Assessment of Therapies in Atrial Fibrillation) concluye que la Digoxina está asociada con un aumento del riesgo de muerte en pacientes con fibrilación atrial (flutter atrial) recién diagnosticado, con independencia de otros aspectos tales como adherencia al tratamiento, función renal, co-morbilidad cardiovascular y terapias concomitantes.



Digoxina es un poderoso fármaco cardiotónico: aumenta la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotropo positivo) a la vez que disminuye la frecuencia cardíaca (efecto cronotropo negativo). Sin embargo, su índice terapéutico (cociente entre las concentraciones terapéuticas y tóxicas) es bajo, por lo que es relativamente fácil que se alcancen concentraciones tóxicas en plasma. Además la Digoxina se prescribe con mayor frecuencia en personas ancianas, quienes ya habitualmente tienen un menoscabo fisiológico de sus mecanismos de metabolización y eliminación, agravándose la yatrogenia de éste y muchos otros fármacos.

Información complementaria sobre el mecanismo de acción de la Digoxina al final del texto.






Fibrilación atrial

1.- Conducción del impulso eléctrico en las aurículas.

2.- Paso del impulso eléctrico por el nodo AV (aurícula – ventrículo), siguiendo por el haz (fascículo) de His, hasta alcanzar las fibras de Purkinje.

3.-Distribución del impulso eléctrico por las fibras de Purkinje en los ventrículos.

En el corazón sano, un conjunto de células situadas encima de las cámaras superiores (aurículas) se despolarizan espontáneamente iniciando impulsos eléctricos que alcanzan un segundo nodo regulador (nodo aurícula – ventrículo, o AV), siguiendo por el haz o fascículo de His en el tabique que separa los dos ventrículos. La onda despolarizadora se propaga hasta alcanzar las fibras de Purkinje imbricadas en el músculo contráctil ventricular. La contracción secuencial de las aurículas y ventrículos, en una escala temporal de milisegundos, hace posible el correcto funcionamiento de la bomba cardíaca.

En la fibrilación atrial, las células especializadas del atrio (nodo atrial o nodo seno-auricular) no se despolarizan de forma simultánea sino que lo hacen de manera desordenada, iniciándose varios impulsos a la vez. El nodo aurícula – ventrículo (AV) no es capaz de reorganizar estos impulsos en una única onda de despolarización que se propague por el fascículo de His. Como consecuencia varios impulsos eléctricos llegan casi al mismo tiempo al músculo contráctil ventricular, el cual se contrae con mayor frecuencia (taquicardia) pero menos eficiencia (congestión cardíaca).

En el trabajo publicado en The Journal of the American College of Cardiology se hace hincapié en los riesgos de prescribir Digoxina como tratamiento de la fibrilación atrial. Para llegar a estas conclusiones, se siguieron a más de 100.000 pacientes con diagnóstico reciente de fibrilación atrial. Durante los años siguientes, la mortalidad del grupo que recibió Digoxina como tratamiento anti-arrítmico fue un 20% superior a la de los pacientes tratados con otros fármacos.

De las conclusiones del trabajo no se puede inferir que la Digoxina no sea un excelente tratamiento de los cuadros clínicos de fibrilación atrial (flutter atrial), pero sí que se debería prescribir con algún tipo de restricción. Así se ha manifestado Mintu Turakhia, profesor asistente de Medicina Cardiovascular en la Universidad de Stanford, y uno de los autores del estudio.

La Digoxina es un alcaloide derivado de la digital (Digitalis purpurea). [Aun cuando inicialmente la Digoxina se aislaba a partir de las hojas de la digital (Digitalis purpurea), hoy se obtiene de otras especies del género Digital con mayor contenido de alcaloides].

Digitalis purpurea formaba parte de remedios tradicionales. A finales del siglo XVIII, Withering y otros médicos identificaron la planta (foxglove, en inglés) como responsable de los efectos terapéuticos que mejoraban los cuadros de hidropesía (insuficiencia cardíaca congestiva). La Organización Mundial de la Salud incluye la Digoxina en la lista de medicamentos esenciales.

Según los expertos, la ausencia de trabajos que evaluasen su eficacia y seguridad en la fibrilación atrial puede tener que ver con el elevado número de prescripciones, sobre todo en los países anglosajones (6,5 millones de prescripciones durante el año 2012 en Estados Unidos).

El trabajo actual se añade a dos anteriores, publicados en la misma revista (The Journal of the American College of Cardiology) el año pasado en el que se evaluó la eficacia de la Digoxina en 1.400 pacientes con fibrilación atrial. Los dos trabajos llegaron a conclusiones discrepantes: mientras uno de ellos mostró un aumento de la mortalidad estadísticamente significativo entre los pacientes tratados con Digoxina, el otro trabajo no evidenció una mayor morbilidad y mortalidad.

Como sucede con la mayoría de los medicamentos muy antiguos, Digoxina no se ha sometido nunca a rigurosos ensayos clínicos. Además, como actualmente se vende como medicamento genérico, no existen incentivos financieros para llevar a cabo estos estudios clínicos.

El estudio que comentamos no fue controlado (no había grupo control) y los participantes no se distribuyeron en grupos de manera aleatoria (requisito para reducir el sesgo derivado del azar en sentido matemático). No obstante, las dimensiones del ensayo, en cuanto a número de participantes, tuvo un orden de magnitud 20 veces superior a los anteriores. En este estudio los investigadores incluyeron a 123.000 pacientes añosos de los Hospitales de Veteranos distribuidos a lo largo de todo Estados Unidos. Los pacientes fueron seguidos entre los años 2003 y 2008. Aproximadamente una cuarta parte de todos los participantes recibieron Digoxina para el tratamiento de su fibrilación atrial.

Con independencia de su edad o si habían recibido otros tratamientos, los pacientes tratados con Digoxina tuvieron una mortalidad 21% superior en relación al grupo no tratado con Digoxina.

Un posible sesgo del estudio fue que se prescribiera Digoxina a los pacientes cuyo estado de salud fuese más vulnerable al inicio del periodo de seguimiento. Esto podría explicar, al menos en parte, la mayor mortalidad observada. Además, dado que existen excelentes alternativas terapéuticas, tales como “bloqueantes de los canales lentos de calcio” y “β-bloqueantes” (estos últimos poco prescritos en pacientes ancianos), los médicos solo prescribían Digoxina a los pacientes cuya función cardíaca consideraban a priori más frágil.

Por otra parte, los cardiólogos son menos proclives a prescribir Digoxina que los geriatras o los médicos generales, tal vez porque estos últimos estén más habituados a usarlo y no tengan la misma percepción acerca de su toxicidad y de su bajo índice terapéutico (relación entre la dosis eficaz y la dosis tóxica). Una opinión de este tenor se expresa en la página web www.StopAfib.org, una organización altruista de educación para pacientes afectados.

Información complementaria: mecanismo de acción de la Digoxina

La Digoxina, al igual que los demás glucósidos cardíacos, inhibe la actividad de la enzima Na+/K+-ATPasa, requerida para el transporte de Na+ desde el medio extracelular al interior de las células miocárdicas (células del músculo liso cardíaco).

La actividad de esta enzima cataliza la entrada de Na+ y la exclusión de K+ de las células. El Na+ es expulsado de nuevo al espacio extracelular, intercambiándose con Ca2+. La mayor concentración de Ca2+ intracelular facilita la contracción (efecto inotropo positivo).

La administración de Digoxina en situaciones de fracaso cardíaco (insuficiencia cardíaca) de lugar a un aumento del gasto cardíaco, disminución del volumen cardíaco al final de la diástole, disminución del tamaño del corazón y reducción de la presión y el volumen al final de la diástole.

El aumento de la perfusión sanguínea renal es especialmente importante. De ello se deriva una mayor diuresis y una disminución del edema generalmente asociado a la insuficiencia cardíaca.

Por otra parte, la disminución de la presión venosa en la circulación pulmonar (como contraprestación a la mejora de la circulación sistémica) alivia la disnea (insuficiencia respiratoria) y la ortopnea (insuficiencia respiratoria cuando se permanece acostado, esto es, disnea nocturna).






Zaragoza, 22 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Gusano de Guinea

publicado a la‎(s)‎ 21/8/2014 2:30 por Lopeztricas Jose-Manuel

GUSANO DE GUINEA

La sociedad de los países occidentales se pone en guardia frente a una fiebre hemorrágica africana, más por el temor de que se instaure en nuestro aséptico mundo que por el sufrimiento y depauperación que causa en los países afectados. Sin embargo, sin desmerecer la importancia de la infección por el virus Ébola, su mortandad es mínima si se la compara con otras enfermedades tropicales, con elevados costes en términos de sufrimiento personal y empobrecimiento social.

Sin embargo, no todo son fracasos. Permítanme contar la historia de un éxito.

Una de estas enfermedades parasitarias que se halla próxima a su erradicación es la infestación por el llamado “gusano de Guinea”, técnicamente Dracunculus medinensis. Otras sinonimias, además de “gusano de Guinea”, son “gusano de Medina”, “gusano serpiente”, “gusano dragón”. La infestación que produce se denomina técnicamente dracunculiasis, dracontiasis o dracunculosis.



Las primeras descripciones de este gusano fueron realizadas por Linneo (1758) y Gallandant (1773).

Las características de esta infestación eran conocidas por la medicina egipcia, ya que era muy frecuente en el valle del río Nilo; pero también en las dos orillas del Mar Rojo; de ahí el nombre de “gusano de Medina”, una de las ciudades santas del Islam.

La prevalencia de la enfermedad en el año 1986 se estimaba en 3,5 millones de personas distribuidas en 21 países de África y Asia. Gracias a los programas de erradicación, sobre todo el financiado por el Carter Center (creado por el expresidente norteamericano Jimmy Carter), el número de casos comunicados ha ido disminuyendo: 11.510 casos en el año 2005; y 148 casos en el año 2013; la mayor parte de ellos (113) en el nuevo país, Sudán del Sur, creado para albergar a la comunidad cristiana, quedando el norte (Sudán) como país islámico. Algunos casos aislados se notificaron durante 2013 en Chad (14), Malí (11) y Etiopía (7).

En 2014, hasta ahora solo se han comunicado en todo el mundo 17 casos. Esta evolución hace pensar que la infestación podría erradicarse en un plazo breve, siendo así la segunda enfermedad infecciosa que se extirpase, tras la viruela.

Este gusano nematodo solo parasita al hombre. Las personas se infestan al beber agua con larvas del gusano. Las larvas maduran diferenciándose en machos y hembras. Tras aparearse en el intestino humano, las hembras crecen hasta alcanzar casi 1 metro de longitud. Las hembras adultas grávidas (cargadas de huevos) perforan la pared intestinal migrando por los conductos linfáticos hacia la piel donde dan lugar a úlceras, a través de la cuales abandonan el cuerpo, proceso que causa un insoportable y quemante dolor en la persona afectada. [El término nematodo o nematelminto como se denominan a estos vermes o helmintos (del griego helmíns) deriva del griego que significa “filiformes”].




No existe tratamiento efectivo para la dracunculosis. La única opción (ver fotografía adjunta) es envolver el gusano que sobresale de la piel en un palo muy fino, extrayéndolo muy lentamente. Esta tarea puede durar semanas. La persona siente alivio sumergiendo en agua la úlcera por donde sobresale el gusano. Pero esto es lo que no debe hacerse, porque la hembra libera las larvas al agua, desde donde se reinicia su ciclo vital. En el año 1932, Mirza describió una técnica operatoria para extirpar el gusano que había observado en un barbero de la India [Mirza MB. Dracontiasis (Naru) in Shorapur. Proc Muslim Association for the Advancement of Science 1932: 43-47].




Roussett describió en el año 1952 que grandes dosis de Hetrazan® (citrato de dietilcarbamacina) destruían el gusano adulto; y, administrado de modo profiláctico, destruía el gusano en sus distintos estadios de desarrollo [Roussett P. Essai de prophylaxie et de traitment de la dracunculose par le notézine en Adrar. Bull Med Afr occid franc 1952; 9: 351-368]. [Citrato de dietilcarbamacina se prescribe en la actualidad para matar las filarias en los conductos linfáticos].




Raffier ensayó en el año 1965 un fármaco desarrollado por el antiguo laboratorio Ciba Geigy, designado CIBA 32644-Ba durante su fase preclínica, [Raffier G. Note préliminaire sur l’activité du CIBA 32644-Ba dans la dranculose. Acta Trop. 1965; 22: 350-353]. Años después (década de 1980) este fármaco se ha convertido en un medicamento anti-fúngico de referencia, denominado Itraconazol. Su eficacia terapéutica como antifúngico se revalorizó a raíz del surgimiento de la infección por V.I.H. y su patología asociada (SIDA); pero es un tratamiento electivo en la leishmaniasis cutánea, onicomicosis e histoplasmosis en pacientes con SIDA.

Dracunculus medinensis raramente es una infestación mortal. Sin embargo, incapacita a los afectados, enfermándolos durante meses, con la imposibilidad de trabajar. Ello supone una sobrecarga económica y social inasumible.

En algunas ocasiones, la ruptura del gusano puede dar lugar graves reacciones alérgicas.

Los síntomas sistémicos semejan una intoxicación por histamina, consecuencia de la reacción alérgica contra el gusano hembra grávida durante su migración desde el tubo digestivo hasta la piel del paciente, produciendo una úlcera desde la que libera las larvas cuando la piel se sumerge en agua.

Si se logra eliminar de modo definitivo esta enfermedad, será el primer caso que se consigue sin medicamentos o vacunas, solo a través de un cambio de hábitos higiénicos.

Dos aspectos son fundamentales en las áreas donde la infestación es posible: no beber agua sin filtrar (pasar el agua a través de un tejido puede ser suficiente frente a la dracunculosis); y no bañarse cerca de las fuentes de agua cuando se está infestado.

Este cambio de hábitos precisó más de dos décadas y un fuerte compromiso político en los países afectados. El Carter Center, fundado por el expresidente Jimmy Carter en el año 1982 ha sido fundamental en este esfuerzo.

El programa de erradicación (casi total al día de la fecha) se basó en tres normas muy simples: no beber agua sin filtrar, aumentar las prácticas higiénicas; y mantener en cuarentena a las personas infectadas. Son muy simples en nuestras sociedades desarrolladas; pero no son tan sencillas en áreas del mundo donde se carece de casi todo.

La mejora de los hábitos higiénicos y otros programas de salud son trascendentes también en sociedades desarrolladas. Veamos dos ejemplos:

Según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention), alrededor de 48 millones de norteamericanos contraerán enfermedades derivadas del manejo incorrecto de los alimentos. De éstas, alrededor de 125.000 requerirán hospitalización; de las que unas 3.000 fallecerán. Toda esta morbilidad y mortalidad se podría evitar si las personas almacenasen, limpiasen, cocinasen y refrigerasen los alimentos de manera adecuada.

El número de muertes anuales debidas a gripe estacional ha aumentado desde 3.000 a 49.000 personas entre los años 1976 y 2007. La gran mayoría de las muertes por gripe estacional afectan a personas ancianas (>65 años). Existe una vacuna cuya composición varía cada año en función de los serotipos que se prevén para cada campaña. Si la vacunación antigripal en personas añosas se ampliase en Estados Unidos desde el aproximadamente 45% actual al 70%, se podrían reducir el número de cuadros gripales en más de 4 millones evitándose alrededor de 300.000 hospitalizaciones. [La gripe en personas ancianas se ha de considerar un cuadro clínico grave, con significativo riesgo de mortalidad].

Tal vez la mejor lectura que se puede hacer de la casi total erradicación de la infestación por el “gusano de Guinea” (dracunculosis) sea darnos cuenta que pequeños cambios en los hábitos de las personas se traducen en trascendentes logros en términos de Salud Pública.

Zaragoza, a 21 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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