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Metanfetamina norcoreana

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

METANFETAMINA NORCOREANA

Este mes de febrero se celebra en muchos países de Asia el Año Nuevo Lunar. En la mayoría de las familias se intercambian regalos, té, dulces y ropa. Sin embargo, en Corea del Norte, el regalo más popular ha sido este año la metanfetamina.

Nagayoshi Nagai, un químico japonés, sintetizó la metanfetamina en el año 1919. Químicamente similar a la anfetamina, su utilización se generalizó en el contexto de la Segunda Guerra Mundial entre los militares de todos los ejércitos en contienda. Se trataba de mantenerse alerta y combatir la fatiga.

Tras la Segunda Guerra Mundial su empleo se popularizó entre los trabajadores de las fábricas japonesas, para combatir el cansancio. De hecho, la metanfetamina se dispensaba libremente en las farmacias sin receta médica. Esto dio origen a una verdadera «epidemia de abuso» de la metanfetamina, que llegó a su punto álgido a mediados de la década de 1950.

Aun cuando el laboratorio británico Burroughs Wellcome comercializó la metanfetamina en 1940 como Methedrine®, en occidente solo se podía obtener con receta médica, con lo que se restringió y frenó su utilización descontrolada.

El uso, y abuso, de metanfetamina es una costumbre muy asentada en Corea del Norte, una sociedad distópica, al menos a ojos del resto del mundo. Los norcoreanos fuman o esnifan la sustancia abiertamente, con naturalidad y total permisividad, sin aparente conciencia de los graves riesgos adictivos de esta sustancia.

Recomendamos la lectura de las dos referencias bibliográficas:

1.-    Lineberry T.W., Bostwick JM. Methamphetamine abuse: a perfect storm of complications. Mayo Clinical Proceedings 2006; 81: 77-84.

2.-    Ernst T., et al. Evidence for long-term neurotoxicity associated with methamphetamine abuse: a H MRS study. Neurology 2000; 54: 1344-9.

Hasta recientemente el Meth (como se suele abreviar el término metanfetamina) se ha considerado en Corea del Norte una droga energizante muy potente que ha ayudado a esta empobrecida sociedad a sobrellevar carencias alimenticias, como la hambruna que sufrió el país durante la década de 1990, excepción hecha de su presidente vitalicio (no hay más que verlo) y la élite gobernante.

El uso de metanfetamina se expandió en la península de Corea durante el período que fue colonia japonesa, a principios del siglo XX. La administración de metanfetamina es habitual entre los miembros del inmenso ejército del país, sobre todo durante, y desde, la Guerra de Corea Desde la década de 1970, muchos diplomáticos norcoreanos han sido arrestados en el extranjero por tráfico de esta sustancia.

Durante la década de 1990 el gobierno norcoreano comenzó a fabricar metanfetamina para la exportación, con pobres resultados. Esto sucedió dos décadas después de haber promocionado el cultivo de opio para la obtención de opiáceos.

La metanfetamina producida con el beneplácito de las autoridades norcoreanas se exportaba a la República Popular China, uno de los pocos países con quien mantiene relaciones diplomáticas; o bien se enviaba por ruta marítima a organizaciones criminales conocidas como las triadas chinas o la yakuza japonesa. [Bajo la denominación de yakuza japonesa se engloban diversas organizaciones mafiosas y criminales. Su origen se remonta al siglo XIX, consolidándose durante el siglo XX. El origen del término tiene que ver con un juego de cartas (Oicho Kabu) en el que la peor triada de cartas es un 8 (ya), 9 (ku), y 3(za)]. La República Popular China continúa siendo el mayor exportador mundial de metanfetamina para uso ilegal.

A mediados de la primera década del siglo actual (XXI) la producción de metanfetaminas, hasta entonces patrocinada por el propio gobierno norcoreano, disminuyó drásticamente, pasando a la iniciativa privada, prohibida oficialmente pero cada vez más tolerada sotto voce. Muchas personas, que durante años habían trabajado en su producción estatal, la continuaron sintetizando en laboratorios más o menos clandestinos, vendiéndola en el mercado interior, al que ni siquiera se debería denominar «mercado negro».

Ante la dramática falta de medicinas y atención médica en el estalinista país, muchas personas recurren a los opiáceos y metanfetamina, sin apenas control. Se desconoce cuántos norcoreanos son adictos a estas sustancias.

Radio Free Asia, una emisora patrocinada por Estados Unidos, ha dado cuenta de la moda, sobre todo entre los jóvenes norcoreanos, de regalar metanfetamina en las celebraciones del Año Nuevo Lunar (el equivalente al Año Nuevo occidental). Las autoridades norcoreanas niegan que su población produzca y consuma metanfetamina, arguyendo que el tráfico y producción de estas sustancias «convierten a seres humanos en discapacitados mentales». Sin embargo, la realidad, actual y pasada, contradice estas declaraciones. La costumbre es regalar metanfetamina en forma cristalizada (esto es, de notable pureza) en Corea del Norte, donde la droga se denomina pingdu, transliteración del término chino «droga del cielo».

Teodora Gyupchanova, investigadora del Database Center for North Korea Human Rights Watch, que ayuda desde Corea del Sur a los pocos desertores que logran escapar de Corea del Norte, afirma que la metanfetamina es un regalo muy popular en cumpleaños, graduaciones escolares y otras festividades.

Aun cuando hoy día el uso de la metanfetamina es ilegal en Corea del Norte, sobre todo su producción privada, la realidad es que su consumo y tráfico se halla muy implantado, gracias a sobornos a funcionarios del régimen, y a que durante muchos años su uso estuvo no solo autorizado, sino promovido por el gobierno como arma de control social. Esto ha derivado en que mucha gente está dispuesta a asumir riesgos, bien por su afán de ganar algo de dinero, o simplemente para continuar su adicción.

Zaragoza, a 16 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Esketamina para la depresión refractaria

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

ESKETAMINA PARA LA DEPRESIÓN

Dos comités ad hoc de la Food and Drug Administration norteamericana (US-FDA) han emitido un informe favorable sobre un análogo de la Ketamina formulada en spray nasal para el tratamiento de la depresión. Se trataría del primer medicamento antidepresivo comercializado desde hace bastantes años.

La Ketamina adquirió popularidad en su uso clandestino durante la década de 1980 y 1990, bajo diversos nombres (Special K, y otros). Los usuarios refieren «experiencias extracorpóreas», técnicamente un cuadro psicótico.

Esketamina ha sido desarrollada por el laboratorio Johnson & Johnson. Su indicación es el tratamiento de graves cuadros depresivos refractarios a la farmacoterapia convencional, y con un riesgo de suicidio tan importante que el paciente no puede esperar la demora asociada a los tratamientos antidepresivos clásicos. Los comités (Joint Meeting of the Psycopharmacology Drugs Advisory Committee, y Drugs Safety and Risk Management Advisory Committee)  de los que formaron parte, entre otros, psiquiatras y representantes de los consumidores, consideró de modo casi unánime que los beneficios de la Esketamina superaban a los riesgos potenciales. Aunque no siempre, la Food and Drug Administration suele seguir las recomendaciones de sus comités asesores.

Durante los últimos años se han ofertado tratamientos para la depresión en los que se inyecta Ketamina intravenosa de un modo que remeda la terapia electroconvulsiva (electroshock). El paciente permanece ingresado varios días, durante los que recibe inyecciones intravenosas de Ketamina a un coste de más de 5.000 dólares la estancia. Estos tratamientos han de ser costeados por el paciente, ya que los seguros médicos no los incluyen en sus catálogos de prestaciones, al no estar aprobados por las autoridades sanitarias. Su efectividadno se ha estudiado de modo contrastado. Algunos pacientes refieren mejorías, aunque no siempre duraderas.

Recomendamos la lectura de las siguientes referencias bibliográficas:

1.-    Machado-Vieira R., et alKetamine and the next generation of antidepressants with rapid onset of action. Pharmacol Ther 2009; 123: 143-50.

2.-   Zarate C., et al. Glutaminergic modulators: the future of treating mood disorders? Harv Rev Psychiatry 2010; 18: 293-303.

Si se autoriza Esketamina formulado como spray nasal para administración en aerosol, la mayoría de las compañías de seguros médicos y los sistemas públicos de salud financiarían los tratamientos.

El interés en la Ketamina como potencial tratamiento antidepresivo se remonta al año 2006. Investigadores del National Institute of Mental Health, dirigidos por Carlos A. Zarate, informaron que 18 personas con depresión grave tratadas con inyecciones intravenosas de Ketamina mejoraron notoriamente al cabo de pocas horas. Los tratamientos con antidepresivos convencionales precisan varias semanas para que su beneficio clínico se haga evidente.

El descubrimiento de la acción terapéutica de la Ketamina en la depresión fue casual. De hecho este hallazgo fortuito ha reconducido varias líneas de investigación desde la serotonina hacia la función de la Ketamina en la química cerebral. En la actualidad no existe un modelo conceptual que explique la causa de la enfermedad depresiva.

Tras el informe favorable de los comités asesores, la Food and Drug Administration tiene hasta el 4 de marzo para tomar la decisión acerca de la aprobación de la Esketamina.

La multinacional británica AstraZeneca abandonó una línea de investigación con un análogo de la Ketamina por los pobres resultados de un ensayo clínico.

Ketamina está autorizada como anestésico, para administración intramuscular, IV Bolus o infusión IV. Da lugar a anestesia de disociación, con aumento del tono muscular. Mientras está anestesiado con Ketamina el paciente mantiene los ojos abiertos. Desde un punto de vista mecanístico la Ketamina es un antagonista del receptor NMDA (acrónimo de N-Metil-D-Aspartato). Aprovechando esta circunstancia, muchos médicos la utilizan off-label para tratar a pacientes con graves e incontrolables cuadros depresivos asociados a manifiestas tendencias suicidas. Cada sesión de administración de Ketamina intravenosa cuesta entre 300 y 1.000 dólares. Dado que el paciente debe permanecer ingresado durante varios días, el coste total supera los 5.000 dólares. Además, suele ser necesario repetir la administración con cierta frecuencia porque los resultados, nunca contrastados, no suelen ser perdurables. La dosis de Ketamina usada en el tratamiento de la depresión refractaria es de 500mcg/Kg. Cuando el paciente responde, el efecto se evidencia a las 2 horas aproximadamente de iniciar la perfusión de la Ketamina; y perdura, en el mejor de los casos, durante 2 semanas.

La administración de Ketamina no está exenta de riesgos: desde elevación de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardíaca, a un deterioro a largo plazo de la función mental.

Las dosis antidepresivas de Ketamina (y su isómero levorrotatorioEsketamina) son más bajas que las dosis usadas en anestesia; y las empleadas por los usuarios ilícitos del fármaco. Para evitar, o dificultar el riesgo de abuso, Esketamina se ha formulado en spray nasal.

El laboratorio norteamericano Naurex Inc. ha desarrollado un medicamento experimental Rapastinel (GLYX-13), un agonista parcial del receptor NMDA (N-Metil-D-Asparato), que parece estar exento de los efectos adversos de tipo psicótico asociados al uso de Ketamina. El laboratorio, Naurex Incperteneciente en la actualidad Allergan, prevé solicitar la aprobación de este fármaco experimental a la Food and Drug Administration a lo largo del año 2019.


Además de Rapastinol (GLYX-13), Allergan también tiene en cartera otro potencial fármaco antidepresivo, con la denominación preclínica NRX-1074.

Zaragoza a 15 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El final de las inyecciones

publicado a la‎(s)‎ 11 feb. 2019 11:06 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL FINAL DE LAS INYECCIONES

El dispositivo, denominado Soma®, se ubica en la pared interna del estómago. Desde allí el artilugio  inyecta insulina en el torrente sanguíneo.

Un reto para la bioingeniería era hallar un dispositivo que ingerido por boca evitase la necesidad de administración parenteral de medicamentos, esto es, lograr que el  fármaco llegue a la sangre sin necesidad de inyecciones.

Hoy día, la administración oral de proteínas, tales como la insulina y los anticuerpos monoclonales, no es posible. Dado que son secuencias de aminoácidos, las enzimas digestivas hidrolizan estas grandes moléculas sin que los fragmentos resultantes tengan actividad farmacológica alguna.

El dispositivo diseñado aporta una ingeniosa solución: los medicamentos se encapsulan; y la cápsula se traga entera, como cualquier otra. Una vez en el estómago, el dispositivo encapsulado, con forma de caparazón de tortuga, se adhiere a la pared interna del estómago, desde donde se auto- inyecta el medicamento en el torrente sanguíneo. Para su diseño los investigadores se han inspirado en una especie de tortuga, animal que siempre se endereza después de rodar.

El dispositivo (Soma®) lleva un cartucho diminuto conteniendo insulina. Después de posicionarse el dispositivo en la pared interna del estómago, el cartucho inyecta insulina en una arteria. Tras la esta inyección, el resto del dispositivo, a la manera de un propulsor de cohete espacial, viaja través del intestino, y se expulsa junto con las heces.

Este sofisticado artefacto se ha ensayado en cerdos y ratas. Los resultados se han publicado en la revista Science. La investigación se ha llevado a cabo en el MIT (Massachusetts Institute of Technology), la universidad de Harvard y la empresa farmacéutica danesa Novo Nordisk.

Es una estrategia vanguardista, con gran potencial en pacientes que deben inyectarse medicación de manera crónica, tales como los diabéticos dependientes de insulina.

El objetivo era que el medicamento se auto-inyectase en una arteria de la pared gástrica, antes de alcanzar el intestino, porque entonces todo lo que se absorbe ha de atravesar el hígado, una verdadera fábrica de procesado que metaboliza y fracciona gran parte de las moléculas que pasan a su través. El epitelio gástrico apenas tiene receptores del dolor por lo que el micro-pinchazo sería imperceptible para el paciente.

La creación de Soma® debió superar tres obstáculos. El primero era que el artefacto «aterrizase» en la pared del estómago de un modo predecible. Las tortugas sirvieron de inspiración. Las tortugas leopardo tienen un caparazón en ángulo que permite al animal enderezarse con independencia de la posición que adopten tras caer y rodar. Cuando se traga Soma®, el dispositivo rueda por el esófago como si se tratase de una tortuga. Cuando llega al estómago, ha de adoptar la posición correcta, adherido al epitelio, antes de llevar a cabo la mini-inyección y vaciar el contenido (medicamento) en la arteria.

En segundo lugar era necesaria una señal que desencadenase la inyección del cartucho conteniendo la insulina. El estómago es un medio húmedo. Este aspecto era desafiante para el funcionamiento del dispositivo.

La aguja de insulina se comprimió como un resorte y se mantuvo en su lugar mediante un disco delgado de azúcar. El tamaño del disco determina el tiempo que el mecanismo permanecerá intacto. El disco de azúcar se disolvería en el estómago y el contenido del cartucho (mediante la aguja asociada) inyectaría la insulina que contiene.

El tercer problema era la miniaturización del dispositivo. Se optimizó la exigencia de espacio usando insulina «seca».

En su diseño actual (todavía no experimentado en humanos), la cápsula, una vez tragada, se disuelve en unos 10 minutos y se ubica en la pared del estómago en posición correcta, gracias a su particular diseño.

A continuación se disuelve el disco de azúcar en el medio ácido del estómago, y la insulina se inyecta directamente en la pared del estómago, entrando en la circulación sistémica. Una vez cumplida su misión, la carcasa vacía sigue su tránsito por el intestino, excretándose junto con las heces. El paciente no debería notar nada durante todo este proceso.

Durante los experimentos con animales, el dispositivo (Soma®) pudo inyectar una dosis convencional de insulina, con la condición que se ingiriese en condiciones de ayuno.

Son investigaciones muy preliminares. Hay muchos aspectos pendientes de resolver, sobre todo la fiabilidad del dispositivo en condiciones variables. En la mejor de las situaciones, faltan bastante años para que se generalice este procedimiento en la práctica clínica.

Como curiosidad Soma fue uno de los dos nombres registrados de un medicamento relajante muscular y tranquilizante, Carisoprodol, que se comercializó en el año 1959. Su nombre registrado se inspiró en el nombre de la sustancia que se administraba a la sociedad para mantenerla sumisa en la célebre novela distópica Brave New World (1931)del novelista británico Aldous Huxley, más conocida en España en su traducción «Un mundo feliz».

Zaragoza, a 11 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Tratamientos sedantes e hipnóticos antes de las benzodiacepinas

publicado a la‎(s)‎ 9 feb. 2019 9:42 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 9 feb. 2019 10:52 ]

LA ÉPOCA PREVIA A LAS BENZODIACEPINAS

Antes de la introducción de las benzodiacepinas como medicamentos hipnótico-sedantes, iniciada con la comercialización del Clordiacepóxido en 1960 y del Diacepam tres años después, se usaban diversos fármacos, los más conocidos los barbitúricos, aunque no los únicos. De modo general, casi toda la farmacoterapia pre-benzodiacepinas se halla en los anaqueles de la historia de la farmacología. Su interés práctico es hoy día anecdótico. Sin embargo, conocer los aspectos históricos de la farmacología contextualiza la situación actual y contribuye a anticipar las necesidades futuras.

Viajemos hacía atrás en el tiempo…

BROMUROS, PARALDEHÍDO E HIDRATO DE CLORAL

SALES DE BROMO

A principios del siglo XX las sales de bromo (bromuros), paraldehído e hidrato de cloral  eran los sedantes e hipnóticos más prescritos. Aun cuando son disimilares químicamente, todos comparten una acción depresora sobre el Sistema Nervioso Central que se aprovechaba para conseguir la sedación e hipnosis de los pacientes.

Sin embargo, algunas diferencias de matiz fueron determinantes para establecer su indicación terapéutica prioritaria. Así, mientras hidrato de cloral se usaba como sedante e hipnótico, el paraldehído se prescribía como medicación de apoyo en los programas de deshabituación alcohólica, y los bromuros como sedantes y anticonvulsivos.

Los bromuros (sales de bromo) eran los más simples. En cierta forma se anticiparon al tratamiento con sales de litio de la enfermedad maníaco-depresiva (antiguamente denominada enfermedad bipolar). De todas las sales de bromo, la más popular fue el bromuro de sodio. A veces su usaban preparaciones que contenían tres sales, terapia conocida como «triple bromuro». La sal de bromo utilizada era relativamente secundaria, pues lo importante era la cantidad de bromo aportada, que era similar dado que los pesos moleculares de las sales de bromo utilizadas eran muy parecidos (bromuros de metales alcalinos).

El mecanismo de acción de las sales de bromo es inespecífico y relativamente simple: el anión bromuro (Br-)  desplaza al ion cloruro (Cl-),frenando la actividad neuronal (depresión neural). Hallazgos posteriores dieron cuenta que el bromuro tiene acciones que trascienden el mero desplazamiento de aniones cloruro.

El principal problema de la terapia con bromuros (más propiamente, sales de bromo) es, además de su falta de especificidad, la prolongada vida plasmática media de eliminación, con la consiguiente tendencia a la acumulación tras la administración de dosis repetidas. Los pacientes llegaban a intoxicarse desarrollando estados de confusión con delirio. A pesar de ello, la dispensación de sales de bromo se liberalizó hasta tal punto poder adquirirse en las farmacias sin receta médica. Hoy día, los bromuros han desaparecido de la práctica farmacéutica.

PARALDEHÍDO


El paraldehído se ajustaba a una galénica líquida, bien para administración oral, instilación rectal, o inyección intramuscular. Su uso se dirigió hacia la deshabituación alcohólica. En este aspecto, daba bastantes buenos resultados, en parte por la posibilidad de ajustar con precisión la dosis prescrita. Los dos inconvenientes más importantes eran el mala olor que el paciente desprendía a través de la piel, y la dependencia que producía. Resulta inexplicable que un producto que generaba tan mala olor pudiese dar lugar a una dependencia tan notable. Nunca se halló una explicación. Hoy es un fármaco obsoleto.




HIDRATO DE CLORAL

Justus Liebeg sintetizó el hidrato de cloral en el año 1832, observándose que se descomponía en medio alcalino en cloroformo y ácido fórmico (metanóico). Rudolf Buchheim y Oskar Liebreich descubrieron su acción hipnótica (publicación de agosto de 1869).


El hidrato de cloral se metaboliza a tricloroetanol, al que se responsabiliza de su acción sedante e hipnótica. Al igual que con otros medicamentos antiguos, las dosis requeridas de hidrato de cloral eran elevadas, hasta 1 gramo, para lograr el efecto hipnótico. A diferencia de las benzodiacepinas, el hidrato de cloral no alteraba la arquitectura fisiológica del sueño. Aun cuando daba lugar a dependencia, no se tiene constancia de casos de abuso ni reacciones de abstinencia. Sus principales problemas eran su lesividad gástrica y, al igual que el paraldehído, el mala olor que generaba en el paciente.

Por lo demás, es un medicamento relativamente seguro, hasta tal punto que todavía persiste un uso marginal en algunos países.

A pesar de su mala olor y de la irritación gástrica, el hidrato de cloral se utilizó ampliamente como hipnótico. La elevada demanda dio lugar a problemas de suministro que incrementaron el precio del medicamento hasta el punto que se acuñó la expresión A sleep cost a dollar! («un sueño cuesta un dólar»). El tema se solventó cuando Schering construyó un centro de producción en Berlín. El hidrato de cloral se consumía en cantidades masivas; solo en Reino Unido y Estados Unidos se utilizó ¡1 tonelada! de hidrato de cloral a lo largo de una década, una cantidad de principio activo no superada por ningún medicamento desde entonces.

Hacia 1860 se suponía que el hidrato de cloral se descomponía en sangre en cloroformo y ácido fórmico. Todavía no se disponía de la escala de pH de Sørensen (introducida en 1909) por lo que no era posible estimar las mínimas diferencias del pH de la sangre. Solo en 1948 Joseph von Mering descubrió que el hidrato de cloral se descompone produciéndose tricloroetanol, el verdadero principio hipnótico. Este metabolito no se podía usar como medicamento debido a su acción emética y su mala olor. En un intento de enmascarar estos inconvenientes Glaxo (hoy día GlaxoSmithKline Pharma) introdujo en 1962 el éster fosfato del hidrado de cloral, denominado Triclofós sódico. Este éster se hidrolizaba rápidamente liberando tricloroetanol, el principio activo hipnótico.

Triclofós sódico se formuló como elixir, sin el problema de la palatabilidad. Sin embargo, esto acaecía en el año 1962, dos años después de la comercialización de la primera benzodiacepina (Clordiacepóxido), y un año antes de la comercialización del Valium® (Diacepam), la más emblemática de todas las benzodiacepinas. El hidrato de cloral, y todas sus variantes, entraron en la historia de la farmacología.

El concepto de administrar una molécula para que se descomponga en el organismo liberando el verdadero principio activo se instauró durante el siglo XIX, si bien sobre un error conceptual, la creencia que el hidrato de cloral se descomponía en cloroformo y ácido fórmico. Antes de que se descubriese el error, Joseph von Mering patentó cloralformamida como posible medicamento hipnótico en el año 1889. Aun cuando cloralformamida se mostró menos irritante a nivel gástrico, no fue más segura que el hidrato de cloral.

BARBITÚRICOS

Los barbitúricos se utilizaron desde finales del siglo XIX. Su popularidad alcanzó un máximo durante las décadas de 1930 y 1940. Las permutaciones y sustituciones de la estructura básica del ácido barbitúrico dieron lugar a un significativo número de sosias farmacológicos.

En la actualidad, los únicos barbitúricos comercializados en España son: FenobarbitalPrimidona (ambos para el tratamiento de la epilepsia), y Tiopental sódico (como inductor anestésico).

Estas moléculas tienen un estrecho margen de seguridad, y dan lugar a dependencia. Los casos de abuso y los suicidios, junto con el surgimiento de las benzodiacepinas a partir de 1960 desplazaron a los barbitúricos como hipnótico-sedantes.

MEPROBAMATO Y GLUTETIMIDA

Este medicamento surgió el momento oportuno. Los barbitúricos eran puestos en entredicho por sus riesgos de dependencia y muertes «accidentales». Sin embargo, no se disponía de alternativas farmacológicas.

A partir de la Mefensina, un relajante muscular, se sintetizó el Meprobamato. Se precisaban dosis elevadas (hasta 1 g) para conseguir una sedación moderada. Los comprimidos tenían un considerable tamaño, con la consiguiente dificultad de deglución. Además, pronto se evidenció que su potencial de abuso era al menos tan elevado como el de los barbitúricos de acción breve. A pesar de todas las consideraciones anteriores, Meprobamato gozó de gran aceptación, siendo muy prescrito. Se le denominaba «el fenobarbital de los ricos», dado que era mucho más costoso que el Fenobarbital al que sustituía. No solo se usó como hipnótico-sedante, sino también en la deshabituación alcohólica. El potencial de abuso y las dificultades de interrumpir tratamientos prolongados eran similares a los observados con los barbitúricos de acción corta. La época dorada del Meprobamato transcurrió entre 1955 y 1961, cuando la introducción de las benzodiacepinas (ClordiacepóxidoLibrium®- en 1960; DiacepamValium®- en 1963), terminaron con su uso.

Aun cuando el Meprobamato se podía usar como medicamento hipnótico, se promocionó fundamentalmente como ansiolítico. Su éxito indujo a investigar otras moléculas no-barbitúricas con potencial acción hipnótica. De todos los que se sintetizaron, el que más éxito alcanzó fue la Glutetimida. Si se observa su fórmula química es evidente su similitud con la estructura del Fenobarbital. A diferencia del Fenobarbital, la Glutetimida no se excreta inalterada (sin metabolizar) por los riñones. Las sobredosis (accidentales o deliberadas) de Glutetimida se eliminan del organismo con mucha más dificultad que los barbitúricos. En consecuencia, la Glutetimida no tiene ventaja alguna en relación con el Fenobarbital.




La pequeña historia de los medicamentos comentados concluyó con la introducción en terapéutica farmacológica de las benzodiacepinas a partir de la década de 1960. El primero fue el Clordiacepóxido (Librium®) en el año 1960, seguido tres años después por el Diacepam (Valium®).






Las benzodiacepinas tienen otras acciones, además de ser sedantes e hipnóticas. Muestran acciones anticonvulsiva, relajante muscular y amnésica. Su principal ventaja en relación a los barbitúricos es la seguridad de uso (amplio rango terapéutico). Se dispone, además, de una benzodiacepina (Flumazenilo) que, actuando como antagonista de los receptores, revierte la intoxicación por benzodiacepinas agonistas. Sin embargo, la experiencia enseña que las benzodiacepinas no son tan distintas de los barbitúricos como se creyó durante mucho tiempo. Aquí cabría aplicar la máxima «cuánto más cambian las cosas, más iguales son». No se discute acerca del avance que han representado las benzodiacepinas. Son unos fármacos seguros y, por ahora, la mejor opción disponible en el tratamiento a corto plazo del insomnio y la ansiedad.

Zaragoza, a 8 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Benzodiacepinas

publicado a la‎(s)‎ 5 feb. 2019 11:16 por Lopeztricas Jose-Manuel

BENZODIACEPINAS. USO RACIONAL

ANTECEDENTES HISTÓRICOS


El desarrollo de las benzodiacepinas está unido inextricablemente a Leo H. Sternbach. Este científico de origen croata realizó su tesis doctoral sobre colorantes en la universidad de Cracovia, Polonia, durante la década de 1930. Como parte de su trabajo doctoral sintetizó diversos compuestos con estructura tricíclica. La Segunda Guerra Mundial y la postguerra trastocaron la investigación y hundieron intelectualmente a muchos y brillantes científicos polacos. Hubo que esperar a 1954 para reencontrar a Leo Sternbach en los laboratorios Hoffmann-La Roche, en NutleyNew Yersey, Estados Unidos, a donde había emigrado.



Dos años más tarde (1956) se sintetizó en Francia la Clorpromacina, estudiada por Henri Laborit, anestesista francés, nacido en Hanói, Vietnam, quien descubrió inesperadamente la potente acción antipsicótica (entonces se decía «tranquilizante mayor») de la Clorpromacina

[Vietnam fue ocupada por Francia en el siglo XIX. En aquella época se dividía administrativamente en tres provincias: TongkingAnnam y Cochin-China. El siglo XX marcó el comienzo de sus aspiraciones como nación independiente. El proceso fue largo y sangriento: Guerra franco-indochina (1946-1954) concluida tras los Acuerdos de Ginebra; Guerra Civil en Vietnam del Sur; y la más conocida Guerra de Vietnam (1964-1975) cuando el ejército estadounidense se involucró en el conflicto en su lucha contra el comunismo, terminada tras la firma de los Acuerdos de París y la unificación del país, con capital en Hanói. Ya como país independiente, Vietnam se vería involucrada en el conflicto de Camboya, durante la terrible época de los jemeres rojos].

Leo Sternbach modificó la estructura básica de la Clorpromacina en busca de análogos. Sintetizó, y patentó, cuarenta moléculas siguiendo la metodología de hacer reaccionar haluros alquílicos con distintas aminas. Todas las moléculas se estudiaron por sus potenciales acciones sedantehipnóticarelajante muscular y anticonvulsiva.

Ninguna de las treinta y nueve primeras moléculas sintetizadas cumplió las mínimas expectativas. Se creyó erróneamente que los compuestos que se habían sintetizado tenían una estructura benceptoxi-diacina; en realidad su estructura era una quinazolina-3-óxido. Ello explicaba la ausencia de actividad farmacológica. La última de las moléculas estudiadas mostró una inesperadaacción «tranquilizante» que remedaba a la de la Clorpromacina. Además, sus efectos adversos eran poco significativos (estudios en animales de experimentación). ¿Por qué esta única molécula de toda una serie mostraba actividad, cuando todas las anteriores fueron farmacológicamente inactivas? La razón radicaba en que durante la última etapa de la  síntesis se usó  una metilamina (amina primaria) en lugar de aminas secundarias. Se producía un agrandamiento del anillo, formándose una estructura tipo benzodiacepina. Se había sintetizado Clordiacepóxido (mayo 1958).



Clordiacepóxido se estudió en aproximadamente 16.000 voluntarios antes de que la Food and Drug Administrationnorteamericana (US-FDA) otorgase la autorización para su comercialización en el año 1960 con el nombre registrado de Librium®. Clordiacepóxido fue el punto de partida para la síntesis de un sinnúmero de benzodiacepinas, de las que algunas tuvieron un indudable interés terapéutico.




Tres años después del Clordiacepóxido (Librium®), se autorizó el Diacepam (Valium®) que, más de medio siglo después, continúa siendo la más famosa de todas las benzodiacepinas. La modificación química que condujo del Clordiacepóxido al Diacepam fue la eliminación del sustituyente N-óxido. Este cambio estructural se ha mantenido invariante en todas las benzodiacepinas sintetizadas desde entonces.

Leo H. Sternbach falleció en el año 2005 en Chapel HillNorth Caroline, Estados Unidos, a la edad de 97 años.

Durante algunos años, el Diacepam (Valium®) fue casi un fármaco comodín, prescribiéndose para la depresión, ansiedad, esquizofrenia y abstinencia alcohólica.

El Diacepam es uno de los hitos de la farmacología moderna. Mientras Leo Sternbach llevó a cabo la síntesis química de las benzodiacepinas, Lowell RandallEarl Reeder y otros, realizaron los estudios farmacológicos.

En el año 2003, se recordó el cuadragésimo aniversario de la autorización del Valium® por la Food and Drug Administration norteamericana. El Dr. Sternbach, entonces 95 años, estuvo presente.

Leo Henryk Sternbach nació en lo que hoy día es Croacia, aunque estudió en Cracovia, Polonia durante la década de 1930.

Emigró a Estados Unidos huyendo de la guerra en Europa. Se incorporó al laboratorio Hoffmann-La Roche en su sede de Nutley en el año 1941 donde permaneció hasta su jubilación en 1973, continuando como consultor hasta 2003, cuando cumplió 95 años.

En el año 1979 Leo H. Sternbach recibió el Chemical Pioneer Award otorgado por la American Institute of Chemists.


Durante la década de 1960, el Valium® se convirtió en el medicamento más vendido de Estados Unidos. Llegó a ser un icono al que hacían referencia desde las películas de Woody Allen a las canciones de los Stones(Mother’s Little Helper). Su consumo no dejó de aumentar, hasta llegar a su máximo en 1978 cuando, solo en Estados Unidos se consumieron 2.300 millones de dosis de la famosa «pequeña pastilla amarilla» [La formulación de 10mg era de color azul pálido].

Tras la introducción en la década de 1980 de la Fluoxetina (Prozac®), el primero de una nueva clase farmacológica («inhibidores de la re-captación de serotonina»), el prestigio del Diacepam (Valium®) decayó. Las indicaciones de la Fluoxetina, un antidepresivo sensu stricto, se ampliaron para abarcar el control de la ansiedad (ansiolítico) y los trastornos de pánico con, o sin, agorafobia.







El desarrollo de dos trascendentes benzodiacepinas, Oxacepam y Loracepam, partió de la adición de un grupo hidroxilo en la molécula de Diacepam. Estas dos benzodiacepinas son más potentes que el Diacepam y se acumulan en menor xtensión en tejidos corporales.









En el año 1979 se sintetizó Flumazenilo. El reemplazamiento de un grupo fenilo por un grupo carbonilo hizo desaparecer las acciones sedantes e hipnóticas, pero mantuvo su afinidad por los receptores GABA, si bien actuando como antagonista a dosis bajas. Flumazenilo está indicado para revertir la acción de las benzodiacepinas, bien durante el acto quirúrgico o en caso de sobredosificación, accidental o deliberada.


Una investigación incidental a partir de las benzodiacepinas condujo a un trascendente medicamento anti-arrítmico, el Diltiazem.

La empresa farmacéutica japonesa Tanabe Seiyakusintetizó análogos de un medicamento antidepresivo denominado Tiazesim. En uno de estos análogos se introducía un sustituyente acetilo en el anillo benzotiacepina.

Los derivados 1,5-benzotiacepias sustituidos en posición 3, nunca se llegaron a comercializar. Sin embargo, el derivado 3-O-acil-benzotiacepinamostró una potente acción vasodilatadora cuando se inyectaba en perros anestesiados, a dosis que no daban lugar a efectos significativos sobre el Sistema Nervioso Central. Partiendo de esta molécula se sintetizaron varios análogos, observándose que la adición de grupos metilo o metoxilo en posición 4 del sustituyente fenilo de la benzotiacepinaaumentaba la acción vasodilatadora. Es así como se obtuvo el Diltiazem; molécula que mostró excelente absorción per os, elevada eficacia y baja toxicidad. Se trata de una mezcla racémica. Solo el isómero dextrógiro se mostraba farmacológicamente activo. Evidenció una acción vasodilatadora similar a la de la Papaverina, y una acción «bloqueante de los canales lentos de Ca2+» en las células de la musculatura lisa cardíaca.

Diltiazem fue el primer vasodilatador coronario del grupo de los denominados «antagonistas del calcio», expresión más breve que la correcta de «bloqueantes de los canales lentos del calcio». El Diltiazem no solo bloquea el transporte de Ca2+ a través de las membranas de las células musculares cardíacas, sino que retrasa la recuperación del potencial de membrana (prolonga el período refractario tras una onda despolarizadora). De ahí su utilidad como anti-arrítmico.

Por todo lo anterior, Diltiazem se prescribe hoy día para el tratamiento de la angina de esfuerzo y de la angina de Prinzmetal (no asociada a esfuerzo), y, en formulación oral de liberación retardada, para el tratamiento de la hipertensión en pacientes refractarios a los β-bloqueantes. [La angina de Prinzmetal es patronímica del cardiólogo estadounidense Myron Prinzmetal] (1908-1987)].




Una de las primeras modificaciones químicas realizadas en el anillo benzo-[1,5]-diacepina(abreviadamente: benzodiacepina) fue la adición de un grupo nitroso (-NO2) De todos los nitroderivados benzodiacepínicosNitracepam mostró una potencia superior al Clordiacepóxido, cuando se ensayó en animales. Además, Nitracepam era inductor del sueño a dosis inferiores al umbral a partir del que surgían efectos adversos. Tanto el Nitracepam como su análogo, Flunitracepam, se convirtieron enseguida en hipnóticos de amplia aceptación. Su inconveniente deriva de su prolongada Vida Media de eliminación, alrededor de 26 horas, por lo que cuando el paciente recupera su estado de vigilia, todavía persiste en sangre una concentración significativa.

 






Temacepam fue desarrollado dentro de un programa de investigación de laboratorios Wyeth, en Radnor, Pensilvania. [Wyeth forma parte hoy día de la multinacional norteamericana Pfizer]. Es más susceptible que Nitracepam a la desactivación metabólica, y tiene una Vida Media de eliminación mucho más breve, de entre 8 y10 horas. Otra ventaja es que no tiene metabolitos activos. Sin embargo, TemacepamNitracepamFlunitracepam se han convertido de objeto frecuente de uso ilícito.

Dos benzodiacepinas de acción breve, Lormetacepam y Loprazolam, se prescriben, de sólito, como hipnóticos.

En el año 1978, Hoffmann La Roche sintetizó Midazolam, una benzodiacepina de acción breve. Es la única benzodiacepina hidrosoluble, de tal suerte que el clorhidrato de Midazolam se formula para inyección.

Su Vida Plasmática Media es de 1 a 3 horas, y tiene efecto amnésico durante aproximadamente 10 minutos tras su administración.

CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS

Todas las benzodiacepinas tienen cinco efectos principales: hipnóticoansiolíticoanticonvulsivorelajante muscular y amnésico.

Consideradas como grupo, las ventajas más importantes de las benzodiacepinas son su elevada eficacia, rápido inicio de acción y baja toxicidad.

Los únicos inconvenientes de las benzodiacepinas derivan de su uso a largo plazo.

Las distintas benzodiacepinas varían en potencia hasta por un factor de 20. Sin embargo, este aspecto no tiene trascendencia clínica dado que cada fármaco se formula a la dosis ajustada al efecto deseado.

Para una misma benzodiacepina, la distinta potencia para cada uno de los cinco efectos farmacológicos está en función de la afinidad por los subtipos de receptores. Por esta razón, algunas son «más eficaces» como antiepilépticas, relajantes musculares o hipnótico-sedantes. Sin embargo, la separación de los efectos hipnótico y sedante tiene razones comerciales, no farmacológicas.

Las benzodiacepinas difieren así mismo en sus Vidas Medias de eliminación (rango: 2 a 100 horas), y por sus metabolitos, algunos farmacológicamente activos. Estos aspectos determinan el riesgo de acumulación (sobre todo en ancianos), y el riesgo de dependencia.

BENZODIACEPINAS HIPNÓTICAS

Las guías clínicas (UK Committee on Safety Medicines, y Royal College of Psychiatrist) solo recomiendan su prescripción como hipnóticos cuando el insomnio altera de manera grave la vida del paciente.

El grupo poblacional con mayor incidencia de insomnio son mujeres ancianas (> 65 años).

El uso de benzodiacepinas como hipnóticos debe limitarse a tratamientos de corta duración, excepto situaciones especiales.

Las causas del insomnio  se categorizan en cinco: físicas, fisiológicas, psicológicas, psiquiátricas y farmacológicas. Con independencia de su causa, el insomnio se manifiesta mediante dificultad para conciliar el sueño (adormecimiento), frecuentes despertares durante la noche, desvelo matinal temprano, y percepción de sueño no-reparador. Antes de prescribir un hipnótico se deben adoptar medidas de higiene de sueño (reducción de la ingesta de cafeína y alcohol, ejercicio aeróbico moderado, ambiente relajante previo a la hora de acostarse (no usar dispositivos electrónicos), toma de una infusión, etc.). A pesar de estas medidas, en algunas circunstancias es precisa la administración de benzodiacepinas hipnóticas durante algunas noches. Tal es el caso de los viajes intercontinentales (rápido tránsito entre varios husos horarios), trabajo nocturno o cambios de turno de trabajo, ingreso hospitalario, y otras situaciones de estrés particularizadas para cada paciente. En estas circunstancias se considera adecuada la prescripción de ciclos cortos de tratamiento con benzodiacepinas, no superiores a 1 o 2 semanas.

El sueño inducido por benzodiacepinas difiere del sueño fisiológico. Estos medicamentos aceleran la pérdida de conciencia (sueño), disminuyen los despertares nocturnos, y consiguen un sueño reparador; esto es, corrigen todos los aspectos que caracterizan el insomnio. Sin embargo, alteran el patrón de sueño fisiológico: disminuyen las fases de sueño REM («sueño de ondas cortas») y del «sueño de ondas largas». Dado que las ensoñaciones se producen durante la fase REM, las benzodiacepinas reducen el número de «sueños vividos». El insomnio «de rebote» tras la interrupción del tratamiento con benzodiacepinas, sobre todo si se ha prolongado durante varias semanas, se puede deber a un incremento compensatorio de las fases de sueño REM.

Los pacientes ancianos (principales usuarios de estos fármacos) son más susceptibles a los efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central, ataxia y confusión, en relación a personas de menos edad.

Las benzodiacepinas están contraindicadas en niños y embarazadas (atraviesan la barrera placentaria). Se pueden administrar, no obstante, a madres lactantes. La tabla siguiente resume algunas de las características de las benzodiacepinas como hipnóticos.

Tipo de insomnio

Observaciones

Transitorio (alteración ritmo circadiano)

Diacepam (2 a5 mg) o BZD equivalente durante 1 o 2 noches

Insomnio esporádico (estrés)

No usar durante más de 2 semanas

Insomnio crónico (causas orgánicas o psiquiátricas)

Mínima dosis efectiva

Ciclos cortos intermitentes

Pacientes ancianos

Usar mitad de las dosis estándar

Niños

Contraindicadas

Embarazo

Contraindicadas

Lactancia

Uso esporádico. Son seguras.

Enfermedad respiratoria crónica

Contraindicadas

Dependencia a las benzodiacepinas

Retirada muy gradual

BZD: Benzodiacepina

BENZODIACEPINAS COMO ANSIOLÍTICOS

Al igual que sucede con el insomnio que precisa tratamiento farmacológico, las benzodiacepinas son muy eficaces en el tratamiento de la ansiedad, cuando se utilizan en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas).

La ansiedad es más común en mujeres que en hombres. Diversos estudios epidemiológicos han evidenciado que entre el 15 y 20% de todos los pacientes que acuden a una consulta médica general, por cualquier motivo, padecen ansiedad crónica. Los mismos estudios epidemiológicos dan cuenta que apenas un 25% de toda la clínica de ansiedad se trata del modo adecuado.

Según los criterios del DSM, acrónimo de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, la ansiedad se categoriza en: ansiedad generalizadadesorden de pánicoagorafobiafobia socialfobia simple, y estrés post-traumático. Además, los cuadros de ansiedad se asocian, casi siempre, a enfermedad depresiva. La vulnerabilidad al estrés se vincula con factores genéticos y ambientales. Muchos pacientes con cuadros clínicos de ansiedad refieren una historia clínica de ansiedad infantil.

La farmacoterapia de la ansiedad incluye benzodiacepinasantidepresivosβ-bloqueantes (para el control de la somatización de la ansiedad) e incluso anti-psicóticos. Alternativas farmacológicas son la Buspirona, y ansiolíticos como AlpidemSuriclona, y otros.

Cualquier tratamiento farmacológico de la ansiedad crónica debe incluir la psicoterapia y la terapia conductual.

Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas se ejercen a dosis que causan una sedación mínima, si bien otras acciones como un ligero efecto hipnótico (a dosis ansiolíticas), relajante muscular y amnésico, pueden contribuir al control sintomático de la ansiedad crónica.

El mecanismo de acción ansiolítico de las benzodiacepinas implica una depresión de diversas regiones cerebrales, tales como el septum, amígdala, hipocampo, hipotálamo, locus cœruleus y rafe. Así mismo reducen el turnover de varios neurotransmisores, si bien la supresión de las actividades noradrenérgica y serotoninérgica son las más importantes.

Las ventajas de las benzodiacepinas, en relación con los antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» o la Buspirona, son su rápido inicio de acción (desde la primera dosis), su amplio rango de seguridad y su excelente tolerancia. Además, la taquifilaxia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que a la acción hipnótica. No obstante, no son adecuados para tratamientos de larga duración. Su eficacia desaparece durante tratamientos prolongados (años), pudiendo incluso agravar la ansiedad. No se recomiendan, pues, para tratamientos continuados de más de 4 semanas de duración.

La acción relajante muscular de las benzodiacepinas no suele ser un problema durante el tratamiento de la ansiedad; antes al contrario, contribuye favorablemente al beneficio terapéutico.

Ocasionalmente, las benzodiacepinas tienen efectos paradójicos, incrementando la ansiedad, irritabilidad, hostilidad social (recuérdese el problema con el Halción® - Triazolam que determinó la reducción progresiva de la dosificación comercializada desde 1mg hasta 0,125mg).

La utilización a largo plazo de benzodiacepinas puede agravar la ansiedad en pacientes con depresión ansiosa. Algunos enfermos refieren «anestesia emocional», mientras otros manifiestan euforia.

Las benzodiacepinas causan dependencia: tras 4 semanas de tratamiento continuado, alrededor del 35% de los usuarios desarrollan dependencia, ; estando su aparición y intensidad muy relacionados con la personalidad del paciente.

Para el tratamiento (a corto plazo) de la ansiedad el Diacepam es probablemente una excelente elección Otras benzodiacepinas, tales como Loracepam y Alprazolam; se eliminan rápidamente, dejando al paciente desprotegido entre dosis.

Una excelente guía para la selección de la benzodiacepina en los distintos tipos de ansiedad es la siguiente:

Tyrer P. Choices of treatment in anxiety. In: Tyrer P., editor. Psychopharmacology of Anxiety, Oxford: Oxford Medical Publication 1989: 255-82.

Los mejores resultados en el tratamiento de la ansiedad con benzodiacepinas se consiguen en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas). Cuando se trata de ansiedad crónica, la mejor elección son antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina», usando las benzodiacepinas como transición hasta que los efectos del antidepresivo sean evidentes (alrededor de 4 semanas).

Si bien, Alprazolam Loracepam y Diacepam se usan en las crisis de pánicoagorafobia y fobia social, los resultados no son muy convincentes, sobre todo si se considera que se produce la recaída en aproximadamente el 80% de los casos tras interrumpir el tratamiento con benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas no son el tratamiento adecuado para el TOC (Trastorno Obsesivo Compulsivo).

La interrupción del tratamiento crónico (varios meses o años) con benzodiacepinas es un proceso gradual que puede requerir varios meses.

BENZODIACEPINAS COMO ANTICONVULSIONANTES

Son medicamentos de primera elección en el status epilepticus y en las convulsiones debidas a intoxicación farmacológica Su eficacia ronda el 80% A tal fin se suelen usar Diacepam (IV o rectal) o Midazolam (IV).

Clonacepam es efectivo en crisis de ausencia generalizadas y mioclonias, pero ineficaz en las convulsiones tónico-clónicas.

Clobazam se reserva para epilepsias refractarias; así como en las muy infrecuentes crisis convulsivas relacionadas con la menstruación.

Las benzodiacepinas son inadecuadas como tratamiento a largo plazo de la epilepsia debido al desarrollo de tolerancia.

BENZODIACEPINAS EN ANESTESIA




Midazolam intravenoso se utiliza como anestésico y amnésico en medicación pre-anestésica y en procedimientos diagnósticos o durante la cardioversión.







BENZODIACEPINAS COMO RELAJANTES MUSCULARES

Las benzodiacepinas se utilizan en una amplia variedad de desórdenes motores: distoníassíndrome de piernas inquietasmiocloníasacatisia, espasmos musculares; y, muy raramente, en los espasmos del tétanos y la rabia.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fritz Haber. Su historia.

publicado a la‎(s)‎ 26 ene. 2019 10:14 por Lopeztricas Jose-Manuel

El «JEKYLL» Y «HIDE» DE LA QUÍMICA: FRITZ HABER

«He sido alemán hasta un extremo que hasta hoy no me he dado cuenta de ello». Así se manifestó Fritz Haber con Chaim Weizmann en el año 1933. En ese año, Fritz Haber, uno de los más grandes químicos del siglo XX, aunque nacido en 1868, fue cesado de todas sus responsabilidades por su origen judío. Cualquier estudiante de química lo conoce por haber logrado sintetizar amoníaco a partir del nitrógeno del aire (síntesis de Haber). Con este hito científico abrió la senda para la síntesis industrial de abonos nitrogenados que han mejorado la producción agrícola mundial, y reducido las hambrunas. Pero Fritz Haberfue tristemente famoso por haber introducido los gases asfixiantes durante la Primera Guerra Mundial.

Hijo de un fabricante de productos farmacéuticos y colorantes, mostró desde muy joven pasión por la química. Tras estudiar en varias universidades, algo muy habitual en Alemania, se graduó en la universidad técnica de Karlsruhe. En aquella época el acceso a estudios universitarios estaba vedado a los no cristianos, por lo que se vio obligado a convertirse a la fe luterana.

En 1901 contrajo matrimonio con Clara Immerwahr, de 30 años, hija de otra respetada familia judía de Breslau (en la actualidad Wroclaw, Polonia), la primera mujer que obtuvo un doctorado en Ciencias en la universidad de dicha ciudad, luchando contra infinitud de prejuicios, familiares y sociales. La personalidad egocéntrica, dominante y autoritaria de Fritz arruinó su matrimonio. Clara terminó suicidándose.

Fritz Haber se empeñó en una cuestión peliaguda que, en aquella época, se consideraba técnicamente imposible: la síntesis de amoníaco a partir del nitrógeno del aire. Para conseguirlo contó con la colaboración del británico Robert Le Rossignol. La síntesis era muy compleja para la tecnología de un laboratorio de química de la época; se precisaban presiones doscientas veces la atmosférica, junto con la presencia de un metal muy raro, el osmio, como catalizador.

El 2 de julio de 1909, los investigadores mostraron a los directivos de BASF (Badische Anilin und Soda Fabriken) que podían producir setenta gotas de amoníaco por minuto. Parecía poco, pero el hallazgo cambió el futuro. Los abonos nitrogenados se obtendrían a partir de entonces haciendo reaccionar el amoníaco de síntesis con ácido sulfúrico.

Hasta entonces, la mayor fuente de abonos procedía de las minas de nitrato de Chile, con una capacidad de producción limitada y con unas reservas que no iban más allá de la década de 1940. La empresa alemana BASF encargó Carl Bosch y Alwin Mittasch, la adecuación de la síntesis de Haber a un proceso industrial a coste razonable. Anticipándose, la empresa adquirió casi toda la producción mundial de osmio (aproximadamente unos 100 Kg) imprescindible para la reacción (el osmio actúa como catalizador). El osmio encarecía mucho el proceso industriaal. Finalmente se halló otro catalizador, mucho más barato y asequible: hierro mezclado con óxidos de aluminio, calcio y potasio. A partir de 1913, la empresa BASF comenzó a producir entre 3 y 5 toneladas diarias de amoníaco. Este método de obtención de amoníaco no se ha mejorado desde entonces.

Fritz Haber obtuvo impresionantes regalías de su descubrimiento, así como el Premio Nobel de Química en 1918Carl Bosch, responsable de la producción industrial de amoníaco, también fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1931 ex aequo  Friedrich Bergius, por su contribución a la metodología química de alta presión, a pesar de la catastrófica explosión de una fábrica en Oppau del Rhin el 21 de septiembre de 1921 que mató a 561 personas y dejó a más de 7.000 sin hogar. Alwin Mittasch fue injustamente olvidado por la Fundación Nobel.

En 1910 el emperador alemán fundó la Kaiser Wilhelm Gesselchaft zur Förderung der Wissenchaft, un instituto de investigación semipúblico financiado por el banquero judío Leopold Koppel, con la única exigencia de que Fritz Haber fuese su director. El centro atrajo a lo más granado de la ciencia de la época: Max PlanckWalther Hermann NernstAlbert EinsteinEmil Fischer, por mencionar los más conocidos.  [Max (Karl Ernst Ludwig) Planck recibió el Premio Nobel de Física en 1918 por el descubrimiento de la energía cuántica; Walther Hermann Nerst consiguió el Premio Nobel de Química en 1920 por sus trabajos sobre termoquímica; Albert Einsteinrecibió el Premio Nobel de Física en 1921 por el desarrollo teórico del efecto fotoeléctrico; y Hermann Emil Fischer obtuvo el Premio Nobel de Química en 1902 por sus trabajos sobre la síntesis de las bases de purina].

Además de su empleo en agricultura los nitratos son importantes componentes de los explosivos.

El primer día de agosto de 1914 estalló la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). Alemania sufrió el bloqueo comercial británico que le imposibilitaba continuar importando nitrato de Chile. Su primera respuesta fue confiscar veinte mil toneladas del codiciado nitrato de Chile en el puerto de Amberes, tras la invasión de Bélgica. Sin la síntesis del amoníaco de Fritz Haber, los depósitos de nitrato de Chile se hubieran agotado en poco tiempo y Alemania hubiese tenido serios problemas para continuar el conflicto.

En diciembre de 1914 Fritz Haber, quien se había unido al Ministerio de la Guerra alemán, comenzó a ensayar con gas cloro como posible arma química, a pesar de que Alemania había firmado los acuerdos de 1899 y 1907 que prohibían el uso de gases venenosos en conflictos bélicos. Fritz Haber propuso al alto mando militar lanzar sobre las trincheras enemigas cilindros llenos cloro, un gas amarillo verdoso, más pesado que el aire que provoca tos, irritación ocular y asfixia. Ello obligaría a los soldados enemigos a abandonar sus trincheras en busca de aire fresco. Una vez en campo abierto serían blanco fácil de las balas enemigas.

Fritz Haber trabajó con ahínco en la producción de centenares de toneladas de gas cloro y en la fabricación de miles de tubos cilíndricos para almacenarlo. El objetivo al lanzar esos tubos era que el gas cloro haría huir a las tropas enemigas mientras los soldados alemanes, provistos de máscaras antigás, serían inmunes a los efectos tóxicos. Un problema era que dependían de la relativamente imprevisible dirección del viento. En esas regiones de Europa el viento predominante es del oeste, y solo raramente sopla del este. Se aprovechaban esos días para llevar a cabo los ataques con gas venenoso. Uno de los primeros frentes de guerra donde se usó fue Ypres, cerca de la costa belga. Los alemanes dejaron allí 5.730 tubos cilíndricos con capacidad para liberar más de 150 toneladas de gas cloro. Fritz Haber contó para su maléfico proyecto con la ayuda de James Franckex aequo Gustav Ludwig Hertz (Premio Nobel de Física en 1925), junto a Max Born (Premio Nobel de Física en 1954ex aequo Walther Bothe).

Los pesados tubos conteniendo gas cloro se instalaron subrepticiamente en la noche del 10 al 11 de abril de 1915, días antes del inicio de la batalla (Segunda batalla de Ipres) que se desarrolló entre el 22 de abril y el 25 de mayo de 1915. Las máscaras antigás que debían proteger a las tropas alemanas no llegaron jamás. La apertura simultánea de alrededor de 6.000 tubos dejaron libres más de 150 toneladas de gas cloro a lo largo de unos siete quilómetros del frente. En pocos minutos un enorme número de soldados franco-argelinos (que se hallaban en primera línea) murieron; otros huían desesperados perseguidos por el gas adherido a sus ropas, entre la asfixia, la ceguera y los espasmos. Sin embargo, tras un aparente éxito inicial, las tropas francesas se reagruparon obligando a los alemanes a retirarse. Fritz Haber y sus colaboradores regresaron a Berlín. Tras cenar con unos amigos, Clara, su esposa se suicidó con la pistola de su esposo. Su hijo de 14 años descubrió a su madre en un charco de sangre. A la mañana siguiente, Fritz Haber regresó al frente. «La guerra me ha templado a fuerza de ver imágenes siniestras», se afirma que dijo antes de partir.

Los aliados también comenzaron a usar cloro como arma química. Los vientos de poniente, predominantes en Europa, les daba cierta ventaja táctica.

Uno de los soldados afectados por los gases tóxicos durante la Primera Guerra fue el cabo Adolf Hitler en octubre de 1918, cuando estuvo a punto de perder la visión. «Aquella noche decidí que si recobraba la vista me dedicaría a la política» (cita de Michel Rival en Les Apprentis du SociersEditions du Seuil, 1996).

El grado de implicación de Fritz Haber en la guerra química era cada día mayor. Cuando Alemania proyectó la invasión de Inglaterra se planificó la creación de la fundación Kaiser Wilhelm dedicada a la tecnología militar. El 17 de septiembre de 1916 el emperador aprobó su creación. Todavía en septiembre de 1918, a solo dos meses del armisticio (11 de noviembre), cuando se tenía  certeza de que Alemania perdería la contienda, el Ministerio de la Guerra germano otorgó al proyecto seis millones de marcos alemanes.

Tras la firma de la paz, los aliados solicitaron la extradición de Haber y Nerst para ser juzgados como criminales de guerra. Fritz Haberhuyó a Suiza, donde obtuvo la nacionalidad. Los aliados retiraron la demanda de extradición; Haber regresó a Alemania donde, violando el Tratado de Versalles, continuó en secreto la fabricación de gases tóxicos. El gobierno español solicitó ayuda a Alemania para fabricar y utilizar armas químicas con las que sofocar el levantamiento de Abd-el-Krim en Marruecos, entonces Protectorado español. También los soviéticos acordaron en secreto con Alemania la importación de gases tóxicos.

Fritz Haber nunca mostró arrepentimiento por sus actos, justificándose con el argumento de que «las armas químicas eran menos mortíferas que los explosivos» (sic).

Hasta 1933 Haber trabajó en su instituto (Kaiser Wilhelm) dedicado a la reconstrucción del instituto y del espíritu que lo inspiró. El centro de investigación adquirió un renombre mundial. Hoy día continúa llevando el nombre de Fritz Haber.

En 1917 Fritz Haber se casó en segundas nupcias con Charlotte Natham, una mujer casquivana, muy distinta a su primera esposa, intelectualmente muy brillante. Se divorciaron al cabo de 10 años.

A partir de entonces los hechos se precipitaron de una manea endemoniada. En octubre de 1929 la economía mundial entró en recesión, afectando a la incipiente recuperación alemana, comprometiendo la supervivencia de la tantas veces idealizada República de Weimar; el 30 de enero de 1933, Paul von Hindenburg nombró Canciller a Adolf Hitler, del Partido Nacional Socialista Obrero Alemán; y en abril de ese mismo año el nuevo gobierno decretó que todos los funcionarios de origen judío quedaban despedidos, entre ellos todos los que trabajaban en el Instituto Kaiser Wilhelm, empezando por su director, Fritz Haber. Aun cuando Max Planck criticó ante Hitler la expulsión de tan brillantes científicos, el dictador, en palabras de Max Planck, se encolerizó afirmando que «todos los judíos eran comunistas».

Haber ayudó a muchos de sus colegas expulsados de sus trabajos a encontrar trabajo en el extranjero. Albert Einstein, desde Estados Unidos, criticó abiertamente el régimen alemán («Alemania no reconoce las libertades cívicas, la tolerancia y la igualdad de los ciudadanos ante la ley»). Por estas y otras declaraciones, Albert Einstein fue expulsado de la Academia de Ciencias, con la cobarde aquiescencia de todos sus miembros, excepto Max von Laue, quien valientemente se manifestó contrario a tal decisión. [Max von Lauehabía sido galardonado con el Premio Nobel de Física en 1914 por sus estudios sobre la difracción de rayos X por las estructuras cristalinas]. [Albert Einstein recibió el Premio Nobel de Física en el año 1921 por el desarrollo conceptual en que se fundamenta el efecto fotoeléctrico].

Fritz Haber se exilió en Cambridge (Reino Unido), donde William Pope le acogió, a pesar de que ambos científicos habían estado enfrentados durante la guerra. Más tarde, Haber viajó de nuevo a Suiza, donde murió en enero de 1934, víctima de una cardiopatía.

Cuando en 1919 los inspectores aliados enviados a Alemania prohibieron a Fritz Haber continuar sus investigaciones sobre las armas químicas, derivó sus trabajos hacia la agricultura y la lucha contra las plagas. A tal fin fue nombrado comisario nacional para la lucha contra los insectos. En uno de los proyectos se desarrolló una preparación en forma de polvo que contenía ácido cianhídrico asociado a un producto inocuo, irritante, perfumado y volátil. La empresa Tesch Stanbonov se encargaba de esparcir el polvo en áreas infectadas por insectos (campos y áreas urbanas). Una vez distribuido, el ácido se evaporaba exterminando a los insectos. El producto irritante tenía por objeto advertir a las personas del área que se estaba desinsectando. La preparación se registró con el nombre de Zyklon B.

En el año 1943 el director de la sociedad de lucha contra los insectos recibió una orden secreta, dada por un oficial de las SS: tenía que entregar Zyklon B sin el compuesto irritante en Auschwitz-Birkenau y en Oranienburg, Se le explicó que el compuesto se usaría para ejecutar criminales. La orden debía mantenerse en secreto bajo amenaza de pena de muerte. Este compuesto fue el gas que, transportado en forma de polvo, era esparcido en las duchas de los campos de exterminio durante el Holocausto. Millones de personas fueron asesinadas, entre ellos amigos y familiares del propio Fritz Haber.

Zaragoza 26 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Cannabis y esquizofrenia

publicado a la‎(s)‎ 19 ene. 2019 9:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

USO DE CANNABIS Y ESQUIZOFRENIA

Casi nadie recuerda el estreno en el año 1936 de la película Reefer Madness, traducida al español como «locura de la marihuana». Eran los años oscuros de la Gran Depresión que siguió al ya mítico «Lunes Negro»(29 de octubre de 1929) cuando las cotizaciones de la bolsa de Wall Street se hundieron, llevando a la quiebra a miles de empresas y a la ruina y la pobreza a millones de ciudadanos.

En la película se describen los peligros del consumo de marihuana, importada clandestinamente de México, para la salud mental. La película se olvidó, la economía se recuperó y el consumo de hachís se banalizó.

Tras décadas de trivializar su consumo, ha resurgido la olvidada cuestión acerca de si el uso intensivo de marihuana está relacionado con psicosis en personas jóvenes. La posible relación ya se había descrito hace unos setenta años. En un libro recién publicado (2018) titulado Tell Your Children. The Truth about Marihuana, Mental Illness, and Violence(«Cuéntaselo a tus hijos. La verdad acerca de la marihuana, enfermedad mental y violencia»), el autor, Alex Berenson sostiene que la legalización del consumo de marihuana está exponiendo a muchos jóvenes al desarrollo de esquizofrenia y otros cuadros psicóticos, desmontando muchos prejuicios que trivializan su consumo. El libro tiene sus detractores que lo consideran exagerado y carente de solvencia científica.

Explicado de un modo simplista, la psicosis es un conjunto de síntomas que se manifiestan como una desorientación temporal que se asemeja a un «sueño despierto», con percepciones auditivas y visuales extrañas e imaginadas, a menudo acompañados de paranoia y una sensación ominosa. La mayoría de quienes sufren un brote psicótico aislado no desarrollan un cuadro clínico persistente y repetido, esto es, una esquizofrenia. Ésta se caracteriza por brotes psicóticos repetitivos durante años, incluso toda la vida, asociados a problemas cognitivos y de retraimiento social Los psiquiatras dividen la sintomatología de la esquizofrenia en síntomas «positivos» (alucinaciones, delirios, pensamientos desorganizados) y síntomas «negativos»(aislamiento social, alogía – empobrecimiento del lenguaje- , y anhedonia ).

No existe una opinión concluyente entre los propios expertos respecto a la vinculación entre consumo regular de marihuana y patología psicótica o esquizofrénica.

Las personas con problemas psicóticos tienen mayor propensión a consumir cannabis de modo regular. Esta correlación ha sido confirmada por múltiples estudios epidemiológicos. En este punto entra en juego la causalidad: ¿la predisposición a sufrir cuadros psicóticos induce al consumo de marihuana, o bien el consumo regular predispone a la psicosis? Los jóvenes que desarrollarán esquizofrenia (una enfermedad psicótica) a menudo parecen retirarse a su propio mundo acosados periódicamente por extraños temores y fantasías, mucho antes de que se inicien en el consumo de marihuana. Los jóvenes que comienzan a usar la droga de manera regular, también suelen usar otras sustancias, legales o prohibidas, que dificultan un correcto análisis de situación.

Un estudio prospectivo publicado en el año 2015, realizado por Kenneth S. Kendler siguió a casi dos millones de personas en Suecia desde la adolescencia (cuando se suele diagnosticar la esquizofrenia) hasta la edad adulta media. Los resultados del estudio concluyeron que fumar hachís predispone al desarrollo de enfermedad psicótica; y que la relación era lineal: cuánto más se fuma, mayor es el riesgo.

La relación entre esquizofrenia y el hábito de fumar marihuana no se puede extrapolar al tabaco, del que la nicotina es el principio activo. De hecho, la nicotina mitiga los trastornos del pensamiento y las pérdidas de memoria que se asocian con los cuadros psicóticos. Obsérvese que el tabaco está permitido, cuasi recomendado, en hospitales psiquiátricos.

Aun cuando el diagnóstico de esquizofrenia parece referir una enfermedad específica, en realidad engloba un conjunto de situaciones clínicas de causa variada y con una predisposición genética claramente demostrada.

Existen, no obstante, algunas evidencias: la esquizofrenia debuta, de sólito, durante la adolescencia tardía o en los primeros años de la edad adulta, inmediatamente después de un período de rápido desarrollo cerebral. Durante la adolescencia (intervalo temporal entre la pubertad y la madurez) el cerebro lleva a cabo una especie de «poda sináptica», esto es, elimina un impresionante número de conexiones cerebrales débiles, innecesarias o redundantes. Esta «poda cerebral» parece afectar de modo preferencial a la corteza prefrontal donde se localizan los procesos mentales relacionados con el pensamiento y la planificación. Esta región de la corteza cerebral está muy involucrada en la clínica psicótica.

En la corteza prefrontal existe elevada densidad de receptores CB1 (receptores sobre los que interactúa el tetrahidrocannabinol, principal principio activo del cannabis). Un reciente análisis del año 2016 en el Broad Institute del Massachusetts Institute of  Technology, y la universidad de Harvard han observado que las personas con trastornos esquizofrénicos o cuadros de psicosis tienen alterado este proceso de «poda cerebral».

No hay consenso científico acerca de la asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia, pero sí existe acuerdo sobre como minimizar el riesgo.

La patología psicótica tiende a manifestarse en determinadas familias. De hecho, los efectos de la marihuana en personas con predisposición genética son disimilares a los observados en la población general; siendo también mayor la propensión a desarrollar cuadros psicóticos y paranoicos.

Las evidencias obtenidas hasta ahora indican que para el desarrollo de esquizofrenia (y brotes psicóticos), la herencia tiene un peso mayor que el consumo de marihuana. Un estudio del año 2014 dirigido por Ashley C. Proal y Lynn E. DeLisi, de la Harvard Medical School comparó usuarios de cannabis con, y sin, antecedentes familiares de esquizofrenia, junto a personas no consumidoras de cannabis (grupo placebo). La conclusión fue que el riesgo más elevado de esquizofrenia se observaba entre las personas con antecedentes familiares, con independencia del consumo regular de cannabis. Otra lectura del estudio es que el cannabis per se no causa esquizofrenia (al menos en el grado de consumo estudiado), pero facilita su aparición en personas con predisposición genética. No obstante, el consumo es especialmente perjudicial en el intervalo temporal entre la adolescencia y los 25 años aproximadamente, cuando el cerebro experimenta una importante transformación hasta lo que definimos como estado adulto. Su consumo durante este período vital puede desencadenar una clínica psicótica en personas genéticamente predispuestas.

La psiquiatría actual avala un aumento de la incidencia de paranoias asociadas al consumo de cannabis en la adolescencia.

La ilegalidad del uso de cannabis en todo el mundo, hasta su reciente legalización controlada en unos pocos países ha imposibilitado la realización de estudios concluyentes. En cualquier caso, los expertos consideran que su consumo facilita la aparición de patología psicótica, incluso esquizofrenia, en personas con antecedentes familiares de enfermedad mental.

Zaragoza, a 19 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La historia de Yamei Kin

publicado a la‎(s)‎ 17 ene. 2019 11:52 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 17 ene. 2019 11:53 ]

LA HISTORIA DE YAMEI KIN


En 1917, Yamei Kin, médico dietista nacida en China pero asentada en Nueva York, visitó su país natal a la edad de 50 años, con objeto de estudiar la soja, una planta entonces desconocida en Estados Unidos.

Durante años había hablado en clubes privados de mujeres acerca de las ventajas nutritivas y económicas del tofu y otros derivados de la soja.

La historia se narra en el libro Magic Bean: The Rise of Soy in America, escrito por Matthew Roth, publicado en el año 2018.

El Departamento de Agricultura de Estados Unidos, donde tenía su laboratorio, financió el viaje de Yamei Kin. El fin de su viaje era introducir el cultivo de la soja en Estados Unidos. Se trataba de obtener nuevas fuentes de proteínas para los soldados norteamericanos en la Primera Guerra Mundial.  Estados Unidos, bajo la presidencia de Woodrow Wilson declaró la guerra a Alemania el 2 de abril de 1917. La razón argüida fue los hundimientos del buque de pasajeros Lusitania (7 de mayo de 1915) y del carguero Vigilentia (marzo de 1917); junto con la difusa amenaza de invasión del país por parte de México con ayuda alemana.

Yamei Kin tenía un laboratorio en el Departamento de Agricultura (equiparable al Ministerio de Agricultura en España), desde el que dio a conocer el queso de soja chino y las semillas de esta leguminosa (Gycine max). Algunas de sus recetas se incluyeron en un estudio publicado en el año 1910 por William J. Morse y Charles V.Piper.

El trabajo realizado por Yamei Kin recibió elogios por numerosos colegas. Con la perspectiva de la Historia podemos afirmar que Yamei Kin fue responsable de la introducción de la soja en Estados Unidos y su ulterior popularidad en el mundo occidental. Tristemente no vivió para ver el éxito de su misión.

La doctora Kin fue la primera persona que promovió el uso del frijol (Phaeolus vulgaris) fuera de las comunidades de inmigrantes asiáticos.

Al margen de su contribución nutricional, Yamei Kin resultó pionera en varios aspectos: fue una de las primeras alumnas en la historia moderna de China que estudió en el extranjero, licenciándose en medicina en Estados Unidos. Tras su regreso definitivo a China en el año 1920 fundó un hospital femenino, con su escuela de enfermería adjunta, y ejerció como médico de familia. Todos estos logros adquieren especial relevancia si se tiene en cuenta que se desarrollaron en el contexto de la «Ley de Exclusión» de 1882 (denominada en un principio «Ley de Inmigración»), una Ley estadounidense discriminatoria dirigida contra una comunidad concreta. Además, el ambiente político en China era convulso: fueron los años de derrocamiento de la dinastía Qing que se consumó en el año 1912. La consumación de la revolución se inició en octubre de 1911 durante un conjunto de protestas en la ciudad de Wuchang. Comenzó entonces un rápido proceso de secesión de provincias chinas; en diciembre 29 ya se habían «independizado» proclamado una república con Sun Yixian como primer «presidente». En febrero de 1912 el emperador Pu Yi (último de la dinastía Qing) abdicó, nombrando a Yuan Shikai Presidente de la incipiente república. Lejos de lograr la paz, Yuan Shikai se autoproclamó emperador en 1916, iniciándose una época de revueltas violentas que concluyó con la llegada al poder del Partido Comunista en 1949.

Cuando Yamei Kin era una niña de apenas dos años sus padres murieron durante una epidemia de cólera. Fue adoptada por una pareja de misioneros estadounidenses, Divie Bethune y Juana McCartee. Su infancia transcurrió entre China y Japón en razón de los viajes de sus padres adoptivos.

Sus «nuevos padres» regresaron a Nueva York. A los 16 años se matriculó en el Colegio Femenino, con el nuevo nombre de Y. May King. La rareza de una estudiante china en Estados Unidos a primeros del siglo XX fue determinante para que occidentalizase su nombre. No obstante, su fisonomía delataba su origen, siendo objeto de discriminación no solo entre sus compañeras, sino entre la gente del barrio donde vivía. Finalmente logró graduarse en medicina en el año 1885. Pronto publicó su primer trabajo sobre las virtudes de la microfotografía en la investigación biomédica.

Durante las décadas de 1880 y 1890, Yamei Kin, siguiendo la estela de sus padres adoptivos, trabajó como médico misionera en China y Japón. Contrajo matrimonio en 1894 con Hipólito Laesola Amador Eça de Silva, un músico nacido en Macao, de ascendencia portuguesa y española.

El matrimonio se instaló en Hawái, donde nació un hijo, Alexander. El matrimonio se mudó a California donde se divorciaron.

Década de 1920: mujeres chinas y japonesas esperan en barracones su enjuiciamiento en razón de la Ley de Exclusión.

Alrededor del año 1903 Yamei Kin impartía conferencias por todo el país tratando aspectos tan variados como la nutrición en China, el papel de la mujer en las sociedades orientales, y la crisis del opio que condujo a la colonia británica de Hong-Kong.

Su posición de prestigio internacional evitó que se viera afectada por la Ley de Exclusión (Ley de inmigración), dirigida sobre todo a los trabajadores manuales orientales.

[The Lucky Ones: One Family, and the Extraordinary Invention of Chinese America (Mae M. Ngai)].

La situación de Yamei Kin no era paradigmática de la de sus conciudadanas orientales. De hecho, el propio Presidente, Theodore Roosevelt escribió en el año 1904 a Yamei Kin lamentando no tener el poder otorgarle la ciudadanía estadounidense. Sin embargo, le permitió permanecer en el país cuando la mayoría de sus conciudadanos eran expulsados o se convertían en parias viviendo en la clandestinidad. Muchos de los hoy célebres barrios chinos (chinatowns) tienen su origen en aquellos años oscuros.

En el año 1907 Yamei Kin comenzó a dirigir la Peiyang Women’s Medical School and Hospital, en Tientsin (actualmente Tianjin), una ciudad en el norte de China.

Más tarde fundó una escuela de enfermería en la ciudad con fondos de Yuan Shikai, un funcionario de la dinastía Qing que se convertiría en Presidente de la República China tras la revolución de 1911 y el derrocamiento de la dinastía al año siguiente, 1912.

Su único hijo, Alexander, murió en Francia durante las últimas semanas de la Primera Guerra Mundial. Yamei Kin regresó definitivamente a China en 1920. Moriría en 1934 por las complicaciones de un proceso neumónico.

Fue enterrada, como dejó escrito, en una granja en el extrarradio de la capital, Beijing (Pekín). Deseaba que sus restos contribuyesen a fertilizar la tierra. No fue así. La especulativa expansión constructiva dio al traste con su sueño postrero.

Zaragoza, a 17 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Células presentadoras de antígenos

publicado a la‎(s)‎ 15 ene. 2019 7:28 por Lopeztricas Jose-Manuel

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

El sistema inmunitario tiene como función principal la búsqueda de antígenos (proteínas erróneas o sus fragmentos) para su destrucción y la de los organismos que los sintetizan. La función primordial del sistema inmunitario es discriminar «lo propio» de lo «no propio».

Como es bien sabido, las dos estirpes fundamentales del sistema inmunitario son los linfocitos B y T, que, cuando se activan, aumentan su tamaño y pasan a denominarse células B y T respectivamente.

Las células B son capaces por sí solas de llevar a cabo el reconocimiento de los antígenos interaccionando con ellos directamente.

Por el contrario las células T son «ciegas». Solo reconocen a los antígenos si otras células se los presentan de manera adecuada.

Para que la reacción inmunitaria tenga lugar, los antígenos han ser presentados a las células T; y no de cualquier manera, sino asociados a determinadas proteínas celulares que forman parte del denominado complejo mayor de histocompatibilidad. El antígeno (más precisamente sus fragmentos a los que llamamos determinantes antigénicos) y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad forman un constructo que activa a las células T. Según el tipo de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad a las que se asocie el determinante antigénico, las células T actuarán como coadyuvantes (estimulando la diferenciación de las células B) o como citotóxicas (destruyendo las células diana directamente).

Mientras las células B reconocen a los antígenos por su estructura terciaria (el plegamiento espacial de su estructura), las células T reconocen a los antígenos por su estructura primaria, esto es, su secuencia de aminoácidos.

El procesamiento de los antígenos previo a su presentación al sistema inmune se halla vinculado a los mecanismos de síntesis y reciclaje de las proteínas, y su transporte a través de distintas estructuras sub-celulares.

Las «células presentadoras de antígenos» son los macrófagos, las células dendríticas, los propios linfocitos B, y cualquier célula del organismo que exprese en su membrana determinantes antigénicos asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad. Los fragmentos del antígeno (determinantes antigénicos) suelen ser péptidos de entre 10 y 20 aminoácidos.

Todas las células corporales exponen en su membrana externa un conjunto de moléculas proteicas pertenecientes al «Complejo Mayor de Histocompatibilidad» (MHC, por acrónimo en inglés). Ante la presencia de un antígeno (una molécula foránea o fragmentos de la misma), se forma un constructo «antígeno-MHC». La célula queda así «marcada», bien para su destrucción por linfocitos T citotóxicos, o para la activación de un clon de linfocitos B con el efecto dinamizador de las células T coadyuvantes. La naturaleza del antígeno condiciona el tipo de respuesta inmunitaria. Un antígeno foráneo (generalmente bacteriano) estimula la respuesta mediada por los linfocitos B; en cambio un antígeno proveniente de una célula renegada (tumoral) o sintetizada por la célula tras una infección vírica, desencadena una respuesta por células T citotóxicas.

Como se ha escrito antes, el tipo de procesamiento del antígeno determina el tipo de respuesta. Así, ante un antígeno foráneo la célula lo capta y procesa (hidroliza parcialmente) en los endosomas(estructuras sub-celulares). Los fragmentos de la proteína antigénica (secuencia de entre 10 y 20 aminoácidos) se expresan en la membrana junto a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Se activan los linfocitos T coadyuvantes que liberan citoquinas que estimulan la diferenciación y activación de los linfocitos B. En cambio, cuando la proteína deriva de una célula renegada (tumoral o infectada por virus), el procesamiento transcurre en el citosol(fracción soluble del citoplasma). Los péptidos resultantes se exponen en la membrana asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Como resultado se activan los linfocitos T citotóxicos. Así pues, la selectividad de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (clase I o clase II) determina el tipo de respuesta inmunitaria: activación de células T coadyuvantes (cuando el antígeno es presentado junto a las proteínas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad); y activación de las células T citotóxicas (si el antígeno es presentado por proteínas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad).

Una estirpe fundamental de células inmunitarias son los macrófagos. Se desplazan por los tejidos fagocitando cualquier desecho metabólico, incluidos los antígenos. Tras el procesamiento intracelular de los antígenos (fragmentación en péptidos de menor peso molecular), los macrófagos exponen en su superficie el antígeno (o los fragmentos del mismo) asociado a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Los macrófagos se comportan, pues, como «células presentadoras de antígenos». En su nueva condición viajan hasta los ganglios linfáticos, donde interaccionan con una estirpe de linfocitos que comienzan a comportarse como coadyuvantes (T-helper). Coadyuvan estimulando la diferenciación de los linfocitos B, mediante la secreción de citoquinas (linfoquinas).

Así pues, el reconocimiento del constructo «antígeno-MHC» es la etapa decisiva en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria «mediada por células», para distinguirla de la inmunidad humoral.

La identificación y aislamiento de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad se convirtió en una prioridad en el área de la investigación en inmunología. Su descubrimiento vino del campo de los trasplantes de órganos.

George D. Snell y Peter A. Gorer describieron durante la década de 1930 un locus (posición genética) en el cromosoma 17 de ratones de laboratorio que era fundamental para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados entre distintas cepas de roedores. Lo denominaron H2 (H, de histocompatibilidad).

En la década de 1950 Jean Dausset describió un locus genético similar en el hombre. El trabajo hizo merecedor a Jean Dausset del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1980, ex aequo Baruj Benacerraf y George D. Snell. Enseguida se evidenció que el locus H2 (murino y humano) contenía muchos genes codificadores de lo que se dio entonces por llamar « antígenos de trasplante», esto es, moléculas que se expresan en la superficie celular y son reconocidas por el sistema inmunitario como «propias». Para el conjunto de proteínas codificadas por estos genes de histocompatibilidad se acuñó el sintagma Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Resultaban críticos para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados. Obviamente su función fisiológica no era esa, dado que los trasplantes no se producen en la Naturaleza. En un principio se creía que se hallaban adscritos a la membrana de los leucocitos, de ahí su denominación antígenos leucocitarios humanos, más conocido por su acrónimo en inglés HLA (Human Leukocytes Antigens).

Estos «antígenos de trasplante» se agrupan en dos tipos: clase I, y clase II. No todos los genes del complejo mayor de histocompatibilidadse expresan de manera simultánea; en general solo se expresan entre 3 y 6 proteínas de cada clase.

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty descubrieron en 1974 que algunas cepas de ratones morían tras la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica, mientras otras sobrevivían. En respuesta al virus, los animales infectados producían linfocitos T citotóxicos que atacaban al propio sistema nervioso del animal. Se desencadenaba, en algunos animales, una reacción autoinmune letal. Se demostró que la capacidad de producir este tipo de linfocitos se hallaba asociada a la expresión de un conjunto de genes del complejo mayor de histocompatibilidad. A este hecho se le denominó con el sintagma reconocimiento del antígeno restringido por complejo mayor de histocompatibilidad).

A esta interesante observación les siguieron otras: las células B, aun cuando tienen la capacidad de reconocer antígenos directamente, no sintetizaban eficazmente anticuerpos si previamente no se había producido su activación por los linfocitos T coadyuvantes. Esta activación solo se producía si los antígenos se asociaban con proteínas MHC clase II.

Emil R. Unanue y Howard M. Grey observaron que para desencadenar una respuesta inmunitaria, las proteínas foráneas (extrañas) debían penetrar mediante endocitosis en una célula presentadora de antígeno. Una vez en el interior celular, el antígeno (generalmente una proteína) experimenta clivaje hasta péptidos. Éstos se engarzan a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o clase II y se exponen en la membrana exterior de la célula formando una estructura reconocible por los linfocitos T,  coadyuvantes o citotóxicos. A este mecanismo se le denominó «procesado del antígeno».

Mientras las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II actúan en el procesamiento del antígeno en las «células presentadoras de antígenos» especializadas (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), un mecanismo similar ocurre en todas las células nucleadas del organismo, si bien en este caso intervienen las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I.

Zaragoza, a 15 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Células Natural Killer (NK)

publicado a la‎(s)‎ 12 ene. 2019 9:43 por Lopeztricas Jose-Manuel

CÉLULAS NATURAL KILLER

ASPECTOS HISTÓRICOS

Antes de ser conocidas como Natural Killers(en adelante NK) se descubrió que un grupo de células inmunitarias mostraban una actividad citolítica similar a los linfocitos T citotóxicos, pero se diferenciaban de éstos en el hecho de que no expresaban en su membrana el complejo CD3 ni el TCR (T Cell Receptor). [CD, de Cluster of Differentation].

Esta «nueva» estirpe celular se descubrió a comienzos de la década de 1970, gracias a los ensayos de citotoxicidad desarrollados por Hans Wigzell en el Karolinska Institutet de Estocolmo. [A comienzos de la década de 1970 todavía se consideraba que los dos únicos tipos de linfocitos eran los linfocitos T y los linfocitos B].

En el año 1971 existía la convicción que la citotoxicidad era intermediada por células T, requiriéndose la inmunización previa por un antígeno relevante.

Una observación experimental inició un cambio de paradigma: una población de linfocitos podía lisar células diana que expusiesen en su membrana anticuerpos, en lugar de antígenos. A este hecho se le denominó «citotoxicidad mediada por anticuerpos»).

Arnold Greenberg halló que las células con «citotoxicidad mediada por anticuerpos» eran aproximadamente el 18% de toda la población linfocitaria. Además, no eran macrófagos, granulocitos, ni exponían en su membrana los marcadores característicos de los linfocitos T o B. Tal vez por esta razón, Arnold Greenberg las llamó «células nulas».

En el año 1974, Arnold Greenberg y John Playfair utilizaron un tumor singénico (todas las células son genéticamente idénticas) para llevar a cabo un estudio de citotoxicidad. Cuando las células de este tumor se exponían a esplenocitos (células del bazo) de animales no inmunizados, se producía lisis, tanto si las células diana portaban anticuerpos en su membrana como si no. Dado que la respuesta no requería inmunización previa, la citotoxicidad no se debía a linfocitos T citotóxicos (CTL). La población celular responsable de esta citotoxicidad desvinculada de los linfocitos T, se estimaba en el 10% del conjunto de linfocitos. Estas células eran en todo idénticas a las «células nulas» de Greenberg. Aun cuando durante algún tiempo se las denominó «linfocitos no-T no-B»Rolf Kiessling comenzó a llamarlas Natural Killers (NK), nombre que ha perdurado.

Diversos estudios en ratones mutantes dejaron evidencia de la importancia de las células NK en el control de los procesos tumorales.

Los trabajos de Magnus Gidlund y Hans Wigzell dejaron constancia del papel de las células NK en la respuesta frente a las células infectadas por virus (los interferones α/β – INFα/β –segregados como consecuencia de infecciones víricas, estimulan la actividad citotóxica de las células NK).

Todos los experimentos anteriores, y otros, mostraron la importancia de las células NK en la lisis tanto de las células tumorales como de aquellas infectadas por virus. La pregunta siguiente fue: ¿mediante qué mecanismo actúan?

Durante el año 1986 Klas Kärre (Karolinska Institutet) observó que tumores murinos que no expresaban las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (MHC-I) eran susceptibles tanto in vivo como in vitro a la lisis por linfocitos. Dado que estos linfocitos no podían ser los CTL (Cytotoxic T Lymphocytes), ya que requieren para su actividad citotóxica la presencia en su membrana de MHC-I, se infirió que la actividad lítica se debería a las células NK.

Pronto quedó claro las células NK lisaban células con muy baja, o nula, expresión de los genes de MHC clase I, situación característica de muchas células tumorales, así como las infectadas por virus. Todavía más: las células que expresan las proteínas MHC clase I son relativamente resistentes a la citotoxicidad de las células NK.

En razón de los experimentos anteriores, y otros, el modelo propuesto por Mark Bix y David Ranlet (universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos) para la citotoxicidad por las células Natural Killers (NKs) es el siguiente:

La citotoxicidad de las NKs está controlada por un «sistema represor» que reconoce las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I propio (self MHC-I).

La ausencia de expresión de MHC-I propio en una célula diana (una célula tumoral, infectada por virus, o una célula foránea) conduce a un bloqueo de los receptores inhibidores de la citotoxicidad. En ausencia del sistema represor, las células NKs destruyen las células diana.

En resumen, las células NKs destruyen aquellas células que, bien no expresan, o tienen muy baja expresión, de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (véase esquema explicativo).

Desde un punto de vista morfológico, las células NK son similares a los linfocitos, si bien son mayores y contienen numerosos gránulos (aunque no son granulocitos).

Aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los linfocitos en sangre periférica son células Natural Killers (NKs). Se concentran en sangre periférica, bazo, hígado y epitelio mucoso. Son también abundantes en el GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) y NALT (Nasopharynx Associated Lymphoid Tissue).

Algunos marcadores de las células NKs son: CD56, CD2, CD28, CD8 y otros de menor interés. CD56 es una variante del NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule), que contiene dominios para IgG y fibronectina. Este Cluster of Differentation (CD56) es fundamental para la adhesión de las células NKs a las células diana.

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER

      Lisis de células tumorales y células infectadas por virus.

      Secreción de citoquinas que:

o   Inducen la diferenciación de las células T y B.

o   Regulan la actividad de las células T y B.

      Las NK (Natural Killers) son células de la línea linfoide que no precisan activación previa.

      Son la primera línea de ataque tras una prima-infección.

La respuesta desencadenada por las células NK se lleva a cabo en dos fases:

1ª.-              Clones de NK de amplio espectro proliferan estimulados por varias interleucinas, sobre todo IL5 segregada por macrófagos.

2ª.-             Una segunda fase tiene lugar al cabo de entre 4 y 6 días de la infección (o el incipiente desarrollo tumoral). Las células Natural Killer de esta segunda línea de ataque portan fragmentos antigénicos.

Zaragoza, a 12 de enero de 2019

 

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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