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Cannabis

publicado a la‎(s)‎ 26 mar. 2017 12:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

CANNABIS

El cannabis es una hierba anual con un tallo delgado de 1 a 2 metros de altura. Algunas variedades se cultivan por sus fibras, usadas para fabricar tejidos (probablemente los más antiguos conocidos); otras variedades, sobre todo Cannabis sativa se han empleado con fines medicinales o hedonistas desde tiempo ha.

Las preparaciones de Cannabis sativa (según nomenclatura de Linneo) reciben nombres muy diversos, tales como «cáñamo indio»«marihuana»«bhang» (preparado en infusión y bebido de manera ceremonial),« ganjah» (preferido por la secta de los rastafari), «charas» (uno de los más valorados del mundo) , «kif»  , «hashish» (denominación en árabe latinizado); y estos mismos nombres en su transcripción fonética (vg, hachís). Existen otros localismos utilizados para referirse a esta planta y sus productos que son bien conocidos.

Esta planta herbácea crece de modo espontáneo en extensas regiones de Asia, India, Oriente Medio, países del Magreb y extensas áreas de América.  No es muy exigente en las condiciones edafológicas, habiéndose aclimatado a numerosas regiones del planeta, algunas inhóspitas por su clima y tipo de suelo.

El historiador griego Herodoto da cuenta de como los escitas, gentes orientales que se dispersaron por Persia (actual Irán) desde la península de Crimea usaban las fibras del cáñamo para elaborar sus vestimentas y las semillas de la planta como aromatizantes y euforizantes en sus baños.

En un antiguo libro de 1921 (Origin and History of all the Pharmacopoeial Vegetable Drugs, Chemical and Preparations), escrito por J.U. Lloyd se referencian numerosos usos de la planta, y sus partes, en las culturas india y árabe. Este texto surgió a partir de otro anterior del año 1911 titulado Bulletin of the Lloyd (Botany, Pharmacy and Materia Medica). El cannabis es mencionado en uno de los cuentos de «Las Mil y Una Noches» («Historia de Garib y su hermano») cuando se escribe: … llegó hasta Garib, aspiró los polvos de bhang en su nariz y perdió sus sentidos

Aun cuando se tiene constancia que la planta llegó a Europa en los últimos años del siglo XVII, su utilización era testimonial hasta la expedición de Napoleón en Egipto (1809-1810). De Sacy y Bouger revitalizaron el cannabis en la medicina europea durante bienio 1838-1839, tras los experimentos llevados a cabo en Calcuta (India) por O’Shaughnessy. Fue a partir de entonces cuando la planta y su resina se incluyeron en las farmacopeas europeas. Por aquella época se comerciaba abiertamente con la planta, y sus partes, en los bazares, siendo habitual la adición de sus semillas a muchos preparados culinarios.  Era la época en que algunos viajeros románticos, atraídos por los cuentos de «Las Mil y Una Noches» y otros textos orientales, viajaban hasta Constantinopla (actual Estambul) donde adquirían especias y semillas exóticas en el otrora célebre mercado de especias. Con anterioridad las especias y semillas foráneas habían llegado a través de mercaderes venecianos, pero se reservaban únicamente a la aristocracia y el clero.

El inicio del uso hedonista del cannabis en Europa se ubica en el  Club des Haschischins (el club de los «usuarios de hachís») que se reunían en el Hôtel Pimodan, en la Isle St. Louis, en el París de la década de 1840. Al igual que con la absenta, escritores y pintores eran asiduos de estas reuniones, algunos permanentemente endeudados (Honoré de Balzac), malditos otros (Charles Baudelaire),  o de oscuros antepasados caribeños (Alexandre Dumas), y muchos más. Mientras Baudelaire o Théophile Gautier se limitaban a consumir la droga en sus reuniones, investigadores como Richet o Gley estudiaban  a conciencia sus efectos médicos y conductuales.

Los graves problemas de adicción que surgieron en diversos países se tradujeron en políticas cada vez más restrictivas que convergieron en la «Convención Internacional del Opio» en el año 1925. Sin embargo, las políticas coercitivas tardarían en llegar. Por ejemplo, en Francia se prohibió según un Real Decreto en marzo de 1953.

Las primeras investigaciones sobre el cannabis carecían de validez científica porque se usaban preparaciones no estandarizadas en las que la riqueza en principios activos era muy variable, y los resultados de los distintos ensayos clínicos no eran contrastables. Todo comenzó a cambiar en el año 1964 cuando Raphael Mechoulam y Yehiel Gaoni, a la sazón en la Universidad Hebrea de Jerusalem, aisló el principal principio activo de la planta, el  Δ1-3,4-trans-tetrahidrocannabinol[Gaoni Y., Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc., 1964; 86: 1646-7].

En aquellos años se había observado que los pacientes afectados de leucemia que fumaban asiduamente hachís sufrían menos náuseas cuando recibían ciclos de quimioterapia. Partiendo de esta observación, Stephen Sallan llevó a cabo un ensayo con doble ocultación (doble-ciego), que permitió confirmar la eficacia antiemética del tetrahidrocannabinol cuando se administraba por vía oral [Sallan SE., et alAntiemetic effect of Δ1-3,4-trans-tetrahidrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. N. Engl. J. Med., 1975; 293:795-7]. Estudios posteriores han confirmado este hallazgo. De hecho su empleo como antiemético se ha autorizado en algunos países o en determinadas circunstancias. Sin embargo, otros estudios han dado cuenta de significativos efectos adversos, tanto sobre el sistema cardiovascular como sobre el sistema nervioso central.

A partir de otra observación accidental se buscó una posible aplicación clínica. Los fumadores de hachís experimentaban menos lagrimeo durante la tarea de pelar cebollas.  Se infirió que el tetrahidrocannabinol disminuiría la presión intraocular, un efecto beneficioso en pacientes con glaucoma, una grave patología ocular que si no se trata de modo adecuado puede llevar a ceguera irreversible. Los estudios confirmaron este supuesto. Sin embargo, la existencia de excelentes fármacos contra el glaucoma ha relegado al olvido esta aplicación potencial.

Ya en el año 1838 los extractos de cannabis de se estudiaron como posible tratamiento antiepiléptico [O’Saughnessy WB. Trans. Med. Phys. Soc. Benal. 1838; 71]. Otros estudios siguieron a éste, publicado en una revista india de mínimo impacto. En el año 1947 estudios realizados en animales demostraron que los extractos de marihuana protegían a los animales frente a las crisis convulsivas desencadenadas experimentalmente mediante electrochoque. Al igual que sucedió en el caso del glaucoma, el descubrimiento de numerosos y eficaces medicamentos antiepilépticos ha relegado al olvido su posible empleo como medicamentos anti-convulsionante. [Loewe S. Goodman LS. Fed Proc., 1947: 6: 352].

ACCIONES DEL CANNABIS (COMO DROGA)

Inicialmente provoca una sensación definida generalmente como de bienestar, euforia y excitación intelectual; seguido muy pronto por un cuadro de desilusión (pérdida de la noción del espacio y tiempo, despersonalización y alucinaciones). La persona se vuelve muy sensible a ruidos y otros estímulos, enormemente sugestionable y manipulable hasta un grado tal que puede conducirle a la criminalidad. Aun cuando no existe consenso en este sentido, se cree que la palabra asesino deriva de hashichin (consumidores de haschich), término árabe que dio nombre a una secta (ismaelitas) que utilizaba esta droga para inducir entre sus miembros comportamientos de gran crueldad que vuelven a ser actuales con las acciones del denominado «Estado Islámico».

Cuando las dosis son elevadas, a este periodo de excitación y exaltación anímica le sigue un estado de depresión de las funciones mentales que a veces desemboca en coma. En dosis muy elevadas el comportamiento se caracteriza por un «delirio furioso».

En cualquier caso los efectos de la droga están muy condicionados por la personalidad del consumidor y su entorno cultural. No obstante, una serie de efectos son comunes a su consumo: pérdida de la voluntad, debilitamiento físico e intelectual, e incluso alienación mental.

Algunos compuestos del extracto de la planta (cannabidiolcannabinol) son muy tóxicos pero las propiedades alucinógenas dependen casi exclusivamente del tetrahidrocannabinol. Sus acciones dependen de su distribución en la corteza cerebral (una fina capa de células nerviosas de pocos milímetros de espesor donde se procesan las funciones mentales más elaboradas). Desde el tejido nervioso del córtex cerebral el tetrahidrocannabinol se elimina muy lentamente.

El cannabis (y sus principios activos) son tóxicos celulares (inhiben la división celular o mitosis).

Debido a que induce tolerancia y adicción, junto a su acción de obnubilar la actividad mental, el cannabis se debe considerar una droga estupefaciente. Como tal está catalogada por la Organización Mundial de la Salud.

Hasta la Segunda Guerra Mundial el consumo de cannabis se ceñía a India, Nepal, Oriente Medio y norte de África. Solo en las últimas décadas se ha hecho relativamente popular en Europa y Norteamérica, donde su uso es atrabiliario al no existir una tradición cultural e histórica de utilización.

Zaragoza, a 26 de marzo de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza 

Reducción del riesgo de ataques cardíacos

publicado a la‎(s)‎ 23 mar. 2017 13:12 por Lopeztricas Jose-Manuel

REDUCCIÓN DEL RIESGO DE ATAQUES CARDÍACOS

Todas las personas que han sufrido un ataque cardíaco o un ictus, así como las que se saben en riesgo elevado de experimentarlo, tienen asumida una tríada que condiciona su modo de vida: ejercicio aeróbico moderado, control rutinario de su presión arterial, y toma diaria de un medicamento del grupo de las estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa»).

Un nuevo estudio recién publicado confirma la eficacia de un medicamento perteneciente a una nueva clase farmacológica, los «inhibidores de la proteína PCSK9». Se trata del anticuerpo monoclonal Evolocumab, comercializado con el nombre registrado de Repatha® por el laboratorio norteamericano Amgen.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana aprobó en el año 2015 el primer medicamento del grupo farmacológico de los «inhibidores de la proteína PCSK9», con el que se consiguen reducciones espectaculares de la concentración plasmática de «LDL-Colesterol» hasta 60mg/dl (60m%), e incluso mucho más bajos en algunos pacientes.

La introducción de este tipo de fármacos ha llegado a hacer pensar que la enfermedad cardíaca podría convertirse en algo residual, partiendo de su privilegiada posición entre las causas más comunes de mortandad, la cuarta en las sociedades desarrolladas. El coste anual de un tratamiento con estos medicamentos ronda los catorce mil dólares ($14,000).

Puede parecer obvio que reducir los niveles hemáticos de «LDL-Colesterol» disminuirá el riesgo de enfermedad cardíaca. No obstante, esta novedosa clase farmacológica puede tener efectos impredecibles a largo plazo que pueden pasar desapercibidos, debido a su baja prevalencia, en los estudios de corta duración.

El ensayo clínico presentado en el simposio americano de cardiología 2017 involucra a Evolocumab (Repatha®). Se han conseguido disminuciones de «LDL-Colesterol» desde valores iniciales de 90mg% a 30mg%. Reducciones de este tenor se consideraban inalcanzables hace relativamente pocos años. [Téngase en cuenta que todos los participantes del estudio estaban ya tratados con estatinas, habiendo experimentado eventos adversos de tipo cardiovascular, siendo por ello clasificados como de «alto riesgo»].

De modo resumido, el estudio ha establecido que cuando el nuevo fármaco (Evolocumab) se administra a la vez que una estatina (el tratamiento actual), el riesgo de ataque cardíaco o ictus disminuye alrededor de un 15%. Otra lectura derivada del tratamiento estadístico de los resultados del estudio es que hay que tratar a 70 pacientes con Evolocumab para evitar un accidente cardiovascular, al cabo del primer año. Esta cifra disminuye con el tiempo, de tal suerte que tras un lustro de tratamiento, se podría evitar un evento adverso de tipo cardiovascular con el tratamiento de 17 pacientes.

Con la prudencia exigible en estos casos, se puede afirmar que este medicamento (junto a otro ya autorizado del mismo grupo farmacológico, Arilocumab – Praluent® -) ha superado las expectativas más optimistas. Hay quien piensa que con este nuevo grupo farmacológico («inhibidores de la proteína PCSK9») la enfermedad cardíaca pasaría a ser una patología casi residual.

Una cuestión que se plantean muchos pacientes y prescriptores es si se deben añadir estos fármacos a un régimen de tratamiento ya establecido. Parece evidente que la respuesta es afirmativa en los pacientes catalogados como de «alto riesgo» de ataques cardíacos o ictus, con especial hincapié entre quienes padecen «hipercolesterolemia familiar idiopática».

Muchas compañías aseguradoras ponen en entredicho que estos medicamentos tengan un valor intrínseco razonable, sobre todo porque la prevención de la morbilidad y mortalidad de tipo cardiovascular está relativamente bien controlada con la medicación actual siempre que se asocie con cambios en el estilo de vida. Todavía más: algunos pacientes podrían verse tentados a abandonar la higiene vital (ejercicio, correcta alimentación, supresión del hábito tabáquico) dejando al fármaco la responsabilidad de protegerles frente a la patología de tipo cardiovascular. Muchas compañías aseguradoras desean limitar la prescripción de los «inhibidores de la proteína PCSK9» a los pacientes con cuadros clínicos más complejos y evidentes factores de riesgo, tales como los afectados de «hipercolesterolemia familiar idiopática». Sin embargo, este debate es, hoy por hoy, estrictamente especulativo.

Un problema no resuelto es la breve duración del estudio clínico (2,2 años) con un coste para el fabricante (financiador del ensayo) de 2 billones de dólares. La duración del estudio se estima insuficiente para detectar posibles pero muy infrecuentes efectos adversos.

Hay quien plantea la adición de Ezetimibe (Zetia®) al tratamiento con estatinas. Se consiguen así mayores disminuciones del «LDL-Colesterol», aunque no tan notorias como las logradas cuando se prescribe Evolocumab (Repatha®).

Los estudios se han llevado a cabo en pacientes de «alto riesgo». Si se hubiesen incluido pacientes con «bajo riesgo» de sufrir accidentes cardiovasculares, la evidencia de mejora habría sido menos significativa estadísticamente; pero no hay datos en este sentido.

Otro problema deriva de los pacientes con efectos adversos a las estatinas. Muchos prescriptores pueden verse tentados a cambiar la prescripción a favor de los «inhibidores de la proteína PCSK9», en lugar de probar con otra estatina, como se procede en la actualidad cuando se presentan estas situaciones. Este escenario clínico (instauración de tratamiento con un «inhibidor de la proteína PCSK9» por «intolerancia» a una estatina) no se ha estudiado de manera protocolizada.

Si los «inhibidores de la proteína PCSK9» tuviesen un precio razonable, probablemente suplantarían a las estatinas en un plazo de tiempo relativamente corto. El problema económico determinará finalmente su grado de penetración en el mercado farmacéutico cardiovascular, sobre todo la suplantación de las estatinas en los hábitos de prescripción.

Zaragoza, 23 de marzo de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Evolocumab, resultados favorables de un estudio clínico

publicado a la‎(s)‎ 21 mar. 2017 13:12 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 21 mar. 2017 13:12 ]

EVOLOCUMAB: RESULTADOS FAVORABLES DE UN ESTUDIO CLÍNICO

La revista New England Journal of Medicine ha publicado un estudio sobre un novedoso fármaco que disminuye drásticamente los niveles de colesterol en plasma. El estudio ha sido financiado por Amgen, fabricante del medicamento, Repatha® (Evolocumab). [Amgen es apócope de Applied Molecular Genetics].

Los resultados del estudio han mostrado que la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol tiene su correlato en una reducción de la probabilidad de ataque cardíaco o ictus.

El estudio ha costado alrededor de 1 billón de dólares, y se ha presentado en el simposio anual de la American College of Cardiology (2017). [Recuérdese la paridad: cuando se habla de 1 billón de dólares se ha de transcribir en 1 millardo de euros, suponiendo la equivalencia de ambas monedas].

Evolocumab pertenece a la clase farmacológica de los «inhibidores de PCSK9». Los medicamentos de esta clase logran reducciones de los niveles de colesterol nunca vistos con otros fármacos, incluso con las dosis más elevadas de las estatinas más novedosas. [Estatinas es la denominación al grupo farmacológico de los «inhibidores de la enzima hidroximetil-glutaril~CoA-reductasa»]. A modo de ejemplo adjuntamos link de informe técnico sobre Rosuvastatina.

Se ha comercializado otro medicamento (Arilocumab – Praluent® -) perteneciente al grupo de los «inhibidores de la enzima PCSK9», comercializado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS «INHIBIDORES DE PCSK9»

PCSK9 («Proto-Convertasa-Subtilisina-Kexina-9») es un agonistade los receptores para LDL en la membrana de las células, sobre todo en los hepatocitos. El complejo «receptor LDL-PCSK9» se internaliza en las células, siendo degradado en los lisosomas. [Los receptores de LDL, abreviadamente LDL-R, también captan el colesterol unido a las LDL, esto es, LDL-C. El complejo «LDL-R  LDL-C» también se internaliza y degrada en los lisosomas. El mecanismo de los «inhibidores de PCSK9» consiste en unirse a la enzima PCSK9 que de esta manera no puede engarzarse a los receptores para LDL. Como resultado aumenta la disponibilidad de receptores de membrana para captar las partículas LDL-Colesterol circulante (véase esquema).

Los «inhibidores de la enzima PCSK9» representan un progreso de magnitud como poco similar al que representó el grupo de las estatinas a partir de la década de 1980. La trascendencia de este nuevo grupo farmacológico en el ámbito de la salud se justifica si se tiene en cuenta que en conjunto la enfermedad cardiovascular  es la cuarta causa de muerte en los países desarrollados.

Las estatinas se comercializan hoy día en versiones genéricas, muy baratas. Por el contrario el tratamiento con los nuevos medicamentos «inhibidores de la enzima PCSK9» tiene un precio de lista de $14,523 (catorce mil quinientos veintitrés dólares anuales). El verdadero problema no es farmacológico sino financiero. Si estos tratamientos terminan por implantarse, como parece probable, ¿cómo se paga la factura?

Hasta ahora las compañías aseguradoras se han mostrado contrarias a pagar los tratamientos con Evolocumab (Repatha®) y Arilocumab (Praluent®), arguyendo que no existía evidencia indubitada de que la drástica disminución de los niveles de colesterol plasmático (sobre todo la versión más perjudicial, esto es, el «LDL-Colesterol») tuviese su traslación en una reducción demostrada del riesgo de ataques cardíacos e ictus. [LDL es el acrónimo en inglés de Low Density Lipoproteins]. El trabajo recién publicado debería mover a un replanteamiento de las reticencias de las compañías aseguradoras y los servicios públicos de salud. Sin embargo, contraatacan exigiendo que los fabricantes demuestren que verdaderamente se produce una disminución de la mortandad de origen cardiovascular. Estas nuevas exigencias han hecho caer el valor de las acciones de los fabricantes (Amgen y Regeneron) en el mercado continuo de Wall Street.

Analistas financieros estiman que las compañías aseguradoras tendrían que pagar alrededor de 1 millón de dólares para prevenir un solo accidente cardiovascular (infarto o ictus). Si bien parece inevitable que la prescripción de estos «inhibidores de PCSK9»aumente, su generalización debería ser gradual. De momento se ha tensado la relación entre  beneficio clínico del paciente y coste económico asociado a esta mejora. En este punto, hasta la semántica es importante, debatiéndose si la frase «sólidos beneficios del ensayo» significa «reducción de riesgo».

El estudio justificativo de este artículo involucró a 27.564 participantes, de ambos sexos. El 80% habían sufrido un ataque cardíaco, y el 20% restante tenían historia clínica de ictus o dolor anginoso en piernas y/o pies derivado de obliteración arterial o arteriolar. Todos los participantes estaban en tratamiento con dosis óptimas de estatinas en versiones comerciales genéricas. Todos tenían valores promedio de LDL-Colesterol de 92mg% (<100, y por lo tanto consideradas óptimas). [mg% es igual que mg/dl]. Al haber sufrido accidentes cardiovasculares o sintomatología premonitoria estaban catalogados como pacientes de «riesgo elevado».

Se dividieron aleatoriamente en dos grupos: los pacientes del primer grupo se auto-inyectaron Repatha® (Evolocumab) con periodicidad mensual; y el segundo grupo se auto-inyectaba placebo con idéntica frecuencia. Todos los pacientes continuaron su tratamiento con estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa»). Los pacientes del primer grupo (grupo de estudio) redujeron sus valores de LDL hasta ¡30! Una cuarta parte de los pacientes del grupo de estudio (tratados conEvolocumab) tuvieron valores de LDL-Colesterol 19.

Según estimaciones de Amgen, fabricante y comercializador de Repatha®, alrededor de 11 millones de norteamericanos son susceptibles de ser tratados con el medicamento. Se incluyen no solo los pacientes que cumplen los criterios de inclusión en el estudio comentado, sino las personas con una condición genética denominada «hipercolesterolemia familiar», que se asocia con valores extraordinariamente altos de LDL que conllevan asociado un riesgo muy importante de accidentes cardiovasculares, sobre todo ataques cardíacos e ictus.

Amgen arguye que el elevado coste del tratamiento con Repatha® (Evolocumab) se debe contextualizar considerando los costes asociados con las patologías evitables con estos fármacos. Sin embargo no se debe obviar que la administración de estos medicamentos han de mantenerse de por vida.

Para los cardiólogos el estudio plantea la cuestión de cuánto hay que disminuir los valores de LDL-Colesterol. La respuesta parece ser: todo lo posible.

Los resultados de este estudio sustentan esta hipótesis: no parece existir un valor mínimo para la concentración del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad, abreviadamente, LDL-Colesterol (escrito de manera habitual LDL).

No obstante algunos expertos dejan entrever un posible conflicto de intereses. Amgen, el fabricante del medicamento, financió el estudio, ayudo en su diseño, llevó a cabo la recopilación y el procesamiento estadístico de los datos; e incluso ayudó en la redacción de la publicación del artículo en  la revista (New England Journal of Medicine). Sin embargo, el análisis de los datos fue realizado por un equipo independiente de investigadores académicos, dirigidos por Marc S. Sabatine, responsable del grupo de investigación cardiovascular designado por el acrónimo TIMI, en el Brigham and Women’s Hospital, adscrito a la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard.

Los pacientes incluidos en el grupo de estudio recibieron Repatha® (Evolocumab) durante 2,2 años. La mortalidad y morbilidad por causa cardiovascular se redujo un 20% al finalizar el primer año de tratamiento; y aproximadamente un 25% al cabo de dos años.

La disminución de eventos cardiovasculares adversos se redujo un 15% cuando se usó como criterio un riesgo combinado de diversas situaciones (mortalidad de origen cardiovascular, hospitalización por dolor torácico o necesidad de un stent para reabrir una arteria obliterada). El número de pacientes del grupo de estudio (tratados con Evolocumab) que tuvieron un evento adverso de tipo cardiovascular fue de 1.344, versus 1.563 en el grupo placebo.

La reducción absoluta del riesgo de ataque cardíaco o ictus fue de 1,3% al cabo de un bienio; y de un 2% al finalizar un trienio.

Otra lectura de los resultados es la siguiente: como promedio, 74 pacientes de «alto riesgo» tendrían que ser tratados durante dos años para prevenir un accidente cardiovascular (ataque cardíaco, ictus o muerte por causa cardiovascular); al cabo de tres años habría que haber tratado a 50 pacientes para lograr el mismo resultado (evitar un evento cardiovascular); y, por extrapolación, al cabo de un lustro haría falta tratar a 17 pacientes para evitar un grave problema cardiovascular.

El único efecto adverso notificado en el transcurso del estudio fue una leve incidencia de eritema y prurito en el lugar de inyección (incidencia de 2,1% vs 1,6% en el grupo placebo). Este leve efecto secundario no fue óbice para continuar con el tratamiento en todos los casos.

Algunas advertencias acerca de un supuesto riesgo de diabetes o pérdidas de memoria, no se observaron durante la realización del estudio clínico.

Muchos pacientes catalogados de «alto riesgo» no esperaron la publicación de los resultados y continuaron tratamiento con Repatha® tras finalizar el ensayo clínico.

¿Nos hallamos en la antesala de la desaparición de las estatinas como tratamiento electivo de la hipercolesterolemia o su relegación a un papel marginal? A la luz de este estudio, y otros por venir, parece muy probable.

Zaragoza, a 21 de marzo de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Lloyd H. Conover. El descubrimiento de la tetraciclina.

publicado a la‎(s)‎ 15 mar. 2017 12:24 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE LLOYD H. CONOVER, DESCUBRIDOR DE LA TETRACICLINA

El sábado, 11 de marzo (2017) falleció en St. PetersburgFlorida, Estados Unidos Lloyd H. Conover. Su vida siempre estará asociada a uno de los grandes descubrimientos en el campo de la farmacología de las enfermedades infecciosas: el descubrimiento, no exento de polémica por los derechos de patente, de un trascendente antibiótico, la tetraciclina.

Lloyd H. Conover inició sus investigaciones en el laboratorio Pfizer, en Brooklyn en 1950, una década de ardua competencia en el mundo de la industria farmacéutica tras la introducción de la penicilina a mediados de la segunda mitad de la década de 1940 en las postrimerías de la Segunda Guerra Mundial.

En aquellos años se consideraba altamente improbable mejorar las estructuras químicas de los antibióticos aislados de microorganismos. Se daba por hecho que estas moléculas eran el culmen de un refinado proceso evolutivo que había dotado a los microorganismos de las mejores armas químicas para sobrevivir en un entorno hostil plagado de otros microorganismos con los que debía competir por el nicho ecológico.

 Lloyd H. Conover obtuvo tetraciclina por hidrogenación catalítica de clortetraciclina. Desde un punto de vista químico tal vez demasiado simplificador los átomos de cloro (en la clorotetraciclina) u oxígeno (en la oxitetraciclina) parecían innecesarios. El átomo de hidrógeno en lugar de los átomos de cloro u oxígeno otorgaba estabilidad química al antibiótico.

El resultado de la hidrogenación catalítica de la clortetraciclina fue tetraciclina, un potente antibiótico con menos efectos adversos que las moléculas antibióticas originales (clortetraciclina y oxitetraciclina). Este hallazgo contravenía la opinión general que daba por hecho que no podía mejorarse un antibiótico aislado de la naturaleza.

Virtualmente todos los antibióticos actuales son semi-sintéticos, esto es, son resultado de modificaciones químicas de antibióticos aislados de la naturaleza. Estas modificaciones estructurales se traducen en un espectro antimicrobiano más amplio y una mejor tolerancia.

La tetraciclina se mostró efectiva frente a numerosas infecciones graves, desde salmonelosis de origen alimentario, a septicemias potencialmente mortales, celulitis, infecciones de tracto urinario y neumonías.

La tetraciclina comenzó a emplearse tanto en veterinaria como en horticultura, a fin de evitar plagas.

Tras el éxito logrado con la tetraciclina surgieron conflictos de intereses relacionados con los derechos de patente. Tres compañías farmacéuticas (LederleBristol Myers Squibb, y Pfizer) reclamaron los derechos sobre el descubrimiento de la tetraciclina. La patente fue finalmente otorgada al Dr. ConoverPfizer vendió los derechos de patente de la tetraciclina a otras empresas que deseaban desarrollar derivados semi-sintéticos. Sin embargo, el gobierno federal en base a la legislación antimonopolio (anti-trust) norteamericano impugnó los acuerdos establecidos por Pfizer, arguyendo que trataban de anular la competencia fijando precios de sus derivados.

Durante varias décadas Lloyd H. Conover hubo de afrontar críticas en el mundo científico por reclamar una patente que muchos creían injustificada. Finalmente, en 1982, un tribunal de apelación de Philadelphia dio la razón a Lloyd H. Conover en la demanda de los derechos de propiedad intelectual del descubrimiento de la tetraciclina.

Cuando terminó el largo litigio, la tetraciclina había perdido parte de su aura, habiendo surgido numerosas cepas bacterianas resistentes que redujeron su eficacia antibiótica. La tetraciclina se absorbe por vía oral, pero su biodisponibilidad (cantidad total absorbida) es muy baja en relación a la dosis administrada. De este modo, la presencia de cantidades importantes de antibiótico sin absorber en el tracto gastrointestinal crea una importante presión de selección favorable al surgimiento de cepas resistentes.

La tetraciclina continúa usándose de modo habitual frente al acné y ciertas infecciones transmitidas por garrapatas, tales como la «enfermedad de Lyme», la «Fiebre esporádica de las Montañas Rocosas» y la «Fiebre Q». Al objeto de controlar el desarrollo de cepas resistentes, muchos países han restringido el uso de tetraciclinas en horticultura.

Lloyd Hillyard Conover nació el 13 de junio de 1923 en OrangeNew Yersey. Su padre, John, era abogado; y su madre (de soltera Marguerite Anna Cameon) era artista.

Inició su formación académica formal en Amherst College en 1941, interrumpiéndola por la Segunda Guerra Mundial. Durante tres años sirvió en la Marina en un buque anfibio en el Pacífico, alcanzando el grado de lugarteniente.

Tras la guerra continuó sus estudios en Amherst College licenciándose en 1947. Se doctoró en Química en la Universidad de Rochester en el año 1950, integrándose en la empresa farmacéutica Pfizer. Los emolumentos pagados por la industria farmacéutica eran mucho más elevados que los percibidos en el mundo académico. Esta situación atraía a numerosos científicos, pero era objeto de críticas entre los científicos intelectualmente involucrados en proyectos de investigación básica, quienes estimaban poco ético trabajar para la industria privada.

Tras enviudar de su primera esposa (de soltera Virginia Kirk), su segunda esposa (de soltera Marie Solomons) falleció en el año 2003.

El hallazgo del equipo de trabajo de Lloyd Hillyard Conover fue el desarrollo de la tetraciclina. Mientras algunos miembros de su equipo quisieron vivir de los réditos del hallazgo de este trascendental antibiótico, el Dr. Conover siguió trabajando sobre las que solía definir como «estas maravillosas moléculas». Apenas un año después de la preparación de la tetraciclina, Pfizer inició sus ensayos clínicos en humanos.

Sin embargo, las investigaciones de Lloyd Hillyard Conover no se limitaron a los derivados de la tetraciclina. Contribuyó de manera decisiva al descubrimiento del Pirantel (precisamente, embonato de pirantel); y Morantel  dos medicamentos antihelmínticos.

Con el tiempo llegó a ser Vicepresidente Senior de Investigación y Desarrollo de Productos Agrícolas de Pfizer. Finalmente se retiró en el año 1984.

Aun cuando Pfizer defendió vigorosamente la patente del Dr. Conover, no mostró un interés excesivo en comercializar sus productos, en comparación con sus competidores.

Zaragoza, 15 de marzo de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Cocaína. Su historia.

publicado a la‎(s)‎ 11 mar. 2017 10:58 por Lopeztricas Jose-Manuel

COCAÍNA

En el libro de Nicolás Monardes titulado «Historia Medicinal de las cosas que se traen de nuestras Indias Occidentales que sirven en Medicina… » publicado en Sevilla en 1565 se menciona por primera vez el arbusto de coca (denominación en quechua) al que sueco Linneo asignó la denominación latina Erythroxylum coca (siglo XVIII). Etimológicamente, Erythroxylumhace referencia al aspecto rojizo (erythro) de su corteza (xylon).

El cocalero es un arbusto que crece de modo espontáneo en regiones tropicales y subtropicales en las vertientes orientales andinas de varios países sudamericanos. Aun cuando el cocalero (Erythroxylon coca) es la principal fuente de cocaína, existen otras especies productoras: Erythroxylon novogranatense, aclimatado a las regiones más secas de Colombia, así como a lo largo de la costa caribeña sudamericana; y Erythroxylon truxillense (de «Trujillo»), cultivado en la costa peruana, y en los valles bañados por el río Marañón, tributario del Amazonas, en el noreste de Perú. Las hojas de Erythroxylon truxillense se recolectan para su exportación legal a Stephan Chemical Company, en New Yersey, Estados Unidos. Allí se extrae la cocaína con fines farmacéuticos. El residuo (hojas desprovistas de cocaína) se usan como aromatizante en la elaboración de la famosa bebida, Coca Cola®. A partir del año 1903, la Coca Cola® dejó de contener cocaína en su composición.

Los incas mascaban las hojas de coca junto con cenizas, muy ricas en carbonato cálcico que facilita la lixiviación de la cocaína. Más adelante para la masticación de las hojas de coca se usaba cal en lugar de cenizas.

Las hojas del cocalero se deterioraban con facilidad durante las largas travesías marítimas, a diferencia de otras hojas y semillas, como el tabaco o el café. Tal vez por esta razón la masticación de hojas de cocalero no se generalizó fuera del ámbito geográfico donde crece este arbusto, bien de forma natural o por aclimatación.  

En Bolivia se cultiva en terrazas en un amplio rango de altitud, desde los 300 o 400 metros a altitudes próximas a los 2.000, de sólito en plantaciones familiares y en suelos relativamente empobrecidos por la elevada pluviosidad. Los campesinos realizan hasta 4 recolecciones anuales. Los arbustos que crecen espontáneos alcanzan hasta 5 metros de altura, mientras los cultivados no suelen sobrepasar un metro y medio. El cultivo del cocalero es muy antiguo, remontándose probablemente a la época pre-inca. Los principales países donde crece y se cultiva el cocalero son Colombia, Ecuador, Perú, Bolivia y Chile.

Todas las partes del arbusto de la coca contienen alcaloides, si bien su mayor concentración se halla en las hojas. En la cultura incaica la masticación de hojas de coca estaba reservada a la clase dirigente y los sacerdotes que la mascaban de manera continuada, considerándose sacrílego el uso esporádico.

Fueron los conquistadores españoles quienes en el «Segundo Concilio de Lima» (1569) liberalizaron, tanto el cultivo del cocalero como la masticación de sus hojas, probablemente por interés, pues la masticación anula el hambre y la fatiga, y los indios podían trabajar en condiciones más extremas y a mayor altitud. La masticación de la hoja de coca se hizo enseguida muy popular, tal como William Prescott refiere en su «History of the Conquest of Peru», texto publicado en 1847.

El químico prusiano Friedrich Gaedcke aisló un principio activo de la planta en el año 1855. Se trataba de una sustancia oleosa procedente de un residuo destilado del extracto de hoja de coca.

Finalmente, en el año 1859, Albert Niemann, en la Universidad de Göttingen (Baja Sajonia) caracterizó la sustancia, el principio activo de las hojas de coca, la cocaína. Ésta tenía un fuerte amargor y entumecía la lengua. [El sufijo «ina» se aplica a todas las sustancias obtenidas de fuentes naturales, en general de origen vegetal]. Aun cuando se logró en la década de 1920 la síntesis de cocaína en el laboratorio continúa siendo más barato su extracción a partir de las hojas del cocalero.

En el año 1880, Vassili von Anrep, noble y médico ruso, a la sazón en la universidad de Würzburg (Baviera) se auto-inyectó por vía subcutánea cocaína, observando la subsiguiente «insensibilidad a los alfilerazos» (sic).

Muy pronto se observó la propiedad anestésica de la cocaína; así como su evidente capacidad de estimular la función cerebral. Y fue así como se popularizó entre los médicos norteamericanos como posible tratamiento para contrarrestar la muy grave adicción a la morfina (un depresor de la actividad cerebral o narcótico) que había alcanzado una dimensión casi epidémica por su uso entre los soldados durante la Guerra de Secesión (1861-1865). [Recuérdese que la heroína se sintetizó con el fin de curar la adicción a la morfina, un gran problema entre los veteranos morfinómanos de la guerra, a los que se catalogaba de héroes, de ahí su nombre].

Un joven Sigmond Freud, a la sazón médico interno en la sección de neurología de un hospital vienés, se formaba bajo la supervisión de Vassili von Anrep, antes mencionado. En ese ambiente los efectos de la cocaína eran encomiásticos. Freud pronto comenzó a usar la cocaína por su acción estimulante del sistema nervioso, pero también para tratar a los adictos a la morfina. Se afirma que él mismo la usó con cierta asiduidad. Sus estudios sobre la cocaína quedaron plasmados en un trabajo publicado bajo el título The Cocain Papers.

Obviamente los intentos de contrarrestar la dependencia a la morfina mediante la administración de cocaína fue un inmenso fracaso. El químico germano Albrecht Erlenmeyer (que da nombre a un célebre matraz de laboratorio conocido por todos los estudiantes) acusó a Freud de haber desencadenado la tercera plaga de la humanidad, con su entusiasmo a favor de la cocaína. Las otras dos plagas, según Erlenmeyer eran el alcohol y la morfina. Así lo expuso en su libro «On the Treatmet of the Morphine Habit» (en su versión en inglés).

Durante las dos décadas que siguieron a su aislamiento en forma pura, la cocaína se consideró un estimulante similar a la cafeína. [Recuérdese que las semillas del árbol de café, originario de las mesetas elevadas del sur de la península arábiga, fue llevado a América por los españoles].


En los últimos años del siglo XIX la sociedad parisina se aficionó a consumir «Vin Mariani», una preparación de hojas de coca fermentadas que había sido formulado por Alberto Marini en el año 1863. El Pontífice León XIII (véase imagen de la época) otorgó su beneplácito como tónico para el cuerpo y la mente. La popularidad de este sucedáneo del vino trascendió Europa, llegando a Estados Unidos donde tuvo una aceptación muy favorable entre los médicos. Muy poco tiempo después, se comercializaron las «Mariani Lozenges» y un «té Mariani».

Carl Koller, oftalmólogo y amigo personal de Sigmond Freud, decidió ensayar las acciones anestésicas locales de la cocaína. Por aquella época los únicos anestésicos disponibles eran éter y cloroformo; y ambos daban lugar con frecuencia a vómitos e inquietud en el paciente anestesiado que comprometía la inmovilidad del paciente, tan necesario durante la cirugía oftalmológica. La utilización de otras sustancias, tales como hidrato de cloral (el célebre Mikey Finn), bromuro de sodio e incluso morfina, como inductores o potenciadores de los anestésicos no se habían mostrado eficaces. Como se ha escrito en párrafos anteriores, la observación de la acción anestésica local de la cocaína partió del ámbito de la psiquiatría. Algunos pacientes a los que Sigmond Freud administraba cocaína como estimulante referían entumecimiento de la boca (The Cocain Papers).

Los hallazgos de Carl Koller se presentaron en un simposio de Oftalmología en Heidelberg en septiembre de 1884. A las pocas semanas la cocaína comenzó a emplearse de modo generalizado como anestésico local en oftalmología, tanto en Europa como en Estados Unidos, siendo considerado durante muchos años el anestésico electivo en cirugía ocular. Además tiene la particularidad de ser el único anestésico local con acción vasoconstrictora; y la disminución del riego sanguíneo en la zona de intervención se consideraba entonces una ventaja para el cirujano. Hoy se sabe que la reducción del riego sanguíneo en el área de intervención, aun cuando facilita el trabajo de cirujano, daña los órganos oculares. Por esta razón ha dejado de emplearse.

Aunque la cocaína da lugar a un estado placentero en algunas personas, el supuesto «éxtasis» que refieren algunos usuarios se ha sobrevalorado. De hecho, un adicto es incapaz de distinguir una dosis intranasal de cocaína de la misma dosis del anestésico local lidocaína.  En otros experimentos, llevados a cabo por razones éticas solo en personas adictas, los participantes fueron incapaces de distinguir los efectos de una dosis intravenosa de cocaína de otra de anfetamina. Esta indistinción desaparecía con dosis sucesivas.

La des-regulación del uso de la cocaína dio lugar a su abuso y a una verdadera epidemia de adicción en muchos países de Europa.

Las leyendas incaicas atribuían a la planta un origen divino. No podía ser de otra guisa, pues la masticación continua de sus hojas, mezclada con cal, un proceso nada fácil, abole la sensación de hambre y sed, debido a la acción anestésica sobre la mucosa gástrica.

La cocaína es un anestésico de las mucosas, insensibilizándolas ante las agresiones, acción a la que contribuye la vasoconstricción que produce. Pero, al mismo tiempo es un potente estimulante  del sistema nervioso; al menos al principio. Con su uso continuado causa una depresión grave de las funciones mentales. En dosis elevadas se observa una secuencia que comienza con agitación, sigue con convulsiones y finalmente deprime el centro respiratorio. No obstante las muertes por sobredosis son verdaderamente infrecuentes.

Aun cuando farmacológicamente es un estimulante del sistema nervioso, desde un punto de vista legal se encuadra dentro de los narcóticos (derivados de la morfina que son potentes depresores de las funciones cerebrales).

La cocaína se puede inyectar, tomar por vía oral, o, más frecuentemente, inhalar («esnifar»). Cuando se fuma. se suele utilizar la denominada «libre base». En algunos ambientes, más o menos marginales, sobre todo en las grandes ciudades norteamericanas y sudamericanas, se ha puesto de moda una forma más impura (consiguientemente más barata) de la «libre base» denominada «pasta de cocaína» o «pasta de coca».

Otra versión es el crack, termino onomatopéyico que hace referencia a la crepitación cuando se calienta la cocaína en polvo durante su preparación para inyección intravenosa.

Con la prudencia exigida, hay que diferenciar el cocainismo de la «adicción a la cocaína». El cocainismo define la masticación continua de hojas de coca en poblaciones indígenas que viven y trabajan a grandes altitudes, en un medio generalmente muy pobre, pudiendo llegar a consumirse varios quilogramos al año, y en las que la masticación de hojas de coca se convierte en una fuente de vitaminas y elementos minerales. Por el contrario la «adicción a la cocaína», más precisamente clorhidrato de cocaína (junto con sus innumerables impurezas) en la búsqueda de un estimulante de la función mental, puede llevar a un proceso autodestructivo, tanto en lo personal (deterioro conductual) como social (desintegración de pertenencia). Sin embargo, los aspectos científicos no deben mezclarse con decisiones políticas que, en el comercio clandestino de ésta y otras sustancias peligrosas, han de ser globales y finalistas. Mientras la discrepancia es parte sustancial del progreso científico, en el ámbito político las decisiones han de ser deterministas.

Referencias bibliográficas:

1.-    Pendergrast M. For God, country and Coca-Cola. London. Weidenfeld 1993.

2.-    Freud S. The Cocain Papers, ed R Byck. New York: Stonehill 1974.

3.-    Koller-Becker H. Carl Koller and Cocain. Psychoanal Quart 1963; 32: 309.

Zaragoza, 11 de marzo de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El peligro invisible de las superbacterias

publicado a la‎(s)‎ 3 mar. 2017 11:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL PELIGRO INVISIBLE DE LAS SUPERBACTERIAS

Bacterias de la especie Acinetobacter baumanii

La Organización Mundial de la Salud ha advertido acerca de la creciente frecuencia de bacterias resistentes a la mayoría de los antibióticos disponibles. Estas superbacteriasrepresentan una  enorme amenaza a la salud global. Es urgente tomar medidas de control anticipatorias, y otras a más largo plazo, a la espera de estímulos que incentiven la investigación de nuevas, verdaderamente novedosas, moléculas antibióticas. Podemos hallarnos en la antesala de una era post-antibiótica.

Los expertos estiman alarmante la rapidez con que surgen estas nuevas cepas bacterianas multi-resistentes, debido a varios factores, sobre todo el uso descontrolado de antibióticos en el ámbito veterinario, junto a la falta de proyectos de investigación en el área de los antibióticos.

Sally C. Davis ha descrito los patógenos resistentes a los antibióticos como una amenaza a la seguridad nacional equivalente o superior a la que representa el terrorismo (sic); y Thomas R. Frieden, hasta hace muy poco tiempo director del CDC (acrónimo en inglés del Centers for Diseasee Control and Prevention) ha delimitado el problema como una de las amenazas más graves a la salud de la Humanidad que podría retrotraernos a una situación anterior al desarrollo de los antibióticos, no hace tanto tiempo.

Recientemente el «Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades y Seguridad Alimentaria» ha hecho una estimación alarmante: alrededor de 25.000 ciudadanos europeos mueren anualmente a consecuencia de bacterias multi-resistentes; la mortandad estimada en Estados Unidos (con una población parecida a la de la Unión Europea) es de alrededor de 23.000 personas. [A título comparativo, la mortandad por accidentes de tráfico en Estados Unidos es de alrededor de 38.000 personas cada año].

La mayoría de estas muertes afectan a ancianos hospitalizados o internos en residencias asistidas; así como a personas inmunodeprimidas, bien por su enfermedad o, más comúnmente por los tratamientos inmunosupresores anti-cancerosos o post-trasplante de órganos. Sin embargo, estas infecciones multi-resistentes aparecen con creciente frecuencia entre personas jóvenes y sanas. Un reciente estudio realizado en 48 hospitales pediátricos norteamericanos ha hallado que las infecciones causadas por bacterias multi-resistentes en niños muy pequeños se han septuplicado en el último octenio.

La Organización Mundial de la Salud hace hincapié en tres patógenos a los que cataloga como una «prioridad crítica». Se trata de Acinetobacter baumanii y Pseudomonas aeruginosa resistentes a los carbapenems; y enterobacteriáceas resistentes tanto a los carbapenems como a las «cefalosporinas de 3ª generación». [Dentro de la familia Enterobacteriaceae se incluyen bacterias tan conocidas como la inocua Escherichia coli, junto a otras patógenas como Samonella (muy común en las intoxicaciones alimentarias), o Yersina pestis (causante de la peste bubónica)].

Tanto las cefalosporinas como los carbapenems impiden que las bacterias fabriquen su pared celular. Sin su muralla protectora, las bacterias terminan por estallar (lisis bacteriana) debido a la presión osmótica del medio.

La Organización Mundial de la Salud lista seis patógenos como de «prioridad alta», de las que las dos más importantes son «Staphylococcus aureus meticilin-resistentes»Neisseria gonorrheaea.

La Organización Mundial de la Salud categoriza como de «prioridad media» cepas de Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaey diversas  especies del género Shigella. Estos microbios causan con frecuencia infecciones en niños. Por suerte, en la actualidad estas bacterias continúan siendo susceptibles a los antibióticos usuales. Sin embargo es cada vez más frecuente la aparición de serotipos resistentes.

Las cepas de micobacterias tuberculosas resistentes  a la quimioterapia anti-tuberculosa (MDR y XDR) no se incluyen en la lista de la Organización Mundial de la Salud porque existen programas específicos dirigidos contra este tipo de infecciones. [MDR, acrónimo de Multi-Drug-Resistent; y XDR, eXtended Drug Resistent].

En el año 2013 la Organización Mundial de la Salud estableció un listado de 18 gérmenes que incluían bacterias y hongos, clasificándolos bajo los epítetos «urgente»«grave» y «preocupante».

LISTADO (2017) DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

Bacterias con «prioridad crítica»:

         Acinetobacter baumanii;

         Pseudomonas aeruginosa;

         Enterobacteriáceas (taxonómicamente «familia»).

Bacterias con «prioridad elevada»:

         Enterococcus faecium;

         Staphylococcus aureus;

         Helicobacter pylori;

         Campylobacter (taxonómicamente «género»);

         Salmonella (taxonómicamente «género»);

         Neisseria gonorrheae.

Bacterias con «prioridad media»:

         Streptococcus pneumoniae;

         Haemophilus influenzae;

         Shigella (taxonómicamente «género»).

Es necesario, no obstante, realizar alguna matización. Por ejemplo, Haemophilus influenzae serotipo b (abreviadamente «Hib») no es un problema en los países desarrollados, en los que prácticamente todos los niños están vacunados. No así en países pobres, donde, según un estudio epidemiológico del año 2009, las meningitis y neumonías causadas por Haemophilus influenza serotipo b, matan alrededor de 3.000 niños cada año.

Se han aislado algunas bacterias resistentes a todos los antibióticos existentes en la actualidad. Por fortuna estos gérmenes son raros, afectando sobre todo a personas inmunodeprimidas, como consecuencia de su patología o de tratamientos con potentes medicamentos inmunosupresores. Cuando un paciente inmunodeprimido contrae una infección por uno de estos microorganismos sus posibilidades de supervivencia son prácticamente nulas.

Hace algunas décadas las barreras geográficas lo eran también microbiológicas, manteniendo confinadas determinadas cepas bacterianas en regiones más o menos delimitadas. Los viajes internacionales están difuminando esta imperceptible barrera protectora, de tal modo que cualquier cepa bacteriana puede escapar en pocas horas al control sanitario transfronterizo.

Estas barreras geográficas se pueden trasladar al ámbito hospitalario. De este modo, los antibióticos usados por ejemplo en una Unidad de Trasplantes habitualmente difieren de los empleados en una Unidad de Cuidados Intensivos neonatal. Si el aislamiento entre distintas áreas hospitalarias críticas no es estricto las infecciones nosocomiales multi-resistentes pueden extenderse a todo el hospital. Estas situaciones son mucho más comunes de lo que se piensa.

Los carbapenems representan la última línea de defensa antibiótica. Se administran por infusión intravenosa y se utilizan exclusivamente en el ámbito hospitalario. Su «talón de Aquiles» ha surgido con una mutación descubierta en Nueva Delhi, India, en el año 2008. Este gen mutado se designa NDM (por «New Delhi Metalo-β-lactamasa»). Este gen mutado torna a las bacterias resistentes a los carbapenems, la última opción terapéutica en muchas infecciones que comprometen la vida. Este gen se está expandiendo lentamente por todo el mundo.

Se ha llegado a una situación en la que ha sido preciso recuperar de los anaqueles de la farmacología a un viejo antibiótico, la colistina. Fue aislada en el año 1959 y, tras un tiempo de utilización, su prescripción se abandonó debido a su inaceptable toxicidad renal. Los criadores de cerdos chinos comenzaron a usarlo masivamente en sus granjas. [China es el mayor criador de cerdos del mundo]. Ahora, cuando la aparición de cepas resistentes obliga a reutilizar colistina en algunas situaciones límite, su eficacia está muy menguada por el desarrollo de resistencias.

Las cepas resistentes a la colistina se hallaron por primera vez en China en el año 2015, con una peculiaridad inquietante: el gen que confiere resistencia se halla integrado en un plásmido o episoma (fragmentos de ADN extra-cromosómicos). Los plásmidos tienen la facultad de pasar con facilidad de una bacteria a otra. Un estudio descubrió la presencia de este plásmido en el 21% de los cerdos examinados, y en el 1% de todos los pacientes hospitalizados en la región de China donde se llevó a cabo el estudio.

Los sistemas de vigilancia hospitalarios que supervisan la aparición de cepas bacterianas son cada vez más refinados. A ello ha contribuido que Medicare decidió en el año 2008 no asumir los costes de las infecciones de sus pacientes que estuvieran relacionadas con los cateterismos. Los hospitales se vieron obligados a extremar las precauciones para evitar la enorme carga económica asociada con este tipo de infecciones. Se revisaron e implementaron los protocolos de vigilancia de infecciones nosocomiales. El resultado fue una disminución de la incidencia de infecciones asociadas a cateterización.

En el año 2015 la Organización Mundial de la Salud estableció un sistema global de vigilancia de resistencia antibiótica, denominado Global Antimicrobial Resistence Surveillance System. Esta sistemática de seguimiento procura detectar y estandarizar los esfuerzos de los países para tener un registro fidedigno de las resistencias a los antibióticos. En cualquier caso, hay una toma de conciencia general acerca de la importancia y trascendencia de este creciente problema de salud pública.

Zaragoza, 3 de marzo de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Robert Schumann y la enfermedad mental

publicado a la‎(s)‎ 27 feb. 2017 10:21 por Lopeztricas Jose-Manuel

ROBERT SCHUMANN Y ENFERMEDAD MENTAL

El historial médico del compositor Robert Schumann, fallecido en el año 1856 a los 46 años, es casi tan complejo como su música, y tan apasionante como su no menos apasionado romanticismo.

En Robert Schumann la enfermedad mental y la creatividad están inextricablemente asociadas, con vínculos mucho más estrechos que en cualquier otro compositor.

Esta relación tiene su traslación en muchos de sus intérpretes, actuales y pasados, que mantienen vigente su maravilloso legado artístico.

Desde hace algunos años han surgido programaciones de conciertos de compositores a los que hoy día diagnosticaríamos como enfermos maníaco-depresivos. Un ejemplo fue un programa de la Orquesta Filarmónica de Los Ángeles, California, Estados Unidos, que bajo el título «Schumann’s Beautiful Mind» («La mente maravillosa de Schumann») trató de explorar la mente de compositores con trastorno bipolar, creadores de inspiradas e inmortales obras de música clásica.

Algunos musicólogos han tratado de hallar en las composiciones postreras de Schumann rastros de su ya entonces grave deterioro mental. Estos análisis han influido tanto en los intérpretes como en los escuchantes. Indirecta, o tal vez deliberadamente, esta visión influye y orienta la percepción de su música. La psiquiatría no solo pudo influir en la composición sino en la percepción con que se recibe su música más de siglo y medio después.

En el DVD «Music and the Mind: The Life and Works of Robert Schumann» (Touchstar Productions), Richard Kogan, profesor de Psiquiatría de la Universidad de Cornell, y pianista formado en la Julliard School declara que el «Carnaval Opus 9» no podría haber sido escrito por un compositor que no padeciese una enfermedad bipolar. Y añade: la partitura esconde, en clave de notas musicales, un catálogo de la enfermedad bipolar. La manera en que la música de esta pieza revolotea es, a juicio de Richard Kogan, una exteriorización de los pensamientos ilógicos y desorganizados característicos de un episodio maníaco en un enfermo maníaco-depresivo. Toda una lección médico-musical.

El empleo de la música de Robert Schumann como evidencia diagnóstica tiene una larga historia. En el año 1906 el psiquiatra germano Paul Julius Möbius, publicó una patografía del compositor. Paul Julius Möbius proponía que la enfermedad mental era un síntoma de degeneración hereditaria. Según Möbius, de la escucha de la música de Robert Schumann cabía inferir que se trataba de una persona extremadamente nerviosa. Era evidente que ya desde su primera juventud Robert Schumann estaba mentalmente enfermo. El diagnóstico que Möbius realizó ex mortisfue «dementia praecox», una enfermedad que hoy  denominamos esquizofrenia.

El diagnóstico de Franz Richarz, el médico que asistió a Robert Schumann en el asilo mental de Endenich, donde falleció, fue parálisis progresiva causada por un exceso de trabajo que le dejó exánime.

A ello también contribuyó que el prominente violinista Joseph Joachim (a quien Schumann dedicó su «Concierto para Violín») declarase que la composición de la obra la llevó a cabo el compositor bajo condiciones de extenuación. Así se llegó a la paradójica situación según la que mientras los psiquiatras buscaban la enfermedad mental en las partituras de sus composiciones, los músicos trataban de hallar los matices de sus notas en el conocimiento de las precarias condiciones mentales bajo las que se compuso.

A finales del siglo XIX el término exánime (o exhausto) dejó de considerarse una explicación para la enfermedad mental. La psiquiatría de la época buscó en la herencia la raíz de la enfermedad mental de Robert Schumann.

Los estudios de Möbius dieron lugar a un nuevo concepto acerca de la salud mental de Robert Schumann. Una enfermedad hereditaria como la esquizofrenia o la enfermedad maníaco-depresiva, a diferencia del agotamiento, debería dejar su impronta a lo largo de todas las composiciones del músico, no solo en las tardías. La popularidad de este punto de vista se debe enmarcar en la reorientación de la psiquiatría alemana de la época que auspiciaba la concepción hereditaria de la enfermedad mental en detrimento de los factores ambientales.

En las primeras décadas del siglo XX el consenso científico sobre la herencia de la enfermedad mental contribuyó a alimentar los temores acerca de la degeneración social, que en otros ámbitos se denominó neodarwinismo social, una interpretación simplista y errónea de la teoría de la evolución con las trágicas consecuencias socio-políticas que todos conocemos. Además se tenía la certidumbre en aquella época que las enfermedades mentales estaban en auge. Y estas aseveraciones otorgaron autoridad y credibilidad a las teorías eugenésicas. En este contexto, Cesare Lombroso, profesor italiano de antropología criminal y forense, creyó hallar vínculos entre la genialidad y la inestabilidad mental. Esta asociación, nunca demostrada, echó raíces en las creencias populares, que han perdurado durante muchos años.

En Alemania se llevaron a cabo varios estudios sobre la herencia de la habilidad musical. El más notable relacionado con Robert Schumann fue un texto del año 1925. Se evaluaron a más de 100 familiares de Schumann, no todos músicos. La «herencia patológica» enturbió los resultados, por otra parte de muy dudosa fiabilidad. Tal estigma hereditario fue una obsesión de la psiquiatría germana durante la década de 1930 y primeros años de la trágica década siguiente. Tras la llegada al poder del «Partido Nacional Socialista Obrero Alemán» en 1933, y el consiguiente nombramiento como canciller de Adolf Hitler, se promulgó una Ley que ordenaba la esterilización de cualquiera que fuese diagnosticado de esquizofrenia o enfermedad maníaco-depresiva (justamente los dos diagnósticos que se solían asociar con Robert Schumann). Al finalizar la Segunda Guerra Mundial se tuvo conocimiento que alrededor de 400.000 personas habían sido esterilizadas de manera forzosa; y alrededor de 70.000 habían sido directamente ejecutadas. Y todo esto mientras se aludía a los compositores alemanes (Schumann entre ellos) como paradigmas de la superioridad de la raza aria.

La muerte de Robert Schumann en un asilo mental planteaba un problema para la psiquiatría y la propaganda nazi. El estreno de su último «Concierto para Violín» en el año 1937 fue un intento de Joseph Goebbels, a la sazón ministro de propaganda, para reemplazar el «Concierto de Violín» de Mendelssohn, tan querido para él, pero prohibido por motivos raciales (Felix Mendelssohn, coetáneo de Schumann y también de corta vida, pertenecía a una prominente familia de origen judío, aunque se convirtió al protestantismo añadiéndose el apellido Bartholdy).

La propaganda nazi trató de restañar la honorabilidad de Robert Schumann afirmando que había fallecido a consecuencia de una demencia de origen vascular desencadenada por la hipertensión, y no por la degeneración progresiva causada por la esquizofrenia o la enfermedad maníaco-depresiva. Schumann, y su familia, quedaban así «limpios» de degeneración hereditaria. La mentira suficientemente repetida termina por ser verdad, según una conocida paremia atribuida a Joseph Goebbels. Y así, este diagnóstico ex mortis perduró hasta la década de 1980, a pesar de los estudios de psiquiatras británicos (Eliot Slater y Alfred Meyer) que abogaban por la patología maníaco-depresiva y la sífilis. [Antes del inicio de la utilización de la penicilina a mediados de la década de 1940, los asilos mentales o manicomios estaban llenos de enfermos de sífilis en estadios terminales].

La producción de Robert Schumann se ajusta a temporadas maníacas (muy creativas) y otras de profunda depresión (sin apenas composiciones musicales).

Un libro del Dr. Jamison, publicado en el año 1993 con el título «Touche With Fire: Maniac-Depressive Illness and the Artistic Temperament» (Free Press), ejemplifica a muchos artistas que sufren de enfermedad bipolar, haciendo hincapié en la relación entre crisis maníacas y genialidad.

En 1991 los registros médicos de Robert Schumann desaparecieron del asilo de EndenichAribert Reimann, compositor berlinés cuya hermana se había casado con un hijo de Franz Richarz, psiquiatra que atendió a Schumannn en sus últimos años, heredó los registros médicos con una cláusula que le obligaba a mantenerlos en secreto. Después de un tiempo los entregó a la Academia de las Artes de Berlín.

Finalmente los registros se hicieron públicos en el año 2006. Solo algunas páginas se habían perdido, muy probablemente durante la Segunda Guerra Mundial. Se infiere de estos informes médicos que Robert Schumannmurió de las secuelas neurológicas de la sífilis. El diagnóstico  confirmatorio de sífilis no era posible hasta comienzos del siglo XX, y Schumann falleció en 1856. Además, los informes médicos no siempre son concordantes, dificultando aún más extraer conclusiones. Añadamos que la psiquiatría fue enormemente manipulada durante el siglo XX por intereses político-sociales; y los mismos hechos han recibido interpretaciones discrepantes, incluso contradictorias. Nada ha sido resuelto. Solo nos queda su música sobresaliendo de un tormentoso mar de apasionado romanticismo.

Zaragoza, 27 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Propafenona, informe farmacéutico

publicado a la‎(s)‎ 15 feb. 2017 9:20 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 17 feb. 2017 6:35 ]

PROPAFENONA, INFORME FARMACÉUTICO

Propafenona es un medicamento anti-arrítmico que se encuadra en la clase IC siguiendo la clasificación Vaughan Williams. El informe que se estructura en las páginas siguientes es una revisión de tipo farmacéutico sin aspiraciones a un análisis clínico. Este fármaco ha de ser prescrito por un médico especialista en Cardiología.

FARMACODINAMIA

Acciones electrofisiológicas de la Propafenona.-

Bloqueo de la corriente de Na+. Se logra así una disminución dosis-dependiente de la frecuencia de despolarizaciones (potenciales de acción), con enlentecimiento de la conducción en el haz His-Purkinje (acción dromotropa negativa). Su trasunto electrocardiográfico es una onda QRS de mayor amplitud. Este mecanismo de acción clasifica a la Propafenona dentro del grupo IC, según la clasificación de Vaughan Williams de los medicamentos anti-arrítmicos. [Se han propuesto otras clasificaciones, tales como Sicilian Gambit, pero no suponen mejoras a la clásica de Vaughan Williams, que si bien surgió con fines de investigación en farmacología, los Clínicos la utilizan de modo rutinario en terapéutica].

Propafenona no modifica el intervalo QT (repolarización ventricular).

Acciones hemodinámicas de la Propafenona.-

Tanto Propafenona como su metabolito activo (5-hidroxilado) tienen efecto inotropo negativo, esto es disminuyen la «fracción de eyección ventricular» (% de reducción del volumen ventricular durante la sístole). Si la «fracción de eyección» del paciente es normal o está moderadamente reducida (en no más de un 40%), el efecto inotropo negativo no es suficiente para causar insuficiencia cardíaca. Pero, por esta misma razón, Propafenona está contraindicado si la «fracción de eyección ventricular» es ≤30% del valor normal.

Efecto β-bloqueante de la Propafenona.-

Propafenona tiene un efecto β-bloqueante que oscila entre el 0,0125 y el 0,05 el del Propranolol (fármaco patrón de los β-bloqueantes). El efecto β-bloqueante de la Propafenona está asociado al enantiómero S. Este efecto β-bloqueante puede ser clínicamente significativo en los pacientes «metabolizadores lentos» del fármaco (esto es, aquellos que oxidan lentamente Propafenona a 5-hidroxi-propafenona).

Fármacos anti-arrítmicos de la clase I en la clasificación de Vaughan Williams.-

En estado de reposo, las células excitables tienen una diferencia de potencial trans-membrana con carga negativa neta en la cara interna de la membrana, y positiva en la cara externa. La diferencia de potencial está determinada por las distintas concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana. El voltaje (diferencia de potencial) para cada ion se calcula mediante la ecuación de Walther Hermann Nernst:

Voltaje=61xlog (Concentración intracelular/Concentración extracelular)

[Walther Hermann Nernst fue galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1920, si bien no se le entregó hasta el año siguiente, 1921. Recuérdese que en el año 1920 la Fundación Alfred Nobel decidió que ninguno de los nominados cumplía las exigencias del testamento de Alfred Nobel. Los premios otorgados en 1920 fueron entregados el año siguiente].

La onda de despolarización (potencial de acción) altera rápida y transitoriamente la diferencia de potencial a ambos lados de la membrana. La diferencia de potencial pasa de -96mV a +52mV, restaurándose de nuevo la diferencia de potencial del estado de reposo al cabo de aproximadamente 200 mili-segundos.

De modo muy simplificado, las corrientes iónicas trans-membrana que acontecen secuencialmente durante el potencial de acción son las siguientes:

Fase 0: Na+ (out ® in)

Fase 1: K+ (in ® out)

Fase 2: Ca2+ (out ® in)

Fase 3: K+ (in ® out); Na+ (in ® out)

Fase 4: Na+ Ä K+ [Ä: intercambio iónico catalizado por la hidrólisis del ATP]

La función «potencial de acción vs tiempo» varía en las diferentes estirpes celulares excitables (nodo seno-auricular, nodo aurícula-ventrículo, haz de His-Purkinje y tejido ventricular). Las variaciones de la función «potencial de acción vs tiempo» (esto es, la forma de la curva) están condicionadas por la importancia de la corriente de cationes Ca2+ en cada localización.

Todos los medicamentos anti-arrítmicos clase I bloquean los canales de Na+. Se subdividen en tres grupos:

Los fármacos anti-arrítmicos clase I bloquean los canales de Na+ de modo similar a los anestésicos locales. De hecho, los anestésicos locales tienen propiedades anti-arrítmicas. Debido a que inhiben la propagación del potencial de acción en muchas células excitables en algunos textos antiguos de farmacología se hacía referencia a ellos como «estabilizadores de membrana», descripción hoy en desuso a favor de la que hace referencia de modo más preciso a su mecanismo de acción («bloqueantes de los canales de Na+»). La principal característica es disminuir la velocidad de despolarización durante la fase 0 del potencial de acción.

¿Por qué la clase I de la clasificación de Vaughan Williams se subdivide en tres subgrupos, IA, IB, IC? La razón es que los primeros medicamentos «bloqueantes de los canales de Na+» (Quinidina y Procainamida) tenían acciones electrofisiológicas que diferían de los más recientes. Todos los medicamentos anti-arrítmicos clase I bloquean la excitación miocárdica de alta frecuencia sin modificar la frecuencia fisiológica (el latido cardíaco normal). Los canales de Na+ existen tienen tres estados funcionales: cerradoabierto y refractario. Ante la llegada de una onda de despolarización (potencial de acción) los canales cambian rápidamente del estado cerrado al abierto (activación). La despolarización mantenida, como sucede en un músculo isquémico, hace que el estado del canal de Na+ cambie del estado abierto al estado refractario (inactivación). La membrana ha de re-polarizarse de nuevo (reorganización de las cargas eléctricas a ambos lados de la membrana) para que el canal adquiera nuevamente el estado de cerrado y se halle en condiciones de abrirse con una nueva onda de despolarización.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IA bloquean preferencialmente el canal de Na+ cuando se halla en estado abierto o refractario; y mucho menos en el estado cerrado. Esto establece una dependencia de uso (cuanto más activado se halle el canal mayor será el grado de bloqueo logrado con el medicamento). Por lo tanto, los fármacos anti-arrítmicos clase IA retrasan la re-polarización y prolongan la duración del potencial de acción.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IB (Lidocaína) se asocian y disocian del canal rápidamente durante el latido normal. El fármaco se engarza al canal abierto durante la fase 0 del potencial de acción dejando bloqueado el canal durante el tiempo (milisegundos) que dura el potencial de acción. La disociación de las moléculas de fármaco dejará la membrana preparada para un nuevo potencial de acción, pero abortará cualquier latido prematuro. Así pues, aceleran la re-polarización y acortan la duración del potencial de acción.

Los fármacos anti-arrítmicos clase IC (FlecainidaEncainidaPropafenona) se asocian y disocian de los canales de Na+ mucho más lentamente alcanzando un grado de bloqueo que no varía sustancialmente durante el ciclo cardiaco. De este modo, los medicamentos de la clase IC inhiben de modo muy notorio la conducción del impulso cardíaco por el haz His-Purkinje. Ni aceleran ni retrasan la re-polarización y, consiguientemente el potencial de acción.

Adjuntamos la tabla siguiente a modo de resumen:

Clase I

(Vaughan Williams)

Repolarización

Duración potencial acción

Medicamentos

IA

Retrasan

Alargan

Procainamida, Disopiramida

IB

Aceleran

Retrasan

Lidocaína, Fenitoína

IC

No afectan

No afectan

Propafenona, Flecainida


Imagen típica de un electrocardiograma: el «pico» QRS corresponde con la despolarización (fase 0) del potencial de acción; y el segmento ST con la repolarización (fase 3).

FARMACOCINÉTICA

Absorción.-

Aproximadamente el 95% de la dosis oral de Propafenona contenida en el medicamento Rytmonorm® se absorbe, obteniéndose las concentraciones máximas en plasma (TMÁX) al cabo de entre 2 y 3 horas. Sin embargo, el fármaco experimenta un extenso «metabolismo de primer paso hepático» a dosis bajas. Así, la biodisponibilidad de dosis de entre 150 y 300mg varía del 5 al 12%; mientras es de entre un 40 y un 50% con dosis de 450mg. La función matemática «dosis vs CSS» es no-lineal. Por ejemplo, un aumento de la dosis por un factor de 3 (de 300 a 900mg) da lugar a un aumento de las concentraciones del estado de equilibrio (CSS) por un factor de 10.

Metabolismo.-

Propafenona se metaboliza casi completamente, recuperándose en orina menos del 1% de cada dosis administrada.

La Vida Plasmática Media (T1/2) es de 6 horas [rango: 2-10 horas].

Se han descrito hasta 11 metabolitos, aunque solo dos de ellos (5-hidroxi-propafenona y N-despropil-propafenona) son relevantes. El metabolismo oxidativo utiliza un sistema enzimático conocido como P450 dbl. Este sistema enzimático, responsable de la hidroxilación, está determinado fenotípicamente, estableciéndose dos grupos: «metabolizadores rápidos» y «metabolizadores lentos». Las características fenotípicas de la hidroxilación tienen trascendentes implicaciones tanto en la farmacocinética como en la incidencia de efectos adversos (véase más adelante).

El metabolito 5-hidroxi-propafenona contribuye de modo significativo a la acción anti-arrítmica de la Propafenona. La cinética de hidroxilación es saturable. El incremento de concentración de la Propafenona con la administración de dosis crecientes no se ajusta a una cinética lineal. Así pues, la T1/2 de la Propafenona en «metabolizadores rápidos» se halla en el rango 2 a 10 horas; mientras este rango varía entre 10 y 32 horas en el grupo de los «metabolizadores lentos».

Distribución.-

Unión a proteínas plasmáticas ≈ 80 - 90%.

Volumen Aparente de Distribución (VD) ≈ 1,1 – 3,6L/Kg.

Se observa una mayor amplitud de la onda QRS del electrocardiograma concordante con la captación del fármaco por el tejido miocárdico (vida media de captación ≈ 22 minutos).

No existe correlación entre las concentraciones plasmáticas de Propafenona y los efectos terapéuticos (anti-arrítmicos) y adversos.

DOSIFICACIÓN

La posología habitual es 150mg t.i.d. a 300mg t.i.d. (dosis máxima diaria: 900mg). Para el ajuste de la dosis se tiene más en cuenta la tolerancia al medicamento que las concentraciones plasmáticas. Otro factor a considerar es la extensión del intervalo QRS del electrocardiograma, que no debe incrementarse en más del 25% en relación al valor basal (antes de instaurar el tratamiento).

Para el tratamiento intravenoso: iniciar con una dosis de carga (Bolus) de 1,5 a 2 (mg/Kg); seguidos por una infusión intravenosa a razón de 0,007 a 0,014 (mg/Kg, minuto).

Hay que reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Los comprimidos tienen sabor amargo y un ligero efecto anestésico. Han de tragarse enteros, sin chupar o masticar, junto con algo de líquido.

La Propafenona se considera contraindicada si se presentan alguna de las siguientes circunstancias:

*    Fallo cardíaco congestivo no controlado.

*    Disfunción ventricular izquierda («fracción de eyección»  ≤ 30%).

*    Disfunción del nodo atrial.

*    Alteraciones de la conducción atrio-ventricular.

*    Asma (la Propafenona tiene actividad β-bloqueante).

*    Miastenia gravis (debido a la acción β-bloqueante de la Propafenona).

EFECTOS ADVERSOS

Son de tipo cardiovascular, gastrointestinal y sobre el sistema nervioso central.

La mayoría de los efectos adversos que no contraindiquen el uso de Propafenona se controlan disminuyendo la dosis prescrita. Es muy raro que lleguen a requerir la interrupción del tratamiento.

En situaciones de sobredosis, la administración de lactato sódico revierte los efectos electrofisiológicos y hemodinámicos de la Propafenona.

Los efectos adversos de tipo cardiovascular son más comunes en pacientes con enfermedad cardíaca avanzada y/o cuando se administran dosis elevadas. En estas circunstancias la incidencia es del 13 al 27%, según los estudios de fármaco-vigilancia.

Los dos efectos adversos de tipo cardíaco son: desencadenamiento de arritmias con riesgo de muerte súbita, y fallo cardíaco congestivo (sobre todo cuando la «fracción de eyección» ventricular está muy reducida). Por esta razón, el empleo de la Propafenona se considera inadecuado en estas situaciones.

Efectos adversos no-cardíacos de la Propafenona.-

Son de tipo neurológico (vértigo, disgeusia, visión borrosa, cefalea y parestesias); y gastrointestinales (náusea, vómito, estreñimiento, anorexia). Los «metabolizadores lentos de la debrisoquina» tienen una incidencia más elevada de efectos adversos neurológicos, relacionado con concentraciones plasmáticas más elevadas de Propafenona.


Debrisoquina es un sustrato para el citocromo P450 isoenzima 2D6, un enzima polimórfico codificado por un gen mapeado en el cromosoma 22. Los pacientes homocigotos para este gen (los dos alelos mutados) son «metabolizadores lentos», expresando una actividad enzimática escasa o nula. La prevalencia del fenotipo «metabolizadores lentos» afecta al 5% aproximadamente de la población, de preferencia de raza blanca.

Los «metabolizadores lentos» son incapaces de hidroxilar la debrisoquina sobre el átomo 5. Como la debrisoquina tiene actividad antihipertensiva, los «metabolizadores lentos» manifiestan una poderosa acción hipotensora cuando se administra debrisoquina. Este producto se ha usado para estudios fenotípicos de metabolización. No obstante los análisis basados en el ADN son más seguros y predecibles. Más información sobre polimorfismo metabólico de fármacos en el siguiente linkhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2689060?dopt=AbstractDebrisoquina ya no se utiliza como medicamento anti-hipertensivo.

USO DE PROPAFENONA EN DISTINTOS TIPOS DE ARRITMIAS

1.-   Taquicardia ventricular no mantenida

2.-   Arritmia ventricular maligna

3.-   Taquicardia ventricular mantenida (tratamiento a corto plazo)

4.-   Cardioversión farmacológica de la fibrilación atrial

5.-   Prevención de la fibrilación atrial recurrente

6.-   Taquicardia atrio-ventricular de re-entrada

7.-   Taquicardia supra-ventricular recurrente

Para información detallada de cada una de estas indicaciones, consultar con un médico especialista en Cardiología.

VALORACIÓN FARMACÉUTICA DE LA PROPAFENONA

La prescripción de Propafenona se ha de realizar teniendo en cuenta varios factores: (1º) tipo de arritmia y su prognosis; (2º) función ventricular izquierda (criterio «fracción de eyección ventricular»); (3º) alteraciones previas de la conducción cardíaca; y (4º) parámetros de función hepática y/o renal.

Los resultados del estudio clínico CAST (Cardiac Arrest Study Hamburg) han hecho reconsiderar los criterios de prescripción de los anti-arrítmicos clase I (recuérdese, Propafenona pertenece a la clase IC). Se considera que el tratamiento con Propafenona se debería restringir a pacientes con grave sintomatología SIN enfermedad cardíaca isquémica y CON suficiente «fracción de eyección» (> 30%). El objetivo del tratamiento busca más la abolición de los síntomas, y no tanto una mejora de la prognosis.

En pacientes con arritmias ventriculares, los medicamentos anti-arrítmicos tienen una eficacia limitada, además de ser pro-arrítmicos.

Los resultados de los ensayos clínicos ESVEM (Electrophysiological Studies Versus Electrocardiographic Monitoring) y CASH (Cardiac Arrest Study Hamburg) han revalorizado el uso de Sotalol como medicamento anti-arrítmico. [Sotalol tiene acciones de la clase II (β-bloqueante) y de la clase III (prolongación del potencial de acción, evidenciado por la extensión del intervalo PR del electrocardiograma].

Durante los últimos años Propafenona se ha prescrito cada vez con más frecuencia en las arritmias supra-ventriculares, bien como tratamiento de corta duración o de manera profiláctica.

Propafenona también se usa en pacientes con el síndrome de Wolf-Parkinson-White para prevenir la conducción anterógrada. [Síndrome de Wolf-Parkinson-White es una alteración congénita de la conducción cardíaca entre la aurícula y el ventrículo. Se evidencia electrocardiográficamente por una onda extra, designada por la letra griega δ).

La acción β-bloqueante de la Propafenona es muy escasa, excepto en los «metabolizadores lentos».

Zaragoza, a 15 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Harold Boyd Woodruff

publicado a la‎(s)‎ 11 feb. 2017 9:09 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE H. BOYD WOODRUFF

1940: un joven H. Boyd Woodruff, junto a Selman A. Waskman, descubridor de las sulfamidas

El 19 de enero (2017) falleció a los 99 años Harold Boyd Woodruff. Pavimentó el camino científico que condujo al desarrollo de trascendentes antibióticos.

La investigación de H. Boyd Woodruff condujo al aislamiento de la actinomicina, que hizo posible el descubrimiento de la estreptomicina al inicio de la década de 1940. Enseguida la estreptomicina se convirtió en una cura casi milagrosa de la tuberculosis, la fiebre tifoideapeste y otras enfermedades infecciosas.

La técnica diseñada por H. B. Woodruff facilitó el aislamiento ulterior de un sinnúmero de antibióticos.

En el año 1942 el Dr. Woodruff se unió a Merck & Company. Allí supervisaría la introducción de los numerosos antibióticos que siguieron a la penicilina; trabajando también en diversos campos de la ciencia farmacológica, desde las vitaminas B12 (Cobalamina) y B2(Riboflavina), a tratamientos para el tumor de Wilms (un extraño, por infrecuente, tumor renal infantil), y el desarrollo de un tratamiento (Avermectina) contra el parásito que causa la «ceguera de los ríos» (oncocercosis). Su colega de MerckWilliam C. Campbell junto a Satoshi Õmuraex aequo Youyou Tu, fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2015, los dos primeros por la síntesis de Avermectina, medicamento primordial para el tratamiento de la «ceguera de los ríos», causado por la infestación por la filaria Onchocerca volvulus; y Youyou Tu, en representación del inmenso grupo de científicos chinos, muchos ya fallecidos, que participaron en el ambicioso proyecto de Mao Zedong que condujo al descubrimiento de las propiedades anti-palúdicas de la Artemisinina.

Su mentor Selman A. Waskman  también recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1952 por el descubrimiento de la estreptomicina, el primer antibiótico contra la tuberculosis.

Harold Boyd Woodruff nació un 22 de julio de 1917 en BridgetonNew Jersey, Estados Unidos. Su padre, Harold, era granjero siguiendo una tradición familiar que se remontaba a los inicios del siglo XVIII. Su madre, de soltera Velma Smith, era secretaria. La granja, carente de electricidad, se arruinó durante la «Gran Depresión». La familia se mudó  primero a Buffalo, más tarde a VirginiaFlorida, hasta asentarse finalmente en New Yersey.

Realizó sus estudios en Rutgers, en condiciones económicas tan precarias que vivía sobre un gallinero en el campus universitario.

Se licenció (Bachelor) en Química del suelo en el año 1939, doctorándose en microbiología bajo la dirección de Selman A. Waskman, trabajando entonces en la New Yersey Agricultural Experimental Station (hoy día, Rutgers School of Envirommental and Biological Sciences).

Su formación multidisciplinar le llevó a comprender que bajo cada observación biológica subyace una causa química; y que ambas (biología y química) carecen de sentido aisladamente.

El Dr. Woodruff se unió a Merck & Company el mismo año que contrajo matrimonio con Jeanette Whitner, quien falleció en 2015. Les sobreviven dos hijos y varios nietos.

Su contacto con nombres hoy célebres de la investigación en microbiología (René Jules DubosSelman A. Waskman) le llevó a investigar si los actinomicetos (bacterias anaerobias no-estrictas, inicialmente consideradas hongos) del suelo sintetizaban moléculas que inhibiesen el crecimiento de otros microorganismos. El término antibiótico hace referencia a esta circunstancia: moléculas que inhiben el crecimiento de otros microorganismos.


Fruto de estas investigaciones Harold Boyd Woodruff aisló y cultivó in vitro dos microbios productores de actinomicina, antibiótico que inhibía el crecimiento del bacilo tuberculoso (bacilo de Koch). El aislamiento de la actinomicina desbrozó el camino que condujo al descubrimiento por Albert Schatz de la estreptomicina. El aislamiento de la estreptomicina siempre se ha achacado a Selman A. Waskman. Sin embargo, Albert Schatz reclamó sus derechos en el descubrimiento del antibiótico. La demanda prosperó y el Dr. Waskman se vio obligado a compartir las regalías, si bien la mayor parte sirvieron para financiar futuros proyectos de investigación. Harold Boyd Woodruff se involucró también en las demandas en defensa de su antiguo mentor, Selman A. Waskman, declarando que el aislamiento de la estreptotricina (una molécula relacionada con la estreptomicina) había contribuido mucho más al aislamiento de la estreptomicina que los trabajos de Albert Schatz. Así se escribe en el libro de Peter Pringle «Experimental: Eleven: Deceit and Betrayal in the Discovery of the Cure for Tuberculosis» (2012) [«Experimento 11º: engaño y traición en el descubrimiento de la cura de la tuberculosis»]. En esta polémica se mezclaban de modo inextricable la ambición académica y las sustanciosas regalías que entonces dejaba la estreptomicina.

Mientras trabajaba en Merck & CompanyHarold Boyd Woodruff participó en el desarrollo de la tecnología que hizo posible la producción industrial de penicilina, un arma estratégica durante la Segunda Guerra Mundial. Andando el tiempo llegó a ser director ejecutivo de Ciencias Biológicas del laboratorio; y, más tarde, Administrador Ejecutivo de Merck Sharp & Dohme Research Laboratories en Japón durante una década. Fue también el fundador de la revista Journal for Applied Microbiology.

Además de muchos reconocimientos, tal vez el más perdurable es la bacteria aislada de una planta de potabilización de agua en New Yersey, denominada en su honor Seleniivibrio woodruffi.

Zaragoza, 11 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Enfermedad de Huntington

publicado a la‎(s)‎ 10 feb. 2017 10:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

El 13 de abril de 1872 George Huntingtonpublicó un artículo que describía una enfermedad del sistema nervioso que terminaría por ser designada por su epónimo, enfermedad de Huntington, durante muchos años denominada «Corea de Huntington», en razón de los movimientos involuntarios entrecortados (corea) que afectan a cabeza, cara y miembros.

La enfermedad ya había sido descrita con anterioridad. John Elliotson había descifrado en 1832 que se trataba de una enfermedad hereditaria.

GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington es una genopatía autosómica (no ligada al sexo) dominante (la presencia de un único alelo mutado basta para que se manifieste la patología). El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 4. El defecto genético que subyace es la repetición de un codón (CAG). [CAG, designan a los nucleótidos de purina, Citosina, Adenina, Guanina]. El número de veces que se repite esta secuencia de nucleótidos determina la penetrancia de la enfermedad, siendo máxima cuando el codón se repite más de 41 veces. Para un número de repeticiones entre 36 y 40, la penetrancia se considera incompleta. Un número de repeticiones menor de 35 no se traduce en enfermedad clínica. El codón CAG codifica la síntesis del aminoácido glutamina. Así pues, las secuencias repetidas de CAG dan lugar a cadenas de poli-glutamina que se sitúan en el extremo N-terminal de las proteínas.


Un número de repeticiones igual o superior a 28 da lugar a inestabilidad de la replicación cromosómica, siendo esta inestabilidad tanto más significativa cuanto mayor sea el número de repeticiones del triplete CAG. Además, la inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis. De ahí que el genotipo paterno contribuya más a la herencia de la enfermedad que el genotipo materno.

Los gemelos heterocigotos con enfermedad de Huntington desarrollan la enfermedad en distintas épocas de sus vidas, a veces con una diferencia de varios años. Esta circunstancia parece deberse a que, aun cuando son idénticos genotípicamente, sus fenotipos son distintos. Sin embargo, los gemelos homocigotos (genotípicamente y fenotípicamente idénticos) apenas muestran diferencias en la edad a la que debuta la enfermedad aunque sí en su progresión.

FISIOPATOLOGÍA

La enfermedad puede debutar en cualquier momento, casi desde el nacimiento hasta la senectud. Hay una fase prodrómica con cambios sutiles, imperceptibles incluso para el propio paciente, que afectan a la personalidad, cognición y control motor. En esta fase preclínica los afectados pueden manifestar irritabilidad, desinhibición y descuido en la realización de tareas conocidas, a la par que aumenta la dificultad para llevar a cabo actividades que exijan prestar atención simultánea a varios aspectos. Además se manifiesta un estado de creciente ansiedad. El diagnóstico se suele llevar a cabo cuando aparecen signos patognomónicos, tales como corea (movimientos involuntarios entrecortados), incoordinación, impericia motora y enlentecimiento de los movimientos oculares.

Los problemas cognitivos y psiquiátricos están siempre presentes. Los cuadros depresivos y las ideaciones suicidas son comunes en las primeras fases de la enfermedad, sobre todo tras el diagnóstico confirmatorio. Según algunos estudios hasta un 25% de todos los pacientes realizan intentos suicidas durante la parte de su enfermedad en la que el paciente mantiene su autonomía personal.

Si bien la aparición de corea (movimientos involuntarios entrecortados de cabeza, cara y miembros) es el signo patognomónico de la enfermedad de Huntington, no es un buen marcador de la evolución de esta enfermedad neurodegenerativa. La corea puede ser muy manifiesta en las etapas iniciales, pero con el tiempo la rigidez y la distonía terminan por predominar sobre otros síntomas.

Otro signo característico es la impersistencia motora (imposibilidad de mantener la contracción voluntaria de un músculo). Una expresión de este signo clínico es la incapacidad de apretar la mano durante un saludo cortés, lo que los ingleses denominan milkmaid’s grip (la forma cursi en que dan la mano algunas mujeres). La impersistencia motora es un marcador más predecible de la progresión de la enfermedad, en detrimento de la corea. Por esta razón se prefiere usar la denominación «enfermedad de Huntington» en vez de «Corea de Huntington». [El término impersistencia es un anglicismo introducido por Fischer en el año 1956, no existiendo un vocablo español equivalente].

Los pacientes terminan falleciendo por las secuelas de caídas, inanición, disfagia o aspiración. Normalmente la supervivencia entre el diagnóstico y el fallecimiento no suele sobrepasar dos décadas.

En ocasiones los signos clínicos son muy inespecíficos, y los pacientes pueden recibir diagnósticos erróneos, tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o catatonía. Los signos oculares y la corea son definitorios en clínica para un diagnóstico confirmativo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Existen otras enfermedades neurodegenerativas que por infrecuentes se confunden con la enfermedad de Huntington. Citemos algunos de estos síndromes: «neuroacantocitosis», «discinesia tardía», «hemicorea vascular», «corea de Sydenham», epónimo de Thomas Sydenham(«corea post-infecciosa», popularmente «baile San Vito»), «corea por anticuerpos anti-fosfolípidos», «degeneración hepato-lenticular»  y «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» (una secuela muy infrecuente del sarampión).

ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Descendiendo a la escala bioquímica, los estudios histológicos de la enfermedad de Huntington muestran inclusiones nucleares y citoplasmáticas. En estas inclusiones se acumula una proteína, huntingtina, así como la poli-glutamina resultante de la transcripción y traducción de las cadenas repetitivas del triplete CAG. Se ha propuesto la formación de agregados de poli-glutamina como factor intermediario en la aparición de la clínica de la enfermedad de Huntington.

La proteína huntingtina se expresa en todas las células humanas y de otros mamíferos. Las concentraciones más elevadas se observan en el cerebro y los testículos; y, en cantidades moderadas, en hígado, corazón y tejido pulmonar.

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas (vg., enfermedad de alzhéimer) se observan agregados proteicos. Mientras en la enfermedad de alzhéimer se forman agregados amiloideos y placas neurofibrilares de proteína τ, en la enfermedad de Huntington estos agregados son hebras de poli-glutamina. La velocidad de formación de estos agregados depende del número de residuos de glutamina. Los procesos que llevan desde estas observaciones a escala bioquímica a los llamativos y terribles efectos sobre los enfermos constituyen una verdadera «caja negra».

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

El único fármaco que puede frenar parcialmente la corea (signo patognomónico de la enfermedad de Huntington) es la Tetrabenacina. Además, los neurolépticos pueden aliviar los movimientos involuntarios, a pesar de que todos ellos pueden causar cuadros de discinesiaTetrabenacina también se prescribe en el tratamiento de las distonías.

Diversos estudios experimentales han mostrado que la Tetrabenacina incrementa la actividad cerebral del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina). En uno de los experimentos se administró a ratas clorofenilalanina (inhibidor de la síntesis de 5-hidroxi-triptamina). La administración subsiguiente de 30m/Kg de Tetrabenacina apenas mostró efectos sedantes sobre la actividad locomotora. Se infiere, pues, que la Tetrabenacina actúa incrementando los niveles cerebrales de serotonina.

TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES

Coenzima Q10 (una estructura benzoquinona unida a una cadena de 10 monómeros isoprénicos) ha mostrado algo de efectividad en modelos animales transgénicos. Este hallazgo ha movido a realizar un ensayo en pacientes. Esta sustancia actúa dinamizando la función mitocondrial. Uno de los estudios clínicos ya ha concluido.

En neurología es frecuente la realización de los denominados «estudios de futilidad» para seleccionar los fármacos más prometedores antes de realizar ensayos clínicos al uso. Así sucedió con la Coenzima Q10.

Tristemente la enfermedad de Huntington no tiene tratamiento farmacológico. A los sumo, Tetrabenacina y los medicamentos anti-psicóticos parecen frenar ligeramente la corea, el signo más llamativo de esta enfermedad neurodegenerativa.

Zaragoza a 10 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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