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Fiebre Lassa

publicado a la‎(s)‎ 21 feb. 2018 9:36 por Lopeztricas Jose-Manuel

«FIEBRE LASSA»

Nigeria, el país más poblado de África (más de cien millones de habitantes), se enfrenta a un peligroso brote de «fiebre Lassa». Durante las últimas seis semanas (enero-febrero de 2018) se han confirmado 615 casos, 14 entre trabajadores sanitarios, con 57 fallecimientos (de los que 4 eran sanitarios que atendían a los enfermos). Estos datos proceden del Centro Nigeriano para el Control de Enfermedades (Nigeria Center for Disease Control).

La «fiebre Lassa» es una zoonosis causada por el virus Lassa, un arenavirus, cuyo material genético está formado por una hebra mono-catenaria de ARN (ácido ribonucleico). [La denominación arenavirus hace referencia al aspecto arenoso cuando se examina bajo un microscopio electrónico].

La enfermedad se describió por primera vez en el año 1969, tras la muerte de dos misioneras en la ciudad nigeriana de Lassa. Su topónimo designó este tipo de fiebre hemorrágica. Durante ese año, varios brotes epidémicos causaron la muerte a docenas de africanos; así como a varias enfermeras y médicos. De los que contrajeron la infección muy pocos se recuperaron.

Investigaciones posteriores notificaron otros casos en Liberia y Sierra Leona. El virus fue profusamente estudiado en Sierra Leona, donde la enfermedad es endémica.

De hecho, la primera vez que se usó la cámara de aislamiento utilizada para la cuarentena de los astronautas que regresaban de los primeros viajes lunares fue para transportar a Kent Campbell, un epidemiólogo de AtlantaGeorgia, Estados Unidos, cuando contrajo una infección que se consideró en un principio «fiebre Lassa», si bien se demostró más tarde que no se trataba del «nuevo» virus descubierto.

El brote actual ha surgido en el sudoeste del país, pero se han confirmado casos en 17 de los 36 estados que conforman la República Federal de Nigeria (denominación oficial). Por primera vez, desde hace 48 años, se han notificado infecciones en el Estado noroccidental de Borno, donde actúa la guerrilla islamista Boko Haram.

Muchas infecciones por el virus Lassa son leves, pero pueden derivar en una fiebre hemorrágica muy grave, con mortandad elevada. Recordemos otro tristemente famoso virus hemorrágico, el virus ébola. Los casos leves de infecciones por el virus Lassa se explican porque el virus ha dejado su «huella» en la sangre de alrededor del 6% de las personas que viven en áreas endémicas. Se ha querido justificar de esta manera que el virus sea relativamente inocuo para algunas personas y muy infeccioso para la mayoría. Este virus se considera uno de los más misteriosos  en los anales de la microbiología.

La sintomatología inicial de la «fiebre Lassa» es inespecífica, apenas diferente de otras infecciones comunes en áreas tropicales, como la malariashigelosisfiebre tifoidea y fiebre amarilla. Los dispensarios rurales no suelen disponer de la tecnología para realizar diagnósticos confirmativos. Ello da lugar a frecuentes errores en una primera valoración, y retrasos en el diagnóstico definitivo.

El diagnóstico de la «fiebre Lassa» se lleva a cabo mediante la técnica ELISA (acrónimo de Enzyme-Like Immunosorbent Serologic Assays), que detecta anticuerpos IgM e IgG fabricados por el organismo contra antígenos del virus Lassa.

La «reacción en cadena de la polimerasa» (PCR, de Polymerase Chain Reaction) también es útil para el diagnóstico en los estadios iniciales de la enfermedad.

El virus se multiplica en células en cultivo en 7 a 10 días, pero esta técnica no es adecuada para el diagnóstico de rutina por el tiempo de latencia hasta disponer de resultados, reservándose para estudios post-mortem.

No existe vacuna contra el virus causante de la «fiebre Lassa». Tampoco hay tratamiento más allá de la relativa eficacia de un fármaco antiviral, Ribavirina, siempre que se prescriba en los estadios iniciales del proceso infeccioso.  Un interesante estudio sobre el empleo de Ribavirina en la «fiebre Lassa» se publicó en la revista The New England Journal of Medicine en el año 1986. No obstante el primer ensayo sobre la eficacia de la Ribavirina en la «fiebre Lassa» fue el resultado de la colaboración entre el Ministerio de Salud de Sierra Leona y el Center for Disease Control and Prevention norteamericano, más conocido por su acrónimo CDC. Se inició en 1977, y si bien en un principio se focalizó en la epidemiología y ecología del virus, se amplió más tarde para determinar la eficacia de la Ribavirina entre pacientes de dos hospitales situados 320 quilómetros de la capital, FreetownRibavirina se había sintetizado unos años antes, en 1972, por un grupo de trabajo dirigido por Roland Robins en el ICN Pharmaceutical Corporation, en Irvine, California, Estados Unidos. Ribavirina no solo se muestra eficaz contra el virus Lassa, sino en infecciones por otros virus, entre otros el virus de la hepatitis C y el denominado «virus respiratorio sincitial».

Para el tratamiento de la fiebre Lassa, Ribavirina se administra por infusión intravenosa durante 30 minutos. Se inicia con una dosis de carga de 2g; seguida de dosis de 1g cada 6 horas, durante 4 días; a partir del 5º día: 500mg cada 8 horas durante 6 días.

En relación a la pauta para la profilaxis durante los brotes epidémicos, se recomienda la administración de dosis orales de 600mg cada 4 horas durante 10 días.

Los portadores más comunes del virus Lassason varias especies de roedores del género Mastomys, en el que las hembras tienen hasta 24 glándulas mamarias, necesarias para alimentar a su numerosa progenie. Estos roedores viven sobre todo en las áreas rurales de muchos países de África. El portador más común es la denominada genéricamente «rata africana» (aka Mastomys natalensis), descubriéndose su implicación en la transmisión de esta infección en el año 1972 durante los estudios de campo llevados a cabo en Sierra Leona.

Las autoridades sanitarias nigerianas recomiendan, sobre todo a los habitantes de zonas rurales, que guarden el grano en contenedores sellados, y que cocinen los alimentos antes de su ingesta. No obstante, los hábitos y las tradiciones africanas se hallan muy asentadas en la población, y resulta muy difícil modificar costumbres ancestrales. Así sucedió, por ejemplo, con la costumbre de incluir murciélagos en la dieta en áreas rurales de Guinea Conakry, que contribuyó a la propagación de la reciente epidemia del virus ébola.

A semejanza de lo que sucedió con la epidemia del virus ébola, la sangre, orina, vómitos y otros fluidos contaminados con el virus son los vectores de transmisión en hospitales rurales en los que apenas existen equipos de protección.

Los expertos creen que el virus también se transmite por vía sexual. Aproximadamente uno de cada cuatro personas que sobreviven a una infección de «fiebre Lassa» pierden la audición, a veces de manera irreversible; si bien en otros casos recuperándola al cabo de entre 1 y 3 meses.

De modo usual, la incubación de la infección por el virus de la «fiebre Lassa» varía de 6 a 21 días. Es muy probable que algunas infecciones pasen desapercibidas debido a la ausencia de síntomas. Pero muchas debutan con fiebre, debilidad general e importante malestar. Al cabo de varios días aparece cefalea (dolor de cabeza), úlceras de garganta, mialgias (dolores musculares), dolor torácico, náusea, vómito, diarrea, tos, dolor abdominal; y, en los casos graves, inflamación facial, acumulación de fluidos en el parénquima pulmonar, hemorragias bucales, nasales, vaginales o gastrointestinales.

Cuando la enfermedad progresa aparece proteinuria (signo de daño renal), convulsiones, temblor y desorientación. Cuando se llega a esta situación, el enfermo entra en coma.

En los casos más graves, la muerte llega al cabo de dos semanas después de la aparición de los primeros síntomas, casi siempre por colapso circulatorio.

El escenario es especialmente grave en las embarazadas, sobre todo durante el tercer trimestre de gestación, cuando el 80% de los fetos mueren, a veces tras fallecer la madre.

La «fiebre Lassa» es endémica en el oeste de África. Durante el mes de enero (2018) Benín, GuineaLiberia y Sierra Leona, han notificado infecciones por virus Lassa.

El año pasado Bill and Melinda Gates FoundationWellcome Trust, junto a los gobiernos de Japón y Noruega aunaron fuerzas con seis laboratorios fabricantes de vacunas para crear la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations. La «fiebre Lassa» es una de las tres infecciones, junto con MERS – Middle East Respiratory Syndrome – y el virus Nipah, para la que están tratando de desarrollar una vacuna eficaz.

Zaragoza, a 21 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La importancia de que los niños se expongan a los gérmenes

publicado a la‎(s)‎ 12 feb. 2018 9:51 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA IMPORTANCIA DE QUE LOS NIÑOS SE EXPONGAN A LOS GÉRMENES

Trillones de bacterias conviven en nuestro propio organismo. Se estima que el número de bacterias decuplica el de células, ya de por sí impresionante.

Desde el nacimiento, la carga bacteriana determina nuestra salud y bienestar. Las bacterias nos son fieles, acompañándonos en la salud y en la enfermedad, actuando bien como aliados o, esporádicamente, como enemigos acérrimos.

Se sabe que nacer mediante cesárea, y la ausencia de lactancia materna son perjudiciales para el recién nacido, que no adquiere desde el principio el cargamento bacteriano que, a la larga, le protegerá contra enfermedades tan dispares como el asma, la enfermedad celíaca, diabetes juvenil e incluso obesidad.

Cada vez se otorga más importancia a esta multitud de microbios que pueblan, casi siempre como inofensivos inquilinos, nuestro organismo. Ahora se le da el nombre de microbioma. [En algunos textos el término microbioma aparece referido como microbiota].

Todos los obstetras y pediatras se muestran contrarios a las cesáreas innecesarias y al abandono temprano de la lactancia materna. Es a través del nacimiento natural como el recién nacido adquiere una muy beneficiosa carga bacteriana; y a través de la lactancia, el aporte de anticuerpos, créditos para su salud futura.

La carga bacteriana es primordial para la digestión de los nutrientes, la síntesis de vitaminas, el desarrollo del sistema inmune, la antibiosis de bacterias dañinas, junto con la maduración del intestino que hará posible ir consolidando una alimentación más sofisticada hasta adquirir los hábitos alimenticios normales.

Una insuficiente maduración del intestino puede dar lugar a que la digestión de las proteínas de los alimentos no se realice de modo conveniente. Tal vez sea una de las causas de muchas intolerancias alimenticias como la intolerancia al gluten. Un sistema inmune que no se haya desarrollado de modo suficiente podría explicar la aparición tardía de enfermedades autoinmunes, desde diabetes juvenilartritis reumatoidelupus eritematoso o incluso esclerosis múltiple, por mencionar unas pocas.

Aun cuando los fetos ya tienen contacto con gérmenes durante su vida intrauterina, la verdadera carga microbiana se adquiere durante el parto y los primeros meses de vida.

Un estudio realizado en Dinamarca entre 1977 y 2012, con alrededor de dos millones de niños, halló que los nacidos por cesárea eran significativamente más propensos a sufrir a lo largo de sus vidas asma, enfermedades del tejido conjuntivo, artritis reumatoide juvenil, enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn), inmunodeficiencias, e incluso leucemias.

Cuando el parto es vaginal, los recién nacidos adquieren los microorganismos de la vagina y el intestino de la madre tras la rotura de las membranas durante el alumbramiento. Sin embargo, cuando el parto se lleva a cabo mediante una cesárea programada, los gérmenes que se transfieren al recién nacido son los de la piel de la madre y los existentes en la sala de partos. La carga microbiana durante una cesárea de urgencia es intermedia entre ambas situaciones (parto vaginal, y cesárea programada).

Los resultados de un estudio realizado en el año 2004 en Finlandia mostraron que las diferencias en el microbioma infantil en función del tipo de alumbramiento persisten hasta los 7 años.

El parto por cesárea se debería restringir a las situaciones que representen un claro peligro para el recién nacido, dado que es un escenario menos comprometido. Sin embargo, el número de cesáreas está aumentando innecesariamente en muchos países. A título de ejemplo: mientras en la década de 1990 uno de cada cinco niños en Estados Unidos nacía por cesárea, en la actualidad lo hacen uno de cada tres. Además, un parto por cesárea condiciona alumbramientos posteriores por esta misma técnica.

Un creciente número de mujeres sometidas a cesárea solicitan que el personal médico transfiera microbioma de la vagina de la madre al recién nacido tras el parto. Esta técnica, denominada «siembra vaginal» es, a criterio de obstetras y ginecólogos, inadecuada, por peligrosa. La técnica se halla todavía en fase de investigación y no se ha validado. Además, existe un peligro potencial: transferir al recién nacido microorganismos patógenos, tales como estreptococos B, herpes, clamidias o el gérmen causante de gonorrea.

En el Inova Translational Medicine Institute, en Falls Church, Virginia, Estados Unidos, se ha planificado un estudio de tres años de duración, en el que se prevé estudiar el beneficio y seguridad de la «siembra vaginal» en 800 partos por cesárea programada.

Actualmente, lo más acertado es usar la lactancia materna para los niños nacidos por cesárea. La leche materna contiene muchas de las bacterias que habitan también en las membranas vaginales. Los niños alimentados con leche materna desarrollan menos infecciones respiratorias y gastrointestinales; y, a largo plazo, muestran una menor tendencia a sufrir alergias, asma, diabetes, obesidad y enfermedad intestinal inflamatoria.

Un estudio publicado en mayo (2018) en la revista JAMA Pediatrics mostró la microbioma de los niños con una lactancia suficientemente prolongada era muy similar a la de sus madres.

El microbioma inicial del recién nacido condiciona la carga microbiana de la edad adulta; y esto, a su vez, influirá en la salud futura.

Es bien sabido que el parto vaginal y la lactancia materna protegen frente al riesgo de obesidad en la edad adulta.

La lactancia materna es probablemente uno de los mejores regalos que una madre puede realizar a su hijo. Recordemos el papel que las «amas de cría» realizaban cuando las madres no podían (o no querían) amamantar, y podían costear económicamente el servicio. Esta situación se da también entre las hembras animales.

Zaragoza a 12 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La hambruna holandesa (1944-1945) pervive en sus descendientes

publicado a la‎(s)‎ 8 feb. 2018 11:41 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA HAMBRUNA EN HOLANDA (1944-1945) PERSISTE EN LOS GENES DE LOS DESCENDIENTES

Septiembre de 1944: los ferroviarios holandeses iniciaron una huelga con la que esperaban paralizar el transporte de tropas alemanas, ayudando indirectamente a las fuerzas aliadas.

La huelga, no solo fracasó, sino que tuvo terribles consecuencias para la población holandesa. Los nazis bloquearon el suministro de alimentos a gran parte del país. Y Holanda se sumió en la hambruna. Cuando los Países Bajos fueron liberados y la Segunda Guerra Mundial terminó (mayo de 1945), más de 20.000 personas habían muerto en Holanda por inanición. Este horrible episodio ha pasado a la Historia como el «Invierno holandés del hambre» («Dutch Hunger Winter»).

Este período de hambruna provocado por los nazis comenzó y terminó abruptamente. La amarga experiencia se «aprovechó» como un experimento no planificado de salud pública.

Las mujeres embarazadas fueron el grupo poblacional más vulnerable; y los niños nacidos durante ese período aciago sufrieron durante el resto de sus vidas de obesidad, diabetes, esquizofrenia y otras enfermedades en una proporción muy superior al resto de la población.

L. H. Lumey, epidemiólogo de la Universidad de Columbia, Estados Unidos, inició en el año 2013 un exhaustivo estudio retrospectivo, analizando los registros de defunción de cientos de miles de holandeses, incluyendo los nacidos durante el «invierno del hambre (1944-1945)».

Las personas que eran fetos durante el periodo de hambruna tuvieron una mortalidad (a partir de los 68 años) un 10% más alta)  en relación a los nacidos antes o después del «Dutch Hunger Winter».

Según una teoría publicada en la revista Sciences Advances, los fetos de madres sometidas a drástica restricción alimenticia «silenciaron» determinados genes; y esta situación de represión génica perduró el resto de sus vidas.

Se sabe que la exposición a algunos virus puede «silenciar» o activar determinados genes. La regulación de la actividad de los genes por factores externos al propio genoma se denomina epigenética. Una de las estrategias bioquímicas para modular («silenciar» o activar) la expresión (transcripción y traducción) de ciertos genes se lleva a cabo mediante la metilación del ADN (adición de un grupo –CH3).

La vida prenatal condiciona los patrones de salud durante toda la vida. Se supone que la epigenética de la metilación es primordial en la programación del desarrollo fetal.

Durante la década de 1990 el grupo de trabajo dirigido por L. H. Lumey comenzó a estudiar una cohorte de miles de personas añosas que nacieron durante la hambruna holandesa de 1944 – 1945 («Dutch Hunger Winter»). Se les realizaron analíticas, comparándolas con muestras de hermanos nacidos antes o con posterioridad al terrible periodo.

A continuación el grupo de L. H. Lumey estudió la metilación de muestras de ADN, comparando los patrones de metilación de los nacidos durante la hambruna con los de sus hermanos, nacidos inmediatamente antes o después.

Con toda esta ingente información, se trató de relacionar tres aspectos: el «estado de salud», el «índice de masa corporal», y la «metilación del genoma» que se sabe está directamente relacionado con el sobrepeso.

La metilación del ADN como mecanismo epigenético de regulación génica se descifró en el año 1975 por dos grupos de investigación, dirigidos por Riggs y Holiday, y Pugh, respectivamente. Este mecanismo de inactivación genómica se descubrió inicialmente en el cromosoma X, y permitió explicar por qué uno sólo de los dos cromosomas X de cada célula está activo, permaneciendo el otro inactivo. Durante la duplicación del ADN se produce una asincronía entre ambas copias del cromosoma X.

La región del promotor de muchos genes del cromosoma X inactivo está muy modificada por la adición de un grupo metilo (-CH3) al nucleótido de citosina en los di-nucleótidos CpG (Citosina-[ph]osfato-Guanina). La reacción de metilación del nucleótido de citosina transcurre según la siguiente reacción:

[Promotor es la región del ADN donde se inicial la transcripción hasta ARN mensajero inmaduro (contiene exones e intrones). La ulterior maduración (eliminación de intrones) y empalme de los exones hasta formar el ARN mensajero, que constituye el molde para la síntesis de la proteína].

La metilación es un mecanismo general de inactivación génica, no limitándose al cromosoma X. Según el equipo de L. H. Lumey la metilación de un gen vinculado con el metabolismo (Pim3) inactivó dicho gen durante la etapa fetal, manteniéndose inoperativo durante el resto de la vida de estas personas. Se especula con que las condiciones de extrema penuria alimenticia de las madres gestantes fue determinante para la inactivación del gen en los fetos; y así permaneció por razones ignoras tras el nacimiento; y durante el resto de la vida de estas personas. [Pim-3 es un proto-oncogén que codifica «serina/treonina quinasas». El gen Pim3 se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 6, en la posición 21.2, designándose por lo tanto 6p21.2].

El «Dutch Hunger Winter» determinó la adición de grupos metilo al gen PIM3 de los fetos de madres hambrientas. Este gen permaneció inactivo tras el nacimiento. Se podría afirmar que el metabolismo de estas personas funcionó «con una marcha más corta», usando el símil automovilístico.

La explicación es atractiva por simplista, pero ello no quiere decir que se correcta.

La hambruna holandesa del invierno 1944 – 1945 causó probablemente muchos abortos, voluntarios e involuntarios, y muertes tempranas. El hambre ejerció una «presión de selección» favorable a la supervivencia de las personas con un perfil epigenético particular.

La consolidación de esta teoría exigirá experimentos en crías animales para determinar cómo los cambios epigenéticos influyen en las crías y su desarrollo ulterior.

Zaragoza, a 8 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Obituario de Ronald Fieve, pionero del tratamiento con sales de litio

publicado a la‎(s)‎ 7 feb. 2018 9:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE RONALD FIEVE, PIONERO DEL TRATAMIENTO CON SALES DE LITIO

Fotografía de Ronadl Fieve en el año 1980

Ronald R. Fieve, pionero en el empleo de las sales de litiopara el tratamiento de la enfermedad bipolar (antes denominada «enfermedad maníaco-depresiva») falleció el 2 de enero (2018) en su casa de Palm Beach, Florida, Estados Unidos, a los 87 años de edad, debido a las complicaciones de una «insuficiencia cardíaca congestiva».

En su opinión, personalidades de gran trascendencia histórica, como Abraham LincolnTheodore Roosevelt o Winston Churchill, se habrían considerado (¿?) enfermos bipolares. Desde un punto de vista histórico fue una suerte que no se hubiesen tratado.

Interesado por los trabajos de un médico australiano, John Cade, acerca de las propiedades de las sales de litio, Ronald Fieve y su colega Ralph N. Wharton, comenzaron a ensayar las sales del más sencillo de los metales alcalinos, el litio, en el tratamiento y profilaxis de la depresión en el New York State Psychiatric Institute, durante la década 1950.

En el año 1966, Ronald Fieve estableció la primera «clínica del litio» en Norteamérica.

Durante la década de 1970, tal como escribiría más tarde («Bipolar Breakdown», 2009), la psiquiatría atravesaba una difícil transición, tanto conceptual como metodológica.

La psicofarmacología, a partir de mediados de la década de 1950, trastocó los conceptos psicoanalíticos de la enfermedad mental. El origen de las enfermedades psiquiátricas derivó hacia la herencia y la neuroquímica en detrimento de los modelos freudianos acerca del «estado de ánimo».

En el año 1970, cuando Ronald Fieve era responsable de investigación en el Columbia Presbyterian Medical Center (en la actualidad New-York-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center), la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó la prescripción de sales de litio para el control de las fases maníacas en la entonces aún denominada «enfermedad maníaco-depresiva».

En aquella época, y aun ahora, muchas patologías maníaco-depresivas (hoy día enfermedad bipolar) se diagnostican erróneamente como depresión (si las fases depresivas son predominantes) o incluso esquizofrenia (la manía puede confundirse con los «síntomas positivos» de la enfermedad esquizofrénica).

En un simposio del año 1973, Ronald Fieve comentó que algunas de las personas más creativas de nuestra sociedad (escritores, científicos, políticos, etc.) tienen comportamientos que encajan en una «enfermedad maníaco-depresiva», con claro predominio de fases maníacas. Pero la enfermedad también se puede manifestar con mayor preponderancia de estadios depresivos; y, en estas circunstancias, el sufrimiento personal es elevado, con el consiguiente riesgo de suicidio.

Las sales de litio «estabilizan» a los pacientes durante los estados maníacos, sin aparente afectación de su personalidad ni su capacidad intelectiva.

Ronald Fieve escribió dos libros importantes: «Moodswing: The Third Revolution in Psychiatry» (1975); y «Prozac: Questions and Answers for Patients, Family and Physicians» (1994).

Argentina («Salar del Hombre Muerto», Bolivia («Salar de Uyuni») y Chile (desierto de Atacama) contienen aproximadamente el 85% de todo el litio terrestre. El litio se halla disperso en rocas ígneas (de origen volcánico).

Industrialmente se obtiene mediante la electrolisis del cloruro de litio.

Sus necesidades aumentaron con el desarrollo tecnológico, tanto aeroespacial como informático. Su uso en medicina es, pues, residual.

Durante la década de 1940 el cloruro de litio se ensayó como sustituto de la sal común (cloruro de sodio) en enfermos con insuficiencia cardíaca. Su empleo se truncó tras producirse varios fallecimientos.

Se sabe que algunas aguas medicinales tienen un contenido relativamente elevado de litio. Tal vez radique ahí la explicación de porqué los antiguos griegos y romanos recomendaban tomar determinadas aguas minerales para tratar la «locura» (que hoy llamaríamos manía y esquizofrenia) y la melancolía (antigua denominación para la depresión).

Hoy se conoce que determinados factores predisponen a padecer la depresión maníaca («enfermedad maníaco-depresiva» con predominio de las fases depresivas). Algunos de éstos son la presencia de marcadores positivos para el daltonismo, y tener un determinado grupo sanguíneo. [Daltonismo, patronímico del químico y matemático inglés John Dalton que vivió entre los siglos XVIII y XIX, es la ceguera al color rojo, o incapacidad para diferenciar el color verde del rojo. El daltonismo se denomina también protanopia].

Ronald Fieve era hijo de inmigrantes escandinavos. Su padre cambió su apellido original (Five) por Fieve para evitar la coincidencia con el número cinco en inglés.

Aun cuando inició estudios de ingeniería, el diagnóstico de diabetes cuando tenía 19 años, le indujo a estudiar medicina. Tras licenciarse (Bachelor) en Ciencias en la Wisconsin University, asistió a la Harvard Medical School.

En el año 1953, Ronald Fieve contrajo matrimonio con Katia von Saxe, novelista bajo el seudónimo de Jane Huxley (en recuerdo del famoso escritor británico Aldous Leonard Huxley).

Ronald Fieve llegó a ser un experto en farmacología psiquiátrica en New York. Fue profesor emérito en Psiquiatría del New-York-Presbyterian Hospital, y fundador de la Foundation for Mood Disorders, en Manhattan, New York.

Siguiendo los trabajos y sugerencias de Ronald Fieve, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana redefinió la «psicosis maníaco-depresiva» denominándola enfermedad bipolar. Junto con los profesores Joseph L. Fleis y David L. Dunner lograron que, en las últimas ediciones del DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), la enfermedad bipolar se sub-clasificase a partir del año 1994 en dos tipos designados como I y II.

Zaragoza, a 7 de febrero de 2018

 

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Hematopoyesis clonal y enfermedad cardiovascular o cerebrovascular

publicado a la‎(s)‎ 6 feb. 2018 11:47 por Lopeztricas Jose-Manuel

« HEMATOPOYESIS CLONAL» Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR O CEREBROVASCULAR

Una importante cuestión, no resuelta, es porqué muchas personas que sufren ataques cardíacos e ictus (accidente cerebrovascular) no muestran factores predisponentes a tales patologías. Hay personas con un patrón lipídico correcto, glucemia, y «hemoglobina glucosilada» normales, sin hábito tabáquico, y sin antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, que, no obstante, sufren accidentes cardiovasculares o cerebro-vasculares (ictus). Es un asunto no resuelto de la cardiología.

Recientes hallazgos muestran que una acumulación bizarra de células madre mutadas en la médula ósea de los huesos se asocia con un incremento de mortalidad por ataque cardíaco o ictus, de entre un 40% y un 50% durante la siguiente década de vida. Esta condición se denomina «hematopoyesis clonal de origen indeterminado» (CHIP, de su acrónimo en inglés «Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential»).

La formación de clones a partir de células madre mutadas («hematopoyesis clonal») aumenta con la edad: está presente en hasta un 20% de todas las personas en la sexta década de sus vidas; y en hasta un 50% a partir de los 80 años aproximadamente.

La «hematopoyesis clonal» demuestra ser un factor que predispone a un ataque cardíaco o ictus. Tiene una trascendencia similar a otros bien conocidos, como unos niveles elevados de LDL (Low Density Lipoprotein) o una presión sanguínea elevada (>90 y/o >130 mm Hg). La «hematopoyesis clonal» es un factor independiente, y relativamente común.

Según algunos expertos, parece que todas las personas encajan en una de las dos situaciones siguientes: los que ya tienen «hematopoyesis clonal»; y los que desarrollarán «hematopoyesis clonal» al cabo de los años. Recordemos que «hematopoyesis clonal» se refiere a la aparición de clones de células hematopoyéticas a partir de una célula mutada.

En opinión de Peter Libby, cardiólogo del Brigham and Women’s Hospital, y profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, la «hematopoyesis clonal» es el hallazgo más importante en el área de la cardiología desde el descubrimiento de las estatinas. [Las denominadas estatinas son un grupo de medicamentos, técnicamente «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa», que cataliza la primera etapa en la biosíntesis de colesterol].

Las mutaciones que subyacen en la «hematopoyesis clonal» no se heredan, sino que se adquieren, tal vez por contacto con tóxicos ambientales (humo de tabaco, por ejemplo), pero probablemente por un sinnúmero de otros factores.

De alguna manera, la «hematopoyesis clonal» es como una «bomba de efecto retardado». El concepto de clones de células madre hematopoyéticas mutadas se descubrió de manera independiente, e inesperada, por varios grupos de investigación, unos estudiando genes relacionados con la leucemia mieloide aguda y otros síndromes mielodisplásicos; y otros grupos de investigación, analizando genes vinculados con la esquizofrenia.

Los científicos analizaron bases de datos de estudios genéticos de decenas de miles de personas de las que se había obtenido ADN de sus leucocitos.

Sorpresivamente, los equipos de investigación convergieron en el mismo fenómeno. De modo inesperado, un gran número de participantes del estudio tenían leucocitos con mutaciones habituales en pacientes con leucemia mieloide aguda. Sin embargo, estas personas no padecían leucemia; sus marcadores tumorales para este tipo de cáncer eran negativos. La primera evidencia fue que la observación no era fruto del azar.

Un tipo de células blancas (más propiamente «células incoloras», etimología de leucocitos) actúan como vigilantes activos del sistema inmunitario. Estas células se forman a partir de células madre (no especializadas) de la médula ósea. Cada día varios cientos de miles de células madre se dividen y reemplazan a las células que mueren.

Eventualmente algunas células madre adquieren una mutación. Esta célula comienza a dividirse rápidamente formando un clon. Todas las células del clon, son portadoras de la mutación de la célula madre original. Muchas de estas mutaciones no tienen (aparentemente) consecuencias. Pero otras, en especial las relacionadas con la leucemia mieloide aguda, tienen mayor supervivencia y terminan por predominar.

Todavía más: algunas mutaciones alteran las propiedades de crecimiento de las células madre favoreciendo su supervivencia en entornos menos favorables. Estas células madre mutadas terminan por imponerse en la médula ósea al estar mejor dotadas para prosperar en entornos hostiles.

Un paradigma se describió en el año 2014: en una mujer de 115 años de edad, casi todos sus glóbulos blancos derivaban de células madre mutadas. En un principio desarrolló dos clones de células madre mutadas en su médula ósea; poco a poco los clones mutados acabaron por prevalecer en toda su médula ósea. La mujer vivió mucho más que el promedio, falleciendo por un proceso canceroso, con más de ¡115 años!

No obstante, analizando los registros médicos se descubrió un hecho inesperado cuando se presentan este tipo de mutaciones de glóbulos blancos: estas personas tenían un incremento (54%) del riesgo de morir durante la década siguiente debido a ataques cardíacos o ictus, en relación a personas que no desarrollaban «hematopoyesis clonal».

Benjamin Ebert, responsable del Departamento de Oncología Médica en el Dana Farber Cancer Institute, relacionó por primera vez la «hematopoyesis clonal» con los ataques cardíacos e ictus. En colaboración con Sekar Kathiresan, cardiólogo e investigador en genética del Massachusetts General Hospital y del Broad Institute, planificaron la realización de cuatro extensos y exhaustivos estudios.

Los estudios confirmaron que la «hematopoyesis clonal» (CHIP de su acrónimo en inglés – «Clonal Haematopoiesis Indeterminate Potential» -) duplica el riesgo de ataque cardíaco en pacientes naïve (sin antecedentes de patología cardiovascular); y cuadruplicaba el riesgo en aquellos con historial de ataques cardíacos.

¿Por qué una mutación de los leucocitos predispone a enfermedad cardíaca?

La placa de ateroma está invadida de leucocitos que tratan de destruirla infructuosamente, causando inflamación como táctica para llevar a término su estrategia. Se teoriza que, traspasado cierto umbral, los propios leucocitos contribuyen a la aterosclerosis acelerando su progresión.

En estudios independientes, Benjamin Ebert y Kenneth Walsh inyectaron a ratones que habían sido sometidos a trasplante de médula, células mutadas (responsable de la «hematopoyesis clonal») junto a células no mutadas. Aquellas proliferaron más rápidamente; y en las arterias de los ratones aparecieron placas de ateroma, al mismo tiempo que experimentaban inflamación.

Durante varias décadas se ha especulado con que la inflamación arterial juegue un papel trascendente en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis. Pero no se sabía qué desencadenaba el proceso inflamatorio.

Ahora parece que existe una posible explicación. Además la «hematopoyesis clonal» puede estar implicada en otras enfermedades inflamatorias, como la artritis.

Dado que no hay nada que se pueda hacer en la actualidad para evitar la «hematopoyesis clonal», carece de sentido realizarse un test para determinar si se tiene este factor de riesgo («hematopoyesis clonal»). Además, estos análisis son muy costosos (miles de euros).

Lo único que hoy se puede realizar, si se tiene «hematopoyesis clonal», es actuar sobre otros factores de riesgo (colesterol elevado, alta presión arterial), junto con una dieta saludable y la realización de ejercicio aeróbico acorde con la edad. Tal vez, se puede plantear la toma de «anti-inflamatorios no-esteroides» para reducir la inflamación arterial por su contribución a los ataques cardíacos e ictus.

Ross Levine, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha abierto una clínica CHIP – Clonal Haematopoietic Indeterminate Potential-, en parte para indagar si algunos pacientes con «hematopoyesis clonal» tienen un riesgo más elevado de sufrir cánceres hematológicos o problemas cardiovasculares o cerebrovasculares.

Hasta ahora la determinación de la «hematopoyesis clonal» se ha realizado incidentalmente en pacientes sometidos a test genéticos por otras razones.

Zaragoza a 7 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Mejorando el tratamiento del ictus

publicado a la‎(s)‎ 6 feb. 2018 9:19 por Lopeztricas Jose-Manuel

MEJORANDO EL TRATAMIENTO DEL ICTUS

El ictus, también denominado accidente cerebrovascular, es una disfunción neurológica de origen vascular. No se considera una enfermedad, prefiriéndose la denominación de «síndrome clínico». Debuta, bien de manera súbita (segundos) o algo más lentamente (varias horas). La sintomatología está condicionada por la región cerebral afectada.

Desde un punto de vista práctico, los ictus se clasifican en isquémicos y hemorrágicos, si bien cada uno suele llevar al otro.

Cuando los signos clínicos y los síntomas se resuelven de manera espontánea, se habla de «accidente isquémico transitorio». A pesar de su resolución clínica, pueden (suelen) dejar daños cerebrales permanentes.

El ictus isquémico es resultado de la oclusión de una arteria cerebral. Se desencadena bien por un trombo local desprendido de una placa de ateroma; o, más comúnmente, por un trombo formado en una arteria extra-cerebral que termina por formar un émbolo en una arteria del cerebro. Se habla, pues, de trombo-embolismo.

Con independencia de su origen, la oclusión arterial da lugar a interrupción del suministro de sangre (oxígeno y nutrientes) en la región irrigada por la arteria obliterada.

Si los signos y síntomas persisten más de 24 horas se produce un infarto del tejido posterior a la oclusión. [Etimológicamente infarto deriva del latín in-fartum, queriendo significar que la sangre se embute (fartum), interrumpiéndose el flujo normal de sangre].

En otros escenarios (aproximadamente el 20% de los pacientes con un ictus isquémico agudo) la sintomatología y los signos clínicos se agravan en los días siguientes. Esta situación se designa «ictus en progreso», «ictus en evolución» o «ictus inestable». En este caso se produce un encharcamiento de sangre (infarto tisular).

Los «ataques isquémicos transitorios» asociados a trombosis arterial se evidencian como déficits neurológicos o pérdidas de visión monocular (amaurosis fugax). El paciente se recupera normalmente, pero la recurrencia es frecuente, así como el riesgo de ictus.

El ictus hemorrágico es subsidiario a hemorragia intracerebral o subaracnoidea.

La hemorragia intracerebral es un sangrado en el interior del parénquima cerebral desencadenado por hipertensión o crisis hipertensiva.

La hemorragia subaracnoidea suele ser subsidiaria a aneurismas, malformaciones arteriovenosas y microaneurismas hipertensivos.

Las hemorragias (intracerebrales o subaracnoideas) producen hematomas focales. La propia hemorragia puede desencadenar, por aumento de la presión tisular, un ictus isquémico.

La sintomatología del ictus depende del dónde se produzca, así como de la extensión de la zona infartada hemorrágica.

El ictus hemorrágico clásico debuta de manera súbita, con cefalea, vómito y rápido deterioro del nivel de conciencia (signos de aumento de la presión intracraneal).

Los déficits neurológicos habituales incluyen disartrias, pérdida del equilibrio, alteraciones de los sentidos (visión, audición, tacto). El grado de recuperación del paciente determinará si se trata de un «ataque isquémico transitorio» o un ictus (isquémico o hemorrágico).

Es importante el diagnóstico diferencial, mediante tomografía cerebral o resonancia magnética nuclear.

CONSIDERACIONES GENERALES DE TRATAMIENTO

Se ha de enfocar desde una doble perspectiva: el tratamiento de la fase aguda; y la prevención de las complicaciones derivadas de la inflamación y la espasticidad. Es primordial el tratamiento de rehabilitación y la prevención de recurrencia.

Todos los pacientes que han sufrido un «ataque isquémico transitorio» deben recibir tratamiento a fin de prevenir la recurrencia hasta donde sea posible, o el desarrollo de un ictus sensu stricto. La prevención del ictus es fundamental si existen factores de riesgo, tales como arritmias o aterosclerosis.

Un reciente trabajo ha descrito un procedimiento para remover los coágulos cerebrales causantes de los ictus (accidentes cerebrovasculares).

Las «guías clínicas» actuales limitan a 6 horas el tiempo de actuación (trombólisis). Con el nuevo procedimiento descrito se amplía el tiempo de actuación hasta las 16 horas, si bien no en todos los pacientes, sino solo en aquellos que mantienen viable el tejido más allá del trombo, y que, por consiguiente, son recuperables si se reinstaura la perfusión sanguínea. Solo la mitad de los pacientes que optaron a la remoción mecánica del trombo, denominado con el barbarismo lingüístico trombectomía, eran susceptibles de lograr una mejoría discernible.

En el estudio participaron 182 pacientes de 38 hospitales de Estados Unidos. El estudio se interrumpió porque el beneficio logrado en el grupo de estudio (sometidos a trombectomía) era muy superior en relación al grupo control (en el que los pacientes se trataban con medicamentos trombolíticos, y no mediante la extracción mecánica del trombo (trombectomía).

Al cabo de 90 días de la trombectomía, el 45% de los pacientes mantenían una independencia funcional que solo se había logrado en el 17% de quienes solo se sometieron al tratamiento estándar.

La mortalidad comparada fue del 14% (grupo sometido a trombectomíavs 26% (grupo control en quienes no se llevó a cabo la exéresis del trombo).

Este estudio, publicado en la revista The New England Journal of Medicine, ha sido financiado por los National Institute of Health, y realizado por investigadores de la Stanford Universtiy. Los autores esperan que los hallazgos descritos en el estudio modifiquen los criterios del tratamiento del ictus de la American Heart Association, extendiendo el tiempo para realizar la trombectomía más allá de las 6 horas.

Es relativamente frecuente que los ictus se inicien durante el sueño, perdiendo un tiempo vital de la «ventana terapéutica» de 6 horas para instaurar el tratamiento. En estos casos, la posibilidad de ampliar el rango temporal de actuación hasta las 16 horas puede ser vital.

El 85% de los ictus son de tipo isquémico; y el 15% restante son consecuencia de hemorragias. Pero, incluso éstos, los propios mecanismos homeostáticos desencadenan un ictus isquémico.

Cuando aparecen síntomas que hagan pensar en un ictus (dificultad para hablar, debilidad en un miembro o los músculos de la cara, alteraciones visuales súbitas), hay que llamar al teléfono de emergencias (número 112 en España) indicando «código ictus». De esta forma, los equipos de emergencia activan un procedimiento de actuación especial. El tiempo entre la aparición de los primeros síntomas y la actuación médica es primordial para reducir la mortalidad o limitar las secuelas.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Microbioma y cáncer de colon

publicado a la‎(s)‎ 5 feb. 2018 10:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

MICROBIOMA Y CÁNCER DE COLON

Una reciente investigación, publicada en la revista Science, ha demostrado que dos bacterias comunes, que suelen formar parte del microbioma intestinal humano, estimulan la progresión de los cánceres de colon (más precisamente: «cáncer de colon y recto»).

El cáncer de colon es uno de los más frecuentes, al menos en los países occidentales (el cuarto más común en Estados Unidos; y el segundo en España, solo detrás del cáncer de mama en mujeres, y del cáncer de próstata en hombres). La publicación comentada añade evidencia al hecho de que las bacterias intestinales pueden debilitar el sistema inmune. Este hallazgo sugiere que ciertas estrategias, tales como analizar el microbioma del colon durante las colonoscopias, podría resultar muy útil, tanto en la prevención como en el tratamiento a futuro del «cáncer de colon y recto».

Las personas con un microbioma «menos favorable» deberían realizarse colonoscopias más frecuentemente.

Se prevé que alrededor de 50.000 norteamericanos morirán debido al cáncer de colon durante el presente año, 2018. En España, según la Asociación Española contra el cáncer, cada año se diagnostican más de 41.000 nuevos casos.  A edades inferiores a 75 años, la prevalencia del cáncer de colon es 1 de cada 20 hombres; y 1 de cada 30 mujeres.

El estudio de la revista Science se centra en los estadios iniciales de la enfermedad.

Las dos especies de bacterias involucradas son Bacteroides fragilis y Escherichia coli. Estas bacterias pueden horadar el recubrimiento mucoso del colon. Las perforaciones de la membrana mucosa son colonizadas por bacterias tumorígenas, que forman a modo de un biofilm.

Escherichia coli libera una toxina que daña el ADN de las células de la mucosa del colon; y Bacteroides fragilis sintetiza otra toxina que también altera el ADN y causa inflamación de la mucosa. Actuando en conjunción, ambas especies bacterianas, favorecen de una manera sorprendente el desarrollo tumoral.

Por suerte, en el colon no suelen coexistir ambas especies bacterianas.

Durante la infancia se pergeña un determinado patrón microbiano intestinal, al que solemos referirnos como microbioma.

En una publicación, Drew Pardoll, director del Johns Hopkin’s Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, escribe de modo muy gráfico que estas bacterias pueden «desencadenar cáncer de colon, o acelerar la deriva tumoral de células precancerosas».

Esta investigación es trascendente para comprender qué papel juega el microbiomaen el cáncer de colon.

El responsable del estudio es Cynthia Sears (última firmante en los créditos del trabajo publicado en la revista Science), especialista de enfermedades infecciosas del Bloomberg-Kimmel Institute. La investigación inicial no se focalizó en el cáncer de colon, sino en la búsqueda de una toxina de Bacteroides fragilis que desencadena diarreas. No en vano, el área de interés de Cynthia Sears es la microbiología, no la oncología.

En estudios in vitro, la toxina de Bacteroides fragilis mostró que dañaba el ADN de las células del epitelio de colon, y desencadenaba la transformación neoplásica de estas células en cultivo. Cuando las células genéticamente dañadas se injertaron en ratones, los animales desarrollaron tumores de colon.

Ante estos hallazgos imprevistos, los investigadores abordaron una cuestión más amplia: ¿existen bacterias vinculadas con el cáncer de colon humano? Y, de ser así, ¿cuáles?

Los investigadores seleccionaron dos grupos de pacientes: aquellos que desarrollaron cáncer de colon a pesar de no tener factores de riesgo conocidos; y un segundo grupo que tenía un rara patología (poliposis adenomatosa familiar) que lleva aparejado de modo unívoco el desarrollo de cánceres del intestino grueso, de modo preferente en el colon.

En ambos grupos la deriva cancerosa se inicia con pólipos (protrusión de la mucosa) en que las células son portadoras de una mutación (un oncogén) que predispone a una deriva cancerosa. De sólito, estos pólipos nunca progresan y terminan por retraerse. Sin embargo, cuando las células del pólipo adquieren mutaciones adicionales, se produce la transformación maligna. A fin de evitar este escenario clínico, durante las colonoscopias se lleva a cabo la exéresis de los pólipos.

Las personas con poliposis adenomatosa familiar desarrollan cientos de pólipos intestinales, en tal número que resulta inviable su remoción durante una colonoscopia. La única opción terapéutica es la remoción completa del colon, y la consiguiente implantación de una colostomía.

El grupo de trabajo de Cynthia Sears examinó seis colon completos plagados de pólipos procedentes de pacientes con poliposis adenomatosa familiar. En todos ellos hallaron láminas de bacterias que habían invadido el epitelio de la parte interna del colon. Estas láminas estaban plagadas de dos especies bacterianas, Escherichia coli y Bacteroides fragilis. Los exámenes comparativos de biopsias de colon de personas sanas, apenas contenían estas bacterias (grupo control).

Por otra parte, los investigadores examinaron 25 muestras de tumores extraídos de pacientes con poliposis adenomatosa familiar, y hallaron en todas ellas las especies bacterianas mencionadas.

En un experimento se indujo cáncer de colon en ratones. A continuación se infectó a los animales con una de las dos especies bacterianas, Bacteroides fragilis o Escherichia coli. En ninguno de los dos grupos se observó una aceleración de la progresión tumoral. Sin embargo, cuando se infectaba a los animales con las dos especies simultáneamente, el tumor iniciaba una rápida expansión.

Se ha querido explicar en base a la infección por una o ambas especies bacterianas el que miembros de la misma familia portadora del gen de la poliposis adenomatosa familiar desarrollen la enfermedad cancerosa a edades muy diferentes.

No se sabe si la sola presencia de ambas bacterias es suficiente para desencadenar o facilitar la progresión del cáncer de colon, o existen otros factores adicionales.

Con los conocimientos actuales tampoco es posible planificar una actuación preventiva del cáncer de colon mediante el uso de antibióticos o incluso la administración de una vacuna, a la manera de la vacuna para la prevención del cáncer cervical asociado a varios serotipos del papiloma vírico (Cervarix® o Gardasil®).

Las bacterias mencionadas (Bacteroides fragilis y Escherichia coli) no son las primeras bacterias involucradas en el cáncer de colon. Con anterioridad ya se tenía constancia que otra bacteria, fusobacteria, se hallaba en los tumores de colon«viajando» junto con las células que daban lugar a metástasis.

Zaragoza 5 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Sanofi Aventis adquiere Bioverativ

publicado a la‎(s)‎ 25 ene. 2018 9:06 por Lopeztricas Jose-Manuel

SANOFI AVENTIS ADQUIERE BIOVERATIV

La multinacional francesa Sanofi Aventis ha adquirido la empresa biotecnológica Bioverativ, especializada en el desarrollo de tratamientos para la hemofilia y otras «enfermedades raras» de tipo hematológico. La transacción ha tenido un coste monetario de 11,6 billones de dólares.

[Hemofilia es una genopatía caracterizada por ausencia de uno de dos factores (glucoproteínas) de coagulación: factor VIII («factor anti-hemofílico») o factor IX («factor Christmas»). La persona afectada sufre hemorragias ante pequeñas injurias o incluso de manera espontánea, sobre todo en los vasos sanguíneos de músculos y articulaciones. El tratamiento se realiza mediante la administración de los factores exógenos, que hoy día se preparan por tecnología de bioingeniería. Los genes (gen del factor VIII o gen del factor IX) responsables de la hemofilia tipo A o B respectivamente, se hallan en el cromosoma sexual X. Así pues, la herencia de la hemofilia está ligada al sexo, de tal manera que la sufren los hijos varones (X*Y), mientras las mujeres son portadoras asintomáticas (X*X) al tener una copia normal del alelo mutado, X*].

Sanofi Aventis busca ampliar su cartera de productos tras el recorte del 16% de la facturación de su medicamento Lantus®, debido al vencimiento de los derechos de patente. Además, varias empresas farmacéuticas están desarrollando versiones genéricas de esta muy eficaz formulación para el control de la diabetes.

[Lantus® (insulina glargina) es una formulación de insulina bifásica, en la que el aminoácido asparragina en posición 21 del péptido A ha sido sustituido por el aminoácido glicina; añadiéndose dos aminoácidos de arginina en el extremo C-terminal del péptido B. Recuérdese que la insulina es un di-péptido constituido por dos cadenas designadas por las letra A y B, unidas entre ellas por varios puentes disulfuroresultado de la oxidación de dos aminoácidos de cisteína cada uno de un péptido. Cuando se administra vía subcutánea, forma un precipitado microscópico en el tejido subcutáneo del que se libera muy lentamente insulina-glargina a lo largo de las siguientes 24 horas tras la inyección. No se producen variaciones significativas de la concentración plasmática a lo largo de su período de acción. Esta formulación es muy ventajosa ya que se puede administrar en cualquier momento del día, si bien se recomienda que la inyección se realice a la misma hora. La acción prolongada de insulina glargina previene la hiperglucemia matinal que se observa en algunos pacientes. Se puede prescribir a niños a partir de los 2 años].

Esta compra busca también una mayor implicación del laboratorio (Sanofi Aventis) en el área de las «enfermedades raras» de tipo hematológico.

Bioverativ, con sede en WalthamMassachusetts, Estados Unidos, se separó de Biogen en año pasado (2017). Comercializa dos productos para el tratamiento de la hemofilia en Australia, Canadá, Japón y Estados Unidos. En el año 2016, Bioverativ facturó 847 millones de dólares. [Los dos medicamentos comercializados por Bioverativ son Eloctate® (Efmoroctocog-α) y Alprolix® (Eftrenonacog-α). Efmoroctocog-α es el análogo del factor VIII humano (origen recombinante) asociado covalentemente al fragmento constante (FC) de la inmunoglobulina IgG1; y Eftrenonacog-α es la proteína de fusión del factor IX humano (origen recombinante) asociado covalentemente al fragmento constante (FC) de la IgG1Efmoroctocog-α está indicado en la denominada hemofilia A; y Eftrenonacog-α en la hemofilia tipo B].

Los términos del acuerdo establecen que Sanofi Aventis pagará en efectivo $105 por cada acción de Bioverativ, un 64% del cierre premiumde la bolsa de Wall Street (New York) el pasado viernes, 19 de enero. El resto del importe de adquisición se realizará mediante pago en metálico y deuda.

La transacción final está pendiente de la aprobación por los Organismos Reguladores y el consentimiento de los accionistas. Se estima que todo el procedimiento administrativo y legal tardará no menos de un trimestre.

Este acuerdo por el que Sanofi Aventis adquiere Bioverativ es el más importante desde la adquisición de Genzyme en el año 2011 por 20,1 billones de dólares. En el ínterin Sanofi Aventis ha tratado de llegar a acuerdos con otras compañías farmacéuticas, sin éxito.

Medivation, fabricante de un importante tratamiento para el cáncer de próstata metastásico, rechazó una oferta de Sanofi Aventis en el año 2016, siendo finalmente adquirida por la multinacional norteamericana Pfizer por 14 mil millones de dólares. [El medicamento de Medivation es Enzalutamida (Xtandi®). Fue desarrollado en colaboración con Astella PharmaXtandi® se planteó como un directo competidor de otro fármaco contra el cáncer de próstata metastásicoacetato de Abiraterona (Zytiga®)].

Sanofi Aventis también perdió la oportunidad de hacerse con Actelion Pharmaceuticals, comprada finalmente por Johnson & Jonnson por 30 mil millones de dólares el año 2017. [Actelion Pharmaceuticals tiene cuatro líneas de investigación: enfermedad de Gaucher, micosis fúngicas, esclerosis múltiple e infecciones por Clostridium difficile. La enfermedad de Gaucher es consecuencia de la ausencia de la enzima glucocerebrosidasa encargada de la hidrólisis de lípidos de gran tamaño con estructura glucosilceramida que se acumulan en los lisosomas, dando lugar a graves alteraciones esplénicas, hepáticas y hematológicas].

Zaragoza, a 25 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Gripe 2017 2018

publicado a la‎(s)‎ 23 ene. 2018 10:43 por Lopeztricas Jose-Manuel

GRIPE 2017-2018

La fotografía corresponde a la pandemia de 1918-1919, denominada erróneamente «gripe española».

 

Hasta el momento (23 de enero de 2018) la campaña de gripe se considera moderada. La incidencia de gripe es similar (hasta ahora) a la de 2014-2015, que estuvo dominada por el serotipo H3N2 del virus influenza.

[Recordemos que la catalogación genotípica del virus de la gripe (influenza) se basa en los subtipos de dos proteínas de su cápside(envoltura proteica del ácido nucleico vírico). Helas aquí: H (hemaglutinina) y N (neuraminidasa)].

La cepa H3N2 es la más peligrosa de las cuatro que suelen causar la gripe estacional. Una gripe estacional típica mezcla dos cepas tipo A (H1N1, H3N2) y dos cepas tipo B (Victoria y Yamagata). Las cepas (serotipos) B de la gripe son causan infecciones banales, dado que el hombre es portador «natural» de este tipo de virus influenza. Las infecciones por los tipos B del virus de la gripe suelen aparecer al final de un brote por los serotipos del virus A.

A comienzos de enero (2018), el 78% de todas las muestras del virus de la gripe cuyo genoma se ha secuenciado son serotipo H3N2. Esta cepa (o serotipo) emergió en Hong Kong en el año 1968, causando la muerte ese año de alrededor de 1 millón de personas. A partir de entonces el serotipo H3N2 ha estado en circulación, sufriendo pequeñas mutaciones. La inmunidad parcial frente a este serotipo es amplia porque muchas personas han padecido la gripe (inmunidad natural); y, además, ha formado parte de todas las vacunas contra la gripe preparadas desde entonces (inmunidad adquirida).

A modo de resumen, las pandemias de gripe más notorias y el serotipo asociado:

         «Gripe española» (1918-1919): H1N1

         Gripe asiática (1957): H2N2

         Gripe de Hong-Kong (1968): H3N2

         Gripe aviar (2004): H5N1

         Gripe porcina (2009): H1N1 (el mismo serotipo de la denominada «gripe española»).

         Gripe porcina (2011-2012): H1N1

INCIDENCIA DE GRIPE

Dado que la gripe no es una enfermedad de declaración obligatoria, las estimaciones de su incidencia se obtienen mediante la extrapolación de encuestas realizadas entre médicos, así como en centros de salud y dispensarios.

La incidencia anual de gripe durante las últimas campañas ha rondado el 6% de la población, con la excepción del año 2011-2012, cuando la denominada «gripe porcina» (H1N1) fue predominante. Su incidencia fue más baja (2%) y el máximo de casos se produjo en octubre. Esto es habitual durante los escenarios de pandemia. [Recuérdese que pandemia no significa un número espectacular de casos, sino una extensión mundial].

La gripe puede afectar a cualquier persona, pero los riesgos dependen de la edad y su estado de salud general. Las personas con mayor riesgo son los ancianos (personas de 65 o más años), niños de menos de 5 años, y embarazadas. Determinadas patologías crónicas incrementan la probabilidad de complicaciones que requieran hospitalización, tales como asma, enfermedades pulmonares, diabetes mellitus e incluso obesidad.

El principal riesgo de la gripe deriva de sus posibles complicaciones, fundamentalmente neumonía, meningitis y sepsis. Éstas pueden afectar a personas sanas, pero sobre todo a niños muy pequeños o ancianos.

Australia, donde la gripe aparece cada año antes que en el resto del mundo ha sufrido una gripe catalogada de grave, con «elevada» mortandad. Aun cuando la campaña de la gripe todavía está inconclusa, la cobertura lograda por la vacuna se prevé que no supere el 30%, significativamente por encima de las primeras estimaciones, que la situaban en un 10%. No obstante, las directrices sanitarias australianas difieren de las de los países occidentales. Mientras en éstos la vacuna se recomienda a personas de riesgo, con independencia de su estado de salud, en Australia solo se administra a personas con patologías crónicas y que, por lo tanto, son especialmente vulnerables.

No obstante la baja cobertura lograda por la vacuna actual contra la gripe, la recomendación continúa siendo la vacunación anual. A pesar de sus deficiencias, la vacuna de la gripe disminuye drásticamente la posibilidad de graves, potencialmente mortales, complicaciones (neumonía, meningitis, sepsis).

Además de la vacuna, existen medicamentos de probada eficacia si se administran en los estadios iniciales del proceso infeccioso. Helas aquí: Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®) y Peramivir (Rapivab®). Este último se administra por vía intravenosa, restringido al medio hospitalario.

OSELTAMIVIR (TAMIFLÚ®)

Oseltamivir es un pro-fármaco del Oseltamivir carboxilato, un inhibidor de la enzima neuraminidasa (sinónima: sialidasa). Esta proteína (abreviadamente N), junto con la hemaglutinina (abreviadamente H), constituyen la base para la determinación del serotipo del virus de la gripe (influenza). La neuraminidasa tiene un papel fundamental para la infectividad y replicación de los virus influenza A y B.

Oseltamivir se usa en la post-exposición a los virus influenza A y B, incluyendo las cepas (serotipos) pandémicos.

Aun cuando Oseltamivir se administra como sal (fosfato), las dosis se expresan en términos de base (Oseltamivir), de tal suerte que 98,5mg de Oseltamivir fosfatoequivalen a 75mg de Oseltamivir. La pauta habitual es 75mg b.i.d. (bis in die, o cada 12 horas) durante 5 días consecutivos. El efecto óptimo requiere que el tratamiento se inicie dentro de las 48 horas tras el debut de la sintomatología gripal.

En otros países (no en España) se comercializa una formulación para administración intravenosa de uso exclusivo en niños de menos de 1 año, bajo criterios de «uso compasivo».

Para posologías en situaciones especiales (niños muy pequeños, pacientes con la función renal comprometida) consultar con su farmacéutico.

Oseltamivir se ha ensayado para la profilaxis y tratamiento de la infección por la cepa H5N1 («gripe aviar»), hasta que se disponga de una vacuna efectiva.

ZANAMIVIR (RELENZA®)

Zanamivir, al igual que Oseltamivir, es un «inhibidor de la actividad enzimática neuraminidasa vírica».

Se comercializa con el nombre registrado de Relenza® en alveolos para inhalación conteniendo 5mg. La posología es de 10mg (2 inhalaciones) cada 12 horas (10mg b.i.d.) durante 5 días consecutivos, iniciando el tratamiento dentro de las primeras 48 horas tras la aparición de los primeros síntomas.

Para las personas en riesgo de contagio (personas que, bien por razones familiares u ocupacionales se hallen en contacto estrecho con infectados), se recomienda una única dosis diaria de 10mg (10mg q.d.). En caso de brote epidémico, esta pauta profiláctica se debe mantener durante 28 días.

En los estudios post-comercialización (fase IV), sobre todo en Japón, se han comunicado efectos adversos neuropsiquiátricos, tipificados como alteraciones de la conducta. Se considera que puede tratarse de un «efecto de grupo farmacológico». Por lo tanto, cabe prever que también son posibles con otros medicamentos «inhibidores de la neuraminidasa».

Zanamivir se debe usar con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas debido al riesgo de broncoespasmo. Si se usa en estos pacientes, se ha de tener a mano un broncodilatador de duración de acción prolongada. Cuando se desarrolla un cuadro de broncoespasmo, el tratamiento con Zanamivir se ha de interrumpir de inmediato.

PERAMIVIR (RAPIVAB®)

Peramivir es un «inhibidor de la enzima neuraminidasa», a semejanza de Oseltamivir y Zanamivir (ver antes).

La estructura química de Peramivir se diseñó racionalmente partiendo de la observación de que la inhibición de la enzima neuraminidasa depende de las posiciones relativas de ácido siálico en la estructura tridimensional de la enzima. Se consiguió así un fármaco inhibidor potente y selectivo de la enzima neuraminidasa. Sin embargo, Peramivir no se absorbe por vía oral, a pesar de lo que se presupuso a partir de la eliminación previa de la cadena lateral de glicerol. Solo se formula, pues, para administración intravenosa (infusión).

[Referencia bibliográfica: Chand P., et alSystematic structure-based design and stereoselective synthesis of novel multisubstituted cyclopentane derivatives with potent antiinfluenza activity. J Med Chem 2001; 44: 4397].

Peramivir inhibe selectivamente la actividad enzimática neuraminidasa (sialidasa). A bajas concentraciones (0,9-11 nM) inhibe la actividad neuraminidasa vírica; precisándose concentraciones de 3x105 nM para la inhibición de las sialidasas de mamífero (estudios en hepatocito de rata), bacteria (ensayos en Vibrio choleraeClostridium perfringens) o paramixovirus (estudios en virus de la enfermedad Newcastle, y parainfluenzae).

Para el tratamiento de la influenza no complicada, una dosis intravenosa (300 a 600mg) se administra en infusión durante un mínimo de 15 minutos. Si los síntomas persisten, se puede repetir la infusión intravenosa durante los días siguientes, hasta 5, o a lo sumo, 10 días. Es necesario reajustar la dosis en caso de insuficiencia renal (consultar con el farmacéutico).

La información sobre la eficacia y seguridad de Peramivir (no comercializado en España) es limitada. Para más detalles, consulte la ficha técnica o directamente a su farmacéutico.

Zaragoza, a 23 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Obesidad y cáncer de próstata

publicado a la‎(s)‎ 20 ene. 2018 11:59 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 22 ene. 2018 9:16 ]

OBESIDAD Y CÁNCER DE PRÓSTATA

Existe una relación indubitada entre obesidad y cáncer de próstata.

Un grupo de investigación del Beth Israel Deaconess Medical Center, en Boston (Massachusetts, Estados Unidos) ha descubierto que cuando las células del cáncer de próstatapierden determinados genes se convierten en verdaderas «fábricas» de lípidos. Se han estudiado dos genes específicos, designados por sus acrónimos PTEN y PML (ver más adelante en este mismo texto). Este hallazgo se ha publicado en la revista Nature Genetics.

La pérdida o deleción parcial del gen PTEN se halla detrás de la aparición del cáncer de próstata primario (localizado). La pérdida total de este gen determina la aparición de metástasis. Estas observaciones se han realizado en animales de experimentación (ratones). La tendencia de los cánceres de próstata a desarrollar metástasis se observa también cuando los ratones son alimentados con  una dieta muy rica en grasas; y, aún más: un fármaco, todavía experimental, que bloquea la síntesis de lípidos en las células, consigue la retracción de las metástasis.

De este trabajo se infiere que las dietas con elevado contenido en grasas hacen que los cánceres de próstata sean más agresivos, tanto in vitro (cultivo celular) como in vivo (aparición de metástasis en animales de experimentación). En base a estos resultados, los investigadores están planificando un ensayo clínico en hombres con cáncer de próstata a fin de estudiar si el fármaco experimental puede ser efectivo en el tratamiento del carcinoma de próstata. La trascendencia de esta línea de investigación viene determinada por la agresividad de los tumores de próstata metastásicos, y el bajo índice de respuesta frente a la mayoría de los tratamientos.

La American Cancer Society estima que cada año se diagnostican (en Estados Unidos) alrededor de 165.000 nuevos cánceres de próstata. Es el segundo cáncer más frecuente, tras el melanoma (datos de Estados Unidos). Estos datos no son extrapolables a España u otros países.

Los tumores de próstata suelen permanecer localizados in situ, pero cuando dan lugar a metástasis se tornan incurables e irremisiblemente mortales. En Estados Unidos, el cáncer de próstata mata cada año a unos 29.500 hombres. Diversas líneas de investigación se dirigen al desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de próstata con metástasis. En España fallecen cada año alrededor de 5.400 hombres por cáncer de próstata. Ello representa el 8,6% de todas las muertes por cáncer masculino; y el 2,8% si se consideran las muertes por cualquier causa. En hombres, la mortalidad por cáncer de próstata se sitúa en tercer lugar, solo por detrás de los cánceres de pulmón y «colon y recto».

Los genetistas han descubierto que los cánceres de próstata aparecen de manera habitual cuando un gen «protector» (PTEN) se «desactiva», parcial o totalmente. Cuando las células tumorales pierden este gen, el tumor se expande más allá de la próstata; y se torna prácticamente letal. [El gen PTEN, de Phosphatase TENsin, se localiza en el brazo largo (q) del cromosoma 10, en la posición 23.3, designándose su ubicación 10q 23.3. Este gen codifica la síntesis de una proteína que cataliza la desfosforilación de otras proteínas, así como de lípidos. Tiene una herencia autosómica dominante. Las mutaciones de este gen dan lugar a tres genopatías muy infrecuentes: síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba; y síndrome de Proteus].

Un segundo gen «protector» parece intervenir en el proceso. Cuando el gen PML se «desactiva», las células tumorales que permanecían indolentes se malignizan de nuevo, el cáncer comienza a expandirse y el paciente acaba falleciendo.

[PML es el gen de la ProMyelocytic Leukaemia. Este gen previene el crecimiento y división incontrolada de las células, esto es, supone un freno a la deriva cancerosa. Bloquea la proliferación e induce la apoptosis. Citogenéticamente, PML es un gen 15q24.1 (brazo largo del cromosoma 15, posición 24.1].

En un nuevo estudio, los investigadores descubrieron que cuando se pierde el gen PML, las células cancerosas (tanto in vitro como in vivo) comienzan a sintetizar lípidos. Tal vez este mecanismo proteja a las células frente a moléculas tóxicas, pero, a su vez, sirve como «combustible» a la proliferación tumoral.

Los cánceres de próstata en hombres (no solo en placas Petri o animales de experimentación) también experimentan la deleción del gen PML.

Los estudios se enfrentan con un problema: los animales experimentales no son un buen modelo del cáncer de próstata en humanos.

Ante este escenario, los investigadores dejaron de alimentar a los ratones con su dieta habitual (los ratones prefieren comida muy sana, casi vegetariana) y comenzaron a alimentarlos, muy a su pesar, con una dieta muy rica en grasas.

La grasa parece ejercer un efecto que remeda la deleción de los genes «protectores» (PTEN y PML).

La siguiente cuestión era lógica: ¿se podría controlar la aparición de metástasis mediante el bloqueo de la producción de grasa? Para responder a esta pregunta se experimentó con Fatostatina, desde un punto de vista farmacodinámico un «inhibidor del factor de transcripción SREBP», acrónimo en inglés de Sterol Regulatory Element Binding Protein. Este fármaco frenó primero la diseminación del tumor; y, más tarde consiguió la retracción del tejido tumoral. [El factor de transcripción SREBP, de la que existen dos isoformas alostéricas, es necesario para la biosíntesis de colesterol y para la captación y biosíntesis de los ácidos grasos].

Zaragoza, a 22 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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