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Digoxina en la fibrilación atrial, resultados controvertidos

publicado a la‎(s)‎ 22/8/2014 3:17 por lopeztricas Jose-Manuel

DIGOXINA EN LA FIBRILACIÓN ATRIAL: RESULTADOS CONTROVERTIDOS

Un estudio publicado el 19 de agosto de 2014 en The Journal of the American College of Cardioloogy, previene contra la excesiva prescripción de Digoxina en el tratamiento de la fibrilación atrial (ver bajo epígrafe siguiente). Este estudio designado con el acrónimo TREAT-AF (The Retrospective Evaluation of Assessment of Therapies in Atrial Fibrillation) concluye que la Digoxina está asociada con un aumento del riesgo de muerte en pacientes con fibrilación atrial (flutter atrial) recién diagnosticado, con independencia de otros aspectos tales como adherencia al tratamiento, función renal, co-morbilidad cardiovascular y terapias concomitantes.



Digoxina es un poderoso fármaco cardiotónico: aumenta la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotropo positivo) a la vez que disminuye la frecuencia cardíaca (efecto cronotropo negativo). Sin embargo, su índice terapéutico (cociente entre las concentraciones terapéuticas y tóxicas) es bajo, por lo que es relativamente fácil que se alcancen concentraciones tóxicas en plasma. Además la Digoxina se prescribe con mayor frecuencia en personas ancianas, quienes ya habitualmente tienen un menoscabo fisiológico de sus mecanismos de metabolización y eliminación, agravándose la yatrogenia de éste y muchos otros fármacos.

Información complementaria sobre el mecanismo de acción de la Digoxina al final del texto.






Fibrilación atrial

1.- Conducción del impulso eléctrico en las aurículas.

2.- Paso del impulso eléctrico por el nodo AV (aurícula – ventrículo), siguiendo por el haz (fascículo) de His, hasta alcanzar las fibras de Purkinje.

3.-Distribución del impulso eléctrico por las fibras de Purkinje en los ventrículos.

En el corazón sano, un conjunto de células situadas encima de las cámaras superiores (aurículas) se despolarizan espontáneamente iniciando impulsos eléctricos que alcanzan un segundo nodo regulador (nodo aurícula – ventrículo, o AV), siguiendo por el haz o fascículo de His en el tabique que separa los dos ventrículos. La onda despolarizadora se propaga hasta alcanzar las fibras de Purkinje imbricadas en el músculo contráctil ventricular. La contracción secuencial de las aurículas y ventrículos, en una escala temporal de milisegundos, hace posible el correcto funcionamiento de la bomba cardíaca.

En la fibrilación atrial, las células especializadas del atrio (nodo atrial o nodo seno-auricular) no se despolarizan de forma simultánea sino que lo hacen de manera desordenada, iniciándose varios impulsos a la vez. El nodo aurícula – ventrículo (AV) no es capaz de reorganizar estos impulsos en una única onda de despolarización que se propague por el fascículo de His. Como consecuencia varios impulsos eléctricos llegan casi al mismo tiempo al músculo contráctil ventricular, el cual se contrae con mayor frecuencia (taquicardia) pero menos eficiencia (congestión cardíaca).

En el trabajo publicado en The Journal of the American College of Cardiology se hace hincapié en los riesgos de prescribir Digoxina como tratamiento de la fibrilación atrial. Para llegar a estas conclusiones, se siguieron a más de 100.000 pacientes con diagnóstico reciente de fibrilación atrial. Durante los años siguientes, la mortalidad del grupo que recibió Digoxina como tratamiento anti-arrítmico fue un 20% superior a la de los pacientes tratados con otros fármacos.

De las conclusiones del trabajo no se puede inferir que la Digoxina no sea un excelente tratamiento de los cuadros clínicos de fibrilación atrial (flutter atrial), pero sí que se debería prescribir con algún tipo de restricción. Así se ha manifestado Mintu Turakhia, profesor asistente de Medicina Cardiovascular en la Universidad de Stanford, y uno de los autores del estudio.

La Digoxina es un alcaloide derivado de la digital (Digitalis purpurea). [Aun cuando inicialmente la Digoxina se aislaba a partir de las hojas de la digital (Digitalis purpurea), hoy se obtiene de otras especies del género Digital con mayor contenido de alcaloides].

Digitalis purpurea formaba parte de remedios tradicionales. A finales del siglo XVIII, Withering y otros médicos identificaron la planta (foxglove, en inglés) como responsable de los efectos terapéuticos que mejoraban los cuadros de hidropesía (insuficiencia cardíaca congestiva). La Organización Mundial de la Salud incluye la Digoxina en la lista de medicamentos esenciales.

Según los expertos, la ausencia de trabajos que evaluasen su eficacia y seguridad en la fibrilación atrial puede tener que ver con el elevado número de prescripciones, sobre todo en los países anglosajones (6,5 millones de prescripciones durante el año 2012 en Estados Unidos).

El trabajo actual se añade a dos anteriores, publicados en la misma revista (The Journal of the American College of Cardiology) el año pasado en el que se evaluó la eficacia de la Digoxina en 1.400 pacientes con fibrilación atrial. Los dos trabajos llegaron a conclusiones discrepantes: mientras uno de ellos mostró un aumento de la mortalidad estadísticamente significativo entre los pacientes tratados con Digoxina, el otro trabajo no evidenció una mayor morbilidad y mortalidad.

Como sucede con la mayoría de los medicamentos muy antiguos, Digoxina no se ha sometido nunca a rigurosos ensayos clínicos. Además, como actualmente se vende como medicamento genérico, no existen incentivos financieros para llevar a cabo estos estudios clínicos.

El estudio que comentamos no fue controlado (no había grupo control) y los participantes no se distribuyeron en grupos de manera aleatoria (requisito para reducir el sesgo derivado del azar en sentido matemático). No obstante, las dimensiones del ensayo, en cuanto a número de participantes, tuvo un orden de magnitud 20 veces superior a los anteriores. En este estudio los investigadores incluyeron a 123.000 pacientes añosos de los Hospitales de Veteranos distribuidos a lo largo de todo Estados Unidos. Los pacientes fueron seguidos entre los años 2003 y 2008. Aproximadamente una cuarta parte de todos los participantes recibieron Digoxina para el tratamiento de su fibrilación atrial.

Con independencia de su edad o si habían recibido otros tratamientos, los pacientes tratados con Digoxina tuvieron una mortalidad 21% superior en relación al grupo no tratado con Digoxina.

Un posible sesgo del estudio fue que se prescribiera Digoxina a los pacientes cuyo estado de salud fuese más vulnerable al inicio del periodo de seguimiento. Esto podría explicar, al menos en parte, la mayor mortalidad observada. Además, dado que existen excelentes alternativas terapéuticas, tales como “bloqueantes de los canales lentos de calcio” y “β-bloqueantes” (estos últimos poco prescritos en pacientes ancianos), los médicos solo prescribían Digoxina a los pacientes cuya función cardíaca consideraban a priori más frágil.

Por otra parte, los cardiólogos son menos proclives a prescribir Digoxina que los geriatras o los médicos generales, tal vez porque estos últimos estén más habituados a usarlo y no tengan la misma percepción acerca de su toxicidad y de su bajo índice terapéutico (relación entre la dosis eficaz y la dosis tóxica). Una opinión de este tenor se expresa en la página web www.StopAfib.org, una organización altruista de educación para pacientes afectados.

Información complementaria: mecanismo de acción de la Digoxina

La Digoxina, al igual que los demás glucósidos cardíacos, inhibe la actividad de la enzima Na+/K+-ATPasa, requerida para el transporte de Na+ desde el medio extracelular al interior de las células miocárdicas (células del músculo liso cardíaco).

La actividad de esta enzima cataliza la entrada de Na+ y la exclusión de K+ de las células. El Na+ es expulsado de nuevo al espacio extracelular, intercambiándose con Ca2+. La mayor concentración de Ca2+ intracelular facilita la contracción (efecto inotropo positivo).

La administración de Digoxina en situaciones de fracaso cardíaco (insuficiencia cardíaca) de lugar a un aumento del gasto cardíaco, disminución del volumen cardíaco al final de la diástole, disminución del tamaño del corazón y reducción de la presión y el volumen al final de la diástole.

El aumento de la perfusión sanguínea renal es especialmente importante. De ello se deriva una mayor diuresis y una disminución del edema generalmente asociado a la insuficiencia cardíaca.

Por otra parte, la disminución de la presión venosa en la circulación pulmonar (como contraprestación a la mejora de la circulación sistémica) alivia la disnea (insuficiencia respiratoria) y la ortopnea (insuficiencia respiratoria cuando se permanece acostado, esto es, disnea nocturna).






Zaragoza, 22 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Gusano de Guinea

publicado a la‎(s)‎ 21/8/2014 2:30 por lopeztricas Jose-Manuel

GUSANO DE GUINEA

La sociedad de los países occidentales se pone en guardia frente a una fiebre hemorrágica africana, más por el temor de que se instaure en nuestro aséptico mundo que por el sufrimiento y depauperación que causa en los países afectados. Sin embargo, sin desmerecer la importancia de la infección por el virus Ébola, su mortandad es mínima si se la compara con otras enfermedades tropicales, con elevados costes en términos de sufrimiento personal y empobrecimiento social.

Sin embargo, no todo son fracasos. Permítanme contar la historia de un éxito.

Una de estas enfermedades parasitarias que se halla próxima a su erradicación es la infestación por el llamado “gusano de Guinea”, técnicamente Dracunculus medinensis. Otras sinonimias, además de “gusano de Guinea”, son “gusano de Medina”, “gusano serpiente”, “gusano dragón”. La infestación que produce se denomina técnicamente dracunculiasis, dracontiasis o dracunculosis.



Las primeras descripciones de este gusano fueron realizadas por Linneo (1758) y Gallandant (1773).

Las características de esta infestación eran conocidas por la medicina egipcia, ya que era muy frecuente en el valle del río Nilo; pero también en las dos orillas del Mar Rojo; de ahí el nombre de “gusano de Medina”, una de las ciudades santas del Islam.

La prevalencia de la enfermedad en el año 1986 se estimaba en 3,5 millones de personas distribuidas en 21 países de África y Asia. Gracias a los programas de erradicación, sobre todo el financiado por el Carter Center (creado por el expresidente norteamericano Jimmy Carter), el número de casos comunicados ha ido disminuyendo: 11.510 casos en el año 2005; y 148 casos en el año 2013; la mayor parte de ellos (113) en el nuevo país, Sudán del Sur, creado para albergar a la comunidad cristiana, quedando el norte (Sudán) como país islámico. Algunos casos aislados se notificaron durante 2013 en Chad (14), Malí (11) y Etiopía (7).

En 2014, hasta ahora solo se han comunicado en todo el mundo 17 casos. Esta evolución hace pensar que la infestación podría erradicarse en un plazo breve, siendo así la segunda enfermedad infecciosa que se extirpase, tras la viruela.

Este gusano nematodo solo parasita al hombre. Las personas se infestan al beber agua con larvas del gusano. Las larvas maduran diferenciándose en machos y hembras. Tras aparearse en el intestino humano, las hembras crecen hasta alcanzar casi 1 metro de longitud. Las hembras adultas grávidas (cargadas de huevos) perforan la pared intestinal migrando por los conductos linfáticos hacia la piel donde dan lugar a úlceras, a través de la cuales abandonan el cuerpo, proceso que causa un insoportable y quemante dolor en la persona afectada. [El término nematodo o nematelminto como se denominan a estos vermes o helmintos (del griego helmíns) deriva del griego que significa “filiformes”].




No existe tratamiento efectivo para la dracunculosis. La única opción (ver fotografía adjunta) es envolver el gusano que sobresale de la piel en un palo muy fino, extrayéndolo muy lentamente. Esta tarea puede durar semanas. La persona siente alivio sumergiendo en agua la úlcera por donde sobresale el gusano. Pero esto es lo que no debe hacerse, porque la hembra libera las larvas al agua, desde donde se reinicia su ciclo vital. En el año 1932, Mirza describió una técnica operatoria para extirpar el gusano que había observado en un barbero de la India [Mirza MB. Dracontiasis (Naru) in Shorapur. Proc Muslim Association for the Advancement of Science 1932: 43-47].




Roussett describió en el año 1952 que grandes dosis de Hetrazan® (citrato de dietilcarbamacina) destruían el gusano adulto; y, administrado de modo profiláctico, destruía el gusano en sus distintos estadios de desarrollo [Roussett P. Essai de prophylaxie et de traitment de la dracunculose par le notézine en Adrar. Bull Med Afr occid franc 1952; 9: 351-368]. [Citrato de dietilcarbamacina se prescribe en la actualidad para matar las filarias en los conductos linfáticos].




Raffier ensayó en el año 1965 un fármaco desarrollado por el antiguo laboratorio Ciba Geigy, designado CIBA 32644-Ba durante su fase preclínica, [Raffier G. Note préliminaire sur l’activité du CIBA 32644-Ba dans la dranculose. Acta Trop. 1965; 22: 350-353]. Años después (década de 1980) este fármaco se ha convertido en un medicamento anti-fúngico de referencia, denominado Itraconazol. Su eficacia terapéutica como antifúngico se revalorizó a raíz del surgimiento de la infección por V.I.H. y su patología asociada (SIDA); pero es un tratamiento electivo en la leishmaniasis cutánea, onicomicosis e histoplasmosis en pacientes con SIDA.

Dracunculus medinensis raramente es una infestación mortal. Sin embargo, incapacita a los afectados, enfermándolos durante meses, con la imposibilidad de trabajar. Ello supone una sobrecarga económica y social inasumible.

En algunas ocasiones, la ruptura del gusano puede dar lugar graves reacciones alérgicas.

Los síntomas sistémicos semejan una intoxicación por histamina, consecuencia de la reacción alérgica contra el gusano hembra grávida durante su migración desde el tubo digestivo hasta la piel del paciente, produciendo una úlcera desde la que libera las larvas cuando la piel se sumerge en agua.

Si se logra eliminar de modo definitivo esta enfermedad, será el primer caso que se consigue sin medicamentos o vacunas, solo a través de un cambio de hábitos higiénicos.

Dos aspectos son fundamentales en las áreas donde la infestación es posible: no beber agua sin filtrar (pasar el agua a través de un tejido puede ser suficiente frente a la dracunculosis); y no bañarse cerca de las fuentes de agua cuando se está infestado.

Este cambio de hábitos precisó más de dos décadas y un fuerte compromiso político en los países afectados. El Carter Center, fundado por el expresidente Jimmy Carter en el año 1982 ha sido fundamental en este esfuerzo.

El programa de erradicación (casi total al día de la fecha) se basó en tres normas muy simples: no beber agua sin filtrar, aumentar las prácticas higiénicas; y mantener en cuarentena a las personas infectadas. Son muy simples en nuestras sociedades desarrolladas; pero no son tan sencillas en áreas del mundo donde se carece de casi todo.

La mejora de los hábitos higiénicos y otros programas de salud son trascendentes también en sociedades desarrolladas. Veamos dos ejemplos:

Según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention), alrededor de 48 millones de norteamericanos contraerán enfermedades derivadas del manejo incorrecto de los alimentos. De éstas, alrededor de 125.000 requerirán hospitalización; de las que unas 3.000 fallecerán. Toda esta morbilidad y mortalidad se podría evitar si las personas almacenasen, limpiasen, cocinasen y refrigerasen los alimentos de manera adecuada.

El número de muertes anuales debidas a gripe estacional ha aumentado desde 3.000 a 49.000 personas entre los años 1976 y 2007. La gran mayoría de las muertes por gripe estacional afectan a personas ancianas (>65 años). Existe una vacuna cuya composición varía cada año en función de los serotipos que se prevén para cada campaña. Si la vacunación antigripal en personas añosas se ampliase en Estados Unidos desde el aproximadamente 45% actual al 70%, se podrían reducir el número de cuadros gripales en más de 4 millones evitándose alrededor de 300.000 hospitalizaciones. [La gripe en personas ancianas se ha de considerar un cuadro clínico grave, con significativo riesgo de mortalidad].

Tal vez la mejor lectura que se puede hacer de la casi total erradicación de la infestación por el “gusano de Guinea” (dracunculosis) sea darnos cuenta que pequeños cambios en los hábitos de las personas se traducen en trascendentes logros en términos de Salud Pública.

Zaragoza, a 21 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Cordón sanitario para contener la expansión del virus Ébola

publicado a la‎(s)‎ 18/8/2014 1:22 por lopeztricas Jose-Manuel

CORDÓN SANITARIO PARA CONTENER LA EXPANSIÓN DEL VIRUS ÉBOLA

El brote infeccioso de fiebre hemorrágica causada por el virus Ébola se halla fuera de control (14 de agosto de 2014) a pesar de que su incidencia no está alcanzando niveles alarmantes. Los gobiernos de los países afectados están usando una sistemática para frenar la aparición de nuevos casos que no se aplicaba desde hacía un siglo: el “cordón sanitario”, mediante el cual se aíslan las áreas afectadas impidiendo el intercambio de personas y bienes con regiones adyacentes.

Este modo de proceder era habitual en tiempos medievales, durante las epidemias de peste negra (peste bubónica). La última vez que se aplicó el “cordón sanitario” fue en 1918 cuando se selló la frontera entre Polonia y Rusia para contener la expansión de una epidemia de tifus. [El tifus una infección causada por diversas especies del género Rickettsia, transmitidas por picaduras de artrópodos tales como garrapatas, pulgas y piojos].

En tiempos medievales esta manera de proceder era cruel e inhumana cuando se aplicaba en la forma más extrema, aquella en que las personas encerradas en áreas con elevada prevalencia de la infección eran abandonadas a su suerte, morir o sobrevivir. Lo único imposible era la huida. El aislamiento se mantenía hasta que la epidemia terminaba por colapsar, con su peaje de vidas humanas.

El establecimiento del cordón sanitario frente a la epidemia por el virus Ébola se decidió el pasado 1 de agosto (2014) por la Mano River Union, una asociación regional de Guinea Conakry, Sierra Leona y Liberia, los tres países más afligidos por el actual brote epidémico. [Mano River Union, que toma el nombre de las tierras altas de Guinea Conakry que hacen frontera con Sierra Leona y Liberia, fue inicialmente la asociación entre Liberia y Sierra Leona en el año 1973; a la que se unió en 1980 Guinea Conakry; y en fecha más reciente (2008) Costa de Marfil].

En la reunión del pasado 1 de agosto (2014) se decidió aislar un triángulo donde convergen los tres países, en los que han producido (hasta la fecha) el 70% de los casos.

Los ejércitos de Sierra Leona y Liberia han bloqueado las carreteras. En Guinea (Guinea Conakry), donde se inició el actual brote infeccioso el número de casos aumenta muy lentamente. Sin embargo, en Sierra Leona y Liberia, la infección se ha expandido con rapidez. El lunes, 11 de agosto (2014), el número de casos confirmados era de 1.848 con 1.013 fallecimientos (información de la Organización Mundial de la Salud). Algunos expertos afirman que estas cifras son muy inferiores a las verdaderas, ya que en remotas áreas rurales los enfermos evitan acudir a los dispensarios, y los muertos son enterrados de modo casi clandestino, contribuyendo así a la propagación de la epidemia.

El cordón sanitario puede ayudar a contener la infección, pero esta táctica ha de usase sin obviar los principios éticos y manteniendo una actitud humanitaria hacia las personas que viven dentro de las áreas donde se establecen las medidas coercitivas. Además las áreas aisladas no deben sufrir otras restricciones distintas a las derivadas de las limitaciones al movimiento poblacional.

El término “cordón sanitario” o “barrera sanitaria” se aplicó por primera vez en el año 1821 cuando Francia envió 30.000 soldados a los Pirineos para aislar una epidemia de fiebre amarilla en España. [Manifiesto acerca el origen y propagación de la calentura que ha reinado en Barcelona en 1821. Presentado al Augusto Congreso Nacional por una reunión libre de médicos extranjeros y nacionales. Barcelona, 1822].

En Sierra Leona, las áreas aisladas son Kailahun y Kenema, con una extensión conjunta de aproximadamente  11.000 quilómetros cuadrados; mientras en Liberia se han impuesto restricciones a los viajes al norte de la capital, Monrovia. [Kenema, donde se halla el hospital homónimo tiene también el triste distintivo de ser la región del mundo con mayor prevalencia de fiebre Lassa, otro tipo de fiebre hemorrágica descrita por primera vez en Nigeria en el año 1969].

Zaragoza, 18 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

The Remedy. Thomas Goetz.

publicado a la‎(s)‎ 12/8/2014 5:21 por lopeztricas Jose-Manuel

RECOMENDACIÓN BIBLIOGRÁFICA: THE REMEDY, DE THOMAS GOETZ


En el relato breve “Un escándalo en Bohemia” (A Scandal in Bohemia), del escritor escocés Arthur Connan Doyle (1859-1930), su famoso personaje Sherlock Holmes hace una observación al Dr. Watson: “es un error teorizar a partir de datos incompletos. Imperceptiblemente tendemos a modificar los hechos para acomodarlos a la teoría, en lugar de la teoría a los hechos” (“Insensibly one begins to twist facts to suit theories, instead of theories to suit facts”). Esta sabia observación es válida para todos los aspectos de la vida; y también lo es para el ámbito científico.

En el libro The Remedy, Thomas Goetz describe los enredos que acompañaron el nacimiento de la microbiología moderna en la Europa finisecular (siglo XIX). Durante esa época se produjo un aumento de las infecciones, achacable al auge de grandes centros urbanos industriales con enormes e insalubres suburbios, ausencia de cobertura sanitaria universal y una creciente movilidad poblacional. Los microbiólogos amplificaban al microscopio los gérmenes, poco más que puntos y rayas, a los que genéricamente denominaron cocos y bacilos.

En Francia, Louis Pasteur desarrolló su teoría germinal partiendo de sus investigaciones sobre la fermentación. Del estudio de la putrefacción de la carne llegó a la enfermedad humana. [La teoría germinal anuló la creencia en los miasmas, o partículas infecciosas de generación espontánea].

Coetáneo de L. Pasteur, fue Robert Koch, un médico rural alemán que se dedicó al estudio de los brotes epidémicos de ántrax en el ganado ovino.

L. Pasteur y R. Koch no fueron los únicos investigadores que contribuyeron al desarrollo de la bacteriología, pero sí las figuras más conspicuas.

Robert Koch descubrió el bacilo del ántrax en el año1876; y Louis Pasteur desarrolló una vacuna contra el ántrax cinco años más tarde, en 1881. Y ambos viajaron a Egipto durante una epidemia de cólera en el año 1883. Más tarde Koch reclamó como éxito propio el descubrimiento del bacilo del cólera (Vibrio cholerae). La rivalidad entre ambos científicos era un trasunto de la rivalidad franco-germana, una de cuyas manifestaciones fue la Guerra Franco-prusiana (1870-1871); otras guerras seguirían después. En esta historia entra el tercer personaje, Sir Arthur Connan Doyle, que hacia 1890 ejercía como un modesto médico rural en una ciudad costera británica. Sus dos primeras novelas habían sido publicadas en el otoño de ese año (1890) con muy escaso éxito. Cuando tuvo noticias de una importante reunión científica que iba a tener lugar en Berlín, convenció al editor de un periódico a fin de que lo enviase como corresponsal.

La importancia del simposio de Berlín radicaba en el anunció que iba a realizar Robert Koch  de una cura de la tuberculosis. [Recomendamos la lectura de un maravilloso libro “Grandeur et déclin d’une maladie. La tuberculose au course des ages”. Autor: Charles Coury (1972) editado por los ya desaparecidos Laboratorios Lepetit]. Koch había identificado el bacilo responsable de la tuberculosis ocho años antes, denominándose desde entonces “bacilo de Koch”. En la reunión científica berlinesa, Robert Koch anunciaría que un extracto compuesto por bacilos muertos podía curar la temida enfermedad.

El supuesto hallazgo de Koch no cumplió las expectativas. La administración del extracto de bacilos muertos (tuberculina) empeoraba, de sólito, más que mejoraba la situación clínica de los pacientes. Y Connan Doyle fue un fiasco como corresponsal. No tuvo acceso a R. Koch, limitándose a visitar una sala hospitalaria llena de pacientes, que no parecían haber respondido al tratamiento con tuberculina. Regresó a Inglaterra donde escribió una larga crónica que concluía diciendo que el hallazgo de Koch era más una esperanza que una prueba (“a hope, rather than a proof”).

Aun cuando Connan Dolye como Robert Koch eran médicos, y por lo tanto con formación científica, representaban dos visiones discrepantes del mundo. Mientras Koch era un ambicioso científico cuya arrogancia le condujo al fracaso del tratamiento de la tuberculosis con tuberculina (extractos de bacilos muertos), Connan Doyle se movía entre el pensamiento mágico y el racional. Era un observador perspicaz cuyo conocimiento del método científico encontró su expresión en su personaje, Sherlock Holmes, un maestro de la observación y la deducción.

Robert Koch percibió que la tuberculina era una poderosa sustancia, décadas antes de comprender por qué. Ahora sabemos que es la propia reacción inmune del organismo frente a la tuberculina la que desencadena la enfermedad tuberculosa. Su administración generalmente empeorará el proceso tuberculoso, si bien puede ayudar a unos pocos enfermos. De hecho se ha usado hasta entrado el siglo XX para aquellas formas de tuberculosis refractarias a otros tratamientos.

Sin embargo, la prueba de la tuberculina continúa siendo el test cutáneo electivo para evaluar la exposición al bacilo de la tuberculosis, siendo así que ha permitido salvar millones de vidas.

[La prueba con la tuberculina se denomina test Mantoux o por el acrónimo TST, de Tuberculin Skin Test. El test consiste en la inyección intradérmica en el antebrazo de 0,1ml de PPD (Protein Purified Derivative). Al cabo de entre 48 y 72 horas se observa la reacción consistente en induración e hinchazón, confirmativa de la exposición al bacilo de Koch].

Zaragoza,  12 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Segundo medicamento (experimental) para el tratamiento de la infección por el virus Ébola

publicado a la‎(s)‎ 10/8/2014 4:17 por lopeztricas Jose-Manuel

TRATAMIENTO DEL VIRUS ÉBOLA SEGUNDO MEDICAMENTO AUTORIZADO


Microfotografía del virus Ébola (microscopía electrónica)

 

La Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana ha autorizado el uso de un segundo fármaco para los infectados por el virus Ébola, bajo la consideración de Investigational New Drug Application (IND). El medicamento, desarrollado por Tekmira Pharmaceuticals, de Vancouver, Columbia Británica, Canadá, se hallaba en los primeros estadios de ensayo clínico en voluntarios humanos, pero el estudio fue interrumpido el mes pasado (julio 2014) debido a los importantes efectos adversos. Anteriormente se había ensayado en monos Rhesus frente al serotipo Ébola-Zaire con una eficacia del 100% [Geisbert et al., The Lancet 2010; 375: May 29].

Tekmira Pharmaceuticals Corporation es una empresa farmacéutica biotecnológica centrada en la terapéutica con ARN de interferencia. Así mismo suministra nanopartículas lipídicas a diferentes Compañías Farmacéuticas. Tiene una década de experiencia en el campo de ácidos nucleicos con fines farmacéuticos; y los derechos de propiedad intelectual de LNP (Lipid NanoParticle).

El medicamento se denomina TKM-Ebola. Aun cuando los efectos adversos son graves, se ha autorizado su empleo en pacientes infectados. Debido a su toxicidad, es fundamental que se haga un uso responsable del medicamento.

Tekmira Pharmaceuticals está produciendo el fármaco gracias a una partida económica del Departamento de Defensa de Estados Unidos de 140 millones de dólares.

El fármaco (TKM-Ebola™) actúa desconectando los genes del virus mediante una técnica denominada ARN de interferencia.

TKM-Ebola™ se añade a ZMapp™, un preparado farmacéutico de anticuerpos monoclonales quiméricos producidos en las hojas de una planta de tabaco modificada genéticamente.

Existen numerosos problemas para fabricar un importante número de dosis de ambos medicamentos; así como para hacerlos llegar donde actualmente son más necesarios, los países del occidente africano.

Zaragoza, 10 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Primer medicamento (experimental) contra la infección por el virus Ébola

publicado a la‎(s)‎ 10/8/2014 4:03 por lopeztricas Jose-Manuel

PREPARADO FARMACÉUTICO EXPERIMENTAL CONTRA EL VIRUS ÉBOLA

Los dos ciudadanos norteamericanos infectados por el virus Ébola que fueron trasladados a un hospital de Atlanta, Kent Brantly y Nancy Writebol, están respondiendo favorablemente a una medicación experimental, desarrollada por una poco conocida Compañía Farmacéutica de Biotecnología que trabaja en conjunción con el Ministerio de Defensa de Estados Unidos (Departamento de Defensa).

En África occidental, el número oficial de fallecimientos en el actual brote epidémico (7 de agosto de 2014) es de 932 personas.

El fármaco experimental se denomina ZMapp™. Se trata de un suero compuesto por tres anticuerpos monoclonales quiméricos (“humanizados”) fabricados en la planta del tabaco, Nicotiana. Ha sido desarrollado por Mapp Biopharmaceutical Inc. y LeafBio  (ambas en San Diego, California, Estados Unidos), Defyrus Inc. (Toronto, Canadá), a lo que han contribuido el gobierno federal de Estados Unidos y la Public Health Agency of Canadá (PHAC).

El suero combina MB-003 (desarrollados por Mapp Biopharmaceutical), y ZMAb (desarrollado conjuntamente por Defyrus y PHAC).

ZMapp™ se desarrolló para el tratamiento de la infección por el virus Ébola. Su preparación concluyó en enero, de 2014, pero hasta ahora no se había ensayado en humanos.

Caliber Biotherapeutics, una empresa de Texas, Estados Unidos, creada con fondos del Departamento de Defensa de Estados Unidos, para desarrollar productos ante cualquier amenaza biológica, ha recibido la solicitud para colaborar en la fabricación de un elevado número de dosis de ZMapp™.

No obstante la producción de ZMapp™ dependerá, en última instancia, de la compañía tabaquera norteamericana Reynolds American. El suero es fabricado en Owensboro, Kentucky, a partir de las hojas de la planta del tabaco. La puesta en marcha de la producción a gran escala puede tardar, como poco, varios meses.

Mapp Pharmaceutical fue creada en el año 2003 por Larry Zeitlin y Kevin J. Whaley. Habían trabajado juntos durante muchos años en John Hopkins University, investigando los usos del maíz para fabricar proteínas del sistema inmunitario humano con fines médicos.

Mapp Pharmaceutical es un pequeña compañía, con solo 9 empleados. Según Kevin J. Whaley, jefe ejecutivo, la compañía solo obtiene subvenciones gubernamentales y derivadas de contratos privados.

Hasta ahora, ZMapp™ y otros productos similares solo se han ensayado en monos, mostrando alguna efectividad. No se preveía iniciar los estudios en voluntarios humanos hasta el año próximo. Sin embargo, la crisis ha dado lugar a que los estrictos protocolos previos a la autorización de nuevos medicamentos no se sigan en esta ocasión. Así pues, el fármaco se va a estudiar en pacientes antes de ensayarlo en voluntarios sanos a fin de evaluar su tolerancia y toxicidad.

ZMapp™ constituye un ejemplo de lo que se denomina inmunoterapia pasiva: en lugar de inyectar una vacuna que estimula al sistema inmunitario para fabricar anticuerpos contra el virus, la inmunoterapia pasiva suministra directamente al paciente los anticuerpos extraídos de pacientes o animales que han sobrevivido a la infección.

ZMapp™ consiste en tres anticuerpos producidos por ratones a los que inyectó una proteína del virus Ébola. Una vez aislados y purificados, los anticuerpos fueron modificados genéticamente para hacerlos más parecidos a los anticuerpos humanos y, por consiguiente, menos susceptibles a una reacción de rechazo. Posteriormente, el gen que codifica cada anticuerpo se introdujo por ingeniería genética en células de las hojas de la planta del tabaco. Esta compleja metodología fue desarrollada por la empresa alemana Icon Genetics. Las hojas de tabaco se convierten así en “fábricas” de anticuerpos con el que se formula el preparado farmacéutico ZMapp™.

En un estudio publicado el año 2013, tres de siete monos tratados con los anticuerpos fabricados por Mapp Biopharmaceutical sobrevivieron tras ser infectados experimentalmente con el virus Ébola, aun cuando el tratamiento no se inició hasta cuatro días después de la infección. Todos los monos del grupo control (infectados por el virus Ébola pero que no recibieron tratamiento) murieron.

En un estudio posterior, en el que los anticuerpos se administraron con mayor prontitud tras la infección, los resultados fueron más favorables, en términos de supervivencia.

La Compañía farmacéutica Defyrus, afincada en Toronto, Canadá, desarrolló independientemente un tratamiento similar, con apoyo financiero del Public Health Agency of Canada (PHAC).

Mapp Pharmaceuticaly Inc. y Defyrus Inc. decidieron aunar sus esfuerzos combinando sus anticuerpos monoclonales en un único preparado farmacéutico. Es este el suero que ha sido administrado a los dos norteamericanos ingresados en un hospital de Atlanta, tras haberse infectado con el virus Ébola durante su trabajo en Liberia.

La fabricación de anticuerpos monoclonales por plantas es una tecnología muy novedosa.

Hace unos 15 años se llegó a la convicción de que se podría usar el maíz modificado genéticamente para producir proteínas humanas como potenciales medicamentos. Whaley y Zeitin publicaron en 1998, junto a científicos de Montsanto, un estudio en que proponían el uso de soja modificada genéticamente para producir un anticuerpo contra el herpes genital. La idea fue posteriormente desechada porque la galénica de los preparados no garantizaba que estuviese exento de restos de material genético de la propia planta del maíz.

El problema de tratar a los pacientes con ZMapp™ es que, en caso de ser necesarias numerosas dosis en un tiempo breve, no existe la posibilidad de obtenerlas.

¿Cómo han llegado estos dos pacientes a ser tratados con este preparado farmacéutico?. De acuerdo al Department of Health and Human Services, los dos trabajadores que contrajeron la infección en África, son miembros del Samaritan’s Purse. Dicha organización contactó con el Center for Disease Control and Prevention (CDC), siendo enviados a los National Institute of Health, desde donde contactaron con la empresa Mapp Pharmaceutical, fabricante de ZMapp™.

Zaragoza, 9 de agosto de 2014 

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Enfermedad de Hansen

publicado a la‎(s)‎ 7/8/2014 4:39 por lopeztricas Jose-Manuel

ENFERMEDAD DE HANSEN

“Aun cuando mi piel sea insensible, no lo son mi alma y mi corazón”. Esta inscripción está escrita sobre la roca con la que se funde la tumba de Olivia Breitha, junto a cientos de otras sepulturas apócrifas en Kalaupapa, Hawái. Allí estuvo una de las más célebres leproserías del mundo.

La leprosería de Kalaupapa permanecerá siempre unida al Padre Damien, un misionero belga que llegó al entonces Reino de Hawái en el año 1873 (fotografía que acompaña al texto). Su admirable y abnegada labor trajo dignidad y esperanza a lo que era una “tumba de vivos”. Con la ayuda de los pacientes rehabilitó la iglesia de Santa Filomena, construyó viviendas, plantó árboles, creo un sistema de alcantarillado, estableció un coro; y dio digna sepultura a los muertos. Contrajo lepra, falleciendo en 1889; y allí fue enterrado al lado de unas 2.000 tumbas anónimas. Cuando ya estaba gravemente enfermo de lepra dejó escrito que “se consideraba el misionero más feliz del mundo”.

Hawái abolió las leyes que condenaban al aislamiento a los internos de Kalaupapa en 1969, casi veinte años después del uso sistemático de los medicamentos contra la lepra (ver más adelante). La Cámara Legislativa hawaiana pidió oficialmente perdón por el sufrimiento que las políticas de confinamiento y marginación habían causado a los enfermos.

Otra célebre leprosería es la que se abrió en el año 1893 en Carville, Louisiana, Estados Unidos, para albergar a todos los enfermos diagnosticados de lepra. Este centro, conocido como leprosería de Carville, oficialmente Gillis W. Long Hansen’s Disease Center, ocupaba una plantación abandonada cerca de un dique del río Mississippi.

Cuando se redacta este artículo (julio 2014) se ha celebrado el centenario del nacimiento de Paul Brand, un cirujano pionero en el tratamiento de las lesiones causadas por la lepra. Junto a su esposa, Margaret, trabajaron en diversas leproserías, entre otras en Christian Medical College, en Vellore, y Research and Leprosy Center, en Karigiri, ambas en India; así como en la renombrada, y antes citada, leprosería de Carville, en Louisiana, Estados Unidos. Paul Brand descubrió que la pérdida de los dedos de manos y pies en los estadios avanzados de la lepra no eran debidos a infección por Mycobacterium leprae, sino por la isquemia y el dolor derivado de la afectación de los nervios. Junto al escritor Philip Yancey escribió tres textos: Fearfully and Woderfully Made, In His Image; y, The Gift of Pain.

La lepra (técnicamente enfermedad de Hansen como se comentará más adelante) es una infección crónica que estigmatiza a quienes la padecen, según la Organización Mundial de la Salud, 11 millones de personas en el mundo, sobre todo en África, Sudamérica (principalmente Brasil) y Asia (sobre todo en India). La sola mención de la lepra nos retrotrae a tiempos bíblicos.

Según la tradición, San Lázaro, resucitado por Jesucristo, padeció la lepra. De ahí el nombre con el que se designaba antiguamente a la enfermedad (“Mal de San Lázaro”); y lazaretos los lugares donde se recluía a los enfermos. Los leprosos eran considerados “muertos vivientes” a los que Dios les daba la oportunidad de pasar el purgatorio en vida. Las prácticas descritas en el Levítico (uno de los libros del Viejo Testamento), otorgaba a los sacerdotes la facultad de identificar y excluir de la comunidad a los leprosos. En aquella época, y durante toda la Edad Media, bajo el epígrafe de lepra se incluían también enfermos con sífilis en estadios avanzados y otras dermatosis, considerándolas una misma enfermedad, consecuencia de una maldición o castigo divino.

La Iglesia Cristiana redactó procedimientos por los cuales los sacerdotes reconocían al paciente leproso (Sínodo de Ankyra, año 314). Estas Ordenanzas, que perduraron hasta la Baja Edad Media, dictaminaban que a los leprosos se les administrase los últimos sacramentos (simbolizando la muerte corporal), vistiesen túnicas o capas con una cruz amarilla (simbolizando su purgatorio), y portaran matracas para avisar de su presencia cuando se acercaban a pueblos o ciudades, donde se les negaba el acceso. Así mismo, a los leprosos se les despojaban de todos los derechos civiles, incluido la posibilidad de matrimonio y el derecho de propiedad. La infamia sobre esta enfermedad que, en los estadios avanzados, desfiguraba terriblemente el rostro y otras partes del cuerpo, ha pervivido a lo largo de los siglos.

Gerhard Henrik Armauer Hansen, médico de Bergen (la ciudad hanseática), Noruega, identificó el microorganismo causante de la lepra: Mycobacterium leprae. [La lepra era común en los países escandinavos que, en el siglo XIX se hallaban entre los más pobres de Europa].

A partir de entonces la lepra (oficialmente “enfermedad de Hansen”) dejo de considerarse una maldición divina debida al pecado cuyas consecuencias debían exculparse en vida.

Existe un excelente trabajo sobre la lepra en España, cuya lectura recomiendo [1]: “Historia de la lepra en España” del Dr. José Terencio de las Aguas [Referencia bibliográfica: Piel 2005; 20(9): 485-97].

El bacilo de Hansen  (M. leprae) es una micobacteria, familia a la que también pertenece el microorganismo causante de la tuberculosis, otra mítica enfermedad. Las micobacterias pertenecen al Orden Taxonómico Actynomicetae.

La infección por Mycobacterium leprae afecta a la piel, tejido subcutáneo y fibras nerviosas. Son características las lesiones nodulares (lepromas) que progresan hasta la completa atrofia de la piel y los músculos. En el pasado, cuando no se disponía de tratamientos, daba lugar a terribles deformidades en la cara y el cuerpo, los dedos de manos y pies terminaban por caerse y las personas perdían la visión de modo irreversible.

Hasta ahora no se dispone de vacuna contra la lepra. No obstante se ha preparado una vacuna experimental cuyos primeros ensayos clínicos fase I en voluntarios humanos se prevé darán comienzo en el bienio 2015 - 2016 [2]. El IDRI (acrónimo de Infectious Disease Research Institute) ha invertido 4 millones de dólares en este proyecto durante los pasados doce años.

Solo a comienzos de 1960, casi un siglo después de que G. H. A. Hansen observase bajo el microscopio la micobacteria en los frotis de las lesiones cutáneas (lepromas), fue posible estudiarlo experimentalmente, tanto in vitro como in vivo. En ese año (1960), Shepard logró producir experimentalmente lesiones leprosas en la pata de ratones (un modelo experimental estandarizado para el estudio de la enfermedad de Hansen).

Hasta comienzos de la década de 1970 la lepra se consideraba una infección exclusivamente humana, no hallándose su equivalente en ninguna otra especie. Hoy se  sabe que los armadillos también la padecen, probablemente por antro-zoonosis.


FARMACOTERAPIA HISTÓRICA DE LA LEPRA

 Hasta el desarrollo del armamentaria farmacológico de la lepra, el único remedio era el aceite de chaulmoogra, de hecho una mezcla de ácidos grasos ciclopenténicos extraídos de las semillas de un árbol (Taraktogenos kurzü), de la familia de Flaucourtaceae, que crecen en el sudeste de Asia. Otros árboles tropicales también producen semillas con composiciones y propiedades similares. [En algunos textos el término “chaulmoogra” se simplifica como “chaulmogra” con una sola letra “o”, pero en este escrito mantenemos la denominación original].

Un médico bengalí lo introdujo en Europa en el año 1854, empleándose desde entonces en las colonias europeas en Asia, África y Sudamérica.


Las referencias al aceite de chaulmoogra se encuentran en numerosas leyendas orientales. Las semillas se llevaron a Hawái alrededor de 1800, donde los árboles se aclimataron muy bien. Los aceites extraídos de las semillas de chaulmoogra se usaron en la leprosería de Kalaupapa, comentada al comienzo de este artículo. El uso de los preparados de chaulmoogra persistió durante la primera mitad del siglo XX hasta la instauración de la moderna, más eficaz y consistente terapia anti-leprosa [3].

Para soslayar la acción irritante del aceite de chaulmoogra, se sintetizaron ésteres etílicos o bencílicos de los ácidos grasos, preparados previamente por saponificación del aceite y posterior hidrólisis de las sales de los ácidos. Estos ésteres se emplearon tanto en preparaciones orales como parenterales, incluyendo inyecciones intradérmicas en los propios lepromas (lesiones lepromatosas). Hoy día el aceite de chaulmoogra forma parte de la historia de la farmacología.


FARMACOTERAPIA MODERNA DE LA LEPRA

El medicamento clásico en el tratamiento de la enfermedad de Hansen es la Dapsona (4,4’-Diaminodifenilsulfona). Se sintetizó inicialmente en la Universidad de Friburgo en el año 1908 pero quedó relegada como un hallazgo de laboratorio sin utilidad alguna durante las siguientes dos décadas hasta que en el bienio 1937-1938, N. Rist, F. Bloch-Grumbach, y V. Hamon, reanudan la investigación llevando a cabo su síntesis a partir de la N1-fenilsulfanilamida.

De todos los compuestos sintetizados, el 4,4’-diaminodifenilsulfona y su derivado diacetilado (4,4’-diacetilaminodifenilsulfona) son seleccionados para estudios más detallados. El primero de ellos (4,4’-diaminodifenilsulfona), denominado de modo abreviado Dapsona demostró tener una actividad casi 30 veces superior a la N1-fenilsulfanilamida (a partir de la cual se había sintetizado) cuando se usó en ratones con infecciones estreptocócicas (recordemos que hasta la década de 1960 no se dispuso de un modelo experimental en animales para estudiar los potenciales fármacos contra la lepra). Sin embargo, Dapsona mostró también ser unas 15 veces más tóxica que la N1-fenilsulfanilamida [4,5].

Se inició una afanosa investigación a base de modificar la estructura química de la

Dapsona en la búsqueda de alternativas con menor toxicidad. El primer fruto de esta investigación fue la molécula de glucosulfona (Promin®), un análogo hidrosoluble sintetizado en los entonces Laboratorios Parke Davis. Muestras de esta molécula se ensayaron en cobayas infectados experimentalmente con Mycobacterium tuberculosis. Los estudios se llevaron a cabo en el año 1940 en la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos [6].

El hecho de que tanto la tuberculosis como la lepra estén causadas por micobacterias indujo a Guy Faget, a la sazón en la leprosería de Carville, Louisiana (la denominación oficial era Gillis W. Long Hansen’s Disease Center), a ensayar la glucosulfona (Promin®) en los pacientes con enfermedad de Hansen que vivían en régimen casi de reclusión, para los que por aquel entonces no existía otra opción terapéutica que el aceite de chaulmoogra, de eficacia dudosa.

Con la financiación de Parke-Davis & Company, se estudió la eficacia de la glucosulfona en seis pacientes voluntarios en la leprosería de Carville. Los primeros resultados fueron tan favorables que se planificó un estudio clínico más amplio (nada que ver con los actuales ensayos clínicos) empleando glucosulfona y sulfoxona sódica, una sulfona sintetizada en el año 1939 por Hugo Bauer, de laboratorios Abbott [7]. Otros ensayos posteriores en Nigeria e India confirmaron la eficacia de la glucosulfona (Promin®) en el tratamiento de la lepra [8].

No obstante su demostrada eficacia, las sulfonas evidenciaron ser relativamente yatrogénicas [9].

Pronto se constató que la Dapsona era tan eficaz como sus análogos, y más sencilla de sintetizar. Dapsona continúa siendo, a pesar de la aparición de resistencias, el tratamiento electivo de la enfermedad de Hansen.

La imposibilidad de cultivar Mycobacterium leprae in vitro hasta la década de 1960 ha supuesto el principal problema para la investigación de medicamentos leprostáticos.

En el año 2001[10] se consiguió descifrar el genoma completo de Mycobacterium leprae. La secuencia génica ha venido a confirmar lo que se daba por hecho: su elevado grado de homología y, por lo tanto, su proximidad evolutiva con Mycobacterium tuberculosis, y la deriva filogenética a partir de un ancestro común. Solo sobrevive en el interior celular, incluidos macrófagos y células de Schawnn (células que rodean los axones en el sistema nervioso periférico). Además del hombre, la infección leprosa solo se ha constatado en armadillos; y experimentalmente solo se ha logrado producir lesiones lepromatosas en la pata de ratón.

La lepra se propaga por aerosolización de las secreciones respiratorias de los enfermos. El período de incubación es muy variable, entre 4 y 10 años, si bien hay constancia de intervalos de latencia extremos, de entre pocos meses y hasta 30 años. Téngase en cuenta que el bacilo de Hansen (Mycobacterium leprae) tarda aproximadamente 30 días en dividirse. [Compárese con el tiempo de división del bacilo de Koch (~1 día); y la bacteria Gram negativa Escherichia coli (18 a 20 minutos)]. Las infecciones subclínicas son más probables en aquellos lugares donde la lepra continúa siendo endémica. La enfermedad de Hansen es una enfermedad crónica que precisa de tratamientos prolongados, de entre 2 y 3 años.

Los primeros estudios usando Dapsona no tuvieron éxito debido la inaceptable toxicidad de las elevadas dosis a las que se prescribía. Fue así como se sintetizaron alternativas menos tóxicas, pero también menos eficaces, tales como la ya mencionada Glucosulfona sódica (Promin®). El hecho de que la Glucosulfona sódica tuviese que administrarse por vía intravenosa condujo a la síntesis de moléculas alternativas que hicieran factible su administración per os. Las más conocidas fueron Sulfoxona sódica (Diasone®), Acetosulfona (Promacetin®) y Acedapsona.

Pronto se observó que las dosis inicialmente usadas de Dapsona (1 g diario) eran excesivas, causando frecuentemente metahemoglobinemia y hemolisis. Quedó claro que las dosis requeridas para lograr la inhibición de Mycobacterium leprae eran muy inferiores (aproximadamente 100mg q.d.). De esta forma, a partir de la década de 1950 Dapsona se convirtió en el tratamiento de base de la lepra, desplazando a los análogos usados durante la década de 1940. Sin embargo, el empleo de Dapsona como único fármaco leprostático unido a los problemas de incumplimiento de los tratamientos hacía sospechar que pronto aparecerían resistencias al medicamento. La primera comunicación de resistencia a la Dapsona se realizó en el año 1977[11, 12].

 Otro medicamento que ha entrado a formar parte del armamentaria farmacológico de la lepra (antes lo fue de la tuberculosis) es el colorante Clofacimina, un derivado diaminofenacínico, cuya galénica hace factible su administración oral.

Para soslayar el problema de las resistencias, y tras conocerse que Rifampicina tenía una elevada actividad frente a Mycobacterium leprae, la Organización Mundial de la Salud, determinó en el año 1982 incluirla en los protocolos de tratamiento de la enfermedad de Hansen [13].

La Rifampicina es muy resolutiva frente a Mycobacterium leprae, pero la frecuente aparición de resistencias contraindica su empleo en régimen de monoterapia [14, 15].

Los estudios más recientes [16] han demostrado que la combinación de Dapsona, Clofacimina y Rifampicina reduce la duración de los tratamientos a un año. De los tres fármacos, el más resolutivo es la Rifampicina (logra la lisis de >99,9999% de las micobacterias viables). Con el fin de disminuir la aparición de cepas resistentes, Rifampicina se asocia con los otros dos medicamentos, Dapsona y Clofacimina).Los intentos de acortar la duración de los tratamientos por debajo de los 12 meses han dado lugar a un significativo índice de recaídas, de tal suerte que la duración promedio de los tratamientos se mantiene entre 2 y 3 años.

La lepra (enfermedad de Hansen) ha dejado de ser un problema médico y sanitario de primer orden, al menos en los países desarrollados. Ha perdido su aura de enfermedad maldita motivada por siglos de ostracismo, incomprensión, ignorancia y rechazo. Continúa siendo un problema de salud en muchos países pobres, donde muchos pacientes ni siquiera tienen acceso a la medicación. El número de portadores asintomáticos es así mismo muy elevado, manteniendo el nicho biológico de Mycobacterium leprae. Los programas de erradicación deben perseguir el objetivo, hoy lejano, de erradicar la enfermedad.

Bibliografía

1.    Terencio de las Aguas, José Terencio. Historia de la lepra en España. Piel 2005; 20(9): 485-97.

2.    Trial Set for World’s First Leprosy Vaccine. The Guardian, 6 de junio de 2014.

3.    Schujman S. Therapeutic value of chaulmoogra in the treatment of leprosy. Int. J. Lepr., 1947; 15: 135]; [Levy L. The activity of chaulmoogra acids against Mycobacterium leprae 1975; 111: 703.

4.    Butle G.A., Stephenson D. et al. The treatment of streptococcal infection in mice with 4, 4’-diaminodiphenylsulfone. Lancet 1937; i: 1331-4.

5.    Fromm E., Whittmann J. Derivate des nitrophenols. Ber., 1908; 41: 2264-73.

6.    Feldman W. H., Hinshaw H.C., Moses H.E. Effect of Promin® (sodium salt of p,p-diaminodiphenylsuflone-N-didextrose sulfate) on experimental tuberculosis: preliminary report. Proc. Staff Meet. Mayo Clinic 1940; 15: 695-9.

7.    Bauer H. Organic compounds in chemotherapy. II. The preparation of formaldehyde sulfoxylate derivatives of sulfanilamide and of amino compounds. J. Am. Chem. Soc., 1939; 61: 617-18.

8.    Faget G. H., Pogge R.C., Johansen F. A., et al. The Promin® treatment of leprosy. US Public Health Rep., 1943; 58: 1729-41.

9.    Wozel G. The story of sulfones in tropical medicine and dermatology. Int. J. Dermatol., 1989; 28: 17-21.

10. Cole ST, Eiglmeier K, Parkhill J. Massive gene decay in the leprosy bacillus. Nature 2001; 409: 1007.

11. Pearson JMH, Haile GS, Rees RJW. Primary Dapsone Resistant Leprosy. Lepr Rev 1977; 48: 129.

12. Jacobson RR, Hastings RC. Primary sulphone resistant leprosy. Int J Lepr 1978; 46: 116.

13. WHO study group.Chemotherapy of leprosy for control Programmes. World Health Organization, Geneve 1982. Technical report series No. 675.

14. Jacobson RR, Hastings RC. Rifampin-resistant leprosy. Lancet 1976; 2: 1304.

15. WHO study group (1994).Chemotherapy for leprosy. World Health Organization.Technical report series No. 847.

16. WHO expert committee on leprosy (1988). WHO expert committee on leprosy; seventh report. World Health Organization. Technical report series No. 874.

Zaragoza, 2 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Peter Piot, el virus Ébola y el V.I.H.

publicado a la‎(s)‎ 6/8/2014 5:16 por lopeztricas Jose-Manuel

PETER PIOT, EL VIRUS ÉBOLA Y EL V.I.H.

Peter Piot, médico y microbiólogo belga, se halla vinculado con el descubrimiento de dos de los virus más temibles de las últimas décadas: el V.I.H. (agente causal del SIDA) y el virus Ébola, causante de una fiebre hemorrágica con una mortalidad de alrededor del 90% y que actualmente (agosto 2014) se está expandiendo por diversos países del arco occidental africano.

La historia comienza en el año 1976: Peter Piot que a la sazón dirigía un proyecto de investigación microbiológica en Amberes, Bélgica, recibió para examen una muestra de sangre de una monja de origen flamenco que había muerto en Zaire (hoy República Democrática del Congo) de una misteriosa enfermedad. Las primeras sospechas se dirigieron a la conocida fiebre amarilla. Pero los análisis dieron negativo, no solo para el virus causante de la fiebre amarilla, sino para todos los virus entonces conocidos.

Peter Piot viajó a Kinshasa, capital de Zaire para investigar con mayor detalle la misteriosa infección. Según describió en una conferencia, entró en una choza donde agonizaba un matrimonio de una extraña enfermedad que les causaba hemorragias por la boca, los ojos y los oídos. Mientras extraía una muestra de sangre de la mujer, el marido falleció. Los demás habitantes de la aldea quisieron ver en la presencia de estos extraños occidentales, protegidos con vestimentas estrafalarias (guantes, mascarillas y gorros quirúrgicos) a los culpables de la muerte del hombre. Tras momentos tensos, consiguieron convencerles de que la muerte del hombre mientras extraían sangre a su esposa era una dramática coincidencia. Y aún más: instruyeron a los habitantes para que usaran protección (guantes, gorros y mascarillas) cuando enterrasen los cuerpos. Visitaron otras aldeas, todas ribereñas del río Ébola, tratando de trazar una ruta del extraño brote infeccioso, cuyos síntomas y su elevada mortandad no se habían visto hasta entonces. Cuando el equipo belga abandonó Zaire, llevaron numerosas muestras de sangre. Andando el tiempo permitirían describir la nueva enfermedad, que reapareció a partir del año 2000 varias veces, hasta esta última crisis epidémica.

Un lustro más tarde, en 1981, Peter Piot y sus colegas comenzaron a ver pacientes, tanto africanos como europeos que vivían en África Central que fallecían irremisiblemente de neumonías atípicas causadas por gérmenes nunca vistas hasta entonces. Al mismo tiempo, cuadros clínicos similares comenzaron a proliferar entre la comunidad homosexual en California, Estados Unidos. Pero a diferencia de lo que se observaba en California, en Bélgica la extraña enfermedad afectaba tanto a hombres como mujeres. En aquellos años prevalecía el dogma de que se trataba de “una enfermedad de gais”. Sin embargo, resultaba incomprensible que un virus pudiese tener orientación sexual”.

Peter Piot razonó que si había cien pacientes en Bélgica, el número sería de millares en los países centroafricanos. Regresó a África encontrándose con hospitales llenos de enfermos. Fue nombrado director del Programa de Naciones Unidas contra el SIDA. En un principio la enfermedad era definida por dos acrónimos: HTLV-III en la denominación de Robert Gallo; y LAV según la denominación de Luc Montaigner [Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2008 ex aequo Harald zur Hausen y Françoise Barré Sinoussi]). [El Premio Nobel de Fisiología y Medicina del año 2008 fue dividido para reconocer dos importantes hallazgos científicos: la asociación del virus del papiloma humano con el cáncer cervical (Harald zur Hausen); y el descubrimiento del  Virus de Inmunodeficiencia Humana (Luc Montaigner y Françoise Barré Sinoussi].

Peter Piot llevo a cabo trabajos epidemiológicos de trascendental importancia. Además, presionó a los laboratorios farmacéuticos para que hiciesen accesible los primeros medicamentos antirretrovirales a los pacientes de países con escasos recursos, donde la incidencia de la enfermedad era más elevada.

Su trabajo académico y su activismo político resultaron fundamentales en la lucha contra el SIDA. De su enorme contribución debemos aprender que solo donde convergen la ciencia, la política y los programas de salud pública, tiene lugar el progreso. Este es un aspecto que no debemos obviar en la lucha contra la actual epidemia del virus Ébola. Es probable que la epidemia termine por controlarse; pero regresará con renovada virulencia, y el mundo académico, político y la sociedad civil deben han de estar preparados.

Zaragoza, 6 de agosto, 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Crisis de innovación farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 5/8/2014 3:09 por lopeztricas Jose-Manuel

CRISIS DE INNOVACIÓN FARMACOLÓGICA

Existe una creciente y justificada inquietud en el ámbito farmacéutico por lo que se puede denominar crisis de innovación en el desarrollo de novedosos antibióticos. El asunto ha trascendido el ámbito sanitario, habiendo sido debatido en una reciente reunión del World Economic Forum.

La Organización Mundial de la Salud ha advertido que podemos hallarnos en lo que ha definido como una “era post-antibiótica”. Es cada vez más común que se produzcan fallecimientos como consecuencia de infecciones bacterianas por gérmenes que, bien son refractarios a todos los fármacos conocidos, bien han adquirido plásmidos que los tornan resistentes a antibióticos a los que otrora eran sensibles.

Desde finales de la década de 1980 no ha surgido ninguna nueva clase de antibióticos. En el trienio 2011 a 2103, la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana ha autorizado solo tres nuevos medicamentos antibacterianos, el menor número de innovaciones desde la década de 1940, fecha de inicio de la era antibiótica. Hay expertos que muestran su pesimismo. Tal es el caso de Michael S. Kinch, responsable de un equipo adscrito a Yale Center for Molecular Discovery.

La industria farmacéutica ha encontrado en el espectacular e intelectualmente atractivo progreso de la inmunología y la genómica un área para el desarrollo de trascendentes y rentables medicamentos que abarcan desde los anticuerpos monoclonales hasta las más recientes terapias génicas. Hoy día el progreso farmacéutico se dirige hacia la búsqueda de tratamientos personalizados para enfermedades como el cáncer, vacunas de nuevo cuño; y de enfermedades de amplia prevalencia y difícil tratamiento, tal como la hepatitis.

Sin embargo, este planteamiento no contribuye de modo significativo a elevar los estándares de salud pública. A tal fin, los antibióticos son una estrategia de primer orden.

Un creciente número de antibióticos se retira cada año del Mercado Farmacéutico, debido al surgimiento de gérmenes resistentes, o a que son sustituidos por alternativas similares (los denominados “me too”). El arsenal farmacéutico antibiótico está compuesto en la actualidad (agosto 2014) por 96 moléculas, 17 menos que las que había alrededor del cambio de siglo.

Una preocupación adicional es el desinterés de las grandes corporaciones farmacéuticas por el descubrimiento de nuevos antibióticos; y aún más, por la búsqueda de nuevas clases de moléculas antibióticas. Ello es debido a la falta de incentivos  suficientes para embarcarse en aventuras intelectuales a 10 o más años vista y sin garantía de éxito.

Además, la investigación sobre antibióticos encara un futuro desalentador. Su desarrollo es difícil y los beneficios económicos derivados pueden no justificar la inversión intelectual y económica necesaria. A diferencia de medicamentos para enfermedades que precisan tratamientos prolongados, los antibióticos se usan durante intervalos temporales breves, generalmente unos pocos días, semanas a lo sumo. [El uso de Linezolid en las infecciones óseas durante meses representa un ejemplo hoy por hoy excepcional]. A esta situación se une que muchas veces se restringe el empleo de las nuevas moléculas antibióticas preservándolas a fin de evitar el desarrollo de resistencias, venciendo el tiempo de protección de patente sin que el fabricante haya rentabilizado su investigación en base a sus expectativas.

La problemática que subyace en la investigación de nuevos antibióticos se puede hacer extensible a los medicamentos para tratar la infección por V.I.H. y su patología asociada, SIDA.

Las enfermedades psiquiátricas y neurológicas, incluyendo la demencia de Alöis Alzheimer, son una importante fuente de discapacidad en el mundo desarrollado. Y también se está observando un retraimiento en la investigación farmacológica en estas áreas.

En cambio, las empresas farmacéuticas biotecnológicas se han focalizado con desmesurada insistencia en terapias personalizadas, muchas de ellas en fármacos para las llamadas “enfermedades huérfanas”. Haciendo gala de cierto humor negro se puede afirmar que “hay más personas estudiando enfermedades huérfanas que pacientes afectados por ellas”. De todos los medicamentos autorizados por la Food and Drug Administration norteamericana durante el ejercicio 2013, el 70% eran especialidades dirigidas a patologías que afectan a menos del 1% de la población.

El asunto tiene que ver de nuevo con los incentivos de la industria farmacéutica. Los costes de desarrollar novedades farmacéuticas para enfermedades de amplia prevalencia han aumentado de forma pareja a la reducción de los beneficios. Según expertos de Eli Lilly, en el año 2010, los costes estimados de comercializar un nuevo fármaco rondan 1,8 billones de dólares, exigiéndose a cada nuevo medicamento que sea menos tóxico y más eficaz que las terapias existentes.

Sin embargo, el desarrollo de medicamentos huérfanos es más barato. Los requisitos para su autorización por los Organismos Reguladores son menos exigentes. Los estudios clínicos previos se llevan a cabo con un reducido número de enfermos. Además, las Compañías Aseguradoras son menos rehacías a incluir dichos tratamientos en las coberturas de sus asegurados. Aun cuando estos medicamentos no son “blockbuster” (su facturación anual global raramente supera los 500 millones de dólares), la inversión para su desarrollo y comercialización es también mucho menor.

Consideraciones similares están decantando la investigación de los medicamentos clásicos hacia fármacos biológicos de nuevo cuño. Los fármacos digamos “clásicos” pierden el 80% del mercado al cabo de 1 año de expirar la patente. En cambio, los medicamentos biológicos tienen una “protección adicional” derivada de la dificultad de fabricar versiones genéricas y homologar éstas al medicamento original.

Una cuestión trascendente es: ¿se pueden establecer incentivos fijos para los fabricantes de medicamentos?. El sistema de protección de patentes se ha considerado, hasta ahora, un proceder válido. Pero la experiencia está demostrando que no es suficiente. Retomando el tema de los antibióticos, se deberían flexibilizar los requisitos para la autorización de nuevos fármacos; y aumentar los derechos de venta en condiciones de exclusividad cuando se tratase de una nueva clase o grupo farmacológico.

El mito de que las “fuerzas del mercado” regulan los precios no funciona, al menos en el área de la investigación farmacéutica. El Mercado (libre mercado) no representa un incentivo para la innovación, máxime en sociedades donde fiscalidad ahoga la exposición al riesgo.

Zaragoza, 5 de agosto de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Cronología de los brotes infecciosos del virus Ébola (información del 2 de agosto de 2014, a las 23:30 horas)

publicado a la‎(s)‎ 2/8/2014 14:28 por lopeztricas Jose-Manuel

CRONOLOGÍA DE LOS BROTES INFECCIOSOS POR EL VIRUS ÉBOLA

*: Zaire entre los años 1971 y 1997; desde entonces República Democrática del Congo (abreviada R.D. Congo)

**: Guinea (República Democrática de Guinea, a la que nos referimos, de sólito, como Guinea Conakry, para distinguirla de Guinea Ecuatorial y Guinea Bissau)

[a]: dato provisional (1 de agosto de 2014)

[b]: información provisional (1 de agosto de 2014)

El virus Ébola fue descubierto en el año 1976 (en la actual República Democrática del Congo, entonces Zaire) en poblados ribereños del río homónimo. En un principio se pensó que la infección se transmitía por ingerir carne de gorilas. Esta teoría se desechó posteriormente porque los simios fallecen al poco de contraer la infección, siendo su mortalidad más elevada que la de los humanos.

Los reservorios naturales del virus Ébola son los murciélagos. Los simios y los humanos contraen la infección tras entrar en contacto  por la boca o los ojos con excretas (generalmente heces) de estos quirópteros. Una vía común de contagio es la ingestión de fruta sobre la que se han depositado heces de murciélagos.

El actual brote infeccioso se inició en algún lugar próximo a Guéckédou, en Guinea (Guinea Conakry) donde existe la costumbre de cazar murciélagos para cocinarlos.

No existe tratamiento específico para la infección por el virus Ébola. La mortalidad es muy elevada (aproximadamente 9 de cada 10 infectados). Probablemente los pocos que sobreviven han desarrollado anticuerpos frente al virus.

Los síntomas se manifiestan a los 8 o 10 días de la exposición al virus. Al principio remeda un proceso gripal: cefalea, fiebre y algias. A veces, no siempre, se desarrolla eritema. La infección progresa con diarrea y vómito. Los enfermos comienzan a tener diarreas sangrantes (rectorragia) y vómitos con sangre (hematemesis). Pero la muerte se desencadena como consecuencia de múltiples hemorragias internas, que derivan en fracaso multi-orgánico.

En algunas partes de África existe la creencia que la sola mención de la palabra Ébola en voz alta hace que aparezca la enfermedad. Estas creencias animistas dificultan el trabajo de los sanitarios hasta un punto difícil de valorar. Han surgido reacciones contra los médicos occidentales en la creencia de que están propagando la infección.

El virus Ébola no se transmite por vía aérea como otros virus (por ejemplo, el virus de la gripe). Se transmite por contacto con los fluidos de los enfermos o de los cadáveres durante los preparativos para su enterramiento.

El virus permanece viable durante algún tiempo sobre guantes de látex o jeringas hipodérmicas, otra vía de posible transmisión.

¿CUÁL ES LA EVOLUCIÓN DEL ACTUAL BROTE INFECCIOSO POR ÉBOLA (2014)?


Zaragoza, 2 de abril de 2014 (21:30 horas)

 

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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