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Crisis de Ucrania, falta de medicamentos básicos

publicado a la‎(s)‎ 21 may. 2015 23:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

CRISIS DE UCRANIA: FALTA DE MEDICAMENTOS BÁSICOS

Ucrania logró su independencia tras el colapso de la URSS en el año 1991. Desde entonces se halla varada como una enorme ballena entre Europa y  Rusia. De su acercamiento a Europa espera compartir su prosperidad;  pero a Rusia pertenece su identidad y, no lo olvidemos, de ella depende la energía que necesita.

Ucrania, el segundo país más extenso de Europa, después de Francia, es una tierra de inmensas y fértiles llanuras[1], con bolsas aisladas de industria pesada en las regiones orientales.

Aun cuando Ucrania y Rusia comparten su origen histórico, las amplias regiones occidentales, donde el sentimiento nacionalista está más enraizado, mantienen lazos históricos con sus vecinos europeos, en particular Polonia[2], mientras Crimea y las zonas orientales mantienen un fuerte sentimiento ruso.

Una minoría continúa usando el ruso como lengua principal, sobre todo en las zonas del este. Crimea, una república autónoma inserta en el Mar Negro, que formó parte de Rusia hasta el año 1954, está habitada por una mayoría de origen ruso que, antes de la crisis actual ya se estimaba en un 60% de la población.

Rusia se anexionó Crimea en marzo de 2014, tras el derrocamiento caótico del gobierno presidido por Viktor Yanukovych.

Durante los programas de colectivización forzosa impuestos bajo la dictadura de Iosif Stalin en el bienio 1932-1933, las hambrunas afectaron a amplias capas de población, mayoritariamente rural. Estos hechos tardaron en conocerse dentro de la URSS, siendo deliberadamente ignoradas por muchos intelectuales occidentales, ciegos ante la evidencia.

Otra tragedia más reciente se cernió sobre Ucrania: el accidente de la planta de producción de energía nuclear de Chernóbil  contaminó tal vez durante varias generaciones el 8% del territorio, afectando a su vecina Bielorrusia, contaminando también en grado variable el resto de Europa.

INDEPENDENCIA

El primer Presidente de la Ucrania tras la independencia fue Leonid Kravchuk entre los años 1991 y 1994. Durante su mandato la inflación llegó a niveles insoportables. Su sucesor en la Presidencia de Ucrania entre los años 1994 y 2005 fue Leonid Kuchma, consiguió remontar el empobrecimiento general, si bien la oposición consiguió posicionar en su contra a amplias capas de población, acusándolo de censura y manipulación de los medios de información.

En el año 2004 se produjo la denominada «revolución naranja»[3]. Este movimiento pacífico fue considerado otro ejemplo de la transición desde un régimen dictatorial a un sistema democrático. Las masivas protestas auspiciadas por una coalición «anti-Kuchma» y con apoyo de la Unión Europea llevaron al poder, tras unas elecciones, a Viktor Yushchenko que presidió el país desde el año 2005 al 2010.

Yusschenko inició su mandato con reformas democráticas de cierto calado junto a un acercamiento a la OTAN[4] y a la Unión Europea, actitudes que dividieron la sociedad entre los proclives a la integración y los antagonistas auspiciados por Rusia, cada vez más reafirmada en su poder y convicciones.

La rivalidad con su Primer Ministro, Yulia Tymoshenko[5], aumentó progresivamente; aún más tras la crisis financiera a partir del año 2008. La situación cambió tras las elecciones de 2010 llevaron a la Presidencia aViktor Yanukovich que enseguida cesó (3 de marzo de 2010) a su Primer Ministro, Yulia Tymoshenko.

Viktor Yanukovich reorientó las directrices de la política exterior, acercándose a Rusia, ejerciendo un progresivo control sobre los medios de comunicación y limitando la libertad de expresión hasta el punto de juzgar, y encarcelar, a su oponente Yulia Tymoshenko.

Considerada en su conjunto, la Unión Europea es el mayor socio comercial de Ucrania, pero Rusia es el principal suministrador a título individual, sobre todo de energía. No se olvide que los oleoductos que transportan el gas natural de Rusia hacia Europa atraviesan territorio ucraniano.

La decisión gubernamental de interrumpir los acuerdos de asociación entre Ucrania y la Unión Europea desencadenaron las protestas, primero pacíficas, más tarde violentas, iniciadas en noviembre de 2013 que condujeron al colapso del gobierno de Yanukóvich.

El gobierno de Moscú fomentó el sentimiento pro-ruso en Crimea y las regiones orientales, enviando cada vez más indisimuladamente tropas para apoyar a los rebeldes separatistas.

Con la elección del pro-occidental Petro Poroshenko (mayo  2014) y las posteriores elecciones parlamentarias (octubre 2014), Ucrania (las regiones controladas por el gobierno) ha vuelto su mirada hacia una Europa que devuelve la mirada de reojo, rehuyendo involucrarse en un conflicto que se ha enquistado en las regiones orientales, sobre todo en las ciudades más importantes, Donetsk y Luhansk, donde algunos consideran se está produciendo una guerra civil “congelada”, sobre todo tras la autoproclamación de “repúblicas populares” que siguen los dictados de Rusia y no reconocen al gobierno de Kiev, capital de Ucrania.

Uno de los problemas informativamente marginales de la crisis de Ucrania es la falta de medicamentos básicos en las regiones pro-rusas del este. Su osadía está siendo castigada por el gobierno ucraniano: el cobro de las pensiones está bloqueado, los bancos mayoritariamente cerrados, las farmacias permanecen abiertas pero vacías. Son estrategias para quebrar el separatismo. Existe una pequeña ayuda de Médicos Sin Fronteras, pero el propio gobierno limita los suministros sanitarios que pueden introducir en esas regiones. Si al principio del conflicto, los hospitales se llenaban con heridos por el propio conflicto militar, ahora se abarrotan de ancianos que buscan medicinas básicas para sus múltiples enfermedades, muchas de ellas consecuencia de una dura vida de trabajo en estas regiones mineras. Además ha reaparecido el “mercado negro” con los escasos medicamentos, cuyo precio se ha duplicado o triplicado. El problema se resume en la siguiente cuestión: ¿está dispuesto el gobierno a pagar por los medicamentos destinados a una población que no lo reconoce? La cuestión se hace extensible a otros servicios básicos. Rusia ha solicitado a Ucrania que reanude los servicios primarios (educación, sanidad, pensiones) a los habitantes de las regiones orientales, pero continúa manteniendo el control político y militar, a pesar del cese de hostilidades firmado en Minsk (Bielorrusia) en febrero (2015).

La Organización Mundial de la Salud, en su Oficina Regional para Ucrania, dirigida por Dorit Nitzan, trata de suministrar material médico y medicamentos a las zonas separatistas, pero la diferencia entre las necesidades y los suministros continúa siendo importante. Los hospitales no pueden llevar a cabo intervenciones quirúrgicas por falta de anestésicos, los enfermos con problemas cardíacos o diabetes, no consiguen su medicación y ello entraña grave riesgo de muerte. No hay datos acerca de cuántas personas hayan podido fallecer por esta “guerra silente”. Tristemente la falta de medicinas es solo una parte del problema. Muchos ancianos y enfermos, que hace tiempo no reciben ni una exigua pensión, han muerto de malnutrición y abandono. Además, hay que mencionar las escaras emocionales dejadas por las batallas vividas entre sus casas, gravemente dañadas y sin dinero para la reconstrucción más urgente (cristales de las ventanas, puertas arrancadas de cuajo por las explosiones, etc.). Muchos sanitarios muestran su desolación. Europa que hizo creer a Ucrania que podría formar parte de su grupo de países, mira ahora de soslayo evitando tensionar una región clave en el macabro juego de poder internacional.

[1] Muchas veces se ha referido a Ucrania como «el granero de la URSS».

[2] Relaciones no siempre pacíficas entre Polonia y la entonces «República Popular de Ucrania»  que derivó en un conflicto bélico en el bienio 1918-1919 dentro del contexto de la Primera Guerra Mundial.

[3] Por el color de la ropa de los manifestantes durante las protestas callejeras.

[4] OTAN, acrónimo de Organización del Tratado del Atlántico Norte (NATO  en su acrónimo en inglés, North Atlantic Treaty Organization).

[5] Yulia Tymoshenko fue Primer Ministro durante dos periodos: (1º) entre el 24 de enero y el 8 de septiembre de 2005; y, (2º) entre el 18 de diciembre de 2007 y el 3 de marzo de 2010.

Zaragoza, 22 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fibrosis quística, Orkambi (asociación de ivacaftor y lumacaftor)

publicado a la‎(s)‎ 21 may. 2015 1:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIBROSIS QUÍSTICA: AUTORIZACIÓN DE ORKAMBI®

 

Un comité asesor ha recomendado a la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana la autorización, por 12 votos contra 1, de Orkambi®, un fármaco potencialmente útil para casi la mitad de los afectados por fibrosis quística. En base a este informe la FDA se definirá el próximo 5 de julio (2015). La información que está siendo evaluada se centra en dos estudios clínicos financiados por Vertex Pharmaceuticalsdenominados TRAFFIC y TRANSPORT.

Orkambi® sería así el segundo medicamento desarrollado por Vertex Pharmaceuticals contra la fibrosis quística; y el segundo fármaco contra esta enfermedad que actúa contrarrestando el defecto genético subyacente, y no solo tratando los síntomas.

Vertex Pharmaceuticals ya vende Kalydeco®, el primer fármaco para la fibrosis quística que contrarresta la alteración genética de la fibrosis quística, el cual  solo es aplicable a un número reducido de pacientes, aproximadamente 2.000 de los 30.000 afectados en Estados Unidos.

Orkambi® va dirigido a pacientes que tienen dos copias del gen mutado (personas homocigóticas para el gen Phe508del[1]).En Estados Unidos alrededor de 14.000 de los 30.000 enfermos son portadores de esta mutación. Sin embargo, Orkambi® solo se podrá prescribir en un principio a los mayores de 12 años[2](aproximadamente 8.500). Vertex Pharmaceuticals está realizando estudios para poder extender el uso del fármaco a edades iguales o superiores de 6 años.

Geoff Porges, analista de Stanford C. Bernstein, ha declarado que Orkambi® podría lograr unas ventas anuales en 2018 estimadas en 2,2 billones de dólares.

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria cuya sintomatología se manifiesta en personas homocigóticas para el gen defectuoso. Hay una excesiva formación de mucosidades que terminan por obstruir los conductos pulmonares, así como los de numerosas glándulas, tanto endocrinas como exocrinas. La esperanza de vida de estas personas afectadas se reduce en varias décadas en relación a la población general.

Orkambi® ha mostrado una eficacia muy modesta, mejorando la función pulmonar apenas un 3% en relación a los grupos tratados con placebo. Sin embargo, muchos de los participantes en los ensayos clínicos manifestaron que Orkambi® había representado una mejora sustancial en sus vidas, reduciendo la disnea, aumentando su capacidad para el ejercicio, ganando peso y disminuyendo la frecuencia de ingresos hospitalarios. Muchos pacientes se han expresado gráficamente diciendo que la autorización de Orkambi® les liberaría de la prisión de la fibrosis quística.

Orkambi® es la asociación de ivacaftor (principio activo deKalydeco®) y lumacaftor.  Según algunos expertos, la asociación (Orkambi®) no representa una mejora respecto al tratamiento con ivacaftor solo, no hallando razón para su asociación con lumacaftor.

La autorización de cualquier preparado que asocie dos o más principios activos requiere la demostración indubitada de superioridad clínica en relación a cada uno los principios activos en régimen de monoterapia.

Vertex Pharmaceuticals justificó ante la FDA que los ensayos clínicos comparativos de Orkambi® e ivacaftor o lumacaftorno se llevaron a cabo porque existía evidencia de que los principios activos por separado no se mostraban clínicamente eficaces.

Una cuestión fundamental, que el comité no podido dilucidar con la información disponible, es si lumacaftor añade eficacia a la ya conocida de ivacaftor (Kalydeco®).

Kalydeco® (ivacaftor) tiene un coste anual de $300,000 (trescientos mil dólares). El coste anual del tratamiento con Orkambi® se prevé sustancialmente más bajo, entre $225,000 y $250,000, debido a que irá destinado a una población significativamente mayor.

INFORMACIÓN ADICIONAL SOBRE LA MUTACIÓN F508del

El gen F508 se sitúa en el brazo largo del cromosoma 7. Fue identificado en el año 1989. Este gen codifica la síntesis de CFTR, acrónimo en inglés de Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator. La fibrosis quística es, pues, consecuencia de alteración genética autosómica (no ligada al sexo) y recesiva (la enfermedad solo se manifiesta en condiciones de homocigosis).

La mutación Phe508del subyace en alrededor del 60% de todos los casos de fibrosis quística, con diferencias sustanciales entre diversas regiones del mundo, desde una máxima prevalencia en Dinamarca (>87% en la población) hasta un mínimo en Turquía (<21%)[3].  La prevalencia es muy superior en los países septentrionales de Europa y Norteamérica. Recuérdese que la enfermedad clínica solo se manifiesta en personas homocigóticas. La mutación da lugar a una proteína CFTR defectuosa que se desplaza de modo insuficiente desde el aparato de Golgi hasta la superficie de la membrana, donde debe ejercer su función como canal iónico para el anión cloruro (Cl-). En su versión más grave existe afectación pancreática, aproximadamente un 15% de todos los enfermoso de fibrosis quística. La enfermedad debuta clínicamente antes del primer año de vida, durante la lactancia.

[1] Phe508del significa deleción del aminoácido fenilalanina (Phe) en la posición 508 de la estructura primaria de la proteína CFTR.

[2] El límite de edad está determinado por los ensayos clínicos realizados (TRAFFIC y TRANSPORT), véase más adelante en el texto.

[3] Entre los países de los que se dispone  información fiable.

Zaragoza, a 21 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Indicaciones off-label de los medicamentos

publicado a la‎(s)‎ 20 may. 2015 0:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

INDICACIONES "OFF-LABEL" DE LOS MEDICAMENTOS

Los laboratorios han reclamado durante largo tiempo su derecho a informar a los prescriptores sobre indicaciones de sus medicamentos no incluidas en la ficha técnica o prospecto. A estas indicaciones no expresamente autorizadas por los Organismos Reguladores se les denomina con el anglicismo off-label. Aun cuando es un proceder ilegal, se trata de una práctica habitual en la relación entre la industria farmacéutica y los médicos. La promoción de indicaciones off-label por la industria farmacéutica ha dado lugar a numerosas denuncias. Mientras algunas sentencias judiciales han sido favorables a los laboratorios, otras han impuesto sanciones de cientos de millones de dólares por la promoción off-labelde medicamentos.

En esta guerra de intereses contrapuestos ha sorprendido la demanda presentada por Amarin Pharma contra laFood and Drug Administration (FDA) arguyendo que la prohibición de la promoción off-label vulnera sus derechos constitucionales de compartir información con los médicos.

La decisión de Amarin Pharma es pionera por haberse anticipado a cualquier sanción por la Agencia de Alimentos y Fármacos norteamericana.

Aun cuando Amarin Pharma tiene su sede en Dublín, Irlanda, la demanda se ha presentado en la Corte de Distrito deNew York.

El asunto es de gran trascendencia, no solo porque puede crear jurisprudencia para futuras demandas, sino porque, caso de ser favorable al laboratorio, se pone en entredicho la función reguladora de la propia Food and Drug Administration.

 

Un aspecto de la demanda tiene que ver con el posicionamiento de la FDA sobre el único producto comercializado de Amarin Pharma, denominado Vascepa® (etil éster del ácido eicosanóico icosapent etilo), un ácido graso ω3 derivado del pescado. En el año 2012 la FDA autorizó el uso deVascepa® en pacientes con niveles extremadamente elevados de triglicéridos (apócope de triacilglicéridos). Sin embargo, cuando el laboratorio pretendió expandir el mercado de su fármaco a personas con trigliceridemias más moderadas, la FDA rechazó su solicitud, a pesar que los estudios clínicos presentados por el fabricante mostraban que el fármaco reducía los niveles de triglicéridos de modo indubitado. El argumento de la FDA para desestimar la solicitud de Amarin Pharma fue que los estudios clínicos no mostraban una disminución del riesgo de enfermedad cardíaca, a pesar de la bien conocida asociación entre  niveles elevados de triglicéridos en plasma y enfermedad cardíaca.

Los abogados de Amarin Pharma han declarado que el laboratorio no tenía como objetivo ampliar la prescripción deVascepa® a un mayor número de pacientes, sino sencillamente “compartir los resultados de sus estudios clínicos con la comunidad médica y farmacéutica”. Estos ensayos clínicos mostraban que Vascepa® disminuía las concentraciones de triglicéridos persistentemente elevadas. Por otra parte, Vascepa® tiene que “competir” con fabricantes de suplementos nutricionales elaborados a partir de aceite de pescado cuya comercialización es mucho menos exigente al no tener consideración de medicamentos.

Joel Kurtzberg, abogado de Amarin Pharma, declaró que Vascepa® ya se estaba prescribiendo en indicaciones off-label, actuación que los médicos pueden llevar a cabo legalmente. En sus declaraciones afirmó que “el laboratorio solo pretende aportar más información para que esta práctica se lleve a cabo con un conocimiento más pormenorizado del fármaco”.

La FDA, por medio de su portavoz Sandy Walsh, declinó responder dado que el asunto se halla pendiente de resolución judicial.

Amarin Pharma no es el primer laboratorio en saltarse las reglas de la FDA norteamericana apelando a la “libertad de expresión”. En el año 2012 un tribunal de apelación de Manhattan anuló la condena a Johnson & Johnson por su promoción de “usos no autorizados” de su antipsicótico Risperdal® (risperidona). Inicialmente la multinacional farmacéutica había solventado esta práctica ilegal con el pago de 181 millones de dólares. En la resolución de apelación, favorable al laboratorio, se afirmaba que la información suministrada era verdadera, esto es, no hubo maledicencia. La FDA no apeló la decisión; y esto sentó precedente. Desde entonces la industria farmacéutica ha tratado de persuadir a la Agencia Federal de Alimentos y Fármacos para que clarifique su posición en aspectos tales como la información de los resultados de los ensayos clínicos en indicaciones off-label. La FDA se encuentra pues en una disyuntiva: facilitar el acceso a la información sin perder su función reguladora sobre las indicaciones de los medicamentos que autoriza.

Tal vez el caso más paradigmático fue el proceso judicial entre el Gobierno Federal norteamericano y Alfred Caronia, delegado del laboratorio Orphan Medical[1]Alfred Caronia vendía Xyrem® (oxibato sódico), fármaco para tratamiento de la narcolepsia.

Alfred Caronia fue acusado de promocionar el uso de Xyrem® para indicaciones off-label (insomnio y fibromialgia, entre otras). Se llevó a cabo una investigación federal en el año 2005, siendo grabado mientras promocionaba estas indicaciones a un supuesto médico que, de hecho era un informante gubernamental. Se le declaró culpable en el año 2008. Alfred Caronia recurrió la sentencia arguyendo su derecho a la libertad de expresión. El asunto llegó al Tribunal Supremo que anuló la primera condena a Alfred Caronia, basándose en una decisión judicial previa (Sorrell vs IMS Health), según la cual el gobierno no puede perseguir a ningún fabricante farmacéutico, o sus representantes, por promocionar fármacos legales incluso para indicaciones no aprobadas. Téngase en cuenta que los médicos pueden prescribir cualquier medicamento para cualesquiera indicación, figure o no en la ficha técnica (esto es, haya sido autorizada, o no, por la FDA).  Sin embargo, laFood, Drug & Cosmetic Act otorga a la Food and Drug Administration (FDA) la potestad de establecer las indicaciones autorizadas de un medicamento, considerándose ilegal la prescripción para las indicaciones no aprobadas de manera expresa.

Las interconexiones entre la FDA, el Departamento de Justicia y los poderosos lobbies farmacéuticos son complejas. A título de ejemploJohn R. Fleder, director del despacho de abogados Hyman, Phelps & McNamara, que representó a la FDA durante los procesos judiciales mencionados, trabaja en la actualidad defendiendo a los laboratorios farmacéuticos.

Zaragoza, a 20 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza          

[1] Orphan Drugs fue adquirido por Jazz Pharmaceuticals.

Approval of new drugs

publicado a la‎(s)‎ 17 may. 2015 4:15 por Lopeztricas Jose-Manuel


APPROVAL OF NEW DRUGS

Over the past few decades, US Law has implemented various procedures in order to speed up the authorization of drugs that have been considered vital. During the month of April (2015), Congress added a new option to existing alternatives.

Although these programs were developed to accelerate the approval of drugs of unusual significance, the Food and Drug Administration (FDA) has shown that most new drugs are registered through one of the programs of accelerated authorization to circumvent bureaucratic obstacles. In fact, in recent years, a third of the drugs approved by the FDA have been authorised using one of these quick approval programs.

The accelerated authorization procedures for new drugs are less demanding regarding their efficacy and safety. These procedures emerged in order not to delay the use of drugs for which no therapeutic alternatives exist, or in scenarios where any delay in the authorization would jeopardize the lives of patients. These quick approval programs should be the exception, but now the exception has almost become the norm.

The most recent legislative amendment was approved in 2012, and is called Breakthrough Therapies Designation. Following this program sofosbuvir (1) (Sovaldi®) indicated for hepatitis C genotype-1 was authorised. Of the 41 drugs approved during 2014 in the United States, nine have been approved via Breakthrough Therapies Designation. Currently, 80 potential drugs are on the waiting list for this fast track authorization. In clinical trials this procedure only requires a small number of patients, just enough to demonstrate that the drug favourably modifies a biological marker for the disease, such as a better outcome in a clinical or biochemical parameter. This requirement is less complex and less expensive than the demonstration of a statistically significant improvement in aspects such as the symptoms of the disease or the survival rate of patients. For example, a new oral antidiabetic drug can be authorized solely based on the evidence of a statistically significant reduction in glycosylated (a marker of diabetes). Examples of medicinal products authorized by Breakthrough Therapies Designation are: Mekinist® (trametinib [2]) and Tafinlar® (dabrafenib [3]) for the treatment of irresectable melanoma, both approved in 2013, Imbruvica® (ibrutinib [4]) for chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's B cell rapid progression lymphoma, and Zykadia® (ceritinib [5]) for of non-small cell lung cancer, both authorised in 2014. The biological markers used as an "end-point" in the use of one of these drugs are: MEK-1 and MEK-2 [Mitogen -Extracellular-Kinases] (in the case of trametinib); BRAF (for dabrafenib); "Bruton tyrosine kinase" (in the case of ibrutinib); and ALK [Anaplastic Lymphoma Kinase] (whose activity is inhibited by ceritinib).

The first accelerated approval program was created in the late 1980s under the name Fast Track Designation.  Under this procedure the first drugs used in the fight against HIV were approved; a top priority at that time. In addition to the first anti-retrovirals, the Fast Track Designation has been employed to authorize medicines for diseases for which there was no drug treatment. Following this protocol, the FDA is working with manufacturers on issues such as the design of clinical trials. The information from these trials is evaluated as it becomes available (rolling review), instead of a study of the complete dossier. Between 2008 and 2013, 66 drugs have been authorised according to this procedure.

Other programs of accelerated reviews are: Priority Review and Accelerated Approval Program.

Priority Review is for drugs to which are presupposed to offer an improvement over the existing therapy for life-threatening diseases. Within a 6-month period the FDA is obliged to give an answer to the applications filed by Priority Review. A total of 86 drugs have been approved by the FDA between 2008 and 2013.

The Accelerated Approval Programme, which, to some degree, overlaps with the Breakthrough Therapies, was established in the 1990s to encourage research into treatments for prevalent diseases when there are very few pharmacological options. It is a subrogation of the endpoints of clinical trials in a clinical parameter (for example, blood pressure) or a biochemical setting (ex. CD4 + lymphocytes). This authorization procedure is validated through clinical trials phase IV (post-marketing). Since its introduction, about 90 medicines have been authorized following this procedure; almost a third of new anti-cancer and anti-retroviral drugs.

Likewise, the Orphan Drug Act, passed in 1983, encouraged laboratories to the do research into treatments for so-called rare diseases. This law validates the results of clinical studies involving small numbers of patients, while granting exclusive and advantageous commercial rights. This law became very popular in the pharmaceutical field, and is now widely used to develop drugs for very rare genetic alterations, as well as the marketing of expensive treatments for cancers that only affect a small number of patients. An example of this kind of drug, approved last year, 2014, was Keytruda® (pembrolizumab [6]), by Merck, for the treatment of metastatic melanoma.

The most recent legislative amendment is the 21st Century Cures Act, aimed at encouraging medical innovation and for the approval of new drugs and medical devices.

In a first draft of the law, laboratories could promote their drugs for uses that had not been expressly authorized; a practice not formally recognised, but common in the relationship between the pharmaceutical industry and prescribers, and prolong the lifetime of the patent. Neither circumstance was taken into account in the final text. By contrast, other aspects of the draft law, such as the approval of new antibiotics for conditions that affect limited groups of patients, were included in the21th Century Cures Act.

The increasing use of these accelerated drugs approval programs should not be considered as a particularly edifying practice within the pharmaceutical industry. It is the FDA who dictates the requirements necessary the authorisation of these programs. It happens that the pharmaceutical industry is shifting its priorities towards research into medicines for special patient groups due to the increasing difficulty and high costs associated with the investigation of drugs use for the treatment of diseases of high prevalence.

Bibliography

1.      López-Tricas, JM. Sofosbuvir, a new drug against hepatitis C. European Journal of Clinical Pharmacy 2014, 16(4): editorial.

2.      Wright CJ, McCormack PL. Trametinib: first global approval. Drugs 2013; 73: 1245-54

3.      Ballantyne AD, Garnock-Jones KP. Dabrafenib: first global approval. Drugs 2013; 73: 1367-76.

4.      Cameron F, Sanford M. Ibrutinib: first global approval. Drugs 2014; 74: 263-71.

5.      Shaw AT, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370: 1189-97.

6.      López-Tricas, JM. http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/pembrulizumab-keytruda-nuevo-medicamento-contra-el-melanomaIn www.info-farmacia.com. Consult: May 2015. (Spanish).

Zaragoza, 17th May 2015

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Organización Mundial de la Salud. Adición de nuevos fármacos a la lista de medicamentos esenciales

publicado a la‎(s)‎ 13 may. 2015 0:16 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 13 may. 2015 0:17 ]


FÁRMACOS CONTRA HEPATITIS C: INCLUSIÓN EN LA LISTA DE «MEDICAMENTOS ESENCIALES»DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

El viernes, 8 de mayo de 2015, la Organización Mundial de la Salud ha añadido cinco medicamentos contra la hepatitis C en su lista de «fármacos esenciales». Alguno de estos medicamentos tiene un coste de mil dólares ($1,000) diarios en países ricos. Su inclusión se justifica por su elevada eficacia con mínimos efectos adversos.

La lista de «fármacos esenciales» incluye las medicinas que se consideran imprescindibles para una atención médico-farmacéutica básica. Ello implica que los fabricantes de estos fármacos deberían implementar estrategias para hacer accesibles estos medicamentos a poblaciones sin recursos en países pobres. En la lista se han incluido Sovaldi® (sofosbuvir) y Harvoni® (asociación de sofosbuvir y ledipasvir), cuyos costes por tratamiento de tres semanas de duración, son de sesenta mil y ochenta mil dólares respectivamente.

La hepatitis C (en sus distintos genotipos, de preferencia el genotipo 1) afecta globalmente a más de 150 millones de personas con una mortandad estimada en más de medio millón, en gran parte debidas a complicaciones a largo plazo, cirrosis y cáncer hepático. La hepatitis C es más frecuente en personas de más de 50 años en sociedades avanzadas;  así como  en personas de cualquier edad en países con bajos estándares de desarrollo.

Los cinco nuevos medicamentos han transformado la hepatitis C en una enfermedad curable, con la ventaja de poderse administrar por vía oral, con mínimos efectos adversos.

La lista de «medicamentos esenciales» de la Organización Mundial de la Salud también ha añadido cuatro medicamentos frente a la tuberculosis resistente, y dieciséis fármacos antineoplásicos.

La incidencia[1] mundial de cáncer es de aproximadamente 14 millones cada año. En el año 2012, las muertes relacionadas con procesos cancerosos superaron los 8 millones de personas. Y lo que es peor, durante las próximas dos décadas se considera que la incidencia de cáncer se incrementará hasta en un 70%. En base a esta prospectiva, la Organización Mundial de la Salud revisó 50 fármacos antineoplásicos, confirmando la validez de 30 tratamientos, añadiendo 16 medicamentos a la lista de «fármacos esenciales».

Algunos medicamentos logran magníficos resultados (en términos de supervivencia), tales como trastuzumabcontra el cáncer de mama. Se han incluido también otros regímenes de tratamiento contra cánceres más inhabituales, como algunos tipos de leucemia y linfomas.

La tuberculosis continúa siendo uno de los más importantes problemas de salud global, con una mortandad anual superior a 1,5 millones de personas; un 95% de éstas en países con bajos ingresos. Tras casi medio siglo usando los mismos protocolos farmacológicos, la lista de «fármacos esenciales» ha incluido cuatro nuevos medicamentos, entre ellos bedaquilina y delamanid, que se han mostrado útiles en los casos de tuberculosis refractaria a los tratamientos convencionales.

El comité de la Organización Mundial de la Salud también apoya el uso de medicamentos para indicaciones no autorizadas (off-label) cuando existe indubitada evidencia de eficacia, sobre todo en los tratamientos farmacéuticos pediátricos.

En el caso de la degeneración macular asociada a edad avanzada, la Organización Mundial de la Salud mantiene la recomendación de uso (off-label) de bevacizumab en perjuicio de ranibizumab en razón de su menor coste y, consecuentemente, mayor accesibilidad.

La esperanza de vida de los países emergentes está aumentando y, con ella, la prevalencia de enfermedades que suelen manifestarse en la edad adulta, tales como hepatitis, tuberculosis y, sobre todo, cáncer.

Recomiendo la consulta de la página web MedicinesPatentePool.

[1] Incidencia: surgimiento de nuevos casos cada año.

Zaragoza, a 13 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Olanzapina: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 10 may. 2015 12:34 por Lopeztricas Jose-Manuel

OLANZAPINA: INFORME TÉCNICO


Olanzapina, derivado de la tienobenzodiacepina, es una molécula cuya estructura molecular fue diseñada según un programa informático, partiendo de pilares estructurales de otros antipsicóticos «de segunda generación», siendo éstos, una estructura heterocíclica con átomos de nitrógeno flanqueadas por estructuras anulares de cinco o seis miembros (véase estructura química).

Olanzapina tiene mayor afinidad por el receptor 5HT2 que por el receptor D2, actuando como antagonista de ambos. [Recuérdese que la actividad antipsicótica se ha achacado al antagonismo sobre los receptoresdopaminérgicos D2].

ACTIVIDAD DE LA OLANZAPINA EN EL SISTEMA LÍMBICO

Olanzapina, al igual que el resto de los antipsicóticos «atípicos» activan la expresión del gen c-fos (indicativo de activación neuronal[1]) en el núcleo accumbens, efecto consistente con su eficacia en el control de los síntomas «positivos» de la esquizofrenia (véase más adelante en este mismo texto).

Olanzapina no activa de la expresión de este gen(c-fos) en los núcleos cerebrales de la sustancia nigra y striatum. Se ha querido explicar así la ausencia de efectos adversos de tipoextrapiramidal, acción compartida por los demás antipsicóticos «atípicos».

Diversos estudios electrofisiológicos han mostrado de modo indubitado que las neuronas delnigroestriado (región A9) se hallan involucradas en los efectos de tipo extrapiramidal; mientras el antagonismo de los receptores dopaminérgicos en el sistema mesolímbico (región A10) explican la actividad farmacológica antipsicótica.

Los antipsicóticos «clásicos» (fenotiacinas ybutirofenonas) inhiben la despolarización generalizada de las neuronas de las regiones A9 y A10. En cambio, los antipsicóticos «atípicos» inhiben la actividad neuronal de la región A10 (mesolímbicas), pero no las neuronas de la región A9 (nigroestriado).

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

Se consideran los siguientes parámetros: biodisponibilidad, TMÁX, VD, unión a proteínas plasmáticas, metabolismo, T1/2β  y rutas de excreción.

Olanzapina tiene excelente biodisponibilidad oral, independiente de la presencia de alimento (estudios en voluntarios sanos).

La concentración plasmática es función de la dosis administrada, con una TMÁX ≈ 5 horas.

Su Vse halla en el rango 10 a 22L/Kg, siguiendo la administración de una dosis única a voluntarios sanos.

Unión a proteínas plasmáticas (albúmina y α1-glucoproteína ácida) es del 93%.

Atraviesa la membrana placentaria (~83% en forma inalterada).

Olanzapina se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos, sobre todo a 10-N-glucurónido, reacción catalizada por la enzima uridin-difosfato-glucuronil-transferasa, con ulterior metabolismo por diversas isoenzimas asociados al citocromo P450[2]. Los metabolitos se excretan tanto en orina (~57%) como en heces (~30%).

Vida plasmática media de eliminación (T1/2, β) ≈ 30 horas (adultos jóvenes varones); es más prolongada en mujeres y en fumadores[3] de ambos sexos.

POSOLOGÍA

Dosis de instauración: 5 a 10 mg q.d.[4] (1 a 5 mg q.d., en ancianos). El incremento de la dosis debe llevarse a cabo de manera gradual para reducir el riesgo de hipotensión postural.

Dosis habitual de mantenimiento[5] (considerada también como la dosis máxima recomendada): 15mg q.d.

La dosis diaria se debe reducir en ancianos, y en mujeres, sobre todo si son fumadoras y con edad ≥65 años (metabolismo más lento).

Se debe considerar el riesgo de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina; sobre todo porque muchos fármacos antiepilépticos pueden interferir con el metabolismo hepático de la olanzapina o competir por su unión a proteínas plasmáticas.

CONSIDERACIONES SOBRE LA ESQUIZOFRENIA Y LA OLANZAPINA

La esquizofrenia es una enfermedad compleja y crónica con una prevalencia aproximada del 1% (hasta un 10% entre familiares de primer grado) y una incidencia anual de 1 de cada 10.000 personas.

La enfermedad suele debutar entre la adolescencia y el final de la segunda década de vida.

En muchos pacientes, la esquizofrenia cursa con agudizaciones que suelen prolongarse entre 4 y 6 semanas, seguidos por períodos de remisión (raramente completa). En cualquier caso, el grado de cronicidad es variable e impredecible.

El cuadro sintomático de la esquizofrenia se divide en síntomas «positivos» y «negativos». Aquellos reflejan una distorsión de las funciones normales (alucinaciones y alteraciones graves del pensamiento racional) y son evidentes durante las exacerbaciones (fases agudas), siendo los que mejor responden al tratamiento farmacológico. Por el contrario los síntomas «negativos» reflejan una atenuación o pérdida de funciones mentales que se refleja en forma de apatía, retraimiento emocional, entumecimiento afectivo, aislamiento social y depresión. En decurso de la enfermedad, los síntomas «negativos» terminan por prevalecer sobre los «positivos».

El índice de suicidios entre los pacientes esquizofrénicos llega a ser del 10%.

Desde el año 1956 hasta la década de 1990 el tratamiento de la esquizofrenia se basaba en las fenotiacinas (clorpromacina y análogos) y butirofenonas (haloperidol). Ambos tipos de fármacos son potentes antagonistas dopaminérgicos D2, muy adecuados para controlar los síntomas «positivos», pero relativamente ineficaces en el control de los síntomas «negativos». Tanto lasfenotiazinas como las butirofenonas tienen otras limitaciones: alrededor del 30% de los pacientes son refractarios al tratamiento; y desencadenan efectos extrapiramidales (parkinsonismo, distonía[6] y acatisia[7]) y discinesia[8] tardía. Estos efectos adversos son la razón más común de no adherencia al tratamiento (incumplimiento de la prescripción). Los antipsicóticos «clásicos» (fenotiacinas y haloperidol) varían en su actividad antagonista intrínseca D2, con diferencias sutiles en lo que respecta a efectos adversos, pero con una eficacia antipsicótica similar.

Los denominados «antipsicóticos atípicos» incluyen: clozapinarisperidonaolanzapinaquetiapinasertindol y ziprasidona. La afinidad relativa por los receptores “5HT2:D2” es superior a la de los «antipsicóticos clásicos». Considerados globalmente, la ventaja principal de los antipsicóticos «atípicos es una mejor tolerancia, consecuencia de una incidencia mucho menor de movimientos anormales (efectos extrapiramidales y discinesia tardía).

El primer «antipsicótico atípico» fue clozapina. Las expectativas iniciales por sus menores efectosextrapiramidales se vieron pronto truncadas por el riesgo deagranulocitosis potencialmente mortal, junto a otros efectos menos importantes (riesgo de convulsiones, ganancia ponderal, sedación, hipotensión postural e hipersalivación). La clozapina se  reserva hoy día para las esquizofrenias refractarias a otros tratamientos.

Olanzapina y clozapina tienen bastante semejanza estructural, trasunto de la afinidad relativa por los receptores 5HT2 y D2 de ambos medicamentos.

Además, olanzapina actúa en las vías neuronalesmesolímbicas y negroestríadas. Se ha querido justificar en esta circunstancia su menor perfil de efectos adversos de tipoextrapiramidal (ver al principio de este artículo de revisión).

Olanzapina se ha comparado frente a haloperidol y frente arisperidona mostrando una mayor eficacia, sobre todo en el control de los síntomas «negativos», habitualmente los más refractarios a los tratamientos farmacológicos.

Olanzapina da lugar a un mínimo incremento de laprolactinemia, no habiéndose notificado ningún caso deagranulocitosis (a diferencia de la clozapina), ni prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (a diferencia de sertindol, retirado por esta causa).

Los efectos adversos más comunes con olanzapina incluyen: ganancia de peso, somnolencia, vértigo y efectos anticolinérgicos (estreñimiento y xerostomía).

Se puede concluir que olanzapina tiene un mejor cociente de afinidades (antagonismo) “5HT2 vs D2” en relación a los antipsicóticos «convencionales».

Los estudios más convincentes se han llevado a cabo frente a haloperidol. Todos estos estudios han mostrado que olanzapinamuestra una eficacia superior en el control de los síntomas «negativos» y una incidencia mínima de efectos extrapiramidales ydiscinesia tardía.

Los estudios que comparan olanzapina con risperidona son menos concluyentes, aunque parecen favorecer algo a la olanzapina.

A la luz de los conocimientos actuales (mayo  2015), olanzapina se puede considerar una de las mejores opciones (al menos una primera elección) para el tratamiento de la esquizofrenia, sobre todo porque consigue un mejor control de los síntomas «negativos» de la enfermedad.

[1] El gen c-fos se expresa cuando la neurona se ve sometida a un potencial de acción.

[2] P450 hace referencia a que el extracto hepático conteniendo dichas enzimas tiene un máximo de absorción (pico) en el espectro de absorción infrarrojo a una longitud de onda de 450mcm.

[3] Se debe considerar que el hábito tabáquico está muy extendido, siendo incluso aceptable, en pacientes esquizofrénicos.

[4] q.d. (quaque in die): una vez al día.

[5] El rango de dosis que se ha usado durante los ensayos clínicos se halla en el rango de 10mg a 20mg diarios.

[6] Distonía: alteración postural por afectación de los ganglios basales. Hay un espasmo del cuello, hombros, tronco y miembros, con la cabeza hacia atrás y los miembros rotados.

[7] Acatisia: un tipo de movimientos involuntarios que pueden remedar un estado de extremada inquietud.

[8] Discinesia: movimientos involuntarios que se asemejan a espasmos incompletos.

Zaragoza, 10 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Vacunación, los prejuicios atacan de nuevo

publicado a la‎(s)‎ 10 may. 2015 3:30 por Lopeztricas Jose-Manuel

VACUNACIÓN, LOS PREJUICIOS ATACAN DE NUEVO

La vacunación representa uno de los logros más importantes de la Humanidad, comparable al que supuso la instauración de las medidas de higiene, tanto a escala individual como social. Las vacunas contra la difteria, poliomielitis, tos ferina, sarampión, parotiditis, rubéola, gripe, hepatitis y algunos tipos de meningitis, neumonía y diarrea, han salvado más vidas que los antibióticos. Y, en conjunto, la disponibilidad de vacunas y antibióticos, sin desdeñar otros importantes avances médicos y sociales, han hecho caer los índices de natalidad en las sociedades occidentales. La baja natalidad está vinculada a la confortable tranquilidad de que los hijos sobrevivirán a enfermedades ahora banales, otrora, no hace de ello tanto tiempo, mortales. Hay una evidente relación entre los índices de natalidad y la mortalidad infantil. Esta relación es obvia no solo entre países con distintos estándares de desarrollo socioeconómico, sino entre diferentes épocas dentro de una misma comunidad.

Durante los años de la Gran Depresión (década de 1930) se notificaron más de 30.000 casos de difteria en Estados Unidos. Aproximadamente el 10% de quienes contraían difteria fallecían por la formación de membranas grisáceas en los conductos respiratorios que derivaban en colapso. Por suerte, en los países occidentales la difteria prácticamente ha desaparecido. Sin embargo, durante el caótico desmembramiento de la ex Unión Soviética en la década de 1990 se interrumpieron muchas campañas de vacunación, notificándose más de 100.000 casos con más de 5.000 fallecimientos.

La viruela fue la primera, y hasta ahora la única enfermedad infecciosa que la Organización Mundial de la Salud considera erradicada. Se conservan virus viables en unos pocos laboratorios de alta seguridad en Estados Unidos y Rusia. El virus causante de la viruela se cataloga como potencial arma biológica.

Ha pasado la época de aquellos rostros “marcados” por la viruela. Entre quienes sobrevivieron a la difteria, pero llevaron su marca de por vida se hallaba  el primer Presidente de Estados Unidos, George Washington, quien había nacido en 1732, pocos años antes de la epidemia de difteria que asoló la costa oriental de Estados Unidos. Durante su infancia padeció viruela (como queda reflejado en todos los cuadros de la época), probablemente también la malaria (entonces endémica en los humedales de los grandes ríos que desembocan en el océano Atlántico). No se tiene constancia de que hubiese contraído la gripe durante la epidemia del bienio 1788-1790, que fue conocida como The Washington Influenzae. De hecho, el cambio de capital de Estados Unidos, de Filadelfia a Washington tuvo mucho que ver con insania de la primera capital de la federación. Filadelfia padeció una grave epidemia de fiebre amarilla que determinó que muchos miembros del gobierno y embajadores de países extranjeros se negaran a vivir allí. George Washington ordenó la vacunación de todo su ejército en 1777, un año después de la Declaración de Independencia debido a que las bajas causadas por la viruela superaban a las causadas por la Guerra Civil.

Cuando mencionamos la viruela es obligado recordar la triste historia de Benjamín Franklin, un sólido partidario de la vacunación (entonces inmunización sensu stricto) contra la viruela.

Las primeras inoculaciones de vacunas distaban de ser seguras. Pero, aun así, muchos prohombres de la época dieron ejemplo inmunizándose a sí mismos, entre otros John Adams y Thomas Jefferson; así como el mencionado Benjamín Franklin, prestigioso científico, político y humanista. Sin embargo, la oposición más radical la encontró en su propia familia: su hermano, James Franklin, era contrario a la vacunación por motivos de fundamentalismo religioso, considerando una aberración inyectar gérmenes en un cuerpo creado por Dios. En aquella época la inmunización contra la viruela consistía en abrir una herida e insertar pus fresco o restos de costra bajo la piel de la persona sana (no infectada). Estos materiales (pus, costra) contienen variola, el virus causante de la viruela; práctica ya habitual en Oriente y el Imperio Otomano. Con este proceder se desencadenaba una infección, normalmente leve, que otorgaba inmunidad de por vida. En algunos casos la persona inmunizada sufría una infección grave que podía llegar a ser mortal.

Benjamín Franklin comenzó a promocionar la inoculación desde las páginas del periódico que fundó, The Pennsylvania Gazette. En una de las noticias daba cuenta del éxito de la inmunización de 72 ciudadanos de BostonMassachusetts, de los que “solo” hubo dos fallecimientos.

Con la colaboración de varios médicos, entre ellos el británico William Herberden, fundó el Pennsylvania Hospital y la Society for Inoculating the Poor Gratis, una fundación para hacer accesible la vacuna a los colonos pobres, quienes, de otro modo, no podrían adquirirla.

Benjamín Franklin tuvo dos hijos, el más joven, Francis Folger, había nacido en 1732. La vida fue cruel, falleciendo de viruela a los cuatro años de edad.

Los opositores a la inmunización abonaron la maledicencia de que Franky (como se le llamaba cariñosamente) había fallecido tras la inmunización. Su padre, Benjamín Franklin, se defendió enojado y herido en lo más hondo, afirmando que la muerte de su hijo fue consecuencia de un proceso diarreico, y reafirmándose en las ventajas de la inmunización contra la viruela.

La práctica inicial de la inoculación fue reemplazada por el método más seguro de la vacunación, en el que se usan virus atenuados. Este método fue desarrollado por el médico británico Edward Jenner en el año 1776, tras observar que las lecheras que ordeñaban vacas, contraían una forma leve de infección, logrando así protección contra las formas mortales de viruela. La vacuna de Jenner se convirtió pronto en el método estándar para prevenir la infección por viruela.

En 1801, Thomas Jefferson hizo de la vacunación contra la viruela una de las prioridades nacionales en materia de Salud Pública. Dos años después, dosis de vacuna formaban parte del equipaje de la expedición dirigida por Meriwether Lewis y William Clark para descubrir, estudiar y cartografiar las tierras del oeste norteamericano, con el fin último de construir una línea de ferrocarril que uniese las dos costas del país.

Benjamín Franklin falleció en 1790, seis años antes de que Jenner diera a conocer su descubrimiento; y 190 años antes de que la Organización Mundial de la Salud anunciara la erradicación de la viruela en todo el planeta.

En su autobiografía, Benjamín Franklin rememora con profunda amargura la pérdida de su pequeño hijo, Franky, en el año 1736:Lamenté amargamente, y todavía me lamento, de no haberlo inoculado [a su hijo]. Hago esta alusión para llamar la atención de los padres que omiten esta práctica, pues nunca se perdonarían si un niño muere por esta causa, mi ejemplo muestra que el lamento puede ser una de las alternativas, la otra, elegir la opción más segura.

Las campañas de vacunación sufrieron un grave revés a partir de un artículo publicado en la prestigiosa revista médica británica The Lancet en 1998, firmado por el Dr. Wakefield. El artículo relacionaba vacunación con autismo en los niños, afirmándose que la vacuna «triple vírica» (contra sarampión, parotiditis y rubéola) podía no ser segura. Doce años después de la publicación, la dirección de la revista realizaba palinodia de la publicación, declarando que el Dr. Wakefield había actuado con ausencia de probidad y con evidente conflicto de intereses. El Dr. Wakefield, quien tiene prohibido el ejercicio de su profesión en Reino Unido, recomendaba el uso de vacunas mono-componentes en lugar de asociar las tres vacunas en un único preparado (la denominada «triple vírica»). De hecho se hallaba vinculado a una empresa farmacéutica que pretendía comercializar las vacunas mono-componentes cuyo éxito comercial dependía del desprestigio de la «triple vírica». Todavía peor: para llevar a cabo su estudio los niños habían sido sometidos a técnicas traumáticas innecesarias, tales como punciones lumbares y colonoscopias sin haber solicitado autorización de Comité Ético alguno.

Sin embargo, el daño causado por dicha publicación no terminó con el reconocimiento del yerro por parte de la publicación. Diversas asociaciones de padres reivindican su derecho a no vacunar a sus hijos arguyendo los bajos riesgos de contagio. Hay que tener en cuenta, no obstante, que si la probabilidad de contagio es hoy día muy baja se debe precisamente a las campañas de vacunación generalizada. Hay grupos que argumentan motivos filosóficos, religiosos o técnicos (riesgo de autismo nunca demostrado, o la presencia de algún compuesto mercurial en la formulación de los preparados). Las únicas razones para no administrar vacunas son de tipo médico: alergia a algún componente de la preparación o grave compromiso inmunológico.

Por ejemplo, en Estados Unidos, antes de la entrada en vigor de la Vaccines for Children Program, era más común encontrar niños sin vacunar entre los hijos de las familias pobres. En la actualidad, los niños sin vacunar (o con el calendario de vacunación incompleto) son más habituales entre padres de clase media o alta, en gran parte por objeción de conciencia de los padres o tutores.

Un problema reciente en España es la polémica con la vacuna contra el virus varicela-zóster. Cuando una persona contrae varicela el cuadro infeccioso que se desarrolla es, de sólito, leve y auto-limitado. Pero el virus no se elimina del organismo con la resolución del proceso infeccioso. Antes al contrario, el virus permanece latente en el tejido nervioso, pudiendo reactivarse en la edad adulta en forma de un síndrome dermatológico muy doloroso (herpes zóster).

La vacuna contra la varicela fue desarrollada por un científico japonés, Michiaki Takahashi, quien tras investigar en vacunas contra el sarampión y la poliomielitis, derivó sus investigaciones hacia la varicela. Tuvo que ver en ello la experiencia personal que describió en una entrevista en el periódico The Financial Times del siguiente modo: …mi hijo desarrolló una erupción cutánea que rápidamente se extendió al resto del cuerpo. Los síntomas progresaron de modo vertiginoso y la situación se tornó muy grave. La fiebre aumento de modo extraordinario y comenzó a respirar con dificultad. Se hallaba en una situación terrible. Mi esposa y yo lo vigilábamos día y noche. No podíamos dormir. Parecía tan enfermo que recuerdo  aquellos amargos días como si lo estuviese reviviendo.

A partir del año 1972, Japón y otros países iniciaron extensos programas de vacunación contra la varicela. A partir de 1995, la vacunación contra la varicela se incluyó en Estados Unidos. En un principio se administraba una única dosis, demostrándose pronto que era necesaria una segunda dosis para una protección total. La infección por varicela zóster es residual cuando se aplican programas de vacunación durante la infancia, consiguiéndose además reducir el número de hospitalizaciones y la mortalidad asociada que, no por muy escasa, puede llegar a ser muy grave.

El abajo firmante cree fundamental revalorizar la vacunación como una de las más excelentes prácticas de Salud Pública. Considero así mismo de vital importancia que los criterios acerca de los programas de vacunación sean lo más exhaustivos e inclusivos posibles. La Salud, así escrita con mayúsculas, es un aspecto prioritario de las sociedades avanzadas, un estándar fundamental para determinar su grado de desarrollo y una garantía principal para su enriquecimiento económico, social y ético.

Zaragoza, 10 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

www.farmacialasfuentes.com

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Trazando el misterioso viaje del virus ébola

publicado a la‎(s)‎ 9 may. 2015 4:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRAZANDO EL MISTERIOSO VIAJE DEL VIRUS ÉBOLA

Los científicos están recolectando muestras de sangre para trazar la ruta seguida por el virus ébola (también denominado ébolavirus) durante la epidemia que afectó a varios países del oeste de África. Este seguimiento permitirá descubrir las mutaciones que ha experimentado el virus.

Se han realizado intrigantes hallazgos. Las primeras mutaciones del virus se detectaron en Sierra Leona la pasada primavera (2014), mutaciones que se aislaron poco después enLiberia y Malí, probablemente debidas a desplazamientos de población a través de las permeables fronteras entre estos países.

No hay consenso entre los investigadores acerca de la posible influencia de las mutaciones en la virulencia y gravedad de la epidemia. El desentrañamiento de las mutaciones es fundamental para planificar las campañas de control, los protocolos diagnósticos y la efectividad de los tratamientos.

Es trascendente conocer cómo surgió la mortífera cepa que asoló varios países, sobre todo Sierra Leona y Liberia, a partir del serotipo al que se situó inicialmente en Guinea Conakry.

El estudio de las mutaciones no solo tiene interés académico. Puede ser una importante herramienta que nos ayude a comprender el curso global de la epidemia, enseñándonos cómo enfrentarnos a casi seguros nuevos brotes de esta fiebre hemorrágica u otras estrechamente relacionadas.

Los análisis genéticos solo adquieren verdadera utilidad si se complementan con estudios epidemiológicos. Las entrevistas con las poblaciones que han sufrido o vivido de cerca la infección es una estrategia que no puede ser sustituida por un seguimiento genético. Las entrevistas con las personas es un proceso mucho más complejo de lo que puede suponerse, porque muchos no dicen la verdad, o sus declaraciones están plagadas de temores y comprensibles prejuicios.

Se han publicado las secuencias de los virus aislados de 250 personas, de las aproximadamente 25.000 infectadas. Los científicos han asignado las secuencias a tres grupos(clústers[1]) además del original descubierto en Guinea Conakry en marzo de 2014. Los tres clusters, derivados del virus hallado en Guinea, son los que circulaban en Sierra Leona dos o tres meses después.

Hasta ahora uno de los hallazgos más intrigantes es que los descendientes del virus conocido comocluster-2 han sido encontrados en muestras de sangre de todos los pacientes liberianoscuyos genomas se han secuenciado y publicado; así como de un paciente maliense que había viajado desde Guinea Conakry.

Además, el genoma englobado en el cluster-2 fue hallado en una muestra de sangre de Victoria Yillia, el 23 de mayo  (2014), uno de los primeros casos confirmados de infección por ébola en Sierra Leona.

En una entrevista con V. Yillia, quien sobrevivió a la infección, otras personas de su comunidad, parientes y amigos, habían fallecido meses antes de que la infección hubiese sido reconocida como tal. Algunas de estas personas habían viajado a Liberia y Guinea.

La epidemia silente en Sierra Leona puede retrotraerse a finales de febrero (2014) afectando a una mujer, Sia Wanda Koniono, que enfermó en el distrito de Kailahun y viajó a Guinea  Conakry en busca de tratamiento, donde finalmente falleció. Otras personas que estuvieron en contacto con ella contrajeron la infección, según informaciones de Médicos Sin Fronteras.

Según testimonios, solo conocidos recientemente, de algunos funcionarios de la Organización Mundial de la Salud, era sabida la infección por una fiebre hemorrágica de la señora Koniono y casi simultáneamente, de su hija. Pero nadie valoró este caso en la trazabilidad del ulterior brote epidémico.

Estos hallazgos ponen en entredicho las primeras teoría sobre cómo surgió la epidemia. Hasta ahora se daba por constatado que los primeros casos se presentaron en Guinea, expandiéndose a continuación a los países limítrofes más empobrecidos, Sierra Leona y Liberia. La realidad puede haber sido otra. Tal vez la epidemia se expandió de modo silente en Sierra Leona, llegando a Guinea y Liberia con posterioridad.

Un aspecto del estudio genético trata de determinar si las mutaciones pueden haber modificado el virus incrementando su malignidad justo antes de la explosión del brote epidémico.

Otro matiz que ha de corregirse en futuros brotes de ésta, y otras infecciones, es realizar el estudio genético in situ, evitando los retrasos, pérdidas y manipulaciones erróneas durante el transporte de muestras desde los lugares donde se tomaron hasta los laboratorios donde se manipulan.

Los errores son la mejor enseñanza para el futuro.

[1] Clúster, castellanización del término inglés cluster (racimo), hace referencia a un conjunto de diversos genotipos estrechamente relacionados y dependientes entre sí evolutivamente por mutaciones sucesivas.

Zaragoza, a 8 de mayo  de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Aprobación de nuevos fármacos

publicado a la‎(s)‎ 5 may. 2015 23:54 por Lopeztricas Jose-Manuel

APROBACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS


Gráfico de: The New England Journal of Medicine (Aaron Kesselheim y Jonahan Darrow)

Durante las últimas décadas, la legislación de Estados Unidos ha implementado diversos procedimientos con el fin de acelerar la autorización de medicamentos que se consideraban de importancia vital. Durante el mes de abril (2015), el Congreso (incluido en el Capitolio) ha añadido una nueva opción a las alternativas ya existentes.

Aun cuando estos programas se desarrollaron para acelerar la aprobación de medicamentos de inusual trascendencia, laFood and Drug Administration (FDA) ha mostrado que la mayoría de los nuevos fármacos se aprovechan de alguno de los  programas de autorización acelerada para sortear trabas burocráticas. De hecho, durante los últimos años, la tercera parte de los medicamentos aprobados por la FDA lo han sido utilizando alguno de estos programas de aprobación rápida.

Los procedimientos de autorización acelerada de nuevos medicamentos son menos exigentes en la demostración de eficacia y seguridad. Surgieron con objeto de no demorar el uso de medicamentos para los que no existían alternativas terapéuticas, o para situaciones en las que cualquier retraso en su autorización comprometía la vida de los pacientes afectados. Esta circunstancia debería considerarse una excepción; y ahora la excepcionalidad se ha convertido prácticamente en norma.

La modificación legislativa más reciente fue desarrollada en 2012, denominada Breakthrough Therapies Designation. Siguiendo este programa se autorizó sofosbuvir (Sovaldi®) contra la hepatitis C genotipo-1. De los 41medicamentos autorizados durante el año 2014 en Estados Unidos, nueve lo han sido mediante el Breakthrough Therapies Designation. En la actualidad, 80 potenciales fármacos se hallan en lista de espera de esta vía rápida de autorización. En este procedimiento los ensayos clínicos solo precisan un reducido número de pacientes, bastándose con la demostración de que el medicamento modifica favorablemente un marcador biológico de la enfermedad, tal como un mejor resultado en un parámetro clínico o bioquímico. Esta exigencia es menos compleja, y mucho menos costosa, que la demostración de una mejoría estadísticamente significativa en aspectos como la sintomatología o la supervivencia. A título de ejemplo, un nuevo fármaco antidiabético oral puede autorizarse solo con la sola evidencia de una disminución estadísticamente significativa de lahemoglobina glucosilada (marcador de la diabetes). Algunos ejemplos de medicamentos autorizados mediante laBreakthrough Therapies Designation han sido: Mekinist® (trametinib) y Tafinlar® (dabrafenib) para el tratamiento del melanoma no extirpable, ambos en el año 2013; Imbruvica® (ibrutinib)  para la leucemia linfocítica crónica y un linfoma de células B no-Hodgkin de rápida progresión, en el año 2014; y Zykadia® (ceritinib) para el cáncer pulmonar de células no-pequeñas, los dos en el año 2014. Los marcadores biológicos usados a modo de “end-point” con estos medicamentos han sido: MEK-1 y MEK-2 [Mitogen-Extracellular-Kinases] (en el caso de trametinib); BRAF (paradabrafenib); «tirosin-quinasa de Bruton» (en el caso de ibrutinib); y, ALK [Anaplastic Lymphoma Kinase] (cuya actividad es inhibida por ceritinib).

El primer programa de autorización acelerada se creó a finales de la década de 1980, bajo la denominación Fast Track Designation, para la aprobación por vía de urgencia de los medicamentos contra la infección por VIH, una prioridad absoluta en aquellos años. Además de los primeros antirretrovirales, la Fast Track Designation se ha usado para autorizar medicamentos contra enfermedades para las que no existía tratamiento farmacológico. Siguiendo este protocolo, la FDA trabaja conjuntamente con el fabricante en aspectos como el diseño de los ensayos clínicos. La información se evalúa conforme está disponible (rolling review) en lugar de realizar un estudio del dossier completo. Entre los años 2008 y 2013, 66 fármacos se han autorizado siguiendo este procedimiento.

Otros programas son: Priority Review, y Accelerated Approval Programme.

En el Priority Review se incluyen fármacos a los que se les presupone una mejora sobre la terapia ya existente para enfermedades con compromiso vital. La FDA se otorga un plazo de un semestre para resolver las solicitudes presentadas mediante la Priority Review. Un total de 86 medicamentos han sido aprobados por la FDA durante el lustro 2008 a 2013.

El Accelerated Approval Programme, que guarda cierto solapamiento con el Breakthrough Therapies, se instauró en la década de 1990 para estimular la investigación de tratamientos destinados a enfermedades prevalentes con opciones farmacológicas de eficacia muy limitada. Este procedimiento se fundamenta en la subrogación del punto final de estudios clínicos en un parámetro clínico (vg presión arterial) o bioquímico (vg recuento de linfocitos CD4+). Este procedimiento de autorización se valida mediante los ensayos clínicos fase IV (post-comercialización). Desde su introducción alrededor de 90 medicamentos se han autorizado siguiendo este procedimiento, prácticamente la tercera parte de los nuevos fármacos antineoplásicos y antirretrovirales.

Existe así mismo la Orphan Drug Act[1] aprobada en el año 1983 como estímulo a los laboratorios para la investigación de tratamientos para las llamadas Enfermedades Raras. Esta Ley validaba los resultados de estudios clínicos que incluían un reducido número de pacientes, a la vez que concedía derechos de exclusividad ventajosos. Esta ley se hizo muy popular en el ámbito farmacéutico, siendo ahora muy utilizada para desarrollar fármacos para alteraciones genéticas muy infrecuentes; así como para  la comercialización de muy costosos tratamientos contra cánceres en subgrupos reducidos de pacientes. Un medicamento de estas características aprobado el año pasado, 2014, fue Keytruda® (pembrolizumab), de Merck, para el tratamiento del melanoma metastásico.

La última, y más reciente, modificación legislativa es la 21th Century Cures Act, dirigida a mejorar la innovación médica y los procedimientos de aprobación de fármacos y dispositivos médicos.

En un primer borrador (anteproyecto de Ley) se dejaba a los laboratorios promocionar sus medicamentos para indicaciones que no habían sido autorizadas de manera expresa, una práctica formalmente no autorizada, pero habitual en la relación entre la industria farmacéutica y los prescriptores; así como prolongar el tiempo de vigencia de la protección de patentes. Ambas circunstancias no se han tenido en cuenta en el texto final. Por el contrario, otros aspectos, tales como la aprobación de nuevos antibióticos para patologías que afectan a grupos limitados de pacientes, se han incluido en la 21th Century Cures Act.

El uso cada vez más frecuente de estos programas de aprobación acelerada de medicamentos no se ha de considerar como una práctica poco edificante de la industria farmacéutica. Es la FDA quien establece los requisitos para poder adherirse a alguno de estos programas. Sucede que la industria farmacéutica está cambiando sus prioridades hacia la investigación de medicamentos para grupos especiales de pacientes por la creciente dificultad y los elevados costes asociados con la investigación de medicamentos dirigidos a tratar enfermedades de elevada prevalencia.

[1] En un sentido legal, Act y Law no difieren excesivamente. Law es un conjunto de regulaciones cuya finalidad es proteger la comunidad. Act es un proyecto constitucional aprobado por el Congreso (Capitolio) que, una vez ratificado por el Presidente, se convierte en Law (Ley).

Zaragoza, a 6 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Takeda Pharmaceuticals resarce miles de pleitos contra su fármaco Actos (pioglitazona)

publicado a la‎(s)‎ 2 may. 2015 3:13 por Lopeztricas Jose-Manuel

TAKEDA RESARCE CON 2,4 BILLONES DE DÓLARES MILES DE DEMANDAS PARTICULARES CONTRA SU FÁRMACO ACTOS®


Planta de fabricación de Takeda Pharmaceutical, en Oranienburg, Alemania

Takeda Pharmaceuticals se enfrentaba a miles de demandas judiciales de particulares por los cánceres de vejiga achacables al tratamiento con su diabético Actos® (pioglitazona) perteneciente al grupo de hipoglucemiantes orales con estructura de tiazolidinedionas. El fabricante ha asignado una partida presupuestaria de 2,4 billones de dólares para solventar algunos de los numerosos pleitos. La asignación real es algo superior (2,7 billones de dólares) porque todavía hay alrededor de 9.000 reclamaciones pendientes de resolución judicial.

El año pasado (2014), un jurado del estado norteamericano de Louisiana condenó a Takeda y Eli Lilly al pago conjunto de 9 billones de dólares por haber ocultado los riesgos de cáncer asociados a su medicamentoActos® (pioglitazona). Una rectificación posterior del mismo jurado rebajó la punición a 36,8 millones de dólares.

Takeda Pharmaceuticals rehusó admitir su responsabilidad, declarando que se ajustó a “reducir las incertidumbres de la compleja relación del medicamento con el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga”, y que la relación beneficio versus riesgo del medicamento se demostró favorable.

Actos® (pioglitazona) continúa vendiéndose en Estados Unidos, Japón y numerosos países.

La indemnización que recibirá cada demandante dependerá de sus circunstancias particulares, tales como la dosis acumulativa del fármaco, la extensión de la injuria sufrida y su historia de hábito tabáquico[1].

Antes de la resolución judicial del estado de Louisiana, las ventas de Actos® en Estados Unidos habían excedido 24 billones de dólares desde que se comercializó el medicamento en el año 1999, habiéndose llegado a más de 100 millones de prescripciones. El fármaco (Actos®) encara ahora la competición de versiones genéricas de pioglitazona.

Otros ejemplos de indemnizaciones son la que realizó Wyeth (adquirida más tarde por Pfizer), abonando 20 billones de dólares para solventar las demandas judiciales por los medicamentos usados en la combinación en la dieta fen-phen®(apócope de fenfluramina-fentermina). En Estados Unidos millones de personas tomaron el tratamiento adelgazanteFen-Phen® hasta el año 1997. Un estudio llevado a cabo en la Mayo Clinic de RochesterMinnesota, Estados Unidos, evidenció la relación entre este preparado adelgazante y un grave efecto secundario sobre las válvulas del corazón. Fen-Phen® fue adquirido por American Home Products, cuya división farmacéutica pasó a denominarse Wyeth, siendo adquirida más tarde por la multinacional Pfizer. Uno de los principios activos del preparado, fenflurominafue desarrollado en Francia por laboratorios Servier.

Otro ejemplo:

Merck[2] acordó pagar 4,85 billones de dólares por las demandas judiciales presentadas cuando se retiró el analgésico Vioxx® (Rofecoxib) en el año 2004 tras evidenciarse su relación inequívoca con un aumento del riesgo de ataques cardíacos. Los riesgos cardiovasculares se confirmaron con el estudio APPROVepublicado en el año 2008.

El caso de Actos® (pioglitazona) es, hasta ahora, la indemnización más cuantiosa para un medicamento que continúa comercializado. Muchas de las demandas se han presentado en el estado de Illinois, donde se asienta la sede norteamericana del fabricante japonés.

Algunas de las resoluciones judiciales han sido favorables al laboratorio, en tanto que otras han resuelto a favor de los demandantes.

En el año 2011 la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana añadió una advertencia (warning) en la ficha técnica de Actos® (pioglitazona) indicando que su uso continuado durante más de dos años eleva un 40% el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga.

Las ventas de Actos® (pioglitazona) se incrementaron tras constatarse que la otra tiazolidinediona comercializada (Avandia®, rosiglitazona, de GlaxoSmithKline) aumentaba de modo significativo el riesgo de ataques cardíacos.

Ambos antidiabéticos tiazolidinediónicos (a veces denominados de manera abreviada como glitazonas) (rosiglitazona y pioglitazona) se comercializaron el mismo año, 1999.

La Agencia Europa del Medicamento (EMEA, de European MEdicine Agencysuspendió la comercialización derosiglitazona en septiembre del año 2010. La F.D.A. estableció restricciones a las condiciones de prescripción que levantó en el año 2013.

La pioglitazona no se usa en monoterapia; solo se prescribe asociado a metformina, o metformina junto a otros antidiabéticos orales.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS TIAZOLIDINEDIONAS






Los ligandos fisiológicos de PPARγ son pequeñas moléculas lipídicas. Las tiazolidinedionasrosiglitazona y pioglitazona son sosias farmacológicas de los ligandos fisiológicos. El complejo «PPARγtiazolidinediona» da lugar a un de tejido adiposo y un incremento de la sensibilidad de los adipocitos a las acciones de la insulina.



[1] El hábito tabáquico es también un factor predisponente al cáncer vesical.

[2] Merck, denominada Merck Sharp & Dohme, en Europa, para diferenciarla de la Merck “alemana”.

Zaragoza, a 2 de mayo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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