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El coronavirus Wuhan se expande

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

EL CORONAVIRUS WUHAN SE EXPANDE

23 de enero de 2020La Organización Mundial de la Salud se haya en la disyuntiva de declarar emergencia sanitaria global a la infección por un nuevo tipo de coronavirus, surgido en la ciudad china de Wuhan. A falta de una denominación oficial, se le conoce como «coronavirus Wuhan» (2019-nCoV).

Apenas un mes después de que se comenzasen a notificar los primeros casos en la metrópoli china (de hecho tres ciudades situadas en las dos orillas del río Yangtsé), la infección respiratoria se ha expandido a otros países, de momento: Corea del Sur, Japón, Tailandia y Estados Unidos (1 viajero procedente de Wuhan) en el estado de Washington.

Cuando se reescribe este artículo (23 de enero de 2020) la morbilidad declarada alcanza las 400 personas (aproximadamente), de las que 17 han fallecido.

La posible declaración de emergencia de salud pública internacional por la Organización Mundial de la Salud tiene como objetivo poner en guardia a los distintos países y los servicios internacionales de salud pública, aun a riesgo de crear una alarma social, tal como ocurrió con el SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome).

La preocupación de la Organización Mundial de la Salud procede de la experiencia previa con otros dos coronavirus, el mencionado SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) y el MERS (Middle East Respiratory Syndrome) que, entre ambos, causó la muerte de centenares de personas en docenas de países.

La situación se agrava en la República Popular China por el inmenso desplazamiento de población cuando se acerca el Año Nuevo Lunar.

Los aeropuertos de Los Ángeles y San Francisco (California), y los de New York, Atlanta y Chicago, han comenzado a monitorizar mediante sensores de temperatura a los viajeros procedentes de las áreas afectadas por la infección  en busca de pasajeros con cuadros febriles.

No se sabe el origen de la infección, ni su incidencia real; así como tampoco si hay casos asintomáticos y su infectividad.

Las autoridades sanitarias chinas han actuado con diligencia, informando del genotipo del virus responsable de la infección neumónica. Un problema es que muchos infectados sufren una sintomatología leve (ligera tos y febrícula) que no limita su actividad diaria ni les imposibilita para realizar los viajes programados Sin embargo, bajo esas condiciones siguen siendo contagiosos.

Una infección con sintomatología leve se expande más extensa y rápidamente que otra más grave y con síntomas más definidos.

Hasta ahora, la infección de Wuhan se muestra menos grave que las de los coronavirus del SARS y MERS.

El SARS que comenzó en el año 2002 en los mercados callejeros donde se comercial con animales vivos se propagó muy rápidamente a docenas de países, con más de 8.000 infectados, contabilizándose alrededor de 800 muertes. Se cree que el virus pasó de los murciélagos a civetas que se vendían en los mercados para consumo humano, así como por la algalia, un producto extraído de una glándula próxima al ano, muy valorada en perfumería.

Las civetas transmiten el virus a los humanos. El contagio entre humanos se realiza a través de las secreciones respiratorias y por contaminación fecal en condiciones de escasa higiene.

El virus del SARS desencadenaba una infección grave, haciendo más fácil la detección de los casos y la implantación de medidas (cuarentenas, restricción de los viajes) que lograron una rápida y efectiva respuesta.

Sin embargo, estas medidas supusieron un grave perjuicio para la economía de las clases más desfavorecidas de la sociedad china. En esta ocasión la Organización Mundial de la Salud tiene en cuenta estas circunstancias antes de declarar emergencia sanitaria internacional.

Los casos de MERS han ocurrido en los países de la península de Arabia desde el año 2012, Los murciélagos contagiaron a los camellos; y éstos a los humanos. Durante los últimos siete años se han notificado 2.494 casos de MERS, la mayoría en Arabia Saudí. La mortandad se estimó en el 34%, pero probablemente sea significativamente inferior debido a que no se tuvieron en cuenta los posibles casos con sintomatología leve, o incluso asintomáticos.

El actual coronavirus de Wuhan parece estar genéticamente más relacionado con el virus causante del SARS que del MERS.

En la actualidad se desconoce la contagiosidad del coronavirus Wuhan. Las primeras infecciones se produjeron en un mercado en que se vendía carne, pescado y animales vivos, que fue enseguida cerrado por las autoridades sanitarias locales.

En un principio, la infección neumónica parecía transmitirse solo de animales a humanos (una zoonosis). Sin embargo, existen pruebas indubitadas de que, bajo circunstancias no conocidas, el contagio directo entre humanos es posible, habiéndose producidos casos entre trabajadores sanitarios que atienden a los infectados.

Con los coronavirus causantes del SARS y MERS se detectaron pacientes que, por razones ignoradas, actuaron como amplificadores de las infecciones, por el número de personas a las que contagiaron. Se trataba de los mismos virus (no habían mutado), pero ¿Por qué contagiaron a tantas personas, tan rápidamente? No se halló una respuesta; solo hipótesis: tal vez su carga viral fue muy superior, o su sistema inmune reaccionó de manera mediocre.

No se han autorizado medicamentos específicos contra las infecciones por coronavirus. Solo un fármaco antiviral, Remdesivir de la empresa Gilead Science, bajo la consideración de Orphan Designation (febrero 2016) por la European Medicine Agency), se ha estudiado en animales infectados de modo deliberado. No obstante, se están varios fármacos antivirales en pacientes con MERS, si bien todavía no han sido aprobados. [La primera utilización experimental de Remdesivir fue durante la crisis del virus ébola en 2016].

No se sabe por qué estos coronavirus han dado el salto evolutivo a los humanos. Tal vez sea una consecuencia indeseada de la globalización.

Los mercados callejeros en que se venden animales vivos son el entorno perfecto para que los coronavirus salten de entre distintas especies animales, el hombre entre ellas, a partir de sus reservorios habituales, los murciélagos.

 

Anexo: Clasificación de Baltimore de los virus

David Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1975 por sus investigaciones sobre los virus tumoralesex aequo Renato Dulbecco y Howard M. Temin, clasificó los virus de acuerdo al ácido nucleico del virión. Basó su clasificación en el papel del ARNM a partir del que se sintetizan las proteínas víricas. En este aspecto, el ARNM vírico es el centro de la clasificación al que convergen los ácidos nucleicos (ADN o ARN) de los diferentes virus.

Por convención, el ARNM que constituye la plantilla para la síntesis de proteínas se define como (+), esto es: (+) ARN. Un ADN de doble hélice es, por consiguiente, (+/-) ADN.






(+/-)ADN ® (+)ARNm inmaduro ® (+)ARNm “maduro” (sin intrones® Proteína

 

En su concepción original, la clasificación de Baltimore incluía seis clases de genoma vírico. Más adelante se descubrió el genoma de los hepadnavirus (virus de la hepatitis B) para los que añadió una séptima clase. Durante la replicación el genoma (de ADN) de los hepadnavirus se rellena para dar lugar a dúplex perfectos, dado que la polimerasa de la célula hospedadora solo puede transcribirse en ARNM a partir de una plantilla de doble cadena

.Glosario:

ADN: Ácido desoxirribonucleico

ARN: Ácido ribonucleico

ARNM: Ácido ribonucleico mensajero

Zaragoza, a 23 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13.

50002 Zaragoza

Risdiplam para la atrofia muscular espinal

publicado a la‎(s)‎ 21 ene. 2020 10:16 por Lopeztricas Jose-Manuel

RISDIPLAM® PARA LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL





La atrofia muscular espinal es una genopatía neuromuscular autosómica recesiva caracterizada por una progresiva pérdida de inervación del músculo por las neuronas motoras espinales (moto-neuronas). El primer síntoma es la debilidad muscula.

La incidencia es de alrededor de 1 caso por cada 11.000 nacimientos, siendo la primera causa de mortalidad infantil debida a una enfermedad genética. Aproximadamente el 2% de la población es portadora del gen mutado.



La «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann) debuta aproximadamente al sexto mes de vida, con hipotonía, fasciculaciones (contracciones musculares leve y auto-limitadas), temblores, y dificultad para deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Muy tristemente fallecen antes de su segundo aniversario.

La «atrofia muscular espinal tipo 2» debuta entre los 6 y 18 meses de edad. Los niños aprenden a sentarse, pero no a estar erguidos sin ayuda. Sufren frecuentes infecciones y su expectativa vital no suele ir más allá de la adolescencia.

La «atrofia muscular espinal tipo 3» (enfermedad de Kugelberg-Welander) se manifiesta clínicamente en un amplio rango de edad (entre 2 y 17 años). Los afectados tienen una marcha anormal, dificultad para correr, e incluso levantarse de una silla. Sufren, además, un temblor fino de los dedos, escoliosis (al igual que los pacientes del tipo 1), y contracturas debidas al acortamiento de músculos y tendones peri-articulares. Tienen una prevalencia de infecciones respiratorias superior a las de su grupo de edad y sexo. Si bien su morbilidad es elevada, su mortalidad es similar al del conjunto de la población.

La «atrofia muscular espinal con artrogriposis» es una forma infrecuente. Los pacientes afectados sufren contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas poco desarrolladas, ptosis parpebral y frecuentes infecciones respiratorias.

La «atrofia muscular espino-bulbar» (enfermedad de Kennedy) puede debutar desde aproximadamente los 15 años hasta la sexta década de vida. Hay una debilidad progresiva de la musculatura facial (cara, mandíbula, lengua). Ello trasunta en dificultades de masticación, deglución y dicción. Más tarde aparecen fasciculaciones y disestesias en manos y pies debidas a neuropatía sensorial por degeneración nerviosa.

Desde un punto de vista genético, todos los pacientes con atrofia muscular espinal tienen una mutación del gen smn1 en el cromosoma 5q.13 que codifica la proteína SMN1 (Survival Motor-Neuron-1). Esta proteína es fundamental para el correcto funcionamiento de la placa motora (unión neuromuscular). El gen smn1 se expresa en todas las células, tanto neuronales como no-neuronales, si bien la sintomatología de la enfermedad se circunscribe casi por entero a su no-expresión en las neuronas motoras.

Muchas personas tienen un segundo gen (smn2) que codifica una proteína, SMN2, que suple parcialmente la deficiencia de la SMN1.

El gen smn2 tiene una mutación traslacional C ® T (citosina es sustituida por guanina) en el exón 7. Esta mutación determina que el exón 7 sea eliminado durante la maduración del ARNM (splicing).El gen smn2 codifica un ARNM inmaduro que carece del exón 7 -ARNM 2D7-, que se traduce en una proteína (SMN2) solo parcialmente funcional, debido, en parte, a su rápida hidrólisis.

La gravedad de la atrofia muscular espinal depende del número de copias del gen smn2 con que suplir la ausencia del gen smn1.

Las estrategias farmacológicas consisten en sustituir el exón 7 por un exón correcto (con el oligonucleótido anti-sentido Nusinersén); o bien, conseguir mediante un medicamento administrado per os (Risdiplam) que se asocie con el exón 7 de smn2 impidiendo su deleción, dando lugar a un ARNM correcto que se traduce en la proteína funcional SMN1.

La posibilidad de modificar el procesamiento (splicing) del ARN mensajero de manera específica mediante una pequeña molécula administrada por vía oral, es un hecho excepcional en farmacología.

La multinacional helvética Roche Ltd., comercializará Risdiplam (Prima®), su medicamento en formulación oral para la atrofia muscular espinal a un precio competitivo frente a los dos medicamentos autorizados, Spinraza® (Nusinersén), de Biogen autorizado en diciembre de 2016; y la terapia génica Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xioi) de Novartis AG . Ambos tratamientos (Nusinersén y Zolgensma®) se hallan entre los medicamentos más costosos del mundo.

Spinraza® tiene un coste anual de $750,000 el primer año de tratamiento, y $375,000 en los años sucesivos.

Zolgensma® (terapia génica) tiene un coste de $2,1 millones, que lo convierte hoy día en el medicamento más caro de la industria farmacéutica, para una administración única.

Se prevé que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorice Risdiplam antes del 24 de mayo de 2020.

Si bien el fabricante, Roche Ltd., no ha dado a conocer el precio de comercialización en Estados Unidos (donde los precios no están regulados por el gobierno), un portavoz de la multinacional farmacéutica ha declarado que procederá de modo similar a como lo hizo con su fármaco para la hemofilia-A (Hemlibra®) en el año 2017, compitiendo con los medicamentos de Novo Nordisk Pharma (Concizumab –todavía no comercializado),y Takeda Pharmaceuticals (Octocog-α para la misma indicación.

Helimbra® (Emicizumab-kxwh) tiene un coste anual de $500,000.

Los expertos consideran que la terapia génica (Zolgensma®) para la atrofia muscular espinal es el tratamiento de elección para los recién nacidos ya que se consigue una vida normal para los niños afectados. Un estudio clínico en pacientes adultos se ha interrumpido por problemas de seguridad.

Risdiplam se prevé como tratamiento para pacientes con atrofia muscular espinal establecida. Su administración per os supondrá una ventaja en relación a Spinraza® (Nusinersén) que se ha de administrar por infusión directa en el líquido raquídeo de la médula espinal (vía intratecal), cuatrimestralmente.

Risdiplam se está estudiando para un amplio abanico de pacientes (de 1 a 60 años de edad). Está diseñado para incrementar la proteína SMN (Survival Motor-Neuron) tanto central como periféricamente; así como para inducir al gen smn2 a sintetizar una mayor cantidad de proteína SMN.

La solicitud presentada a la Food and Drug Administration, que también se hará extensiva a la European Medicine Agency, se basa en los resultados de cuatro ensayos clínicos:

      FIREFISH: ensayo clínico realizado en 21 niños con «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann). La fase 1 del estudio valoró la seguridad del fármaco y estableció la dosis (mediante un escalado de dosificación) para la fase 2 del estudio. En esta fase (en curso cuando se redacta este texto) participan 41 niños. El criterio de valoración es el tiempo durante el que permanecen sentados sin ayuda externa tras 12 meses de tratamiento con Risdiplam (criterio de la Gross Motor Scale of the Baylley Scales of Infant Toddler Development).

      SUNFISH: estudio en dos partes en el que toman parte 180 niños y adultos jóvenes (rango de edad: 2 a 25 años) con «atrofia muscular espinal tipo 2 o 3». La primera parte del ensayo tiene como fin establecer la dosis a usar en la segunda fase. El criterio de valoración al cabo de 12 meses de tratamiento es la puntuación lograda en la Motor Function Measure-32 (abreviadamente MFM-32).

      JEWELFISH (NCT03032172); estudio todavía en fase de reclutamiento. Se incluyen pacientes con un amplio rango de edad (de 6 meses a 60 años) que han sido tratados previamente con Olesoxima. [Olesoxima es un activador de la actividad mitocondrial usado experimentalmente por su acción de protección neuronal en diferentes enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis lateral amiotróficaenfermedad de Huntingtonenfermedad de Parkinson, neuropatías periféricas y atrofia muscular espinal].

      RAINBOWFISH: acaba de iniciarse.

Novartis AG también tiene en cartera un potencial medicamento por vía oral: Branaplam (LMI070), si bien su desarrollo preclínico se halla actualmente en “standby”, pendientes de los resultados que se consigan con Risdiplam.

En la actualidad hay un estudio clínico tipo 1 con Branaplam.





Zaragoza, a 21 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Dengvaxia, the Vaccine against Dengue

publicado a la‎(s)‎ 20 ene. 2020 10:17 por Lopeztricas Jose-Manuel

DENGVAXIA®, THE VACCINE AGAINST DENGUE

2010 I wrote the article "Dengue: two vaccines under investigation" which was published in the Spanish journal "Pharmaceutical Care" (today: European Journal of Clinical Pharmacy) [1]. In that article it was mentioned that in two nearby buildings (in fact, on the same street) in Thailand’s capital, Bangkok, two potential dengue’ vaccines were being investigated: one of them by GlaxoSmithKline Pharma, with external funding from the Thailand government, and the Bill & Melinda Gates Foundation; the other one developed by Sanofi Pasteur, a division of the Sanofi Aventis in collaboration with Bangkok University.

Other laboratories also develop research programs for potential dengue vaccines: Merck, with the support of the US-National Institutes of Health, and the Japanese group Takeda Pharmaceuticals.

Dengue, known as “bone-breaker fever”, due to the intense muscular and joint pain that produces, is a viral infection transmitted by various species of mosquitoes, Aedes aegypti being the main vector; and, less frequently, Aedes albopictus (commonly known as "tiger mosquito"). Lately, the dengue infection produced by Aedes albopictus has been categorized as a different disease called chikungunya. We find this distinction to be inaccurate since both infections are provoked by different serotypes of the same virus. The term chikungunya comes from the Makondo language, spoken in Mozambique and Tanzania, which could be translated as “the one who breaks you,” origin of the western expression “bone-breaking fever”.

The first epidemic of dengue was registered in the biennium 1779-1780, affecting Asia, Africa, and North America (especially Philadelphia, the earlier nation’s capital).

Dengue outbreaks usually appear every 10 to 40 years, depending on the emergence of new serotypes, to which the susceptible population has not developed natural protection.

The transmitting mosquitoes usually survive in large water storage containers, commonly used in developing countries. Unlike other species of mosquitoes, dengue transmitting vectors show a preference for clean water and the interior of homes, usually in curtains. They are more active during the dawn and twilight, being inactive (as opposed to malaria vectors) throughout the night.

According to the World Health Organization, approximately 50 million people are infected by dengue every year. One out of ten develops an important clinical picture (fever, vomiting and intense muscle, joint and retro-ocular pain), and 10% of these individuals end up requiring also hospital care. In its most severe version, usually after a re-infection, a haemorrhagic process appears, which is associated with high mortality.

One of the causes of the increased prevalence of dengue (and other tropical infections) has been the abandonment of the DDT insecticide since the 1960s (2)

There are four serotypes of the dengue virus (3): DEN_1, DEN_2, DEN_3, and DEN_4. Contagion with a certain serotype only offers protection against this one genetic variant, and, paradoxically, increases the susceptibility to any of the remaining serotypes, increasing the propensity to suffer the most severe dengue haemorrhagic fever. However, for unknown reasons, a second infection offers lifelong immunity against all dengue serotypes.

During World War II, the dengue virus was isolated by a Japanese scientist. A few years later, Albert Sabin, military doctor famous for the development of the first oral polio vaccine, discovered the different dengue’s serotypes.

Sanofi Aventis’s genetically engineered a dengue vaccine that was tested (phase 2 studies) in 4,000 children in Thailand.

The GlaxoSmithKline Pharma’ vaccine was prepared following the traditional method, from attenuated viruses. It was studied in volunteers from the United States, Puerto Rico and Thailand, although it has not been commercialized.

Sanofi Aventis has marketing its dengue vaccine registered as Dengvaxia® (CYD-TDV) since 2015. It is a tetravalent vaccine (against the usual four serotypes), which is administered in three doses in six-month intervals. According to the [Sanofi Aventis] laboratory, Dengvaxia® effectively protects against the virus in 60% of the cases.

The "Federal Commission for Protection against Health Risk" of Mexico authorized the vaccine on December 9, 2015, restricting its prescription to people in the range of age 9 to 45 years, living in endemic areas. The age limit of 9 years is based on the fact that the vaccine is relatively ineffective in younger children, usually naïve against the infection, which predisposes them to suffer haemorrhagic dengue after re-infection. Shortly thereafter, it was authorized in Brazil, El Salvador, Honduras and Paraguay (extending the coverage up to 60 years of age in the last country).

This precaution was ignored when the school population in the Philippines, a country with 105 million people where dengue became a major public health problem, began to be vaccinated massively, a program carried out by Sanofi Aventis and supported by the World Health Organization in 2016. More than 800,000 school-children were vaccinated without checking if they were naïve against dengue virus infection, exposing them to a high risk of suffering haemorrhagic fever in the likely case of a re-infection. Sanofi Aventis, probably aware of the risks, still carried out the program after an allegedly collusion with local politicians, now imputed on criminal trial.

In November 2017 (approximately 1 year after starting the vaccination program against dengue), the [Sanofi Aventis] laboratory warned that the administration of Dengvaxia® to people without a history of a previous infection could trigger, in case of reinfection, life-threatening haemorrhagic dengue. The following month (December 2017) the Philippine government suspended the vaccination campaign. Sanofi Aventis’ marketing authorization was withdrawn, and the firm was demanded the reimbursement of 3,500 million Philippine pesos (around 60 million euros at the current exchange rate), only a fraction of the 7 billion Philippine pesos (140 million dollars approximately) with which the government financed the dengue vaccination campaign (a higher figure than all other vaccination programs carried out in this Asian country). In addition, the authorities are also asking the French multinational to pay for the treatment of children who got dengue haemorrhagic fever after being vaccinated.

The vaccine [Dengvaxia®] seems to behave as a primo-infection favouring haemorrhagic dengue after re-infection. Therefore, it is only useful for those who have suffered a dengue infection; and unnecessary for those who have been infected two or more times, since a second infection confers immunity for life.

In 2018, the World Health Organization stated: ... although it is preferable to know if the infection has been suffered before administering the vaccine, when such tests are not feasible, countries may choose to administer Dengvaxia® to children 5 or more years in those populations which a prevalence greater than 80%. [The Philippines declares a dengue prevalence of around 90%]. The World Health Organization rectified shortly after, emphasizing that the vaccine could be considered safe from 9 years old.

With the above-mentioned ups and downs, Dengvaxia® has a four-year experience (2015-2019) in several countries in Asia and Latin America [4]Dengvaxia® was authorised by U.S. Food and Drug Administration (FDA) on May 1st, 2019.

However, a side effect of the drastic interruption of the dengue vaccination program is that some vector eradication campaigns (species of the genus Aedes) have been abandoned, with the immediate consequence of 146,000 new cases of dengue during 2019, a situation which has forced the government to declare the state of epidemic. The second is that, nineteen years after being eradicated, polio has reappeared in the Philippines. Even though the number of cases is relatively small, its dispersion has caused the government to also declare it as an epidemic. Likewise, the distrust of the population regarding vaccines has resulted in an outbreak of measles during this year, 2019.

Bibliography

1º.-López-Tricas, JM. Dengue: dos vacunas en fase de investigación. Atención Farmacéutica 2009; 11(3): 139-140 (Spanish).

2º.- López-Tricas, JM. Rachel Carson, DDT y la lucha contra la malaria. In: http://www.info-farmacia.com/historia/rachel-carson-ddt-y-la-lucha-contra-la-malaria. Web page: www.info-farmacia.com. Consult: January 2020. (Spanish).

3º.- Manmohan P., et al. Rapid Detection and Differentation of Dengue Virus Serotypes by a Real-Time Reverse Transcription-Loop Mediated Isothermal Amplification Assay. Journal of Clinical Microbiology 2005; 43(6): 2895-2903.

4º.- Arredondo García, J.L., et alFour years safety follow-up of the tetravalent dengue vaccine efficacy randomized controlled trials in Asia and Latin America. Clinical Microbiology and Infection 2018; 24(7): 755-63.

Zaragoza, January 2020

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Anemia de células falciformes, terapia génica

publicado a la‎(s)‎ 15 ene. 2020 11:45 por Lopeztricas Jose-Manuel

TERAPIA GÉNICA PARA LA ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES


Fotografía del año 1986: Suart Orkin examina la secuencia de un gen

 

Helen Obando (la publicación de su filiación ha sido autorizada por ella y su familia), una joven de 16 años (2019), es la primera paciente con anemia falciforme a la que se ha tratado mediante una terapia génica con la que se pretende curar definitivamente su enfermedad genética.

La anemia falciforme (también denominada drepanocitosis o anemia drepanocítica) es una genopatía causada por una única mutación que se traduce en la sustitución de un aminoácido en las cadenas β de la proteína tetramérica hemoglobina. 

La hemoglobina falciforme (HbS, de HbHemoglobina; y S de Sickle, hoz en inglés) tiende a polimerizarse cuando se desoxigena. Esta polimerización deforma los hematíes que adoptan el aspecto de media luna en cuarto creciente o de hoz. Los hematíes falciformes se adhieren a las paredes de los vasos de menor calibre llegando a su taponamiento (obliteración). Las consecuencias más evidentes son intensas crisis de dolor vaso-oclusivo en las áreas que pierden la perfusión sanguínea, y la hemólisis con la consiguiente anemia grave. Algunos factores ambientales desencadenan las crisis: tabaco y bajas temperaturas (por vasoconstricción) y los cambios de altitud (por disminución de la tensión de oxígeno). Esta mutación ha pervivido durante la filogenia porque el hematíe falciforme no puede albergar la forma hemática (plasmodio) del parásito de la malaria. Las personas heterocigóticas sufren una anemia moderada pero están relativamente protegidas frente al paludismo. La denominada «hipótesis de la malaria» fue propuesta por Haldane en 1949, y apoyada por Allison en 1954. Unos años antes, en 1945 Linus Pauling había descrito la naturaleza hereditaria de la anemia falciforme. Es un paradigma de polimorfismo adaptativo de la selección natural. Sin embargo, las personas homocigóticas (portadores de la mutación falciforme en los dos alelos del gen) sufren toda una plétora de graves síntomas. De alguna manera las personas homocigóticas pagan el precio para que las personas heterocigóticas estén relativamente protegidas frente a las formas más graves de malaria. Por lo tanto, la prevalencia de esta mutación (y de la enfermedad asociada a la condición homocigótica) predomina en las regiones donde la malaria es, o ha sido, endémica.

La hemoglobina es una proteína formada por cuatro subunidades: dos α y dos β. Así pues, la hemoglobina es una proteína tetramérica α2β2. Cada una de estas subunidades está asociada a un grupo prostético denominado hemo que contiene un átomo de hierro (Fe) cuyo grado de oxidación varía entre el estado ferroso (Fe2+) y el férrico (Fe3+) en función de que albergue, no, una molécula de O2. La hemoglobina actúa, pues, como transportador de O2 en sangre, desde los pulmones a cada una de las células corporales.

La mutación de la anemia falciforme se halla en el gen que codifica la subunidad β.

El gen de la anemia falciforme se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 11, en posición 15.4. De modo resumido: 11p15.4

El gen mutado codifica la síntesis de subunidades β en las que el aminoácido ácido glutámico ha sido sustituido por valina.

La enfermedad aflige con mayor frecuencia a personas que viven en regiones en las que el paludismo es endémico, así como a sus descendientes.

Las principales complicaciones de la anemia falciforme se encuadran en dos categorías: aquellas relacionadas con vasculopatías de vasos de gran calibre (enfermedades cerebrovascular y pulmonar, hipertensión, priapismo y retinopatía); y otras, derivadas de las frecuentes crisis isquémicas (disminución del tamaño del bazo – hipoesplenismo-, fracaso renal, enfermedad ósea y hepatopatía). El hipoesplenismo es la principal causa de muerte en niños pequeños a consecuencia de graves infecciones. Por esta razón se les suele tratar con antibióticos β-lactámicos desde el 2º o 3er mes de vida (cuando pierden la protección de los hematíes fetales) hasta los 5 años aproximadamente.

La causa más común de hospitalización y fallecimiento en adultos es el denominado síndrome torácico agudo (hipertensión pulmonar, alteraciones del ritmo cardíaco, e hipertrofia ventricular izquierda).

Se considera que alrededor de 300.000 niños nacen cada año en el mundo con anemia falciforme, la gran mayoría en tres países: Nigeria, República Democrática del Congo e India.

Solo en Estados Unidos se cuantifican más de 100.000 personas con anemia falciforme.

En España la falta de registros sanitarios nacionales no permite conocer la prevalencia de la enfermedad. Algunas Comunidades Autónomas registran los casos, siempre a expensas de la información que, con más voluntarismo que eficacia, aporta cada centro hospitalario. En fin, ¡un desorden!

La terapia génica administrada a Helen [Obando] es el final (¿feliz?) de una lucha compartida, por su familia y por Stuart Orkin, un científico del Boston Children’s Hospital, en la actualidad 73 años, que dedicó casi toda su actividad profesional (desde los comienzos de la década de 1970) a la investigación de esta enfermedad.

La familia Obando tiene dos hijas con anemia de células falciformes, Helen y su hermana mayor, HayleeHelen no era candidata a un trasplante de médula ósea porque su hermana también está afectada. Solo el 15% aproximadamente de los pacientes con anemia falciforme son susceptibles de un trasplante de médula ósea.

Los científicos han experimentado con una terapia génica durante años, con éxitos y fracasos. Habrá que esperar varios años antes de constatar que el ensayo actual es en verdad efectivo; si es así, se tratará de la primera terapia génica curativa para una enfermedad relativamente común.

Conseguir la curación de una persona joven tiene la ventaja de que los daños orgánicos derivados de la progresión de la enfermedad todavía no son muy extensos.

El ensayo clínico con esta terapia génica se lleva a cabo con Helen y otra adolescente. Si los resultados son favorables, se ensayará con niños muy pequeños que todavía no sufren secuelas irreversibles de la anemia de células falciformes.

Además del ensayo clínico (dos adolescentes) realizado en el Boston Children’s Hospital, se están llevando a cabo en Estados Unidos otros dos estudios: uno trata de activar el interruptor genético con objeto de incrementar la síntesis de hemoglobina fetal usando el sistema de edición genética CRISPR (Clustered Regulatory Interspaced Short Palindromic Repeats); mientras otro con LentiGlobina BB305, para la β-talasemia que requiere frecuentes transfusiones de sangre.

Cada una de estas terapias tendría un coste previsible de alrededor de 1 millón de dólares. Surge la cuestión de la asequibilidad de estas terapias, sobre todo si se considera que la mayoría de los enfermos con anemia falciforme pertenecen a grupos sociales con bajos ingresos.

El tratamiento de Helen es financiado con fondos de un programa de investigación. El Boston Children’s Hospital ha patentado esta terapia génica cediendo su comercialización al laboratorio Bluebird Bio que, como contrapartida, retorna parte de sus beneficios, en forma de regalías al centro hospitalario.

La experiencia médica en la década de 1970 con niños afectados de anemia de células falciformes era frustrante para los sanitarios, quienes poco podían hacer más allá de prescribir analgésicos para controlar las crisis de dolor agudo por vaso-oclusión, y antibióticos para las frecuentes infecciones, mientras eran testigos pasivos del progresivo deterioro de sus órganos. Uno de estos médicos fue Stuart Orkin. Decidió embarcarse en un proyecto científico de resultados improbables. Acababa de comenzar la década de 1970.

La anemia de células falciformes (drepanocitosis) no era una enfermedad “atractiva” para los inversores: los pacientes no están respaldados por grupos de presión. Además, son mayoritariamente afroamericanos pobres.

¿Cómo se abordó el problema?

Los fetos sintetizan hemoglobina con un gen distinto al que usará tras el nacimiento, de tal suerte que los hematíes fetales son normales y no se agregan al desoxigenarse. Tras el nacimiento, el gen fetal se desactiva de manera progresiva; y otro gen comienza a fabricar hemoglobina. Si este gen ha sufrido la mutación [Glu6Val, rs334] se sintetizará hemoglobina falciforme (HbS).

Conceptualmente la solución era desactivar el gen de la hemoglobina del adulto y reactivar el gen fetal para que codificase la síntesis de hemoglobina normal.

El proyecto de investigación del equipo dirigido por Stuart Orkins recibió financiación del National Institutes of Health, y del Howard Hughes Medical Institute.

El punto de inflexión en una investigación que parecía un «callejón sin salida» se produjo en el año 2008. A partir de ese año, los costes de la secuenciación genética se redujeron de manera drástica. Ello permitió la realización de secuenciaciones genéticas masivas, a la que siguieron estudios comparativos de distintos genomas. La cuestión era ¿qué cambio tiene lugar para que se desactive el gen codificador de la hemoglobina fetal? Y, ¿se podría manipular el interruptor génico para revertir este cambio?

El siguiente avance vino de un gen designado como BCL11A. 2p6.1 [La desactivación de los genes de la hemoglobina fetal a favor de los genes de la hemoglobina adulta están determinados por la actividad de dos genes: BCL11A y ZBTB7A 19p13.3] Cuando se bloqueó in vitro el gen BCL11A (B-Cell Lymphoma/Leukaemia 11A), los hematíes dejaron de sintetizar hemoglobina adulta y comenzaron a sintetizar hemoglobina fetal.

A continuación se bloqueó este gen en ratones Knockout (ratones modificados genéticamente) que sintetizaban hemoglobina humana normal y hemoglobina humana falciforme. El bloqueo in vivo del gen BCL11A modificaba en los ratones el patrón de síntesis de hemoglobina de la manera que se observaba en los estudios in vitro, esto es, a favor de la hemoglobina fetal.

Tras los resultados en ratones knockout se planteó el estudio en pacientes con anemia de células falciformes. El estudio se inició en el año 2018 en el Boston Children’s Hospital.

La táctica de la terapia génica actual contra la anemia falciforme consiste el obtener células madre de la línea hematopoyética. Usando como vector el VIH (inactivado) se introduce en la célula hematopoyética el gen fetal de la hemoglobina, al mismo tiempo que se desactiva el gen adulto de la hemoglobina Las células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente se infunden en el paciente. Migran a la médula ósea y comienzan a multiplicarse y diferenciarse, de tal manera que las células de la serie roja sintetizarán hemoglobina fetal en lugar de la hemoglobina adulta de tipo falciforme (HbS).

El primer paciente tratado fue Manny Johnson a los 21 años. Había sufrido dos hemorragias cerebrales a la edad de 4 años. La terapia funcionó, al igual que en otros dos adultos. Todos ellos sintetizan en la actualidad hemoglobina fetal sin rasgos falciformes.

Los tres pacientes fueron monitorizados durante 15 años, tal como exigió la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para cualquier terapia génica experimental. Tras este ínterin, la FDA ha autorizado el uso de la terapia génica para la anemia falciforme en adolescentes.

Helen ha sido la primera adolescente sometida a esta terapia. Cuando se redacta este texto, la terapia continúa funcionando. Sin embargo, un sinnúmero de niños y jóvenes no tendrán acceso a esta terapia al coste actual.

En este sentido, muy recientemente la US-FDA ha aprobado dos medicamentos: Crizanlizumab (Adakveo®) y Voxelotor (Oxbryta®) para el tratamiento de las crisis dolorosas vaso-oclusivas, y la anemia crónica, respectivamente.

El único medicamento que modifica de modo favorable el curso de la enfermedad, a un coste asumible, es Hidroxiurea.

Zaragoza, a 16 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Extraña infección en la región central de China

publicado a la‎(s)‎ 11 ene. 2020 10:01 por Lopeztricas Jose-Manuel

EXTRAÑA INFECCIÓN EN LA REGIÓN CENTRAL DE CHINA

La ciudad de Wuhan (de hecho tres ciudades situadas en las dos orillas del río Yangtsé), en la región central de la República Popular China, todavía guarda el recuerdo amargo de la epidemia de SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) que durante los años 2002 y 2003 fue epidémica en esa ciudad, extendiéndose por todo el mundo, causando la muerte de 800 personas.

En las últimas semanas (diciembre de 2019 y primeros días de 2020) no menos de 59 personas han contraído lo que, hasta ahora, se cataloga como una neumonía vírica; de ellas 7 se hallan en estado grave, según las autoridades sanitarias, quienes han negado que se trate de SARSMERS (Middle East Respiratory Syndromegripe aviar, o un adenovirus.

La sintomatología de esta no-catalogada infección incluyen: fiebre elevada, disnea (insuficiencia respiratoria) y lesiones pulmonares. Las personas afectadas declaran sentirse muy enfermas, si bien no se han producido fallecimientos hasta el momento (11 de enero de 2020).

La ¿epidemia? comenzó unas semanas antes del Festival de Primavera, durante el que tiene lugar el año nuevo chino, la fiesta más importante de la República Popular China, cuando decenas de millones de personas se desplazan de unas regiones a otras. Las autoridades sanitarias previnieron ante algunos síntomas similares a los de la neumonía (fiebre, algias y dificultad respiratoria).

Probablemente el virus desencadenante de esta neumonía sea un coronavirus clase IV (clasificación de Baltimore –ver Anexo al final del texto)). Su denominación procede se debe a que las proteínas de la cápside vírica se proyectan hacia el exterior (ver microfotografía electrónica). Son ARN-virus.

Los coronavirus infectan a muchas especies de animales, desde murciélagos y camellos (caso del MERS) a cerdos, aves (gripe aviar); así como a vacas, gatos, perros y humanos. Los coronavirus son responsables de alrededor del 40% de los resfriados comunes y los trastornos digestivos leves (vómitos y/o diarreas), la erróneamente denominada «gripe intestinal», muy contagiosa.

También son responsables de patologías, generalmente leves, del tracto respiratorio superior, y de conjuntivitis.

A partir del año 2002 se han vinculado con el SARS y MERS.

Trabajadores sanitarios con llamativos trajes de protección microbiológica rastrearon los mercados callejeros de la ciudad de Wuhan, donde se venden mariscos, aves de corral y carne de diversos animales salvajes no sometidos a control veterinario. Se considera que la infección se ha contraído por contacto (o ingestión) de carnes de animales no domésticos; situación que recuerda a la forma de contagio de los virus causantes del SARS y la gripe aviar (H7N9).

No menos de 21 personas han enfermado en Hong Kong. Todas ellas procedían de Wuhan. Las autoridades han instalado detectores térmicos en la terminal aeroportuaria donde llegan los vuelos procedentes de Wuhan; así como en la estación del tren de alta velocidad con el fin de discriminar a personas con fiebre elevada. Existen dudas acerca de la eficacia de este método de detección de personas con fiebre.

El pasado 31 de diciembre (2019) las autoridades de Wuhan confirmaron la existencia de docenas de personas afectadas de una neumonía de origen desconocido. La información llegó a las redes sociales, generándose situaciones de inquietud que lindaron el pánico.

En la actualidad se está expectante sobre si el cierre de los mercadillos callejeros ha tenido algún resultado favorable o, por el contrario, el número de casos continúa aumentando. Esta última situación indicaría que la infección se puede contagiar entre humanos, no directamente de animal a humano a la manera de una epizootia.

De momento la infección, con independencia del desconocimiento del agente causal, parece estar bajo control, al no haberse observado contagios directos entre humanos. No obstante, la Organización Mundial de la Salud monitoriza estrechamente la evolución a través del sistema de vigilancia One Health.

La alarma social en Hong Kong se evidencia en la adquisición masiva de mascarillas y desinfectantes en las farmacias.

El gobierno local de Hong Kong también introdujo un sistema de respuesta para nuevas enfermedades infecciosas, con objeto de evitar que se repitan los escenarios, bastante caóticos, que siguieron a la epidemia de SARS o de gripe porcina del año 2009.

Siguiendo la actual tendencia a la manipulación escondida bajo el ardid de la libertad de información, diversos hashtag difunden noticias falsas y muy alarmantes que crean pánico, posiblemente el efecto buscado.

Anexo: Clasificación de Baltimore de los virus


David Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1975 por sus investigaciones sobre los virus tumoralesex aequo Renato Dulbecco y Howard M. Temin, clasificó los virus de acuerdo al ácido nucleico del virión. Basó su clasificación en el papel del ARNM a partir del que se sintetizan las proteínas víricas. En este aspecto, el ARNM vírico es el centro de la clasificación al que convergen los ácidos nucleicos (ADN o ARN) de los diferentes virus.

Por convención, el ARNM que constituye la plantilla para la síntesis de proteínas se define como (+), esto es: (+) ARN. Un ADN de doble hélice es (+/-) ADN.

(+/-)ADN ® (+)ARNm inmaduro ® (+)ARNm “maduro” (sin intrones® Proteína

En su concepción original, la clasificación de Baltimore incluía seis clases de genoma vírico. Más adelante se descubrió el genoma de los hepadnavirus (virus de la hepatitis B) para los que añadió una séptima clase. Durante la replicación el genoma (de ADN) de los hepadnavirus se rellena para dar lugar a dúplex perfectos, dado que la polimerasa de la célula hospedadora solo puede transcribirse en ARNM a partir de una plantilla de doble cadena.

Glosario:

ADN: Ácido desoxirribonucleico

ARN: Ácido ribonucleico

ARNM: Ácido ribonucleico mensajero

Zaragoza, a 11 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Crisis antibiótica

publicado a la‎(s)‎ 9 ene. 2020 9:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

CRISIS ANTIBIÓTICA


Nuestros enemigos del submundo de lo visible, los microorganismos patógenos, que años atrás creíamos haber domeñado, están adquiriendo resistencias contra la mayoría de los antibióticos disponibles. A este problema se añade la paralización de la investigación de antibióticos verdaderamente novedosos.

Un efecto colateral es la quiebra económica de varias empresas que apostaron por la investigación antibiótica. Esta situación podría ser responsable de la muerte de más de diez millones de personas durante las próximas décadas.

Empresas como Achaogen y Aradigm han quebrado durante 2019. Algunas, con solvencia financiera, tales como Novartis y Allergan, han abandonado las líneas de investigación sobre nuevos antibióticos.

Otras empresas en las que se pusieron grandes esperanzas, tales como la norteamericana Melinta Therapeutics han informado a sus accionistas de una preocupante falta de liquidez.

La perspectiva del desarrollo de nuevos antibióticos, tanto desde un punto de vista científico como económico, es muy sombría. La situación apenas ha trascendido a los medios de comunicación. La sociedad cree estar protegida por la disponibilidad de suficientes moléculas antibióticas, pero no es consciente que cada vez es más común contraer infecciones, sobre todo hospitalarias, que nos retrotraen a la era pre-antibiótica.

Las inversiones para el descubrimiento de antibióticos verdaderamente novedosos son enormes. Por otra parte, cuando se consigue un nuevo antibiótico, su empleo durante unos pocos días, unido a las restricciones de prescripción para prevenir la aparición de cepas resistentes, limita el tiempo de venta en exclusividad antes de la aparición de marcas genéricas. En estas circunstancias, los laboratorios prefieren dirigir sus inversiones a medicamentos que se usarán durante años (a veces durante toda la vida) y sobre los que los Organismos Reguladores no impondrán cortapisas para su libre prescripción.

Además, la morbilidad y mortalidad debida a infecciones resistentes a todos los antibióticos y quimioterapéuticos conocidos está aumentando en todo el mundo. Si la situación no cambia drásticamente en los próximos años, y nada induce a pensar que vaya a ser así, la Organización Mundial de la Salud, anticipa una mortandad por infecciones multirresistentes de más de diez millones de personas a mediados del siglo actual.

Los nuevos antibióticos han demostrado ser eficaces para combatir de manera resolutiva algunos de los gérmenes más aviesos, como los causantes del ántrax, las neumonías bacterianas y las infecciones por Escherichia coli. El panorama se tornó menos esperanzador tiempo ha.

La experiencia de la empresa biotecnológica Achaogen es paradigmática. Tras tres lustros de trabajo y millones de dólares invertidos, consiguió la autorización (junio 2018) por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense de Zemdri® (Plazomicin), un aminoglucósido para el tratamiento de las infecciones complicadas del tracto urinario. En julio de 2019 la Organización Mundial de la Salud  añadió Zemdri® a la lista de «medicamentos esenciales». Aun cuando esta decisión puede parecer un éxito, la consideración de «esencial» restringe su prescripción, reduciendo el retorno de la inversión.

La primavera pasada (2019) el valor de las acciones de la compañía, Achaogen, era prácticamente cero. La empresa no consiguió la financiación necesaria para llevar a cabo los ensayos clínicos adicionales exigidos por la US-FDA. La empresa se vio obligada a despedir a sus científicos, vender su tecnología y declararse en quiebra.

Aun cuando existe consenso acerca de la necesidad de implementar medidas que favorezcan las inversiones en el área de la investigación antibiótica, todas las propuestas parecen languidecer cuando se trata de llevarlas más allá de las palabras. Las inversiones en investigación antibiótica se han convertido en capital de riesgo, cada vez más rechazado por los accionistas de las empresas farmacéuticas. La incertidumbre es muy elevada y los beneficios, si se logran, son cada vez más escasos. Hacen falta, pues, incentivos suficientes para dinamizar la investigación.

La industria farmacéutica confronta otro desafío: tras años de advertencias contra la prescripción indiscriminada de antibióticos, muchos médicos son reacios a recetar los antibióticos más novedosos, limitando la capacidad de las empresas farmacéuticas para obtener beneficio de la inversión realizada. En este escenario, la prescripción preferente de marcas genéricas de antibióticos más antiguos frente las nuevas moléculas crea un sesgo desfavorable a la innovación.

Muchos de los nuevos antibióticos comercializados son caros, sobre todo en relación con los más antiguos vendidos de manera mayoritaria en versiones genéricas. Por ejemplo, un ciclo de tratamiento con Xerava® (Eravaciclina), del laboratorio Tetraphase Pharmaceuticals, puede costar alrededor de dos mil dólares ($2,000). Sin embargo, mientras muchos medicamentos anticancerosos de elevado precio apenas incrementan la supervivencia de un enfermo terminal varios meses, un antibiótico puede curar a un enfermo de manera resolutiva.

Desde el descubrimiento hasta la comercialización de Xerava® transcurrió alrededor de una década a pesar de que Eravaciclina resolvía un problema médico urgente: las infecciones multirresistentes, definidas como MRSA (Meticilin Resistent Staphylococcus aureus) y CRE (Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae). Las infecciones causadas por este tipo de bacterias causan la muerte a miles de personas cada año.

Este retraso de la autorización de Xerava® hizo caer el valor de las acciones del laboratorio (Tetraphase Pharmaceuticals) desde los $40 hace un año a $2 en la actualidad (2020). Como consecuencia se despidió a 40 científicos y, lo que es peor, se interrumpieron las investigaciones de otros tres potenciales antibióticos que se hallaban en lo que en la jerga se denomina pill-line.

Para Melinta Therapeutics el futuro es también sombrío. El valor nominal de sus acciones ha caído un 45%. El laboratorio fabrica cuatro antibióticos, entre ellos Baxdela® (Delafloxacino), una quinolona antibiótica aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para las neumonías comunitarias complejas que precisan hospitalización. Debido a la viabilidad comprometida de Melinta Therapeutics también lo está la investigación de Baxdela®

Desarrollar nuevos antibióticos no es una tarea sencilla; aún menos hallar una nueva clase de antibióticos. Solo han surgido dos familias durante los últimos veinte años; los demás antibióticos comercializados son simples modificaciones (me too) de otros ya existentes.

Mientras en la década de 1980 había dieciocho empresas farmacéuticas involucradas en investigación antibiótica, hoy día (2020) solo hay tres.

Diversos organismos filantrópicos, tales como Global Antibiotic Research and Development Partnership, han dejado constancia de su creciente inquietud sobre el asunto.

La inversión asociada al desarrollo de una molécula antibiótica supera los 2,6 millones de dólares. Algunas empresas involucradas en la investigación antibiótica sugieren que se las catalogue como un bien de carácter global. Ello implicaría incentivar la investigación mediante exenciones tributarias, prórroga de los derechos de patente, y su almacenaje estratégico frente a crisis potenciales.

Un proyecto de ley (DISARM Act propugna que Medicare reembolse a los hospitales los costes de los tratamientos con antibióticos novedosos de valor crítico.

Durante la pasada década BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) ha llevado a cabo un programa con el que se pretende desarrollar nuevos y valiosos fármacos antimicrobianos, si bien con la última finalidad de afrontar potenciales crisis sanitarias de origen bélico o terrorista. Un aspecto incidental, pero no menor, de dicho programa es el problema de la resistencia.

Achaogen y sus trescientos trabajadores mantuvieron la esperanza de que la intervención gubernamental hiciese viable la empresa, sobre todo tras obtener 124 millones de dólares de BARDA con la que desarrollaron el antibiótico Zemdri® (Plazomicina). Hace tres años (2017) Achaogen tenía una capitalización de mil millones de dólares, y Zemdri® fue autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense bajo la consideración de Breakthroug Therapy (una de las estrategias de aprobación acelerada de medicamentos de especial interés). Contra toda previsión, el laboratorio entró en un rápido proceso de descapitalización. En junio de 2019 vendió a Cipla USA (división estadounidense del laboratorio indio) los derechos de comercialización de Zemdri® por 16 millones de dólares (un cifra ridículamente baja) y despidió a sus investigadores. La mayoría se han integrado en proyectos de investigación más seguros, tales como la oncología.

Existe una creciente preocupación, pero no se están tomando medidas. La urgencia no solo procede de la falta de anuencia en las decisiones, sino en el tiempo que transcurrirá desde que éstas se adopten hasta la plasmación de soluciones efectivas.

Zaragoza, a 9 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Crizanlizumab y Voxelotor, dos fármacos para la drepanocitosis

publicado a la‎(s)‎ 8 ene. 2020 10:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

DOS NUEVOS FÁRMACOS PARA LA DREPANOCITOSIS: ADAKVEO® Y OXBRYTA®


La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó muy recientemente dos nuevos tratamientos para la drepanocitosis (anemia de células falciformes). Se trata de Adakveo® y Oxbryta®. Se trata del primer avance farmacológico para el tratamiento de esta enfermedad desde hace 20 años. [Otras denominaciones de esta genopatía son: drepanocitemia y anemia drepanocítica].

La anemia de células falciformes (drepanocitosis) es una genopatía causada por la sustitución de un solo aminoácido en una de las cadenas de la proteína oligomérica hemoglobina. Esta modificación de la estructura primaria (secuencia de aminoácidos) da lugar a la polimerización de la hemoglobina cuando se desoxigena. Las personas heterocigóticas para esta mutación sufren una anemia leve, pero tienen la ventaja de que sus hematíes falciformes no pueden alojar a las formas hemáticas del plasmodio (parásito de la malaria). Esta adaptación a la vida en áreas con malaria endémica ha ejercido una presión de selección que favorece la pervivencia de esta alteración genética. Esta ventaja evolutiva tiene un coste elevado: las personas homocigóticas para el gen falciforme, en las que todos sus hematíes portan la hemoglobina defectuuosa, sufren una clínica de anemia grave, con frecuentes crisis de dolor agudo debidas a la vaso-oclusión, hemólisis, múltiples daños orgánicos, y un mayor riesgo de mortalidad. La esperanza de vida de los afectados por anemia falciforme (drepanocitosis) ven reducida su esperanza de vida aproximadamente 30 años en relación al de la población general. Pequeños cambios en la presión de oxígeno tienen efectos notables sobre la polimerización de la hemoglobina falciforme, pudiendo desencadenar una crisis de dolor agudo isquémico por vaso-oclusión.

Adakveo® (Crizanlizumab), fabricado por la multinacional helvética Novartis AG, previene el dolor agudo vaso-oclusivo cuando los hematíes deformes (con forma de media luna) obliteran las arteriolas de resistencia. Se produce necrosis tisular debido a la interrupción de la perfusión sanguínea.

El proceso de vaso-oclusión se origina por adhesión al endotelio vascular de los hematíes falciformes (sobre todo en las arteriolas de menor calibre), y los leucocitos (sobre todo en las vénulas).

La adhesión de los leucocitos al endotelio vascular se inicia con la selectina-P, una molécula almacenada en los gránulos de las células endoteliales y en las plaquetas. Una vez segregada, la selectina-P se localiza en la membrana endotelial, aumentando el proceso de adhesión de los hematíes falciformes (estudios in vitro). Conceptualmente, el bloqueo de la selectina-P podría reducir el riesgo de vaso-oclusión y, consiguientemente, las crisis de dolor isquémico, disminuyendo el proceso inflamatorio y el daño tisular.

Crizanlizumab (Adakveo®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se engarza a la selectina-P, impidiendo la interacción de ésta con sus receptores.

Al objeto de valorar la validez de este modelo teórico se ha llevado a cabo un estudio clínico fase 2 (SUSTAIN), con doble-ocultación, aleatorizado, controlado frente a placebo, e internacional (Estados Unidos, Brasil y Jamaica). SUSTAIN: Study to Assess Safety and Impact of SeIG1 [Crizanlizumab] With or Without Hydroxyurea Therapy in Sickle Cell Disease Patients With Pain Crisis.

[La Hidroxiurea es el fármaco primordial que modifica el curso natural de la enfermedad. Con esta indicación la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó su prescripción en el año 1998, el mismo año en que se autorizó en España]. En el estudio clínico fase 2 se observó una reducción de la frecuencia de las crisis dolorosas isquémicas del 45,3% en el grupo tratado con la dosis más elevada de Crizanlizumab (5mg/Kg). Así mismo, el tiempo transcurrido hasta la primera crisis de dolor vaso-oclusivo (tras el inicio del tratamiento con Crizanlizumab) se duplicaba o triplicaba en relación al grupo placebo.

En el grupo tratado con la dosis más elevada de Crizanlizumab (5mg/Kg) el número de crisis dolorosas vaso-oclusivas se redujo entre un 32,1% y un 50,0% en función de si el paciente estaba recibiendo, o no, Hidroxiurea.

Durante el estudio, la incidencia de efectos adversos notificados con Crizanlizumab fue similar a la del grupo placebo. Así mismo, durante el tiempo del ensayo no se detectaron anticuerpos contra Crizanlizumab.

La prescripción del medicamento se restringe para personas mayores de 16 años. Se administra mediante una infusión intravenosa mensual.

Oxbryta® (Voxelotor), fabricado por Global Blood Therapeutics, se prescribe para precaver la anemia drepanocítica grave que puede dañar de manera irreversible muchos órganos, entre ellos el cerebro. Se administra como una única dosis oral diaria de 1g a partir de los 12 años de edad.

Voxelotor es un inhibidor de la polimerización de la hemoglobina falciforme (HbS). Como resultado de esta menor polimerización mejora la reología de la sangre (observación in vitro), y aumenta la vida media de los glóbulos rojos. Consecuentemente disminuye la hemólisis y la anemia subsiguiente.

Su eficacia clínica se ha estimado en el ensayo clínico fase 3 designado HOPE (Haemoglobin Oxygen Affinity to Inhibit HbS Polymerization).

Durante este estudio, la mitad de los participantes del grupo tratado con 1,5g q.d. de Voxelotor incrementó su hemoglobinemia más de 1g / dl (1g%). Ello les permitió reducir la dosis de Hidroxiurea. Todavía más: Voxelotor elevó los niveles de hemoglobina en sangre, sin aumentar su viscosidad.

El coste anual de cada tratamiento (Adakveo® y Oxbryta®) se estima en $100,000 (cien mil dólares), debiendo mantenerse durante toda la vida del paciente. Muchos millones de personas en todo el mundo sufren drepanocitosis (anemia falciforme) y, en consecuencia, son susceptibles de recibir estos medicamentos. El coste de estos tratamientos es prohibitivo incluso en sociedades avanzadas. Por ejemplo, en Estados Unidos, donde alrededor de 100.000 personas padecen drepanocitosis, el coste de los tratamientos duplica el ingreso familiar promedio. He aquí otra disfunción más (¡y ya son muchas!) del mercado farmacéutico.

El problema del precio anticipa otro mayor: alrededor de 30 nuevos fármacos para la drepanocitosis se hallan en estadios avanzados de ensayos clínicos, pudiendo llegar al mercado farmacéutico en los próximos años; y a precios previsiblemente similares o superiores.

Las empresas fabricantes y comercializadoras de los dos costosos medicamentos (Adakveo® y Oxbryta®) justifican los elevados precios en el contexto de los costes de los pacientes con anemia de células falciformes: aproximadamente $10,000 (diez mil dólares) anuales en los niños; y alrededor de $30,000 en adultos, sin tener en cuenta los costes derivados de las frecuentes complicaciones (crisis de intenso dolor vaso-oclusivo, daños en diversos órganos y hemorragias cerebrales) A ello hay que añadir que muchas personas no pueden trabajar y deben recibir pensiones subsidiarias.

Sin embargo, Ameet Sarpatwari, director del Program On Regulation, Therapeutics and Law, se manifiesta crítico con los análisis coste frente a beneficio de las empresas farmacéuticas que tratan de maximizar la rentabilidad de sus inversiones.

Con idéntica actitud crítica se manifiesta David Mitchell, fundador de Patients for Affordable Drugs. En su opinión, ni los pacientes ni las compañías aseguradoras deberían aceptar estos precios. Recuérdese que en Estados Unidos, el gobierno federal tiene prohibido por ley regular el precio de los fármacos, aun cuando existen proyectos para modificar la legislación. Las compañías farmacéuticas se aprovechan de la bonhomía de la gente. Ante la pregunta, ¿cuánto pagaría usted por aliviar a un niño afectado de un dolor lancinante?, casi todo el mundo respondería: cualquier cosa. No obstante, el planteamiento es falaz. La cuestión correcta es: ¿qué beneficio es éticamente aceptable para los fabricantes de estos medicamentos?

Medicaid (un programa estadounidense para las personas sin cobertura privada de salud) financia el 50% de los costes de la atención médica y farmacéutica de los pacientes con anemia de células falciformes. Sin embargo, es imposible que las personas con la cobertura del Medicaid asuman el 50% restante del coste de estos medicamentos.

Un fármaco antiguo (Hidroxiurea), aprobado para la drepanocitosis en 1998, hoy comercializado en versiones genéricas, tiene un coste anual de mil dólares ($1,000) y su empleo está autorizado en niños desde el año 2017.

La Hidroxiurea puede reducir la incidencia de crisis de dolor y accidentes cerebrovasculares a la mitad aproximadamente. Aun así, en Estados Unidos, apenas el 30% de los pacientes con drepanocitosis (anemia de células falciformes) toman regularmente el medicamento. Hay quien plantea que antes de prescribir los nuevos fármacos (Adakveo® y Oxbryta®) se debería lograr una correcta adherencia terapéutica con Hidroxiurea. Este punto de vista es auspiciado por las compañías aseguradoras.

Incluso existen dudas de la adherencia terapéutica con los nuevos medicamentos, sobre todo con Oxbryta® que se ha tomar regularmente (1 comprimido diario). Muchas personas con drepanocitosis tienen daños cerebrales, a veces sutiles, que dificultan la comprensión de su situación clínica o bien limitan su responsabilidad en el seguimiento de las indicaciones médicas y farmacéuticas.

Con independencia de las consideraciones socio-económicas comentadas, los dos fármacos (Crizanlizumab – Adakveo®- y Voxelotor – Oxbryta®-) son importantes avances en el tratamiento de la anemia de células falciformes.

En los niños con drepanocitosis los síntomas debutan a los pocos meses de vida, cuando los hematíes fetales (de origen materno) son reemplazados por los de fabricación propia (por la propia médula ósea del niño). Los hematíes falciformes tienen forma de media luna en cuarto creciente. Son muy rígidos, fluyen con dificultad por los capilares obstruyéndolos con frecuencia, dando lugar a un intenso dolor vaso-oclusivo por necrosis del tejido que pierde la perfusión sanguínea. La vida media de estos hematíes falciformes es mucho más breve que la de los hematíes normales (aproximadamente 120 días).

Las manifestaciones clínicas de la drepanocitosis debutan con inflamación de manos y pies, junto a un proceso febril de duración variable y crisis de dolor agudo vaso-oclusivo.

Además de esta sintomatología inicial, pronto se hace evidente una anemia grave con cansancio, irritabilidad, mareos, palpitaciones, disnea, cianosis, ictericia, así como retraso del crecimiento y de la maduración sexual.

La anemia obliga a realizar frecuentes trasfusiones de sangre con riesgo de hemosiderosis que requiere la administración de quelantes de hierro férrico (Fe3+) (Deferasirox). [La hemosiderosis daña irreversiblemente numerosos órganos, de preferencia el miocardio]. Otro signo clínico de la drepanocitosis es la esplenomegalia debida al atrapamiento en el bazo de los hematíes falciformes.

Los pacientes con drepanocitosis pueden sufrir el denominado síndrome torácico-agudo que remeda a un cuadro neumónico.

Es relativamente común la pérdida de visión a causa de la angiogénesis de la retina como mecanismo compensatorio al insuficiente aporte de sangre a esta trascendente membrana de la parte posterior del globo ocular.

El atrapamiento de los hematíes falciformes también puede desencadenar trombosis venosa profunda, ictus (accidente cerebro-vascular) y embolismo pulmonar.

La drepanocitosis tiene mayor prevalencia en la población de origen africana, así como en las comunidades mediterráneas, incluyendo Arabia Saudí e India. Linus Pauling descubrió la naturaleza hereditaria de la enfermedad en el año 1945: se debe a una mutación autosómica (no ligada al sexo) del codón 6 del gen β de la globina [mutación GT® GAG], esto es, el nucleótido Timina es sustituido por Adenina. La mutación trasunta en la sustitución del aminoácido ácido glutámico por valina. Esta modificación tiene lugar en la superficie de la globina, alterándose la carga eléctrica neta y, como resultado, la movilidad electroforética. La hemoglobina mutada de la drepanocitosis se designa hemoglobina S (S de Sickle, falciforme en inglés).

Adakveo® (Crizanlizumab) hace que los hematíes se adhieran menos a las arterias de resistencia y capilares. En diversos ensayos clínicos Novartis AG., descubrió que Crizanlizumab reducía las crisis de dolor agudo en un 45% (estudio con grupo placebo), independientemente de que el paciente estuviera, o no, tomando Hidroxiurea.

Sin embargo, Crizanlizumab no mostró efecto alguno sobre la anemia, la principal afectación de la drepanocitosis.

Con el otro fármaco, Oxbryta® (Voxelotor) los pacientes que tomaron una dosis oral diaria consiguieron una notoria mejoría de su hematocrito al cabo de dos semanas de iniciado el tratamiento; en algunos casos hasta valores normales. Voxelotor ayuda a que los hematíes retengan oxígeno dificultando que se deformen y agrupen tras su desoxigenación. De esta guisa, la vida media de los hematíes se prolonga.

Una cuestión no resuelta por ahora es si los dos medicamentos se deberían tomar a la vez. No se han realizado estudios clínicos al respecto.

Zaragoza a 8 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Difteria

publicado a la‎(s)‎ 7 ene. 2020 10:24 por Lopeztricas Jose-Manuel

DIFTERIA

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Berlín. Una noche de diciembre de 1891

Emil von Behring (primer galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, en 1901, por sus trabajos sobre sueroterapia contra la difteria), prestigioso fisiólogo de la recién creada nación alemana (1871), administró una antitoxina experimental a un niño gravemente enfermo de difteria. La respuesta clínica del niño fue espectacular: en pocos días abandonó el hospital y regresó a su vida familiar y escolar.

Hoy día la protección frente a la difteria se consigue mediante una vacuna que aúna también la profilaxis del tétanos y la tos ferina (vacuna DTP – Diphtheria-Tetanos-Pertussis) cuya primera dosis se administra a los dos meses de vida, y las tres siguientes (dosis de refuerzo) a los 4 y 6 meses, y la última a los 6 años de edad.

Gracias a la vacunación la difteria es hoy día extremadamente infrecuente. No fue así años ha. La sintomatología de la difteria debutaba, de modo inespecífico, como una amigdalitis, acompañada de fiebre y malestar. La principal complicación es la formación en la garganta de una seudomembrana grisácea formada por células muertas que dificulta la respiración dando lugar a sensación de asfixia. [El término griego diphthéra significa “membrana”]. La bacteria diftérica, Corynebacterium diphtheriae, segrega una potente toxina (exotoxina) que destruye las células epiteliales que recubren la cavidad bucal, la faringe; y, en menor medida, también el tejido cardíaco y renal.


Corynebacterium diphtheriae es un bacilo Gram positivo, no formador de esporas y no flagelado.

Los niños muy pequeños no han desarrollado completamente sus vías respiratorias. Este hecho los hace más susceptibles a las infecciones respiratorias, incluida la difteria. Cuando un niño contraía la infección diftérica, poco podía hacerse; todo lo más, realizar una traqueotomía que le aliviase en su asfixia, pero al precio de acelerar muchas veces su fallecimiento por infecciones asociadas al procedimiento quirúrgico. Antes de la existencia de los antibióticos, la mortalidad por difteria era del 10% aproximadamente.

Durante la segunda mitad del siglo XIX se produjeron varias epidemias de la que en aquella época se consideraba una misteriosa y terrible infección.

Edwin Klebs identificó la bacteria en el año 1883. Un año más tarde Friedrich Loeffler consiguió cultivar in vitro la bacteria, razón por la que durante algunos años se la conoció como bacteria Klebs-Loeffler. Cuando se contagiaba experimentalmente a cobayas, conejos, caballos y perros, todos los animales desarrollaban sintomatología diftérica.

Muy pronto se hizo evidente que la gravedad de la infección diftérica se debía una toxina (cuando se eliminaban las bacterias de un cultivo, el sobrenadante continuaba siendo infeccioso). Partiendo de esta observación, Emil von Behring y Shibasaburõ Kitasato obtuvieron en el año 1890 las primeras antitoxinas contra la difteria y el tétanos. [La virulencia del Clostridium tetanii, germen causante del tétanos, también se debe a la toxina segregada].

Emil von Behring y Shibasaburõ Kitasato llevaron a cabo una serie de experimentos mediante los que se demostró que cuando se inyectaba una toxina (previamente inactivada mediante calefacción) a un animal, éste sintetizaba una sustancia que neutralizaba de modo específico la toxina. Cuando se infectaba de modo deliberado a los animales con la bacteria diftérica, éstos se mostraban resistentes. Todavía más: la sangre de estos cobayas transmitía la resistencia cuando se transfundía a otros animales. Más tarde se denominarían antígenos a las toxinas; y anticuerpos a las antitoxinas. Se habían establecido las bases para una nueva ciencia: la inmunología. Este trabajo fue reconocido con el primero de toda la serie de Premios Nobel de Fisiología y Medicina (1901) a Emil von Behring.

El suero del cobaya conteniendo antitoxina diftérica se ensayó con aquel niño berlinés durante la Navidad de 1891. La historia, un verdadero cuento de Navidad, se describe en un libro publicado en el año 2005, escrito por Derek S. Linton, titulado «Emil von Behring: infectious Disease, Immunology, Serum Therapy (Memoirs of the American Philosophical Society)». Se describen otros ensayos con la antitoxina diftérica realizados durante el mes siguiente (enero de 1892; así como las discrepancias entre Emil von Behring, reticente a iniciar los ensayos en humanos, y Ernst von Bergmann, cirujano del hospital donde se realizaban las pruebas.

Bergmann llevó a cabo algunos ensayos con la antitoxina diftérica aprovechando la ausencia de Behring de Berlín, si bien, a su regreso Behring detuvo las pruebas arguyendo que, no habiendo un grupo control (niños a los que no se administraba la antitoxina), no existía certidumbre acerca de la verdadera eficacia del procedimiento.

Nunca quedó registrado el nombre de aquel niño (el primero al que se le administró la antitoxina diftérica). No importa. Las historias ejemplarizantes suelen ser apócrifas. Durante muchos años, detrás de cualquier dolor de garganta en un niño siempre estaba el temor de una grave enfermedad que podía conducirle a la muerte a través de la asfixia. Por suerte, los programas de inmunización que se iniciaron en el período de entreguerras (Primera y Segunda Guerras Mundiales) han relegado la difteria, (y otras importantes enfermedades de la infancia de comienzo insidioso, pero de final incierto), a los libros de Historia de la Medicina.


Cartel advirtiendo de no acercarse a una casa en la que había un enfermo de difteria. San Francisco, California, Estados Unidos (1910).

En España la vacuna monocomponente contra la difteria se introdujo en 1945. Veinte años después [1965] se añadieron las vacunas contra el tétanos y la tos ferina en el mismo preparado farmacéutico.

Gracias a la vacunación, la prevalencia de la difteria en España se redujo del 10% del año 1941 a 1 caso por cada millón en 1965. A partir de 1987, la difteria se consideró erradicada en España (último caso notificado). Sin embargo, en el año 2005 ingresó en un hospital catalán un niño (no había sido vacunado) con infección diftérica. El gobierno tuvo que importar el toxoide diftérico (la antitoxina) para su tratamiento de la URSS, un país donde se continuaban notificando casos.

Durante los años que siguieron al desmembramiento de la URSS a comienzos de la década de 1990, la difteria reapareció produciéndose alrededor de 50.000 casos en el bienio 1993-1994, de los que 1.000 fallecieron.

Las vacunas han liberado a los niños de padecimientos innecesarios, a los padres de preocupaciones fundadas, y a la sociedad de una responsabilidad extraordinaria con respecto a la salud de las generaciones más jóvenes.

Debiera ser intolerable que, bajo el argumento de la libertad de información y actuación, se permitan campañas contrarias a uno de los progresos más notorios de salud pública e individual, que comprometen el futuro de nuestros descendientes. Hoy día, cuando un niño sufre fiebre y faringitis, ningún padre teme con razón perder a su hijo. No siempre fue así. Conviene recordarlo.

Zaragoza, a 7 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Lecciones de la epidemia de sarampión en Samoa

publicado a la‎(s)‎ 3 ene. 2020 9:41 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 3 ene. 2020 9:45 ]

LECCIONES DE LA EPIDEMIA DE SARAMPIÓN EN SAMOA

Funeral de un niño de 9 años víctima del sarampión (Samoa)

Casi todo el mundo asocia a las islas polinesias con Action, el paraíso donde se dice que Dios envió a los descendientes de Adán y Eva tras su expulsión del paraíso original. Pero… Samoa no estaba preparada para enfrentarse al sarampión. Como consecuencia miles de niños se han contagiado, de los que algunos, la mayoría bebés, han fallecido. Casi no existe una familia en este país isleño que no se haya visto afectado. En esta nación las familias suelen ser muy extensas y la vida comunal es parte fundamental de su cultura. [El 90% aproximadamente del territorio está formado por las islas Savai’i Upolu].

El problema comenzó tras una imprudente decisión gubernamental. Un posible error médico movió al gobierno a interrumpir los programas de vacunación infantil mientras se llevaba a cabo una exhaustiva investigación de lo sucedido.  Al amparo de esta errónea resolución, los activistas contrarios a la vacunación hicieron su particular propaganda para que los padres acudiesen a los curanderos tradicionales como alternativa a la medicina convencional.

Tristemente, Samoa se ha convertido en paradigma de las consecuencias que la desconfianza en las vacunas y las interrupciones en los programas de prevención de la salud tienen en la población más vulnerable, en este caso, los recién nacidos. Otro ejemplo más del resurgimiento del sarampión en todo el mundo.

Durante este año los brotes de sarampión han afectado a prácticamente todas las regiones del planeta, notificándose en países en los que se consideraba erradicado de facto. El aumento global de la prevalencia de sarampión durante el primer trimestre del año 2019 fue del 300% en relación al mismo período de 2018.

Ante la alarmante situación el gobierno samoano ha decidido actuar, reconociendo la intemperancia de su decisión.

En muchas aldeas las familias colgaban banderas rojas en sus balcones y ventanas como advertencia a las autoridades sanitarias de que necesitaban y exigían ser vacunados. Las autoridades se han propuesto lograr una tasa de vacunación del 95%, cifra que se considera imprescindible para lograr una protección colectiva, que técnicamente se denomina «inmunidad de rebaño».

Oficialmente se han producido 5.400 casos de sarampión, con una mortandad de 77 personas (mayoritariamente niños de muy corta edad). Es una cifra significativa para una población de alrededor de 200.000 personas. Sin embargo, la convicción general es que la cifra de contagios (y fallecimientos por esta causa) es sustancialmente superior.

Las funerarias agotaron sus féretros pequeños, llegando a ofrecer gratuitamente sus servicios cuando se trata de niños muy pequeños.

El sarampión es una de las enfermedades más contagiosas que se conocen. Cada enfermo contagia como promedio a entre 12 y 18 personas. El único tratamiento disponible es sintomático: disminuir la fiebre, controlar la tos y aliviar el eritema macular con pápulas. La principal complicación, causa de su mortalidad, es la neumonía. Cuando se sobrevive a la infección, las secuelas son comunes e importantes: debilidad permanente del sistema inmunitario y complicaciones neurológicas irreversibles.

En el año 2013, en Samoa, prácticamente el 90% de los niños al cumplir el primer año de vida recibían la vacuna la vacuna triple vírica (que protege frente al sarampión, la rubéola y la parotiditis).

Sin embargo, durante los años siguientes la tasa de vacunación (que no era obligatoria) disminuyó paulatinamente. Nadie pareció dar importancia al asunto; y aún menos que se pudiese desencadenar una epidemia de sarampión.

La disminución del  porcentaje de vacunación continuó disminuyendo, llegando a tan solo un 30% en el año 2018, una cifra equiparable a la de los países más pobres de África. Para empeorar las cosas, ese año varios bebés murieron tras recibir vacunas «triple vírica» muy posiblemente por una grave negligencia médica: las jeringas contenían un potente relajante muscular en lugar de agua estéril para inyección.

La gente dejó de acudir con sus hijos a los centros de vacunación, al mismo tiempo que se generalizaron las protestas. En medio la crisis, el gobierno retiró la vacuna triple vírica en todo el país y suspendió el programa de vacunación durante nueve meses, mientras realizaba una investigación.

La decisión creó una cohorte (grupo) de niños menores de cinco años especialmente susceptibles, que han resultado ser lo más afectados y en los que la tasa de mortalidad ha sido más elevada.

Los programas de vacunación se reanudaron en abril de 2019. El proceso penal contra las enfermeras sigue su curso cuando se redacta este artículo (enero 2020).

Los grupos anti-vacunas han aprovechado el accidente para vindicar su peligroso y amoral posicionamiento, auspiciados en la desconfianza y el temor que siguió a la negligencia médica. El gobierno ha detenido a un activista anti-vacuna que promovía la utilización de preparados vitamínicos como alternativas a las vacunas.

Una cuestión trascendente es el posicionamiento de personas que por su prestigio e influencia pueden crear corrientes de opinión, desde deportistas conocidos (caso de un famoso jugador de rugbi samoano) o del político Robert F. Kennedy Jr., de Estados Unidos.

El Ministerio de Salud samoano informó que la epidemia llegó al archipiélago de Samoa junto con un viajero contagiado procedente de Nueva Zelanda, un país afectado también de un brote epidémico de sarampión. El gobierno retrasó la confirmación del caso, pues hubo de enviar las muestras a un laboratorio de Australia. La demora permitió que la epidemia se expandiese en el archipiélago de Samoa. El caso sospechoso se confirmó el 9 de octubre (2019); la epidemia se declaró el día 16 del mismo mes; y en noviembre se tuvo constancia del fallecimiento de 15 niños. Fue entonces cuando el gobierno declaró el estado de emergencia sanitaria, cerró las escuelas y prohibió las reuniones en que hubiese muchos niños. El estado de emergencia se prolongó hasta el 29 de diciembre. Durante el mes de diciembre, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud y UNICEF (United Nations International Children’s Emergency Fund) se llevó a cabo la vacunación masiva de la población, no solo niños. Tras este grave percance, el parlamento se plantea legislar la obligatoriedad de vacunación para ingresar en las escuelas. La amarga experiencia en este lejano país ha creado un paradigmático compromiso político y social, para asumir responsabilidades en lugar de eludirlas. Muchos sanitarios han trabajado en los hospitales de manera desinteresada durante turnos interminables.

Un problema añadido es que algunos padres acuden a curanderos tradicionales que usan máquinas potabilizadoras de agua a las que otorgan fraudulentas atribuciones de potenciar el sistema inmune de los niños. Es muy difícil convencer a sus padres de lo erróneo de su proceder para la salud de sus hijos más pequeños y vulnerables.

Samoa es un grupo de islas de Polinesia que fueron colonizadas por Alemania y Estados Unidos durante el siglo XIX. Siete islas orientales del archipiélago constituyeron en 1899 la Samoa Americana, siendo regidas sucesivamente por el Departamento de Marina [estadounidense] durante los primeros 51 años del siglo XX; y, desde 1951 hasta 1978 por el Departamento de Interior [estadounidense]. En ese año {1978] se eligió un gobernador, creándose una legislatura bicameral (20 congresistas y 18 senadores) con competencia exclusiva en asuntos internos. La política exterior continuó en manos estadounidenses.

En 1914 las islas occidentales del archipiélago fueron invadidas por el ejército neozelandés. Dos años después de concluida la Primera Guerra Mundial, este grupo de islas [occidentales] quedó primero bajo jurisdicción de la Liga de Naciones, y, más tarde bajo Naciones Unidas.

A partir de 1960, las islas occidentales (Western Samoa) se convirtieron en el primer estado polinesio independiente, miembro de la Commonwealth  y del South Pacific Forum. Durante la década de 1960, el nuevo estado se posicionó contrario a las pruebas nucleares francesas en Nueva Caledonia, entonces Polinesia Francesa.

Zaragoza, a 3 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Dengvaxia, la polémica vacuna contra el dengue

publicado a la‎(s)‎ 2 ene. 2020 9:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

DENGVAXIA®, LA POLÉMICA VACUNA CONTRA EL DENGUE


En el año 2010 uno de los abajo firmantes publicó una editorial en la revista “Atención Farmacéutica” (hoy: European Journal of Clinical Pharmacy) con el título “Dengue: dos vacunas en fase de investigación” [1] en la que mencionaba como en dos edificios próximos (en la misma calle) de la capital tailandesa, Bangkok, se investigaban independientemente dos potenciales vacunas contra el dengue. Una de ellas estaba siendo diseñada por la multinacional británica GlaxoSmithKline Pharma, con financiación externa del gobierno tailandés y de la Bill & Melinda Gates Foundation; la otra por Sanofi Pasteur, división de la multinacional francesa Sanofi Aventis en colaboración con la universidad de Bangkok.

Otros laboratorios también desarrollan programas de investigación de potenciales vacunas contra el dengue: Merck, con el apoyo de los National Institutes of Health de Estados Unidos; y el grupo japonés Takeda Pharmaceuticals.

El dengue, conocida como fiebre quebrantahuesos, debido a los intensos dolores musculares y articulares que ocasiona, es una infección vírica transmitida por diversas especies de mosquitos, siendo Aedes aegypti el vector principal; y, en menor medida, por Aedes albopictus (popularmente: “mosquito tigre”). Existe una creciente tendencia a distinguir la infección por dengue transmitida por Aedes aegypti de la denominada chikungunya (en la que Aedes albopictus es el principal vector transmisor). A juicio de quienes suscriben esta distinción carece de fundamento, dado que se trata de la misma infección en distintos lugares del mundo y probablemente por diferentes serotipos. El término chikungunya procede de la lengua makondo, hablada en Mozambique y Tanzania, que se puede traducir como “el que te quiebra”, de donde surgió la expresión más conocida en Occidente, mencionada antes, de fiebre quebrantahuesos.

La primera epidemia de dengue de la que se tiene registro se produjo en el bienio 1779-1780, afectando a Asia, África y Norteamérica (sobre todo Filadelfia, entonces capital federal). Los brotes epidémicos por dengue se suelen producir cada 10 a 40 años, en función del surgimiento de nuevos serotipos, ante los que la población susceptible no ha desarrollado protección natural.

Los vectores transmisores pueden sobrevivir en una botella de soda, si bien las condiciones idóneas son los grandes contenedores donde se almacena el agua de bebida en muchos lugares de países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico. A diferencia de otras especies de mosquitos, los vectores transmisores del dengue muestran preferencia por el agua limpia, así como el interior de las viviendas, entre cortinas y visillos. Son más activos durante el aba y el ocaso, estando inactivos (a diferencia de los transmisores del paludismo) en las horas nocturnas.

Según la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 50 millones de personas se contagian por dengue cada año, de los que un 10% desarrollan un cuadro clínico importante (fiebre, vómitos e intensos dolores de tipo muscular, articular y retro-ocular); un 10% de quienes sufren la llamada «fiebre del dengue» requieren atención hospitalaria. En su versión más grave (generalmente tras una reinfección) la clínica debuta como un grave proceso hemorrágico con elevada mortalidad.

Una de las causas del aumento de la prevalencia de dengue (y otras infecciones tropicales) ha sido el abandono del insecticida DDT a partir de la década de 1960 (2)

Existen cuatro serotipos (variantes genéticas) del virus del dengue (3): DEN­_1, DEN_2, DEN_3 y DEN_4. El contagio con un determinado serotipo solo ofrece protección contra esa variante genética, y, paradójicamente, aumenta la susceptibilidad hacia alguno de los serotipos restantes, incrementando la propensión a sufrir la clínica más grave del dengue, la fiebre hemorrágica. Sin embargo, por razones ignoradas, una segunda infección ofrece inmunidad de por vida frente a todos los serotipos del dengue.

Durante la Segunda Guerra Mundial, el virus del dengue fue aislado por un científico japonés. Pocos años después, Albert Sabin, a la sazón médico militar, célebre por haber desarrollado la vacuna oral contra la poliomielitis, descubrió los distintos serotipos del dengue.

Sanofi Aventis desarrolló por ingeniería genética una vacuna contra el dengue que fue ensayada (estudios fase 2) en 4.000 niños tailandeses.

La vacuna de GlaxoSmithKline Pharma se elaboró siguiendo el método tradicional, a partir de virus atenuados. Se estudió en voluntarios de Estados Unidos, Puerto Rico y Tailandia, si bien no se ha comercializado.

Sanofi Aventis comercializa desde el año 2015 su vacuna contra el dengue registrada como Dengvaxia® (CYD-TDV). Se trata de una vacuna tetravalente (contra los cuatro serotipos habituales), que se administra en tres dosis a intervalos de seis meses. Según el propio laboratorio [Sanofi Aventis] la protección ofrecida por Dengvaxia® se estima en aproximadamente un 60%.

La «Comisión Federal para la Protección frente al Riesgo Sanitario» de México autorizó la vacuna el 9 de diciembre de 2015, restringiendo su prescripción a las personas que vivan en áreas endémicas con edades comprendidas entre 9 y 45 años. El límite de edad de 9 años se fundamenta en que la vacuna es relativamente ineficaz en niños más pequeños, muchos de ellos naïve frente al contagio, lo que les predispone a sufrir el dengue hemorrágico tras una reinfección. Poco tiempo después se autorizó en Brasil, El Salvador, Honduras y Paraguay (en este último país para personas expuestas al contagio por vivir en regiones endémicas, siempre que su edad se halle en el rango de 9 a 60 años).

Esta precaución no se tuvo en cuenta cuando se comenzó a vacunar masivamente a la población escolar en Filipinas, un país formado por más de 7.000 islas con alrededor de 105 millones de habitantes, donde el dengue se convirtió en un problema de salud pública de primera magnitud. Tal vez por esta razón, Sanofi Aventis decidió llevar a cabo en Filipinas los más extensos ensayos clínicos fase 3 previos a su comercialización. Sanofi Aventis, en connivencia con algunos políticos filipinos (hoy encausados), ignoraron las advertencias, vacunando a más de 800.000 escolares, sin comprobar si eran personas naïve frente a la infección por el virus del dengue y, por lo tanto, exponiéndolos a un riesgo inaceptable de sufrir fiebre hemorrágica caso de una muy probable reinfección. La vacuna [Dengvaxia®] parece comportarse como una prima-infección favoreciendo el dengue hemorrágico tras una reinfección.

El Ministerio de Salud filipino ha retirado a Sanofi Aventis la autorización de comercialización, exigiendo el reembolso de 3.500 millones de pesos filipinos (alrededor de 60 millones de euros al cambio actual), una fracción de los 7 billones de pesos filipinos (140 millones de dólares aproximadamente) con los que el gobierno financió la campaña de vacunación contra el dengue (una cifra superior al de todos los demás programas de vacunación que se llevan a cabo en el país asiático). Además, las autoridades solicitan a la multinacional francesa un fondo de compensación para el tratamiento de los niños que contraigan la fiebre hemorrágica por dengue tras haber sido vacunados.

Muchas familias filipinas se sienten engañadas. Temen la suerte que puedan correr sus hijos si, tras haber sido vacunados, se contagian de nuevo y contraen una grave fiebre hemorrágica.

El programa de vacunación en Filipinas de inicio en 2016, apenas un mes después del informe favorable de la Organización Mundial de la Salud.

En noviembre de 2017 (aproximadamente 1 año después de iniciar el programa de vacunación), el laboratorio [Sanofi Aventis] advirtió que la administración de Dengvaxia® a personas sin antecedentes de una infección previa podría desencadenar, caso de reinfección, un dengue hemorrágico potencialmente mortal. Al mes siguiente (diciembre 2017) el gobierno filipino suspendió la vacunación generalizada.

La vacuna [Dengvaxia®] solo es útil para quienes han sufrido una infección por dengue; e innecesaria para quienes se han contagiado 2 o más veces, ya que una segunda infección confiere inmunidad de por vida.

Una recomendación de la Organización Mundial de la Salud de diciembre de 2018 señalaba: …si bien es preferible conocer si se ha padecido la infección antes de administrar la vacuna, cuando dichas pruebas no sean factibles, los países podrán optar por administrar Dengvaxia® a niños de 5 o más años en aquellas poblaciones con una endemicidad superior al 80%. [Filipinas declara una endemicidad por dengue de alrededor del 90%].

La Organización Mundial de la Salud rectificaba poco después, incidiendo que la vacuna se puede considerar segura a partir de los 9 años.

Con los altibajos mencionados, Dengvaxia® tiene una experiencia de uso de cuatro años (2015-2019) en varios países de Asia y Latinoamérica [4].

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó Dengvaxia® el 1 de mayo de 2019.

Sin embargo, un efecto colateral de la drástica interrupción del programa de vacunación contra el dengue es que algunas campañas de erradicación de los vectores (especies del género Aedes) se han abandonado, con la consecuencia inmediata de 146.000 nuevos casos de dengue durante 2019, situación que ha obligado al gobierno a declarar el estado de epidemia. La segunda es que, diecinueve años después de considerarse erradicada, la poliomielitis ha reaparecido en Filipinas. Aun cuando el número de casos es relativamente pequeño, su dispersión ha hecho que el gobierno también lo haya catalogado de epidemia. Así mismo, la desconfianza de la población respecto a las vacunas ha dado lugar a un brote de sarampión durante el presente año, 2019.

Bibliografía.-

1º.-  López-Tricas, JM. Dengue: dos vacunas en fase de investigación. Atención Farmacéutica 2009; 11(3): 139-140.

2º.-  López-Tricas, JM. Rachel Carson, DDT y la lucha contra la malaria. In: http://www.info-farmacia.com/historia/rachel-carson-ddt-y-la-lucha-contra-la-malaria. Web page: www.info-farmacia.com. Consult: January 2020.

3º.-  Manmohan P., et al. Rapid Detection and Differentation of Dengue Virus Serotypes by a Real-Time Reverse Transcription-Loop Mediated Isothermal Amplification Assay. Journal of Clinical Microbiology 2005; 43(6): 2895-2903.

4º.-  Arredondo García, J.L., et alFour years safety follow-up of the tetravalent dengue vaccine efficacy randomized controlled trials in Asia and Latin America. Clinical Microbiology and Infection 2018; 24(7): 755-63.

Zaragoza, a 2 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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