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Osteoporosis: Abaloparatida

publicado a la‎(s)‎ 29 ago. 2016 9:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

Osteoporosis: Abaloparatida

OSTEOPOROSIS: ABALOPARATIDA

Modelo tridimensional de una tibia con osteoporosis (izquierda) y tras el tratamiento (6 meses) con Abaloparatidafármaco ha sido desarrollado por Radius. El modelo de la imagen se ha realizado con una impresora 3D.

La osteoporosis es una condición clínica silente que afecta mayoritariamente a mujeres (~80%) tras el climaterio, y que se caracteriza por una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis torna los huesos más frágiles con el consiguiente riesgo de fracturas, incluso tras traumatismos leves. Una mayor incidencia de fracturas traumáticas incrementa la discapacidad, el dolor y la mortalidad general. Se puede considerar que la osteoporosis es una enfermedad que debilita el esqueleto más allá de lo esperable por el envejecimiento fisiológico.[Imagen: hueso con claros signos de osteoporosis].

Un extenso estudio clínico ha dejado constancia que este nuevo fármaco estimula el crecimiento óseo (osteogénesis) y reduce el riesgo de fracturas.

Las fracturas más comunes en personas con osteoporosis son las de cabeza de fémur (“fractura de cadera”), las vertebrales, y las de cúbito y radio (“fracturas de muñeca”), si bien éstas últimas tras infortunadas caídas. Al ser una condición clínica silente muchas personas solo son diagnosticadas tras una fractura inicial. [El diagnóstico se realiza mediante una tomografíadensitométrica en la que se compara la densidad mineral ósea con los valores promedio para su edad y sexo].

El nuevo medicamento (Abaloparatida) se ha estudiado mediante un extenso ensayo clínico publicado en la revista JAMA (acrónimo de Journal of the American Medical Association), y financiado por el fabricante (Radius). En este estudio, Abaloparatida se ha contrastado frente a placebo; y frente a Teriparatida (Forsteo®) del fabricante Eli Lilly.

Abaloparatida se ha formulado para administración subcutánea. Se trata de un péptido estrechamente relacionado con la hormona paratiroidea, que muestra afinidad por receptores para la PTH tipo 1.

Radius, fabricante de Abaloparatida, está desarrollando un parche transdérmico conteniendo Abaloparatida. Para ello está colaborando con el laboratorio 3M (MinnesotaManufacturing Mending) que usa el Microstructured Transdermal System®.

El competidor directo de Abaloparatida es Teriparatida. En Estados Unidos el coste de un tratamiento mensual con Teriparatida es de $3,100 (tres mil cien dólares). Eli Lilly incrementa semestralmente el precio del fármaco en un porcentaje de entre 9% y 15% cada vez. De este modo, Forteo® (nombre registrado en Estados Unidos del Fosrsteo® en España) costaba $947,20 en 2010; y $2,551.77 a comienzos de año actual (2016). [En Estados Unidos los precios de las medicinas son libres. La intervención gubernamental está prohibida por Ley]. El precio de comercialización de Abaloparatida deberá tener muy en cuenta el de su más directo competidor si quiere ser incluido en el catálogo de prestaciones de las compañías aseguradoras y gestoras de prescripciones. El fabricante (Radius), una compañía emergente, deberá tener esto muy en cuenta cuando decida el precio de comercialización de Abaloparatida. [El nombre registrado de Abaloparatide todavía no se conoce cuando se redacta este artículo, agosto 2016].

Hasta ahora muchas compañías aseguradoras solo financian parcialmente los tratamientos con Teriparatida, dejando a los pacientes la alternativa de los más antiguos y baratos Bisfosfonatos. Éstos fármacos no contribuyen a la formación de hueso (actividad osteoblástica), limitándose a enlentecer la pérdida de masa ósea (actividad osteoclástica). Además, losBisfosfonatos están asociados con infrecuentes pero graves efectos adversos (necrosis mandibular tras intervenciones maxilofaciales) y fracturas de fémur inhabituales.

Muchos clínicos consideran inmoral el precio del Forteo® (Forsteo® en España), sobre todo porque muchos pacientes no pueden asumir el copago (en Estados Unidos) y prefieren no iniciar sus tratamientos, rechazando la opción de losBisfosfonatos por sus posibles efectos adversos, bien es verdad que deliberadamente exagerados por la industria farmacéutica que comercializa otras alternativas terapéuticas. Scott J. MacGregor, portavoz de Eli Lilly responde a las críticas por el elevado coste de Forteo® arguyendo que “su fabricación es cara”; y que “el laboratorio ha llegado a acuerdos con las aseguradoras para facilitar el acceso de los pacientes a los tratamientos”.

Abaloparatida, a semejanza de Teriparatida debe inyectarse diariamente. Pero, mientras Abaloparatidaestimula solo la actividad osteoblástica (formadora de hueso), Teriparatida (Forsteo®) estimula tanto la formación de masa ósea como su pérdida, si bien el balance neto es favorable a la osteogénesis.

Las valoraciones densitométricas muestran que el hueso osteoporótico parece rellenarse más rápidamente con Abaloparatida que conTeriparatida. Sin embargo, la limitación temporal del estudio clínico fase 3 no permite concluir que estas observaciones tengan su traducción a largo plazo en una disminución (estadísticamente hablando) del riesgo de fracturas. Los resultados con ambos medicamentos (Teriparatida y Abaloparatida) fueron manifiestamente mejores cuando se compararon frente a placebo. Al cabo de 18 meses de tratamiento, en el grupo de estudio tratado conAbaloparatida, solo 4 de 824 mujeres sufrieron una nueva fractura vertebral; éstas se produjeron en 8 de 818 mujeres en el grupo que recibió Teriparatida (grupo comparador); y en 30 de 821 mujeres del grupo placebo.

Este estudio se considera fundamental (pivotal en la jerga estadística) para la solicitud de autorización a la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana.

La osteoporosis, considerada generalmente una patología única, tiene sus matices, raramente tenidos en cuenta a la hora de instaurar el tratamiento más adecuado. Simplificando en extremo, existen dos tipos de osteoporosis: aquella con una rápida pérdida de masa ósea; y otra en la que la pérdida de masa ósea es normal, pero la formación de nuevo hueso (actividad osteoblástica) es insuficiente y existe una pérdida neta hueso. En el primer grupo de pacientes, la mejor opción terapéutica son los medicamentos que frenan la excesiva actividad osteoclástica, tales como los clásicos Bisfosfonatos y el reciente anticuerpo monoclonalDenosumab (Prolia®). En el segundo grupo de pacientes, los mejores fármacos son aquellos que dinamizan la formación ósea (osteogénesis): Teriparatida, y ahora Abaloparatida. [Además de Denosumab se ha comercializado otro anticuerpo monoclonal para el tratamiento de la osteoporosis: Romosozumab].

Con Teriparatida existe la limitación temporal de tratamiento a dos años, debido a un incremento del riesgo de cáncer óseo observado en estudios experimentales en ratas, empleando dosis varios órdenes de magnitud superiores que las equivalentes en terapéutica humana. Esta observación no se ha extrapolado a los pacientes. Sin embargo, dado que esta información se ha incluido en las fichas técnicas  (prospectos), las compañías aseguradoras la utilizan para limitar la financiación de los tratamientos a un máximo de dos años.

El desarrollo de Abaloparatida surgió de la investigación del cáncer. Dos endocrinólogos, Andrew F. Stewart, actual director de Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, en Icahn School of Medicine, adscrito al Mount Sinai Hospital, y su mentor,Arthur E. Broadus, de la Universidad de Yale, observaron que algunos pacientes con cáncer padecen hipercalcemia, un cuadro clínico muy grave, potencialmente mortal. Estudiando las razones de la hipercalcemia, derivada de una masiva liberación de calcio desde el esqueleto, descubrieron una hormona ignorada hasta ahora.

¿Cómo esta hormona, que causa depleción de calcio óseo, da lugar a crecimiento del hueso? A primera vista es contradictorio. La explicación radica en la manera como la hormona se segrega en sangre. Mientras un flujo continuo (tal como sucede durante la liberación fisiológica de la hormona) da lugar a la liberación de calcio desde el esqueleto a la sangre, la administración de una dosis (bolus) de la hormona – como acaece tras una inyección subcutánea – es osteogénica.

Teriparatida también lixivia calcio del hueso hacia la sangre cuando se administra de forma continua (infusión intravenosa), pero si se administra en forma de bolus estimula el turnover óseo, si bien el balance final es favorable, con ganancia neta de tejido óseo. De ahí su uso en terapéutica.

Cabe prever que si finalmente se autoriza la comercialización de  Abaloparatida, su prescripción estará sujeta a limitaciones. Previsiblemente irá dirigida a pacientes de alto riesgo, tales como los que desarrollen osteoporosis a edades relativamente tempranas; así como aquellos que hayan sufrido alguno de los infrecuentes efectos adversos de los Bifosfonatos.

Hay muchas cuestiones sin resolver. Su dilucidación requeriría la realización de estudios en grandes grupos de pacientes  a los que habría que monitorizar durante muchos años. Esto es técnicamente inviable. Por ello los Organismos Reguladores aprueban los nuevos fármacos contra la osteoporosis bajo criterio de “no-inferioridad” en relación a otros medicamentos similares ya comercializados.

Zaragoza, 29 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Virus Zika, riesgos de la infección

publicado a la‎(s)‎ 24 ago. 2016 11:12 por Lopeztricas Jose-Manuel

RIESGOS DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS ZIKA

Imágenes radiográficas de dos niñas gemelas nacidas de una madre infectada con el virus ZIKA

Como un macabro catálogo de escáneres cerebrales e imágenes ultrasónicas, un estudio detalla la devastación evidenciada en 45 niños brasileños nacidos de madres que experimentaron infección por el virus Zika durante su periodo gestacional. El estudio se ha publicado en el Journal of Radiology. Las imágenes muestran que los daños cerebrales causados por el virus Zika en los fetos van mucho más allá de la microcefalia (tamaño cerebral anormalmente pequeño), dando lugar a deformidades estructurales en sus cerebros.

Muchos de los recién nacidos tenían microcefalia, pero algunos de ellos mostraban también afectación de importantes estructuras cerebrales: el cuerpo calloso, que conecta los dos hemisferios cerebrales; el cerebelo, que juega una función trascendente en la coordinación de los movimientos y el lenguaje; los ganglios basales, involucrados en el pensamiento y las emociones.

Según Deborah Levine, directora de Obstretic and Gynecologic Ultrasound, en el Beth Israel Deaconess Medical Center, adscrito a la Universidad de Harvard, y una de las autoras del estudio, las anormalidades observadas muestran una disrupción muy temprana del desarrollo cerebral.

Casi todos los niños del estudio tenían problemas en el córtex, incluyendo depósitos grumosos de calcio en las neuronas. Las estructuras corticales continúan desarrollándose después del parto, por lo que es preciso monitorizar a estos niños para valorar el alcance real de estas lesiones corticales.

Las imágenes estudiadas proceden de 45 niños nacidos de madres con infección por virus Zika, 17 de ellas con confirmación microbiológica, y otros 28 con diagnóstico clínico, pero sin confirmación microbiológica. El trabajo consideró también otros 1.800 casos de microcefalia diagnosticados en el Instituto de Pesquisa, en Paraiba, noreste de Brasil. Tres de estos niños murieron al poco de nacer, realizándose necropsias.

Las imágenes incluidas al comienzo del artículo corresponden a dos gemelas. Ambas tenían microcefalia (un tamaño de la cabeza menor del normal), pero además mostraban pliegues y solapamientos de la piel que envuelve al cerebro.

La publicación de las imágenes, según los autores del estudio, tiene por objeto que los clínicos de todo el mundo tengan una idea más clara de los efectos asociados a la infección por el virus Zika en mujeres encinta.

El virus Zika es un tridente perverso: causa disgénesis, condición clínica en la que el cerebro no se desarrolla normalmente; mantiene los ventrículos cerebrales (espacios huecos en el interior del cerebro) llenos de líquido; y destruye partes del cerebro que ya se habían formado.

En algunos casos el tamaño del cerebro no está tan menguado como para ser catalogado de microcefalia, pero los ventrículos cerebrales están rebosantes de líquido que no puede ser drenado. En los escáneres tomados en la semana trigésimo sexta del período de gestación, y un día después del nacimiento, la cantidad de fluido es prominente. Parece como si existiera mucho cráneo y muy poco cerebro en su interior, esto es, como si el cerebro hubiese dejado de crecer y se hubiese plegado sobre sí mismo. ¿Cómo evolucionarán estos niños cuando crezcan? No se sabe; tal vez los ventrículos cerebrales, llenos de líquido, terminen por “estallar” y el cerebro colapse.

Un escáner cerebral en vídeo realizado con el cerebro de estos niños fue tomado su primer día de vida. El vídeo revela que los ventrículos cerebrales están tan llenos de líquido que resulta difícil observar materia gris.

Otra observación es que los recién nacidos permanecen en una posición contraída, sin mover sus manos y pies de modo normal. Esto parece deberse a que los nervios no se han desarrollado como debieran y la deficitaria inervación de los músculos imposibilita el movimiento de sus miembros.

Las dos hermanas gemelas que aparecen en la imagen que acompaña al artículo muestran un grado de afectación similar. No siempre es así; en otros gemelos, solo uno de ellos puede estar afectado de microcefalia. En las imágenes de las gemelas, no se observa prácticamente cuerpo calloso, una estructura que conecta los dos hemisferios cerebrales. No se sabe si esta trascendente estructura cerebral nunca llegó a formarse o fue destruida posteriormente por la infección vírica.

Zaragoza, 24 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Donald A. Henderson y la erradicación de la viruela

publicado a la‎(s)‎ 24 ago. 2016 9:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

DONALD A. HENDERSON Y LA ERRADICACIÓN DE LA VIRUELA

Donald A. Henderson y un ayudante vacunan a niños en una aldea etíope

A mediados de agosto (2016) falleció Donald A. Henderson, a la sazón 87 años. La noticia de su óbito, derivado de la infección post-quirúrgica estafilocócica tras una operación de cadera, pasó casi desapercibida en los medios de comunicación. Paradójicamente, el Dr. Henderson ha fallecido a consecuencia de una infección causada por Staphylococcus aureus, un germen Gram positivo, con un creciente número de cepas resistentes, sobre el que había realizado exhaustivas investigaciones.

Sin embargo, la contribución más trascendente a la Humanidad fue haber dirigido el programa que consiguió la erradicación de la viruela en todo el mundo.

A partir del año 1966, Donald A. Henderson dirigió la lucha de la Organización Mundial de la Salud contra el virus causante de la viruela. El progreso fue sorprendentemente rápido. Solo once años después, en 1977, se notificó el último caso de viruela en todo el mundo, aislado en el cocinero de un hospital somalí.

Tras la erradicación de la viruela, Donald A. Henderson pasó a ser decano de lo que hoy día es la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, actuando como asesor de bioterrorismo para varias Administraciones Federales estadounidenses.

El éxito con la viruela llevó a un entusiasmo desmedido, creyendo que otras infecciones (sarampión,poliomielitis o la dracunculosis) podrían erradicarse en poco tiempo. Aun cuando los logros  con la polio (apócope de poliomielitis) y la infestación por Dracunculus medinensis («gusano de Guinea») han sido importantes, no se ha conseguido la erradicación de ninguna de estas infecciones e infestaciones. [Los gusanos no infectan sino que infestan].

Hasta la fecha, solo otra infección ha sido eliminada de la tierra: la peste bovina, microbiológicamente muy relacionada con el sarampión humano, que mata sobre todo a ungulados[1]; y que causó una grave hambruna en África. La infección se consideró extirpada en el año 2011.

La lucha mundial contra la viruela se planificó como si de una batalla militar se tratase: muchos soldados (“trazadores” de brotes epidémicos y vacunadores) y unos pocos mandos, casi todos procedentes de Estados Unidos, la entonces Unión Soviética y, en menor número, otras naciones. La estrategia funcionó.

En conjunción con William H. Foege, en la actualidad consejero de Bill and Melinda Gates Foundation,Donald A. Henderson, un hombre visionario, tenaz y perspicaz según opinión general de quienes le trataron, logró ganar la batalla a un enemigo invisible e insidioso que durante siglos causó enormes sufrimientos a la Humanidad.

La viruela, infección causada por el virus variólico, era conocida como la «plaga roja» y también como el «monstruo manchado» por la desfiguración que causaba a quienes se contagiaban. Casi un tercio de los infectados morían, víctimas de neumonía o inflamación cerebral. Algunos de los supervivientes quedaban irremisiblemente ciegos debido a úlceras corneales.

Desde un punto de vista evolutivo se cree que el virus variólico deriva de la mutación de un virus de roedores, datándose el cambio genético hace alrededor de 10.000 años. En la momia del faraón Ramsés V[2] existen signos de viruela.

La viruela siguió haciendo estragos a lo largo de la Historia, influyendo, tanto como las guerras y los matrimonios, en el devenir de muchas líneas de sucesión, desde China a Europa.

La enfermedad fue llevada de modo inopinado a América durante el descubrimiento y conquista. Se estima que la mortandad en una población sin contacto previo con el virus superó en algunas comunidades el 80% de la población indígena, determinando el devenir de la Historia.

Tres presidentes norteamericanos sobrevivieron a la infección variólica: George WashingtonAndrew Jackson y Abraham Lincoln.

Ya en el siglo pasado (XX), antes de su extinción, la viruela se estima mató a más de 300 millones de personas.

Con anterioridad al siglo XVIII algunos pueblos de Asia Menor y el occidente de África practicaban una suerte de vacunación. Inoculaban para ello líquido de las pústulas o inhalaban las costras pulverizadas de los infectados que sobrevivían a la infección. La técnica fue importada a Europa desde Constantinopla (hoy Estambul) por la esposa de un diplomático británico, denominándose con el anglicismo “variolización”. Se trataba de una práctica arriesgada. Aquellos que no contraían la infección aguda, quedaban protegidos de por vida, y se convertían en fuente para nuevas “variolizaciones”. De alguna manera, este proceder contribuyó al éxito global de la vacuna posterior.

En el año 1796, Edward Jenner, un médico inglés, infectó de modo deliberado a un muchacho con pus de ampollas de la mano de una lechera que ordeñaba vacas. Estas mujeres contraían una forma leve de viruela (la versión bovina de la enfermedad) y se inmunizaban contra las versiones más agresivas de la viruela humana. Es, de hecho, el término vacuna deriva de vaca (vacca en latín).

Donald Ainslee Henderson nació un 7 de septiembre de 1928, en LakewoodOhio, Estados Unidos, hijo de un ingeniero de Union Carbide, y una enfermera. Se graduó en medicina en la UniversidadRochester, haciendo su período de residencia en el hospital CooperstownNew York.

En el año 1955 Donald A. Henderson se unió al Epidemic Intelligence Service, la élite del CDC (acrónimo de Centers for Disease Control and Prevention), y en el año 1960 pasó a ser responsable del servicio de vigilancia de enfermedades víricas. La viruela y el sarampión se habían erradicado prácticamente de los países occidentales tras la Segunda Guerra Mundial, pero su prevalencia continuaba siendo muy alta en Brasil, África y los países del sur de Asia.

En el año 1966 el Dr. Henderson se trasladó a Ginebra (Confederación Helvética), sede la Organización Mundial de la Salud, para dirigir la campaña mundial para la erradicación de la viruela.

La percepción de la Organización Mundial de la Salud era que se trataba de una misión imposible. Al objeto de no manchar la reputación de una personalidad médica de prestigio, la Organización eligió a un entonces joven médico, a la sazón residente en el Center for Health Security. Las campañas contra lafiebre amarilla y la malaria habían fracasado; y tanto Estados Unidos como la entonces Unión Soviética se focalizaron en la viruela. La Unión Soviética, que no creía en el éxito del ambicioso proyecto, prefirió que el responsable fuese un norteamericano, a fin de no asumir el desprestigio por el previsible fracaso.

Donald A. Henderson viajó con profusión a países golpeados por la viruela, muchos inmersos además en guerras civiles. De estos viajes aprendió la importancia de la diplomacia, algo que, a decir de quienes le conocían, no era un rasgo característico de su personalidad. Es bien conocido el enfrentamiento con las autoridades sanitarias soviéticas cuando éstas embarcaron un contenedor de vacunas con escaso potencial inmune.

Una de las prioridades era fabricar una vacuna liofilizada para soportar el calor tropical.

La logística de intentar vacunar a grandes poblaciones se mostró fútil. En su lugar puso en práctica la vacunación en círculos concéntricos, una estrategia que había sido desarrollada por accidente durante una campaña de vacunación cuando se produjo un brote de viruela en Nigeria en el año 1967 y las dosis de vacuna eran a todas luces insuficientes.

Para localizar los casos de viruela usó la ayuda de misioneros y trabajadores de las misiones, quienes recorrían los pueblos buscando personas infectadas. Se vacunaba a todas las personas que habían tenido contacto con los enfermos. En esta práctica se empleaba aproximadamente el 80% de las dosis; reservándose el 20% restante para personas con elevada movilidad (aquellos que acudían a los mercados y actuaban como potenciales diseminadores de la infección variólica).

La campaña contra la viruela triunfó justo a tiempo. Si hubiese tardado algunos años, probablemente habría fracasado, debido a la expansión del SIDA en África: El virus variólico atenuado que contiene la vacuna habría prosperado en pacientes inmunocomprometidos por la infección con el virus VIH.

Años después, el Dr. Henderson era muy solicitado como experto en bioterrorismo. En 1988 fue director fundador del Johns Hopkins Center for Civilian Biodefense Strategies, adscrito en la actualidad a la Universidad de Pittsburgh. Tras los ataques terroristas del 11-S y los posteriores envíos postales con ántrax (Bacillus anthracis), Donald A. Henderson llegó a ser asesor del Secretario de Salud y Asuntos Humanos (equivalente a nuestro Ministro de Sanidad y Consumo).

La lucha contra la viruela tenía algunas ventajas frente a otros virus: no existen animales que actúen como reservorios del virus variólico humano; la infección no pasa desapercibida porque las víctimas son fácilmente distinguibles por las marcas en su rostro; y  la vacunación otorga inmunidad de por vida. Otros virus se muestran más esquivos y los protocolos de erradicación se tornan inviables.

Un ejemplo es el virus de la polio: pueden existir docenas de portadores silentes antes que cause la enfermedad paralizante en un niño; la vacuna ha de conservarse y transportarse bajo refrigeración; son necesarias varias dosis para ofrecer una amplia protección, hasta 10 dosis en algunos niños; y, en casos raros, la vacuna hecha con virus atenuados (la vacuna de Albert Sabin) muta en serotipos más peligrosos, abriendo un nuevo frente que requiere una nueva vacuna y una nueva campaña de vacunación.

Si años atrás Donald A. Henderson se mostró contrario a que el virus de la viruela se conservase en laboratorios de alta seguridad en Estados Unidos y Rusia, la amenaza creciente de bioterrorismo le había hecho cambiar su modo de pensar.

Hay quien considera que su éxito debería haber sido reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Sin embargo, prevaleció el criterio de que se trató de un trabajo tan multidisciplinar que sería injusto adscribirlo a unas pocas personas. En cualquier caso ya no será posible, pues los estatutos del premio prohíben su concesión post-mortem.

[1] Ungulados, son animales que, como se infiere de su etimología, caminan con los extremos de los dedos de las patas, para lo que, en muchas ocasiones, están revestidos de pezuñas.

[2] Ramsés V: faraón egipcio quien reinó entre 1150 y 1145 A.C., en los tiempos de preponderancia de la adoración de Amón. De su reinado data el papiro deWilbour, en honor del egiptólogo norteamericano Charles Edwin Wilbour. El papiro se dedica a asuntos fiscales del Egipto de la época del faraón Ramses V.

Zaragoza, 24 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Demencia: concepto

publicado a la‎(s)‎ 19 ago. 2016 12:18 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 23 ago. 2016 8:39 ]


DEMENCIA: CONCEPTO

Demencia es la denominación genérica para un conjunto de síntomas que incluyen pérdida de memoria, deterioro significativo del razonamiento e imposibilidad de comunicarse de modo coherente. Se presenta con más frecuencia en la vejez, por lo que antiguamente se consideraba inherente a la senectud, de ahí que se enmarcase dentro del proceso fisiopatológico de senilidad. Aún hoy día existe el concepto erróneo de que demencia yenfermedad de alzhéimer son términos sinónimos.

De hecho, la enfermedad de alzhéimer es responsable del 60% al 80% de los cuadros de demencia. Y, con frecuencia, la pérdida de memoria (sobre todo memoria reciente) es la primera manifestación sintomática de la enfermedad de alzhéimer en muchas personas.

La segunda causa más frecuente de demencia, después de la enfermedad deAlöis Alzheimer, es la demencia de origen vascular, causada por un ictus[1](disminución brusca del riego en una región cerebral); otras causas de demencia incluyen corea de Huntington, enfermedad de Parkinson («parálisis agitante» se denominaba en un principio), así como diversas encefalopatías, de la que la más conocida es la enfermedad de Creutzfeldt Jacok. En algunos desafortunados pacientes pueden coexistir varias de estas enfermedades.

La demencia es la consecuencia clínica de un daño neuronal extenso. En el caso de la enfermedad de alzhéimer la sintomatología se desarrolla a la par que se forman depósitos de proteína amiloide (β-amiloide) y su ensamblaje en placas (depósitos neurofibrilares de proteína τ). La enfermedad de alzhéimer progresa invalidando al paciente, que termina por ser incapaz de hablar, responder a los estímulos ambientales e incluso deglutir. Desafortunadamente la progresión de la enfermedad es, hoy por hoy, irreversible.

Otras formas de demencia son reversibles. Entre éstas podemos citar: deficiencias vitamínicas, problemas tiroideos, tumores cerebrales, depresión grave, alcoholismo, yatrogenia medicamentosa y algunas infecciones (recordar que la enfermedad de Creutzfeldt Jacok es una infección irreversible causada por priones).

Otras formas tratables de demencia son debidas a hidrocefalia[2](acumulación de excesivo fluido cerebroespinal). Esta situación ha de resolverse mediante el drenaje quirúrgico del exceso de líquido, o implantando un shunt[3] que drene el exceso de líquido.

[1] Ictus (apoplejía): súbita debilidad de una parte del cuerpo, consecuencia de una interrupción de la perfusión sanguínea de una región cerebral de extensión variable.  El ictus puede ser isquémico (más habitual) o hemorrágico, este último derivando frecuentemente en ictus isquémico. Dependiendo de la región cerebral afectada, y su extensión, las consecuencias pueden variar desde una debilidad pasajera de un miembro  o una leve disfunción funcional (por ejemplo afasia) a una extensa y profunda parálisis, y coma irreversible.

[2] Hidrocefalia: contenido elevado de líquido cefalorraquídeo en los ventrículos cerebrales. Durante el desarrollo fetal y embrionario, antes de la consolidación del cráneo, la hidrocefalia hace que aumente, de manera fisiológica, el tamaño de la cabeza. Una vez terminado el desarrollo la hidrocefalia eleva la presión intracraneal, dando lugar a somnolencia y náusea. La hidrocefalia se asocia comúnmente a espina bífida. El tratamiento consiste en la derivación (shunt) hacia la cavidad abdominal (shunt ventrículo-peritoneal).

[3] Shunt: conexión de dos estructuras anatómicas mediante un canal. Puede ser una alteración genética (vg defecto del septo cardíaco que conecta dos cavidades del corazón), o realizado quirúrgicamente para el drenaje de una cavidad (vg corrección de la hidrocefalia).

Zaragoza, a 19 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

Zaragoza


Clomifeno y Frank Palopoli, su historia

publicado a la‎(s)‎ 18 ago. 2016 10:50 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 23 ago. 2016 8:39 ]

CLOMIFENO Y FRANK PALOPOLI

Frank Palopoli ha fallecido a los 94 años (agosto 2016) a consecuencia de un fracaso cardíaco. El equipo de investigación que dirigió logró la síntesis durante la década de 1950 de uno de los medicamentos con más trascendencia social, el Clomifeno comercializado por la compañía farmacéutica de William S. Merrell en el año 1967.

El citrato de Clomifeno permitió que millones de mujeres en todo el mundo lograsen ver cumplido su sueño de ser madres. Esta molécula, que el equipo dirigido por el Dr. Palopoli sintetizó y patentó, se comercializa hoy día en distintas versiones genéricas.

Una causa principal de infertilidad femenina se debe a la incapacidad de los ovarios para segregar óvulos durante el ciclo menstrual. Gracias a la administración de citrato de Clomifeno, alrededor del 80% de las mujeres consideradas infértiles lograban concebir, bien de modo natural, por inseminación intrauterina o por fecundaciónin vitro




Clomifeno tiene estructura no esteroidea. Es la mezcla de dos isómeros (cis trans)[1]. La mezcla equimolar(racémica) de los dos isómeros actúa como agonista parcial del receptorestrogénico, esto es, muestra actividad estrogénica a dosis bajas; y actividad anti-estrogénica a dosis superiores. La actividad anti-estrogénica reside principalmente en el isómero (E).

La actividad estimulante de la ovulación está relacionada con sus propiedades anti-estrogénicas.


Clomifeno induce la secreción de las hormonas gonadotróficas, probablemente por su efecto de retroalimentación (feedback) sobre los receptores hipotalámicos e hipofisarios (ver esquema del eje «hipotálamo ─ hipófisis ─ gónadas»).

Clomifeno es eficaz en la infertilidad, siempre que la mujer sea capaz de ovular (fallo ovárico secundario). Sin embargo, Clomifeno es ineficaz en la infertilidad de origen hipotalámico e hipofisario (fallo ovárico primario).

La pauta de administración en el tratamiento de la infertilidad ovárica es la siguiente: 50mg diarios iniciados el 5º día del ciclo menstrual, o cualquier día en caso de amenorrea. La ovulación se debe producir al cabo de entre 5 y 10 días de iniciar el tratamiento, debiendo “programarse” la fecundación natural coincidiendo con estas fechas. Si no se produce ovulación con la dosis de 50mg se prescribe una dosis de 100mg el ciclo siguiente. No se recomiendan más de 6 ciclos de tratamiento consecutivos. Entre cada ciclo de tratamiento es conveniente llevar a cabo una anamnesis de la mujer debido al riesgo de quistes o hipertrofia ovárica.

Clomifeno induce al organismo para que produzca mayores niveles hormonales y, de este modo, estimular los folículos ováricos para que segreguen óvulos a las trompas de Falopio[2].

De la trascendencia de este medicamento da cuenta que forme parte de la lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Frank Patrick Palopoli nació en Pittsburgh un 19 de febrero de 1922, hijo de una familia de inmigrantes italianos. Su padre, Francesco, era un trabajador de una acería. Su madre fuePaolina DiMauro (nombre de soltera).

Frank Patrick Palopoli se graduó en el año 1943 (Bachelor in Sciences) en la Universidad dePittsburgh. Participó en la Segunda Guerra Mundial en la Armada, realizando a su regreso un master en Química. Poco después se integró en la compañía farmacéutica fundada porWilliam S. Merrell, más tarde convertida en Merrell-Dow, y últimamente integrada en la multinacional francesa Sanofi Aventis. Inició su actividad como asistente de investigación durante la década de 1950, jubilándose en 1990 como director global de desarrollo químico.

Su equipo de investigación sintetizó Clomifeno en las postrimerías de la década de 1950, publicando el primer estudio clínico sobre la acción folículo-estimulante del fármaco en 1961. Clomifeno se introdujo en terapéutica en el año 1967.


El Dr. Palopoli dirigió también la investigación que condujo a la instauración delTamoxifeno con un tratamiento clásico del cáncer de mama, tras su fracaso como potencial anticonceptivo. Y, así mismo, contribuyó al desarrollo de Triparanol, el primerhipocolesterolemiante, retirado en el año 1962, poco después de introducido, debido a sus graves efectos tóxicos, que incluían cataratas y otros graves cuadros oftalmológicos, con frecuente resultado de ceguera irreversible.

El fabricante, William S. Merrell, que comercializó Triparanol como MER/29, fue condenado por maledicencia al conocerse que se habían manipulado informes internos del laboratorio que daban cuenta de la toxicidad del fármaco.

Obsérvese la proximidad estructural entre Clomifeno y Triparanol.

Diversas modificaciones sobre la estructura química del Clomifeno condujeron a la síntesis de Tamoxifeno, que continúa siendo una piedra angular en el tratamiento del cáncer de mama.

Recomendamos la lectura del texto: “Tamoxifeno: haciendo virtud de la necesidad” (www.info-farmacia.comLinkhttp://www.info-farmacia.com/historia/tamoxifeno-haciendo-vie

[1] En algunos textos los isómeros aparecen escritos como endoclomifeno(isómero E) y zucloclomifeno (isómero Z).

[2] Gabriele Falopio (1523-1562), anatomista y sacerdote, nacido en Módena, fallecido en Padua. Describió los conductos musculares (salpinges uterinas u oviductos) que conectan los ovarios con el útero. Así mismo llevó a cabo estudios anatómicos sobre el oído interno. Sin embargo su apellido ha perdurado porque los conductos (salpinges uterinas) se denominan «trompas de Falopio»).

Zaragoza, a 18 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

LMTX, posible fármaco para la enfermedad de alzhéimer

publicado a la‎(s)‎ 13 ago. 2016 9:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

LMTX: POSIBLE FÁRMACO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHÉIMER

 

El fármaco designado como LMTX ha sido objeto de un extenso ensayo clínico por su posible utilidad en la enfermedad de alzhéimer. El estudio ha valorado su posible utilidad a la hora de retrasar el deterioro cognitivo y la consiguiente mejora de las funciones de la vida diaria de estos pacientes. Considerado en conjunto, los resultados del estudio clínico han sido desesperanzadores. No obstante, un análisis más detallado evidencia relativa eficacia en un subgrupo de enfermos. El estudio clínico se presentó en Toronto, Canadá, durante laAlzheimer’s Association International Conference.

LMTX, desarrollado porTauRX Therapeutics, es el primer medicamento para la demencia de alzhéimer que actúa mediante un mecanismo novedoso, en el que se habían depositado muchas esperanzas: LMTXparece deshacer los agregados de proteína τ, un signo patognomónico de la enfermedad descrita inicialmente por el neurólogo bávaro Alöis Alzheimer.

Tras conocerse los primeros resultados del estudio clínico se produjo una reacción de frustración. Pero quizás haya un atisbo de esperanza.

Durante el estudio, LMTX mostró algún grado de beneficio clínico en el subgrupo de pacientes (15%) que tomaban el nuevo medicamento como único tratamiento. El 85% restante estaba formado por dos grupos de pacientes, uno que recibía LMTX y otro medicamento establecido para la demencia de alzhéimer, y un grupo tratado con LMTX y placebo. Así pues, los pacientes se distribuyeron de manera aleatoria en tres grupos:

a)      Tratados con LMTX en régimen de monoterapia.

b)      Tratamiento establecido + LMTX.

c)       Tratamiento establecido + placebo.

Como se ha escrito antes, los resultados favorables se obtuvieron solo cuando los pacientes recibieron LMTX en régimen de monoterapia, pero no cuando LMTX se asoció con un medicamento para el alzhéimer ya establecido.

No obstante los limitados resultados, Claude Wischik, director ejecutivo de TauRX Therapeutics, declaró que estaba prevista la solicitud de autorización a la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana), en base a un segundo estudio clínico, financiado por la propia compañía farmacéutica.

Muchos expertos independientes se muestran muy escépticos con este fármaco. No existe una explicación convincente de por qué LMTX consigue mejores resultados cuando se administra solo que asociado a un tratamiento estándar de la enfermedad.

La enfermedad de alzhéimer es un basurero de fármacos experimentales fracasados. El puñado de medicamentos que se han comercializado hasta ahora apenas modifican el curso de la enfermedad, logrando, en el mejor de los casos, un alivio temporal de algunos signos y síntomas, en algunos pacientes, y siempre limitados a los estadios iniciales de la enfermedad neurodegenerativa.

Tras un primer intento, relativamente abandonado, de modular neurotransmisores, la investigación se ha dirigido hacia la inmunoterapia, en un intento de impedir la formación de las placas de proteína amiloide-β, y su posterior acoplamiento en placas neurofibrilares. Esta compleja línea de investigación no ha proporcionado, hasta ahora, los resultados deseados. Algunos estudios plantean hoy día que la acumulación de proteína τ está más estrechamente relacionada con la progresión de la enfermedad que las placas de proteína amiloide-β, como se ha venido creyendo desde los primeros estudios histológicos post-mortem.

El fármaco desarrollado por TauRX Therapeutics abre una nueva línea de investigación. A pesar de estos primeros resultados poco estimulantes, otras multinacionales la consideran una opción de futuro. Así, Eli LillyBiogenRoche Ltd., y otras, mantienen abiertas líneas de investigación.

La empresa TauRX Therapeutics surgió tras realizar Claude Wischik su tesis doctoral en laUniversidad de Cambridge, Reino Unido, durante la década de 1980. TauRx Therapeuticsopera privadamente en Aberdeen, Escocia, y en la ciudad estado de Singapur (Asia). Sus patrocinadores incluyen, entre otros, a Genting Berhad, una compañía de inversión malaya, yTemasek, una compañía singapuresa con vínculos gubernamentales.

LMTX, primer fármaco desarrollado por TauRX Therapeutics, es un derivado del colorante azul de metileno (ver estructura química al inicio del artículo). El fármaco también se está ensayando como tratamiento de la demencia frontotemporal. [La demencia frontotemporal es una denominación relativamente inespecífica para un conjunto de demencias, de los lóbulos frontal y temporal, cuya sintomatología viene determinada por las regiones involucradas. La conducta (región frontal) y el lenguaje (lóbulo temporal) suelen verse más afectadas. Es frecuente errar en el diagnóstico, confundiéndolas con enfermedades psiquiátricas graves o con demencia de alzhéimer].

El primer ensayo clínico con LMTX en la enfermedad de alzhéimer se conoció ya en el año 2008. Los resultados fueron equívocos: una dosis baja del fármaco consiguió enlentecer el declive cognitivo. Sin embargo, una dosis más elevada no mostró beneficio alguno. La compañía arguyó que se trataba de un problema con la formulación galénica de la dosis más elevada.

El estudio clínico, fase III, ahora presentado incluyó a 891 pacientes de 16 países distintos con diagnóstico confirmado de enfermedad de alzhéimer en estadios leve a moderado. Todos los pacientes se distribuyeron en tres grupos, tratados respectivamente con LMTX a dosis baja, LMTX a una dosis más elevada, o placebo. [El placebo contenía también una mínima cantidad de LMTX al objeto de colorear la orina de azul verdoso, igual que hace LMTX. Esta argucia hacía posible que el ensayo fuese doble-ciego]. El subgrupo de pacientes que solo fue tratado con LMTX mantuvo su función cognitiva estable (escala ADAS-cog) durante 15 meses (duración del ensayo).

La atrofia cerebral, determinada por resonancia magnética, fue mucho menor en el subgrupo de pacientes tratados únicamente con LMTX, en relación a los otros dos grupos de tratamiento.

Los únicos efectos adversos descritos durante el estudio fueron náusea, diarrea y molestias urinarias.

Una trascendente cuestión, no resuelta, es porqué LMTX no funciona cuando se administra junto con otros medicamentos para la demencia de alzhéimer.

Zaragoza, a 13 de agosto de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Experimentación con células madre

publicado a la‎(s)‎ 11 ago. 2016 12:11 por Lopeztricas Jose-Manuel

EXPERIMENTACIÓN CON CÉLULAS MADRE


El jueves, 4 de agosto (2016) los National Institutes of Health de Estados Unidos hicieron pública su intención de levantar la prohibición de injertar células madrehumanas en embriones de animales de experimentación. Así se refiere en el blogde Carrie Wolinetz, director asociado de política científica.

Estos experimentos se diseñan para que animales experimentales actúen como fabricantes de tejidos y órganos humanos. El objetivo es doble: de un lado, se trata de investigación básica; y, en un sentido finalista, la aplicación de los hallazgos teóricos en terapéutica clínica. Un aspecto que emerge siempre cuando se plantean estas técnicas experimentales es la idoneidad ética de tales prácticas experimentales. Estas cuestiones son más teóricas que reales.

Cuando se inyectan en un embrión animal, las células madre (células indiferenciadas con todas sus potencialidades) no solo se diferenciarán, y dividirán, en el tejido deseado, sino en otros muy distintos, incluyendo el tejido nervioso. Se puede especular con la “humanización” del cerebro del animal; y yendo más lejos, con la manipulación de una estructura compleja surgida tras miles de años de filogenia.

Los National Institutes of Health acaban de establecer un período de 30 días para recibir alegaciones tanto desde estamentos políticos como científicos. Así pues, el levantamiento de la restricción se prevé para los últimos día de septiembre (2016).

Los National Institutes of Health financian este tipo de estudios, de tal suerte que han impuesto una moratoria hasta que, en septiembre de 2016 se tome una decisión relevante. Los National Institutes of Health se hallan preocupados por lo que algunos consideran quimeras, palabra que proviene de una deidad de la mitología griega con cuerpo mitad león, mitad serpiente.

En el ámbito científico, la moratoria representó un grave contratiempo para diversos proyectos de trasplante de células madre en el Boston Children’s Hospital, deBostonMassachusetts, Estados Unidos. Apenas dos meses después de iniciada la moratoria, los National Institutes of Health organizaron una conferencia para debatir el tema desde enfoques tanto éticos como científicos.

En la actualidad hay dos proyectos de investigación pendientes de valoración por un comité de ética, etapa previa para poder obtener financiación pública. El primero implica la adición de células madre humanas a embriones de animales antes de que éstos alcancen un estadio de desarrollo suficiente para la aparición de órganos perfectamente diferenciados. Dado que los primates (monos y chimpancés) son, desde un punto de vista genético, tan próximos a los humanos, la investigación debe esperar a que los embriones de los simios estén suficientemente desarrollados antes de añadir células madre humanas con fines de investigación.

El segundo experimento prevé introducir células madre en embriones de roedores, si bien en este caso, las células madre humanas introducidas podrían llegar a modificar la estructura cerebral de los animales totalmente desarrollados. En este caso, al menos conceptualmente, se podrían crear quimeras de humano y roedor. [Las células madre de origen humano se podrían introducir y diferenciar en el tejido nervioso del roedor].

Los National Institutes of Health mantendrán la prohibición de experimentar con espermatozoides u óvulos humanos en embriones animales enucleados.

Sin embargo, hay que recordar que la regulación de experimentación con células madre solo afecta a los proyectos con financiación pública, pero no a los que se lleven a cabo con dinero de fundaciones privadas.

En este aspecto se están llevando a cabo experimentos muy arriesgados: un equipo de científicos introdujeron células madre de rata en un embrión de ratón cuyas células habían sido modificadas genéticamente de tal suerte que no pudiesen diferenciarse en células pancreáticas. El ratón terminó por formar un páncreas de rata.

El siguiente paso es, siguiendo este proceder, conseguir que cerdos puedan fabricar órganos tales como hígado o riñones humanos, como fuente para trasplantes.

Incluso un equipo está ensayando la introducción de células madre de origen humano en embriones de ratones con la esperanza de poder descifrar aspectos, hoy ignorados, de graves enfermedades psiquiátricas humanas.

Estos experimentos son ciencia de vanguardia para algunos, e inquietantes, casi obscenos, para otros. Esta percepción es común cuando la ciencia bordea sus propios límites. Pero el propio progreso desplaza estos límites, así como su aceptación social. Así acaeció cuando se planteó la posibilidad de realizar un trasplante de corazón a mediados de la década de 1960, siendo hoy día una técnica incuestionada y casi rutinaria.

Hay dos cuestiones ante las que se adoptan posturas distintas, aun cuando subyace en las mismas un idéntico proceso técnico. De un lado la adición de ADN[1] de una especie en otra para obtener, por ejemplo, alimentos modificados genéticamente; de otra parte, la introducción de células madre de una especie en otra como fuentes de tejidos y órganos para trasplante. Mientras no se cuestiona la importancia y utilidad de los denominados alimentos transgénicos, existe mucha controversia por lo que respecta a los animales quiméricos. Al fin y al cabo, en ambas situaciones lo que se está transfiriendo entre especies es ADN.

Tal vez la farmacología del futuro nos deba acostumbrar a intercambiarnos células entre humanos, y entre animales y humanos. El progreso nos ha hecho socialmente quiméricos. Tal vez estemos en la antesala de convertirnos genéticamente en quimeras como estrategia de control y superación de graves enfermedades, hoy por hoy, irreversibles.

[1] ADN, acrónimo de Ácido DesoxiRibonucléico.

Zaragoza, 11 de agosto, 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Terapia con células madre

publicado a la‎(s)‎ 11 ago. 2016 10:57 por Lopeztricas Jose-Manuel

TERAPIA CON CÉLULAS MADRE


¿Cómo han surgido [3] centenares de clínicas, incluso cadenas de clínicas, que ofertan tratamiento con células madre para casi cualquier enfermedad, desde traumatismos, artritis, osteoartritis, distrofias musculares, esclerosis lateral amiotrófica; e incluso ictus, parálisis cerebral, cáncer o autismo?

Viajemos en el tiempo diez años atrás:

El concepto de célula madre no es sencillo. Las células madre no se distinguen por su aspecto sino por su comportamiento. Las más versátiles son las células madre de origen embrionario, aisladas inicialmente de ratones hace algo más de tres décadas. Éstas procedían de embriones en los estadios iniciales de su desarrollo (blastocito o, a lo sumo, gástrula). Son células con la potencialidad de convertirse en prácticamente cualquier estirpe celular. De ahí que también nos refiramos a ellas como «células troncales». Generalmente proceden de embriones sobrantes de las técnicas de fecundación in vitro. Aun cuando se conservan bajo refrigeración, se pueden descongelar y cultivar in vitro. Sin embargo, una vez en cultivo su diferenciación ulterior no es uniforme ni predecible.

Las células madre de origen embrionario se diferencian en una mezcolanza de tipos celulares. Esta divergencia se puede encauzar modificando las características del medio de cultivo, por ejemplo añadiendo factores exógenos. La importancia de evitar una diferenciación incontrolada se justifica por el riesgo de que se produzca un teratoma, o porque la deriva celular sea no dé lugar a la estirpe celular deseada. Ambas situaciones se han presentado durante la investigación con células madre. Además existe el riesgo de que panel antigénico de las células troncales desencadene una respuesta inmunitaria del paciente potencial. Este último problema se podría solventar mediante la extracción de las células del propio paciente y su clonación posterior.

La clonación es una manera de retrotraer las células adultas a su estadio embrionario. El organismo humano adulto consta de aproximadamente 200 tipos celulares distintos, todas ellas formadas a partir de células madre (células troncales) en un proceso irreversible.

La biotecnología permite extraer el núcleo de un óvulo fecundado y reemplazarlo por el núcleo de una célula somática. El óvulo así modificado comienza a dividirse tal como lo haría si fuese a formar un embrión normal. Se ha reprogramado el óvulo con el material genético de una célula somática; o, dicho de otra forma, se ha reprogramado la célula somática retrotrayéndola a un estadio embrionario, con potencialidad de dividirse de modo clónico.

Llegados a este punto surgieron cuestiones éticas, todas ellas en el ámbito de la teorización especulativa. Los experimentos que pretendieron producir animales mediante clonación de células somáticas fracasaron por la elevada tasa de deformidades y la elevada mortalidad. Si bien la clonación con fines reproductivos es científicamente muy improbable y éticamente reprobable en humanos, la clonación con fines terapéuticos regeneradores es, al menos conceptualmente, muy interesante.

La partenogénesis, que se presenta en la Naturaleza en animales relativamente simples, posibilita producir células madre embrionarias sin necesidad de transferencia nuclear. Conceptualmente consiste en engañar químicamente un óvulo sin fecundar para que comience a dividirse tal que hubiese sido fecundado. Losseudoembriones obtenidos (partenotas) se cultivan más fácilmente que los embriones obtenidos mediante transferencia nuclear (ver párrafo previo). Además, los partenotas (seudoembriones) contienen los genes de un solo progenitor, si bien duplicados. Se reducen así a la mitad las posibles combinaciones de antígenos y, por consiguiente, la probabilidad de rechazo.

Las células troncales paradigmáticas del organismo adulto son las células hematopoyéticas. Se diferencian (ver esquema que acompaña al texto) en más de media docena de células especializadas y algunos elementos formes, tal como los eritrocitos; y éstos lo hacen a un ritmo impresionante: 350 millones cada minuto. Otros órganos también se reparan con considerable rapidez. Así sucede con la piel; y el hígado, capaz de regenerar el 50% de su peso (1,5Kg) en aproximadamente 1 semana. Por razones que desconocemos, otros órganos como cerebro y corazón no pueden auto-repararse a pesar de contar con células madre, como queda de manifiesto en estudios histológicos.

Existe una cuestión trascendente: la trans-diferenciación, esto es, si una célula madre procedente de un tejido puede diferenciarse en un tejido distinto. Esta pregunta se planteó durante los estudios sobre trasplantes de médula ósea. Se hallaron células del donante en una amplia variedad de tejidos del receptor. Se consideró posible que, bajo determinadas circunstancias, las células troncales de la médula ósea podrían regenerar cualquier parte del organismo. Esta estrategia no ha dado los resultados esperados.

Se han obtenido algunos éxitos que mantienen la esperanza de mayores logros en el futuro. El proyecto alemán TOPCARE-AMI [7] fue un estudio llevado a cabo en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio. Se inyectaron células del propio corazón del paciente en la arteria donde se había localizado la obliteración que condujo al infarto. Al cabo de cuatro meses la extensión del tejido necrosado se había reducido un 36%, y los parámetros de función cardíaca mejoraron un 10%.


El principal problema para realizar este tipo de estudios es la dificultad de aislar células troncales en los tejidos, dada su escasez y la falta de marcadores específicos. Esta circunstancia redirige la investigación hacia la búsqueda de sustancias que hagan migrar las células troncales al tejido lesionado. Una de estas sustancias es la IGF1 (Insulin Growth Factor tipo 1). Antonio Musarò, de la Universidad La Sapienza (Roma) ha demostrado que IGF1 atrae células madre al lugar de la lesión. Y no solo eso: también promueve la reversión de las células dañadas a su estadio de potencialidad primigenia. Este proceso de des-diferenciación constituiría la meta de la medicina regenerativa.

Resulta difícil de explicar, pues, el auge de clínicas que ofrecen tratamientos “terapéuticos” no desarrollados bajo criterio de evidencia científica.

En la web de una clínica ortopédica se oferta el tratamiento con células madre para restaurar tejido degenerado a la vez que se consigue alivio del dolor. En otra se promociona para pacientes con enfermedades neurodegenerativas usando la siguiente argumentación: “la naturaleza regenerativa de células madre de tejido adiposo pueden ayudar a mejorar la degeneración y aliviar los síntomas asociados con la enfermedad”. Muchos científicos vinculados con la investigación con células madre han expresado su disgusto con la rápida proliferación de este tipo de clínicas que ofrecen terapias pretenciosamente vanguardistas sin que exista un respaldo científico.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana permite a estas clínicas inyectar a pacientes sus propias células madre, o extractos tisulares de las mismas, tras una mínima manipulación in vitro. Se presupone que una vez re-injertadas funcionarán como células normales del tejido en cuestión [4].

Estas clínicas se sitúan en los márgenes de la legalidad, ofreciendo células de líquido amniótico (no sometidas a regulación alguna por la FDA); en otras ocasiones se publicitan células madre obtenidas de la sangre o grasa de una persona para tratar una enfermedad neurológica, tal como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple. Es muy poco probable que estas células se conduzcan como células normales del tejido cerebral.

Por otra parte no existe registro alguno de estas clínicas por lo que no se sabe cuántos pacientes han sido tratados, ni las consecuencias de estas terapias no avaladas científicamente.

Las clínicas declaran que se ajustan a las regulaciones establecidas por la FDA. Además suelen incluir en su promoción online vídeos con pacientes que declaran espectaculares mejorías de sus graves cuadros clínicos mediante la terapia con células madre.

En el otro lado se hallan las sociedades corporativas médicas. Así, Insoo Hyun, profesor de Ética en Case Western Reserve University, y antiguo responsable de Ética en la International Society for Stem Cell Research, declaró que “estas clínicas cuentan con un equipo médico, y el código deontológico les obliga a usar solo aquellos tratamientos basados en la evidencia”. Las sociedades médicas pueden asesorar pero carecen de poder ejecutivo. Esta es la opinión de George Q. Daley, investigador de células madre de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, y actual responsable de la International Society for Stem Cell Research. La disputa entre las sociedades científicas y las clínicas es como el juego del “gato y el ratón”.

Mientras los estudios científicos buscan evidencias tras laboriosos y tediosos estudios clínicos, las clínicas intentan atraer a los pacientes mediante una atractiva publicidad en la que nunca faltan vídeos con emocionales historias personales.

Un aspecto que mantiene el negocio de las clínicas de terapia con células madre es que muchos pacientes llegan a gastar importantes sumas de dinero en terapias que no cuestionan. Si los resultados no son los esperados, prefieren mantener el anonimato, a veces por vergüenza, otras por cláusulas de confidencialidad que firmaron antes de acceder a los tratamientos. Los litigios en que podrían verse involucrados son muy costosos; y no pocas veces han gastado ya demasiado dinero para iniciar procesos judiciales de dudoso resultado.

Recomendamos así mismo la lectura del texto Handbook of Stem Cells [5].

El Dr. Knoepfler tiene un blog que recibe consultas de muchos pacientes de estas clínicas. Por las razones expuestas en el párrafo previo, son renuentes a dar sus nombres y contar sus casos de manera personalizada. Sencillamente buscan en el blog un cauce de desahogo.

Muchas personas que acuden a estas clínicas sobrevaloran los supuestos éxitos, mientras desdeñan cualesquiera historias de fracasos o las advertencias precautorias del mundo académico.

Aunque víctimas de la desregulación, las historias, algunas trágicas, de muchos pacientes pueden conducir a que la FDA termine por tomar cartas en este grave asunto. Este es otro ejemplo de que la desregulación y el liberalismo económico no mejoran los estándares de vida de la mayoría de la población. Muy al contrario.

Bibliografía:

1.-    Musarò, A., et al. Stem cell-mediated muscle regeneration is enhanced by local isoform of insulin-like growth factor 1. Proc Natl Aca Sci 2004; 101(5): 1206-10.

2.-    Rosenthal, N. Prometheu’s Vulture and the Stem-Cell Promise. N Engl J Med 2003; 349: 267-74.

3.-    Regenberg AC, et al. Stem cell “Wild West” takes root amid lack of US regulation. Stem Cells 2009; 27: 2312-19.

4.-    Turner LG. Federal Regulatory Oversight of US Clinics Marketing Adipose-Derived Autologous Stem Cell Interventions: Insights from 3 New FDA Draft Guidance Documents. Mayo Clinic Proceedings 2015: 50(5): 567-571.

5.-    Lanza R., et al. Handbook of Stem Cells, vol 1 y 2. Elsevier/Academic Press 2004.

6.-    Lanza R., et al. Regeneration of the Infarcted Heart with Stem Cells Derived by Nuclear Transplantation. Circulation Research 2004; 94: 820-927.

7.-    Leitsner DM., et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhacement in acute myocardial infarction (TOPECAR-AMI): final 5-year results suggest long-term safety and efficacy. Clin Res Cardiol 2011; 100(10): 925-34.

Zaragoza, agosto 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Human Connectome Project

publicado a la‎(s)‎ 29 jul. 2016 10:48 por Lopeztricas Jose-Manuel

HUMAN CONNECTOME PROJECT


Imagen del hemisferio cerebral izquierdo (en falso color a fin de resaltar las características buscadas). Muestra áreas en rojo con elevado contenido de mielina, y otras coloreadas en azul e índigo, escasamente mielinizadas.

El cerebro es un órgano de tacto gelatinoso de un peso aproximado de 1,5Kg, con aparente uniformidad en su aspecto exterior, pero con pliegues y hendiduras tras los que esconden territorios invisibles a primera vista. Cada región del cerebro está especializada de tal suerte que algunos grupos de neuronas se muestran activas (química y eléctricamente) coincidiendo con determinadas actividades tales como leer o levantar las manos.

El miércoles, 20 de julio de 2016, se publicó un espectacular mapa del cerebro en el que se detallan alrededor de 100 nuevas regiones no identificadas hasta ahora. El trabajo es trascendente, por cuanto contribuye a una visión más  detallada de la maquinaria en que se sustenta la mente humana.

Los pormenores de este mapa allanará el arduo sendero que sigue la ciencia para desentrañar aspectos tan importantes como el desarrollo infantil, nuestro devenir existencial y la corrupción del funcionamiento cerebral asociado a enfermedades crónicas como la esquizofrenia o degenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson o la demencia de alzhéimer, por citas dos bien conocidas.

Este mapa ha sido creado usando sofisticadas herramientas tecnológicas e informáticas, desarrolladas por mentes científicas que tratan de desentrañar cerebros similares a los suyos. Tal vez la tarea sea imposible, como si tratáramos de levantarnos del suelo tirando de los cordones de nuestros zapatos. Quizás este intento de comprendernos a nosotros mismos tope con una imposibilidad que se halla más allá de la física, imbricada en la metafísica. No obstante, la investigación continúa a pesar de los escasos progresos logrados en la comprensión del funcionamiento cerebral. La perseverancia es probablemente otra característica de nuestro cerebro, que nos ha hecho humanos. De momento, los estudios han permitido encontrar “terra incognita” en algunas regiones profundas de ese quilo y medio de aparente infinita complejidad. En cualquier caso, este nuevo mapa del cerebro representa el intento más amplio de cuántos se han realizado hasta ahora.


Un aspecto a considerar es que el nuevo atlas representa las últimas palabras de un proceso del que desconocemos la sintaxis. Todos los neurocientíficos comparten la opinión de que se tardará décadas descifrar qué funciones, generales o relativamente específicas, realiza cada región del tejido nervioso. Remedando la informática, podíamos estar en la versión 1.0 de la comprensión de nuestro cerebro.

Los primeros indicios de la geografía oculta del cerebro humano emergieron hace más de 150 años. En 1860, Paul Broca[1] investigaba a dos pacientes que eran incapaces de hablar sin que existiese impedimento fisiológico alguno. La necropsia de sus cerebros mostró que ambos pacientes tenían dañada la misma región del córtex cerebral. [El córtex o región cortical del cerebro es una fina capa de varios milímetros donde se integran las tareas más complejas de la condición humana]. A esta región del córtex se la denomina desde entonces Área de Broca. Estudios posteriores han demostrado que esta región permanece activa cuando la persona habla o escucha una disertación ajena.

A finales del siglo XIX un grupo de investigadores alemanes identificaron otras regiones de la corteza cerebral, cada tipo organizado en grupos uniformes de estirpes celulares. En el año 1907, Korbinian Brodmann[2] publicó un catálogo de 52 regiones cerebrales.

Desde entonces, los científicos han descrito regiones diferenciadas, otorgando nombres en función de criterios particulares, bien por su localización o su apariencia. Esta manera particular, probablemente poco operativa, de designar las distintas regiones del cerebro, se ha mantenido y continúa estando vigente.

Hace ahora tres años, el equipo del Dr. Glasser creó una novedosa sistemática. Partieron de la inmensa colección de datos del Human Connectome Project, llevado a cabo con 1.200 voluntarios y el empleo de poderosos escáneres.

El grupo de investigación registró imágenes de alta resolución del cerebro de cada participante mientras llevaban a cabo diversos test de memoria, lenguaje y otras habilidades del pensamiento. Con la tecnología aplicada se ha mapeado el córtex cerebral con un grado de detalle nunca logrado hasta ahora.

Además de indagar la actividad cerebral, los científicos también han estudiado su anatomía. Por ejemplo, se ha determinado la cantidad de mielina, una compleja sustancia grasa que recubre algunos axones (prolongaciones de las neuronas). Se hallaron notables contrastes en la concentración de mielina entre regiones próximas de la corteza cerebral.

Un complejo programa informático procesó la información procedente de 210 cerebros para discriminar regiones discretas del córtex.

El mapa obtenido por computación incluye 83 áreas, tales como el área de Broca, pero incluye también otras 97 áreas, desconocidas hasta ahora.

Durante la década de 1950 investigadores alemanes comunicaron la diferenciación de una región del cerebro con neuronas apenas mielinizadas, en relación con las neuronas de regiones próximas. Sin embargo, este hallazgo paso desapercibido en la literatura científica. El actual proyecto ha redescubierto ésta región sin par, designada 55b, mostrándose eléctricamente muy activa cuando nos cuentan historias, y estando relacionada con el área de Broca.

Por ejemplo los científicos han clasificado el córtex prefrontal dorsolateral en doce regiones menores. Estas áreas se hallan activas cuando se llevan a cabo tareas tan dispares como la toma de decisiones o experimentamos el sentimiento de decepción. Es posible que en un futuro no lejano se pueda asociar cada sentimiento o percepción con un área cada vez más específica.

El programa informático es tan sofisticado que permite identificar regiones discretas, aun cuando éstas adopten formas inusuales. Doce de los cerebros estudiados tienen una región 55b que está, a su vez, subdividida en regiones diferenciadas. Nadie sabe la razón, así como tampoco cómo se traduce este hecho en el patrón del lenguaje de estas personas, sin diferencias aparentes.

Además de discriminar nuevas regiones, estos estudios podrían permitir comenzar adesentrañar el engranaje entre distintas zonas cerebrales, bien definidas unas, otras apenas perfiladas en la actualidad.

Otro aspecto intelectualmente atractivo es la relación entre la genética y la especialización de las distintas regiones del cerebro. Parece un teorización sugestiva pensar que la expresión genética varía no solo entre distintas regiones cerebrales, sino en distintos momentos en una determinada área.

¿Y qué decir de la relación entre cultura (un concepto tan ambiguo) y función cerebral?; cómo ésta condiciona aquella; y cómo la cultura modula nuestra actividad cerebral más sofisticada.

Tal vez la pequeñez de las unidades funcionales del cerebro (fundamentalmente neuronas, pero también otras estirpes celulares) hace posible que el conjunto se comporte como un sistema integrado enormemente maleable de exquisita y elegante precisión.

[1] Paul Broca: neurólogo, antropólogo y filántropo francés del siglo XIX. Centró sus investigaciones en pacientes con afasia de origen sifilítico.

[2] Korbinian Brodmannneurofisiólogo prusiano del siglo XIX. Publicó el primer mapa de las áreas cerebrales en el año 1909. En este mapa discriminaba 43 regiones por su distinta tinción, el método más avanzado de su época para llevar a cabo estudios histológicos. [Durante el siglo XIX la histología constituía un área troncal de las ciencias médicas]. Además, Brodmann pergeño las primeras relaciones entre la ontogenia y función cerebral.[La ontogenia es la rama de la ciencia que estudia el desarrollo de un organismo desde sus primeros estadios de desarrollo hasta su senescencia].

Zaragoza, 29 de julio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Rosuvastatina cálcica: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 19 jul. 2016 9:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

ROSUVASTATINA CÁLCICA: INFORME TÉCNICO


Rosuvastatina es un hipocolesterolemiante del grupo de las estatinas(«inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa», la enzimaalostérica que cataliza la primera etapa en la síntesis de colesterol).

Numerosos estudios epidemiológicos han confirmado una relación inequívoca entre las concentraciones de colesterol, específicamente LDL[1]-colesterol, y la aparición de enfermedad cardíaca coronaria. [La aterosclerosis es el principal factor que desencadena la enfermedad de las arterias coronarias]. Por otra parte, la dislipidemia es uno de los muchos determinantes modificables vinculados con el ictus[2] y la enfermedad vascular periférica[3].

Los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductas» constituyen, hoy por hoy, una piedra angular en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Todas lasestatinas son sosias farmacológicas de un intermediario de la reacción enzimática catalizada por la “hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa”, inhibiendo de esta guisa la síntesis de mevalonato, precursor de la síntesis de colesterol.

La inhibición de la biosíntesis de colesterol es una de las aproximaciones terapéuticas más eficientes para disminuir las concentraciones de colesterol en plasma.

Todos los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa» disminuyen la mortalidad global de tipo cardiovascular, mediante la reducción primaria ysecundaria de la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria en un amplio rango porcentual: 25% a 60%.

Rosuvastatina se formula como sal cálcica (ver estructura química al inicio del artículo).

Rosuvastatina es una de las estatinas de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica u homocigótica.

Existen otros dos medicamentos para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica: Lomitapide (Juxtapid®) que recibió la recomendación de autorización por parte de un comité asesor de la Food and Drug Administrationnorteamericana en octubre del año 2012; y Mipomersen (Kynamro®) autorizado en enero del año 2013. Mipomersen representa el primer medicamento que actúa a través de la tecnología del «ARN anti-sentido». Para mayor información sobre estos fármacos, consulte la página web http://www.info-farmacia.com/bioquimica/lafdaapruebakynamromipomersenparalahipercolesterolemiafamiliar.

CINÉTICA DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es, detrás de la Pravastatina, la estatina más hidrófila [log D a pH 7,4 es de -0,33].

Rosuvastatina muestra una relación lineal entre dosis, CMÁX., y AUC24 (estudios clínicos aleatorizados, controlados frente a placebo, y con doble ocultación, realizados en voluntarios sanos, usando un amplio rango de dosis diarias: de 20mg a 80mg. La relación lineal anterior justifica que no se produzca acumulación de fármaco cuando se logran las concentraciones de estabilización (CSS), al cabo de 7 días de tratamiento, tal como se evidenció en estudios en que se usaron dosis diarias de 40mg, las más habitualmente prescritas. Con la posología de 40mg q.d.[4], la CSS ≈ 37mcg/L. La T1/2, β ≈ 20 horas; y la AUC24 ≈ 256mcg/L x hora.


Rosuvastatina se metaboliza en una extensión muy limitada, habiéndose aislado un único metabolito,  N-desmetil-Rosuvastatina (estudios in vitro). La administración de una dosis de 20mg de Rosuvastatina* (radiactiva) a seis voluntarios sanos mostró que aproximadamente el 90% del fármaco se recuperó en heces, y el 10% restante en orina. Del 90% recuperado en heces, 92% lo fue como Rosuvastatina sin metabolizar, y el 8% restante como Rosuvastatina N-desmetilada.

Dada su escasa metabolización, la cinética de Rosuvastatina no se afecta por el fallo hepático moderado (Child Pough clases A y B). Por la misma razón (escaso metabolismo hepático), Rosuvastatina tiene poca propensión a interacciones farmacológicas. Las potenciales interacciones y su importancia clínica deben consultarse en la siguiente página web de Atención Farmacéutica (www.farmacialasfuentes.com).

CONSIDERACIONES SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS.-

El potencial hipocolesterolemiante de la Rosuvastatina se ha establecido en una serie de estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, con doble-ocultación, llevados a cabo en pacientes con concentraciones de LDL-Colesterol ≥160mg/dl e <250mg/dl [≥4,1mmol/L e <6,5mmol/L]. Los comparadores en estos ensayos clínicos fueron AtorvastatinaPravastatina y Simvastatina.

Estudios adicionales han evaluado la eficacia de Rosuvastatina en pacientes conhipertrigliceridemia, con valores de triglicéridos[5] séricos ≥7,76mmol/L e <20,69mmol/L; habiéndose valorado también en dislipidemias mixtas (LDL-Colesterol ≈3,7mmol/L), hipercolesterolemia familiar homocigótica (LDL-Colesterol > 13mmol/L), e hipercolesterolemia familiar heterocigótica (LDL-Colesterol ≥5,69mmol/L e <12,93mmol/L). En estos estudios se usaron posologías entre 5mg q.d. y 80mg q.d. El punto final (endpointprimario en estos estudios fue la concentración de LDL-Colesterol. Los puntos finales secundariosincluyeron las concentraciones de colesterol total, apolipoproteína-B, y triglicéridos. La duración de los diferentes estudios varió de 6 a 52 semanas.

TOLERANCIA DE LA ROSUVASTATINA.-

Diversos estudios clínicos (fase II/ fase III) establecieron una incidencia de efectos secundarios comunes de 63,6%, distribuidos de la siguiente manera: faringitis (12,2%), dolor inespecífico (6,7%), cefalea (6,6%), sintomatología gripal (5,3%), mialgia (5,1%). La incidencia y distribución de efectos secundarios fue similar entre los voluntarios sanos y entre pacientes con hipercolesterolemia, en distintos estadios del ensayo clínico. Por lo que respecta a estos efectos secundarios, la incidencia con Rosuvastatina fue similar a la notificada con otrasestatinas (PravastatinaAtorvastatina y Simvastatina).

Otros efectos adversos de la Rosuvastatina, comunes a todas las estatinas, incluyen diabetes mellitus, rabdomiolisis y nefrotoxicidad. Se comentan bajo el epígrafe siguiente.

VALORACIÓN GLOBAL DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es la estatina más prescrita (julio 2016). Solo en Estados Unidos se realizan 22,3 billones de prescripciones que representaron una facturación de más de 5 billones de dólares. A escala global la facturación de Rosuvastatina fue (año 2013) superior a 8 billones de dólares, siendo el tercer medicamento más prescrito en todo el mundo.

Rosuvastatina (Crestor®) se autorizó en Estados Unidos en el año 2003 con una indicación concreta: «disminución del colesterol en plasma». Otras tres estatinas(SimvastatinaPravastatina y Lovastatina) se habían aprobado con anterioridad para «disminuir el riesgo cardiovascular»; y una cuarta estatinaAtorvastatina, evidenció «beneficio clínico» («disminución de riesgo cardiovascular») en el año 2004, un año después de comercializada la Rosuvastatina. La demostración de «disminución del riesgo cardiovascular» con Rosuvastatina no se confirmó (estudio JUPITER[6]) hasta el año 2010; y aun entonces, su indicación se circunscribió a la «prevención de ataques cardíacos e ictus». El aspecto más criticable del estudio JUPITER fue su pronta interrupción por los “excelentes resultados preliminares” (sic), tal vez exagerados deliberadamente.

Cuando Rosuvastatina se autorizó en el año 2010 para la «prevención primaria de ataques cardíacos e ictus», otras tres estatinas habían sido autorizadas tanto para la «prevención primaria» como para la «prevención secundaria» amparados por varios ensayos clínicos (cuatro en el caso de Atorvastatina; tres para laPravastatina; y dos en el caso de la Simvastatina).

Los puntos finales (endpoints) en los estudios con Rosuvastatina fueron la evidencia de reducción del riesgo cardiovascular (beneficio) y la aparición de diabetes (efecto adverso asociado con todas las estatinas). Sorpresivamente, la incidencia de diabetes de nuevo cuño, era más elevada con Rosuvastatina(26%) en relación a la Pravastatina (7%)[7]. Estudios metabólicos han evidenciado que Rosuvastatina incrementa la hemoglobina glucosilada, los niveles de insulina en ayunas y la sensibilidad a la insulina, mientrasPravastatina muestra efectos opuestos (disminución de la hemoglobina glucosilada, de la insulinemia y de la sensibilidad tisular a la hormona insulina). La información técnica (prospecto) de Rosuvastatina indica que “la frecuencia de diabetes mellitus es del 2,8% en relación con 2,3% en los grupos placebo” (sic). En cambio, con las demás estatinas la información técnica advierte de manera general de “un incremento de la hemoglobina glucosilada, así como de la glucemia en ayunas, un efecto adverso considerado «de grupo», característico de todoslos «inhibidores del enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa».

Así pues, el riesgo de diabetes mellitus es significativamente más importante conRosuvastatina en relación a las demás estatinas.

Otro efecto adverso «de grupo» es la rabdomiolisis[8] y, secundaria a ésta, lanefrotoxicidad.

La única estatina que dio lugar a casos de rabdomiolisis durante los estudios fase III (pre-comercialización) fue Rosuvastatina. Por esta misma razón, otra potencial estatinaCerivastatina, fue retirada poco tiempo después de comercializarse.  

Durante un estudio que involucró a más de 600.000 pacientes (exactamente: 641.703), un número significativo de participantes en el estudio mostraron concentraciones anormalmente elevadas de creatinina-fosfoquinasa. Estas concentraciones solo se obtenían tras la administración de otras estatinas(SimvastatinaPravastatina y Atorvastatina) a dosis elevadas.

Por lo que respecta a la nefrotoxicidad, probablemente subsiguiente a larabdomiolisisRosuvastatina es la única estatina que ha producido proteinuria y hematuria. La nefrotoxicidad puede derivar en Síndrome Nefrótico[9] y eventualmente en fracaso renal.

El argumento del fabricante y comercializador, AstraZeneca, avalado por la Food and Drug Administration norteamericana, es que estos efectos (rabdomiolisis y toxicidad renal) solo fueron significativos cuando se usaba la dosis más elevada de Rosuvastatina, de 80mg.


[1] LDL, acrónimo en inglés de Low Density Lipoproteins.

[2] Ictus: Interrupción del flujo de sangre en el cerebro. Puede desencadenarse por isquemia o hemorragia. El ictus hemorrágico suele derivar en un ictus isquémico. Las consecuencias del bloqueo del flujo cerebral varían desde secuelas clínicamente imperceptibles y un cuadro de apoplejía con elevado riesgo de mortalidad.

[3] Enfermedad vascular periférica: es un bloqueo del flujo sanguíneo en diversas partes del cuerpo, distintas del cerebro (ictus) que causan necrosis del tejido que pierde irrigación.

[4] q.d.: quaque in die (una vez al día).

[5] Triglicéridos: apócope de triacilglicéridos.

[6] JUPITER, acrónimo en inglés de Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaulating Rosuvastatin.

[7] Pravastatina está asociada al menor riesgo de diabetes de todas las estatinascomercializadas (julio 2016).

[8] Rabdomiolisis: lisis (disolución) del tejido muscular. Los subproductos de la degradación del músculo, entran en circulación sistémica, siendo tóxicos para la función renal.

[9] Síndrome Nefrótico: término genérico para un conjunto de patologías con el hecho común de una mayor permeabilidad de los glomérulos renales. Se produce hematuria y proteinuria con hipoalbuminemia subsiguiente, ascitis, edema e hiperlipemia, alterándose los parámetros de coagulación.

Zaragoza, 19 de julio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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