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Complemento. Notas históricas.

publicado a la‎(s)‎ 7 dic. 2018 9:10 por Lopeztricas Jose-Manuel

COMPLEMENTO. NOTAS HISTÓRICAS

Consultar el texto para una explicación más detallada.

A finales del siglo XIX, Richard Pfeiffer hizo la siguiente observación: cuando se inyectaba el bacilo del cólera (Vibrio cholerae) en el interior de la cavidad abdominal de un cobaya inmunizado frente a la infección colérica, los bacilos introducidos sufrían una inmediata disolución (bacteriólisis) Este fenómeno no ocurría si el animal no se había inmunizado.

Si el bacilo del cólera se transfería a un animal no inmunizado con suero compatible de otro animal inmunizado frente al cólera se producía bacteriólisis. El fenómeno, no atribuible a células (el suero no contiene células), se suponía era debido a anticuerpos formados durante la prima-infección.

Eli Metchnikoff recreó el experimento in vitro. Observó que para que la bacteriólisis se pudiera reproducir era necesario mezclar en el tubo de ensayo las bacterias, el suero inmune de cobaya y una pequeña alícuota de fluido intestinal de un cobaya no inmunizado. Más adelante, otro experimento realizado por el belga Jules Bordet(véase esquema al inicio del texto) mostró que el fluido abdominal de cobaya no era necesariopara reproducir la bacteriólisis, pero era imprescindible que el suero inmune de cobaya fuese muy reciente. Esto es, si el suero se mantenía a temperatura ambiente durante un cierto período de tiempo, la bacteriólisis ya no se producía. Dado que entonces ya se sabía que los anticuerpos eran termoestables, algún factor del suero fresco era necesario para complementar la reacción de bacteriólisis. A esta fracción del suero imprescindible para la bacteriólisis se la denominó complemento, nombre que ha perdurado. El complemento era termolábil y estaba presente en el suero con independencia de que hubiese producido, o no, inmunización previa.

Por este trabajo, Jules Bordet fue galardonado en el año 1919 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. [La bacteria causante de la tos ferina es Bordetella pertussis, su nombre genérico patronímico de Jules Bordet].

El complemento es un complejo formado por 31 glucoproteínas. De éstas, 20 se hallan en el plasma; las 11 restantes son glucoproteínas reguladoras o receptores.

El conjunto de proteínas del complemento se activan, mediante una cascada enzimática, por una de las tres vías siguientes:

         Clásica

         Alternativa

         Vía de la lectina

[Las lectinas son proteínas ubicuas (presentes en plantas, bacterias y animales) con multitud de funciones. En el ámbito pluricelular, facilitan la interacción entre las células. Para ello disponen de uno o varios lugares de unión a carbohidratos. Cada unión es débil, pero el conjunto de todas las uniones es fuerte, a la manera del Velcro®].

Con independencia de la vía de activación del complemento, las funciones efectoras resultantes son:

         Lisis de los patógenos.

         Opsonización de los patógenos (activación macrófagos).

         Destrucción de los complejos inmunitarios.

         Activación de las «células presentadoras de antígenos».

         Activación de las células B «de memoria».

         Inducción de quimiorreceptores y proteínas reguladoras.

Durante la primera mitad del siglo XX, el complemento fue una rareza por la que solo mostraban interés los inmunólogos.

A partir de la década de 1950 el progreso de la bioquímica hizo posible aislar algunas proteínas del complemento.

Una década más tarde (1960) se demostró que el complemento estaba relacionado con el clivaje secuencial de diversas proteínas involucradas en la inflamación. Pronto quedó clara su implicación, no solo en el proceso inflamatorio, sino también en la respuesta alérgica. La activación de las glucoproteínas del complemento se lleva a cabo mediante una reacción en cadena, a la manera de la cascada de activación durante la formación de coágulos sanguíneos.

El grupo de trabajo de Louis Pillemer aisló una proteína denominada properdina. Enseguida se demostró su implicación en una vía de activación del complemento. Esta vía de activación era innata, no relacionada con la reacción antígeno-anticuerpo. Tras un largo debate, se aceptó la vía de la properdina como la vía alternativa de activación del complemento.

Por contraposición la vía de activación relacionada con la reacción antígeno-anticuerpo se denominó vía clásica de activación del complemento.

Recientemente, a mediados de la década de 1990, se descubrió una tercera vía de activación, filogenéticamente más antigua, denominada vía lectina de activación del complemento. Esta activación, evolutivamente más antigua, se desencadena cuando los monosacáridos bacterianos se asocian a la lectina, hecho que da lugar a la activación del complemento.

La función del complemento en la activación de las células B tardó tiempo en descubrirse. Mark Pepys descubrió en el año 1972 que ratones que habían sufrido depleción de C3 (una de las proteínas del complemento) mediante veneno de cobra, eran incapaces de generar una respuesta inmune normal frente a antígenos comunes, como ovoalbúmina, IgG humana y varias proteínas conjugadas con haptenos. El experimento tuvo escasa repercusión en un tiempo en el que la investigación en inmunología se focalizaba en las células T y B, y sus receptores.

Todo cambió a finales de la década de 1980 con el interés acerca de la importancia de los co-receptores y la co-estimulación durante la activación de los linfocitos T, y la función de las «células presentadoras de antígenos». A finales de la década de 1990 el receptor CR2 (una de las 11 glucoproteínas del complemento no plasmáticas) se identificó como parte del co-receptor necesario para la activación de las células B.

Finalmente se relacionó el experimento de Mark Pepys con estas observaciones: el componente C3 del complemento se engarza con el receptor (molécula también del complemento) CR2, desencadenando una «señal» que disminuye el umbral para la activación de las células B.

El complemento fue así finalmente aceptado como un actor fundamental en la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa.

Zaragoza, a 7 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

5002 Zaragoza

La placenta

publicado a la‎(s)‎ 4 dic. 2018 8:51 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA PLACENTA

Durante el mes de noviembre de 2018 se han publicado tres trabajos sobre la placenta, un órgano efímero, destinado a ser destruido tras el parto, al menos entre los humanos; no así en el mundo animal, donde sirve de importante fuente de proteínas y otros nutrientes.

En un primer trabajo se realiza un detallado análisis de todos los genes expresados (proteínas sintetizadas). Un segundo trabajo trata de cómo silenciar la expresión génica en situaciones patológicas como la preeclampsia. En un tercer estudio se da cuenta del diseño de un organoide(una miniplacenta) con la que se pueden llevar a cabo trabajos experimentales.


En una reciente reunión del Human Placenta Project, desarrollada en Baltimore, Estados Unidos, varios grupos de investigación mostraron sofisticadas tecnologías que hacen posible estudiar la placenta en tiempo real, no en condiciones de laboratorio. Ello permite llevar a cabo diagnósticos de potenciales graves complicaciones durante el embarazo, desde la preeclampsia (elevada presión arterial), el parto prematuro y el retraso del crecimiento fetal. Así mismo, se podría investigar porqué los niños tienen mayor predisposición que las niñas a padecer trastornos del desarrollo cerebral, tales como esquizofrenia«trastornos de déficit de atención»autismodislexia y síndrome de la Tourette.



La placenta se forma cuando las células del óvulo fertilizado establecen una especie de cabeza de puente uterino, para recibir los suministros maternos. Aproximadamente el 90% de la placenta deriva de células del embrión en crecimiento; solo el 10% proceden de la madre.

Durante el embarazo humano, la placenta crece partiendo de unas pocas células hasta un órgano que pesa alrededor de medio quilo.

Inicialmente el óvulo se implanta en el revestimiento uterino de la madre, donde comienza a dividirse. Algunas células, a la manera de «comandos especiales», se abren paso más allá del útero. Estas células sintetizan proteínas que desarman las defensas del sistema inmune materno, destruyen los músculos lisos que recubren los vasos sanguíneos de la madre, y los reconducen para nutrir al embrión.

Siguiendo un símil militar, a medida que la «cabeza de puente»placentaria crece, sus células se especializan para conformar los futuros tejidos y órganos del feto. Grupos de células especializadas intercambian oxígeno por dióxido de carbono, aportan nutrientes y hormonas al feto, protegiéndole del estrés metabólico y de los gérmenes. Así mismo, eliminan los productos de desecho que genera el incipiente metabolismo fetal.

La salud de la placenta es fundamental para el correcto desarrollo embrionario. Muchos de los problemas que surgen se solucionan sin que trasunten clínicamente; otros no Así, la preeclampsia (crisis hipertensivas maternas) puede presagiar una enfermedad cardiovascular de la madre tras el parto, una diabetes gestacional predispone a la madre a la obesidad, la enfermedad metabólica y la diabetes permanente.

Ninguna inversión es más rentable que un embarazo saludable.

Recientemente se ha descubierto que la placenta de un feto masculino es más vulnerable al estrés que la de un feto femenino.  Esta vulnerabilidad se transfiere también al embrión. Los fetos masculinos suelen tener mayor tamaño que los femeninos, pero tienen índices más elevados de abortos espontáneos, muerte fetal, partos prematuros y afectaciones del desarrollo neurológico.

No se sabe por qué los fetos femeninos son más resistentes. Durante el final del primer trimestre de gestación, al menos 58 genes se expresan de manera distinta en fetos masculino y femenino, según un estudio publicado en enero de 2018 en la revista Biology of Sex Differences.

Varios de estos genes se hallan en el cromosoma X. Un feto femenino tiene dos cromosomas X, pero solo se halla transcripcionalmente activo uno de ellos. El otro cromosoma X permanece silenciado. Un gen del cromosoma silenciadotal vez se active para suplir un defecto de su gen idéntico (alelo) en el cromosoma activo. Es atractivo inferir que la ausencia de dos copias del cromosoma X en los hombres podría hacer más vulnerables a los fetos masculinos.

El pasado mes de mayo (2018) un grupo de trabajo del Instituto Lieber, dirigido por Daniel Weinberger, examinó los genes involucrados en la esquizofrenia. Hallaron que muchos de estos genes se expresan en la placenta fetal, y lo hacen de manera masiva (sobreexpresión) cuando el embarazo se halla en condiciones de estrés. Además, el efecto es más dramático en los fetos masculinos. Parece que los fetos masculinos son más susceptibles genéticamente. ¿Se puede extrapolar esta afirmación a otros problemas del comportamiento y el desarrollo, tales como «síndrome de déficit de atención»«espectro autista», y otros?

Hasta ahora la placenta se ha estudiado tras su expulsión en el parto, nunca in situ.

De modo general, los problemas con la placenta comienzan en las arterias espirales de la madre, las que alimentan al feto. Cuando son demasiado estrechas o están obliteradas el feto no obtendrá la cantidad necesaria de oxígeno y nutrientes para su correcto desarrollo, al mismo tiempo que aumentará la presión arterial de la madre tratando de compensar el deficitario riego sanguíneo del feto. He aquí el origen de la preeclampsia. Este indeseado efecto puede sobrevenir ya durante el primer trimestre de gestación. Sin embargo, no existen herramientas para diagnosticarlo antes de que debute clínicamente. Todas las pruebas diagnósticas disponibles hoy día están diseñadas para el tercer trimestre, a todas luces demasiado tarde.

Los National Institutes of Health de Estados Unidos han asignado un presupuesto de 80 millones de dólares a diversos proyectos de investigación sobre la placenta y las técnicas diagnósticas de problemas fetales.

Mientras un grupo de investigación apuesta por estas técnicas de imagen, otro rastrea las moléculas liberadas por la placenta al torrente sanguíneo materno. Una determinación de estas sustancias en la sangre materna podría ser útil para descubrir problemas importantes.

Un tercer grupo de investigación está desarrollando un oxímetro, dispositivo que cuantifica la luz reflejada a través de las capas de grasa como medida del oxígeno en la sangre fetal.

Todas estas técnicas se irán incorporando poco a poco a la práctica obstétrica de rutina. Ello supondrá un cambio de paradigma que hará las visitas al obstetra más frecuentes durante los primeros meses del embarazo, cuando es más fácil detectar posibles problemas, y más factible llevar a cabo intervenciones correctoras.

Zaragoza, a 4 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Gerald Sanders Berenson. La enfermedad cardíaca.

publicado a la‎(s)‎ 2 dic. 2018 11:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE GERALD BERENSON. LA ENFERMEDAD CARDÍACA

Fotografía no fechada: Gerald Berensen (izda.) junto a Jack Strong (derecha)

El cardiólogo Gerald S. Berenson, falleció el 22 de noviembre (2018) a consecuencia de un ataque cardíaco. Tenía 96 años. En el transcurso de su vida dirigió trabajos fundamentales que relacionaron la obesidad infantil y los elevados niveles de colesterol durante la infancia con la aparición de patología cardíaca en la edad adulta.

Gerald S. Berenson, a la sazón profesor de cardiología en la Facultad de Medicina de la universidad del estado de LouisianaNew Orleans, inició en el año 1972 un estudio epidemiológico, denominado Bogalusa Heart Study. Con este estudio prospectivo se proponía realizar un seguimiento de 16.000 personas, a lo largo de su vida. Siguió la sistemática y metodología del más famoso Framinghan Heart Study, iniciado poco después de finalizar la Segunda Guerra Mundial.

Aun cuando en el Bogalusa Heart Study participaron numerosos investigadores, Gerald Berenson fue el más significado.

Las conclusiones del estudio dieron lugar a dogmas indubitados, tales como la importancia del ejercicio físico durante la infancia, y la reducción del consumo de sal y grasas a todas las edades. Los resultados del estudio concluyeron que estas intervenciones durante la infancia prevenían o reducían la incidencia de aterosclerosis, enfermedad coronaria arterial, hipertensión, obesidad y diabetes tipo 2 durante la etapa adulta.

Bibliografía recomendada:

         Enes W.F., et al. Coronary disease among U.S. soldiers killed in action in Corea. JAMA 1953; 152: 1090-1093.

         Newman W.P., et al. Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1986: 314-318.

         Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth. JAMA 1990: 264: 3018-24.

         Holman R.L., et al. The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesions. Am J Pathol 1958: 34: 209-35.

El estudio (Bogalusa Heart Study) fue trascendente a la hora de instaurar programas a nivel mundial para alentar el ejercicio físico, y reducir el consumo de sal y grasas desde la primera infancia. El estudio concluyó que esas medidas podrían prevenir o mitigar la aterosclerosis, la enfermedad arterial coronaria, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la obesidad.

El estudio fue financiado por los National Institutes of Health. La metodología consistente en entrevistar a personas desde la infancia hasta la edad adulta fue pionera. Se realizó en Bogalusa, lugar de nacimiento de Gerald Berenson, una ciudad situada a poco más de 100 quilómetros de New Orleans, la principal ciudad del estado norteamericano de Louisiana, aunque no su capital.

Los datos recopilados en esta ciudad del sur de Estados Unidos han sentado precedente en las prácticas de salud de todo el mundo.

Durante el estudio se detectaron signos premonitorios de futuros problemas cardíacos, tales como elevada presión arterial, colesterol elevado, sobrepeso u obesidad, incluso en bebés, y aterosclerosis en niños muy pequeños (de menos de 5 años de edad). Estos parámetros se correlacionaron muy bien con enfermedad aterosclerótica 20 años después.

Estas relaciones que hoy nos parecen obvias, no lo eran tanto hace varias décadas. Entre otras cosas, el estudio sirvió para modificar hábitos de vida y alimentación que han contribuido a mejorar los estándares de salud.

Una de las conclusiones más importantes del Bogalusa Heart Study es que la enfermedad cardíaca en adultos comienza durante la infancia, y que los cambios del estilo de vida se han de iniciar desde las primeras etapas de la vida.

Un hecho colateral del estudio fue la publicación de un manual (Health Ahead/Health Smart) en el año 1987 dirigido a estudiantes de escuelas primarias, que trataba asuntos como el ejercicio físico, las drogas ilegales, la nutrición, enfermedades de transmisión sexual y la violencia.

El gran mérito de Gerald Berenson fue no limitarse a tratar la enfermedad cardíaca sino mejorar la salud de la población mediante un trabajo sistematizado de largo alcance.

Gerald Sander Berenson había nacido en Bogalusa, una ciudad maderera en la frontera de Mississippi el 19 de septiembre de 1922, hijo de inmigrantes judíos polacos, que trabajaron como comerciantes al por menor.

Se licenció (Bachelor) en la Tulane University en 1943, sirviendo como médico de la Armada entre 1945 y 1948.

Su hermana, Sara Berenson Stone fue una célebre filántropa que falleció en febrero del año 2012, a la edad de 102 años.

Gerald Sanders Berenson ejerció la docencia en la universidad del estado de Louisiana entre 1954 y 1991. Al año siguiente, 1992. Comenzó a dirigir de manera vitalicia el Heart & Vascular Institute adscrito a Tulane University. A partir del año 2015, contribuyó a la creación del Center for Health Aging and Longevity, perteneciente a la Louisina State University.

Zaragoza, a 2 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La lucha contra la malaria

publicado a la‎(s)‎ 30 nov. 2018 8:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA LUCHA CONTRA LA MALARIA

Mujer nigeriana vela el cuerpo muerto de su hija. Nigeria, el país más poblado de África, tiene la cuarta parte de todos los casos mundiales de malaria.

Ciclo vital del parásito Plasmodium, del que las hembras del mosquito Anopheles actúan como vectores en la perpetuación de la infección.

La malaria o paludismo es una parasitosis causada por varias especies del género Plasmodium, transmitidas por la picadura de las hembras del mosquito Anopheles. Según un informe de la Organización Mundial de la Salud, a lo largo del año 2017 hubieron 219 millones infecciones, cifra algo superior a los 217 millones del año 2016, pero todavía inferior a los 239 millones notificados en el año 2010.

La mayoría de los casos durante 2017 se produjeron en África (200 millones, el 92%), seguido por Asia Sudoriental (5%), y el «Mediterráneo oriental» (2%). [Para la Organización Mundial de la Salud, la «Región Mediterráneo Oriental» abarca una extensa área, desde Afganistán, los países de la península de Arabia, Siria, Iraq, Irán, Jordania, Líbano, Israel, el denominado «Cuerno de África» y los países africanos bañados por el Mediterráneo].

Quince países de África, y la India (el 2º país más poblado del mundo, tras China) tuvieron el 80% de todos los casos de malaria.

La incidencia de malaria a escala mundial entre las personas que viven en áreas de riesgo disminuyó en el septenio 2010 a 2017 de 72 a 59

Mientras en África e India se observa una disminución de la incidencia, en Sudamérica y Centroamérica la situación ha empeorado, sobre todo en tres países, Brasil, Venezuela y Nicaragua. En estos países la incidencia entre las personas que viven en áreas con riesgo de contagio aumentó un 219.

Plasmodium falciparum es la especie responsable del 99,7% de las infecciones en África, Sudeste de Asia, «Mediterráneo oriental» y áreas del Pacífico. En cambio, Plasmodium vivax es la especie causante de alrededor del 74% de los casos de malaria en Centroamérica y Sudamérica.

La mortandad por malaria en 2017 fue de 435.000 personas; 451.000 en 2016, y 607.000 en el año 2010. Los niños menores de 5 años son los más vulnerables a la infección; 266.000 murieron durante el año 2017 (el 61% del total de muertes por malaria).

El 93% de todas las muertes por malaria se produjeron durante 2017 en África.

La causa principal de mortalidad, sobre todo entre las personas más vulnerables (embarazadas y niños de menos de 5 años de edad) se debe a la anemia. De hecho el hematocrito, que determina la carga de hematíes (glóbulos rojos), se ha utilizado como criterio para evaluar la eficacia de las actuaciones contra la malaria.

Algunos países están teniendo éxito relativo en la reducción de la incidencia de malaria. Ejemplos son Paquistán, Etiopía, Ruanda e India (este último con una disminución de la incidencia del 24% en solo un año). Por el contrario, en otros países la situación es pesimista: Nigeria (el país más poblado de África), Madagascar, República Democrática del Congo (antiguo Zaire), Malí, Níger, Indonesia, Burkina Faso (antiguo Alto Volta), y otros.

Un solo país, Nigeria notificó el año pasado (2017) un millón trescientos mil casos más que en 2016. Alrededor del 25% de todos los casos mundiales de malaria se producen en ese país.

Muy preocupante es la situación en Venezuela, donde el colapso de su economía ha traído un repunte de la incidencia de malaria.

Por primera vez China no notificó ningún caso de malaria dentro de sus fronteras.

El escenario global es moderadamente optimista. Sin embargo, se debe tomar en consideración que desde el comienzo de la Gran Recesión de 2008, las inversiones en programas contra la malaria, pero también contra el SIDA y la tuberculosis, no han aumentado. Ello tendrá resultados desfavorables durante los próximos años.

De los aproximadamente tres mil millones de dólares invertidos en controlar la malaria, prácticamente un 40% proceden de Estados Unidos, cifra que no se ha visto reducida durante la Administración Republicana de Donald Trump.

Además, la President’s Malaria Initiative, puesta en marcha en el año 2005 bajo la presidencia de George W. Bushha ampliado su programa en países de occidente africano, según la Roll Back Malaria Partnership.

El problema de Nigeria es que el número de casos de malaria se ha duplicado desde el año 2010 hasta 2017 (últimos datos disponibles). Curiosamente es un país relativamente desarrollado, dentro de los parámetros africanos, exportador de petróleo y sin problemas de financiación exterior. Sin embargo, es un país muy descentralizado tanto en el plano político como administrativo, y esto ha jugado en contra de los programas unificados para el control de la malaria. Según los expertos, la descentralización político-administrativa es contraria al correcto desarrollo de programas de salud pública. Otro factor a tener en cuenta es us rápido crecimiento demográfico.

Diversos problemas están cuestionando la mejora de la lucha contra la malaria que se venía observado desde la década de 1950. Los dos más importantes son el desarrollo de resistencia al insecticida DDT  (Dietil-Dimetil-Tricloroetano), junto con las restricciones de uso por razones medioambientales; así como el desarrollo de resistencia a la Cloroquina, el ya casi mítico tratamiento tras la Segunda Guerra Mundial.

La Artemisinina es la última novedad del tratamiento antimalárico. Aun cuando se han notificado casos de resistencia, de momento parecen limitarse al sudeste asiático.

Un equipo de la universidad de Oxford (Reino Unido), afincado en Tailandia, ha dado cuenta del éxito de la denominada «triple terapia»(TRACK II Project), que asocia ArtemisininaPiperaquina y Mefloquina. La idea de la «triple terapia» remeda otras ya en uso para el control de la infección por VIH y para el tratamiento de la tuberculosis.

Bibliografía recomendada sobre Artemisinina:

         WHO Guidelines for the treatment of malaria. 2nd Ed. WHO Geneva 2010.




Bibliografía recomendada sobre Piperaquina:

         Davis TME., et al. Piperaquine: a resurgent antimalarial drug. Drugs 2005; 65: 75-87.








Bibliografía recomendada sobre Mefloquina:

         Schlagenhauf P., et al. The position of Mefloquine as a 21st century malaria chemoprophylaxis. Malar J 2010; 9: 357.

Otra estrategia es la utilización de redes impregnadas con dos insecticidas en lugar de uno solo para evitar el contagio durante la noche.

La malaria (paludismo) continúa siendo un enorme problema de salud global. Es muy importante tener en cuenta que las decisiones que se toman hoy tendrán implicaciones, favorables o desfavorables, durante muchos años. Además revertir decisiones erróneas tiene un elevado precio en términos de sufrimiento, muerte y subdesarrollo para extensas regiones del mundo.

Zaragoza, a 30 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

www.info-farmacia.com

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Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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El cáncer

publicado a la‎(s)‎ 27 nov. 2018 11:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL CÁNCER

Hasta ahora el cáncer es un término genérico que engloba tantas enfermedades como órganos o tejidos tiene el organismo, todos ellos susceptibles de malignizarse.

La clasificación actual de los distintos tipos de cáncer surge de los estudios histológicos de finales del siglo XIX y primeras décadas del siglo XX. Los histólogos observaban al microscopio células diferenciadas que, sorprendentemente se multiplicaban de manera masiva y disruptiva desestructurando el elegante orden de los tejidos sanos. La genética clínica todavía no había adquirido cuerpo de doctrina. Así que la investigación se dirigía a predecir el comportamiento futuro de un cáncer en función de la morfología celular. Las características histológicas del tejido tumoral determinaban cómo se abordaba el tratamiento, bien mediante cirugía o con los escasos y yatrogénicos medicamentos 

disponibles.

El desarrollo de la genética contribuyó a conocer los entresijos del cáncer, su surgimiento y evolución. Sin embargo, la genética fue más una estrategia diagnóstica y taxonómica que una base conceptual sobre la que diseñar eficaces tratamientos. Éstos se fundamentaban en sustancias muy citotóxicas. Se aprovecha la citotoxicidad diferencial, de tal manera que las células en rápida multiplicación sucumbían antes que las células sanas, que no se dividen una vez diferenciadas. Por ello la yatrogenia antineoplásica afecta sobre todo a las células hematopoyéticas y otras que se renuevan rápidamente, como las capilares.

Según algunas estimaciones, el 70% de todos los procesos neoplásicos son achacables a diez tipos de cáncer que afectan a ocho órganos, además de la sangre y sistema linfático.

La detección precoz de cualquier proceso canceroso aumenta significativamente la supervivencia, definida como la continuidad de la vida cinco años después del diagnóstico inicial.

Con notables variaciones entre países, en el mundo desarrollado la supervivencia global por cáncer en el bienio 1975-1977 era del 49%, incrementándose hasta el 68% en el cuatrienio 2006 a 2010. Los índices de curación (supervivencia a cinco años tras un primer diagnóstico) aumentan, debido a diagnósticos más precoces, y mejores tratamientos. Sin embargo, la incidencia de procesos cancerosos está aumentando una vez corregido el sesgo del diagnóstico precoz.


Cáncer de mama

Supervivencia aproximada: 90%.

La aparición de bultos en los senos son debidos a muchas causas, siendo una de ellas los tumores malignos. Con mayor frecuencia los tumores mamarios debutan en los lóbulos lactóforos (las células productoras de leche) y los conductos secretores que conectan los lóbulos con el pezón (cáncer ductal).

La mayoría de los tumores mamarios son benignos, lo que significa que permanecerán localizados in situ (rodeados por el tejido donde se formaron por primera vez) y no progresarán. Sin embargo, algunos evolucionan invadiendo los tejidos próximos. Éstos son los tumores malignos.

Las células mamarias, como todas las células del organismo, usan receptores de membrana. La activación exterior de estos receptores  (marcadores) son claves para clasificar el tipo de tumor y seleccionar el tratamiento más adecuado.

Cuando se habla de cáncer de mama ER+ o PR+ significa que estas células malignas se activan por la interacción con estrógenos o progestágenos. Estas hormonas fisiológicas actúan así como factores estimulantes para el desarrollo tumoral. [ER, de Estrógeno Receptor; PR, de Progestágeno Receptor]. Aproximadamente el 74% de todos los tumores de mama son «estrógeno o progestágeno positivos».

HER2 es otro importante receptor. [HER acrónimo de Human Epithelial Receptor]. Este «factor de crecimiento epidérmico» también estimula el crecimiento celular. Los tumores HER2+ son más agresivos que los HER2-, pero, por el contrario, responden mejor a los tratamientos disponibles.

Los tumores de mama «triple negativos» son aquellos que carecen de marcadores ER, PR y HER2. Como cabe suponer, este tipo de tumores son más difíciles de tratar (no hay dianas farmacológicas). Infortunadamente su incidencia está aumentando. Son más frecuentes en mujeres de raza negra; así como en mujeres con mutaciones del gen BRCA (citogenética: 17q.12). [BRCA, de Breast Receptor Cancer Antigen].

BRCA fue el primer gen patentado. El National Institute of Environmental Health Sciences, y Myriads Geneticspatentaron (1994) tanto el aislamiento del gen BRCA1 como todas las potenciales mutaciones del gen que implicasen una mayor probabilidad de padecer cáncer de mama y sus técnicas diagnósticas. El gen BRCA2 fue patentado por Myriads Genetics en el año 1995.

Sin embargo, en 2013, la Corte Federal de Estados Unidos (equiparable al Tribunal Supremo español) anuló los derechos de patente arguyendo que el ADN, o cualquiera de sus fragmentos, es un producto natural, no creado por el hombre y, en consecuencia, no patentable.

Para más información, recomendamos la lectura de la página web del autor: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/cuatro-tipos-distintos-de-cancer-de-mama


Cáncer pulmonar

Supervivencia aproximada: 18%

La incidencia global de cáncer de pulmón en el mundo desarrollado ronda el 25% de todos los cánceres diagnosticados. Tan elevada incidencia se explica por el hábito tabáquico, muy extendido hace algunas décadas; así como por la dificultad de llevar a cabo un diagnóstico precoz, y la propensión a desarrollar metástasis.

Apenas el 16% de todos los cánceres pulmonares se detectan antes de que haya extendido a la sangre, sistema linfático u otros órganos.

Se suelen diferenciar los cánceres pulmonares «de células pequeñas» y los cánceres pulmonares «de células no-pequeñas».

En los cánceres pulmonares «de células pequeñas», la apariencia del tejido tumoral es el de granos de avena, debido a que las células aparecen aplanadas (contiene muy poco citoplasma). Se suelen formar dentro de los bronquios, y son muy agresivos, con gran tendencia a formar metástasis. Es el cáncer típico en personas fumadoras.

Los cánceres pulmonares «de células no-pequeñas» representan el 90% aproximadamente de todas las neoplasias pulmonares. El 40% de éstos son adenocarcinomas, un tipo de tumor de las células que segregan moco (adeno, del griego glándula). Aproximadamente entre el 25% y el 30% de los cánceres de pulmón «de células no-pequeñas» corresponden a células del revestimiento epidermoide de los bronquios, denominándose «carcinomas de células escamosas». Al resto se le encuadra en la categoría de «carcinoma de células grandes».

Cáncer de próstata

Supervivencia aproximada: 99%

La detección temprana de los tumores de próstata plantea la trascendente cuestión acerca de los riesgos del tratamiento en relación con la probabilidad de una evolución maligna del tumor. Muchos tumores de próstata evolucionan muy lentamente y nunca llegan a causar problemas al paciente. Sin embargo, la exéresis de la próstata puede causar (no siempre) problemas de incontinencia y/o impotencia. Así pues, los hombres de más de 50 años deben realizar la prueba de PSA (Prostate Specifi Antigen), valorando un tratamiento quirúrgico solo en pacientes de raza negra, y si hay antecedentes familiares (pariente de primer grado con diagnóstico de cáncer de próstata antes de los 65 años).

Alrededor del 95% de todos los cánceres de próstata se forman en las células glandulares de la próstata, clasificándose en varias categorías, entre ellas carcinomas espumososcarcinomas coloidescarcinomas con anillos de sello (porque los núcleos de las células cancerosas se sitúan cerca de la membrana externa otorgando el aspecto de un anillo de sello cuando se examinan al microscopio). Los patólogos clasifican los tumores de próstata en función del grado de diferenciación de las células neoplásicas (clasificación extensible a cualquier tipo de cáncer); las células más diferenciadas (más parecidas a las células sanas) son menos agresivas; las menos diferenciadas son mucho más malignas y con mayor tendencia a metástasis.

El carcinoma de células pequeñas es un tipo agresivo de cáncer de próstata, de difícil detección, a diferencia de los adenocarcinomas. Además, no se alteran los niveles de PSA.

Carcinoma de células escamosas. Es un cáncer esquivo que afecta al revestimiento epitelial de la próstata. Su detección es difícil (no se modifican los niveles de PSA). El tiempo promedio de supervivencia tras el diagnóstico es de 14 meses. Es un tipo de cáncer muy infrecuente: < 1% de todos los cánceres de próstata.

Cáncer de colon y recto

Supervivencia aproximada: 65%

Los cánceres de colon y recto crecen lentamente en el transcurso de 15 o 20 años. Surgen a partir de pólipos de las células productoras de mucosidad que tapizan el intestino.

Aproximadamente 1 de cada 3 personas tienen pólipos en su intestino. Sin embargo, solo un 10% aproximadamente de estos pólipos derivarán hasta un cáncer invasivo, un adenocarcinoma de colon.

La malignidad del adenocarcinoma se determina por el grado de diferenciación celular. Un mayor grado de diferenciación de las células tumorales se asocia con una menor malignidad. Muchas células malignas parecen versiones jóvenes de células sanas, por su menor madurez, al estar menos diferenciadas. De hecho, algunos tratamientos se dirigen a estimular la maduración y diferenciación de las células cancerosas, con la consiguiente pérdida de malignidad.

Las células de cáncer de colon (de colon y recto) difunden con relativa facilidad al sistema linfático, desde donde alcanzan el torrente sanguíneo, pudiendo dar lugar a metástasis.

Un tipo de cáncer de colon son los adenocarcinomas mucosos. Se localizan con mayor frecuencia en el colon derecho, asociados a grupos celulares productoras de moco. El adenocarcinoma mucoso es más común en personas relativamente jóvenes (< 50 años). Se suelen diagnosticar en estadios más avanzados, pero la supervivencia es similar en relación a los no-mucosos.

Se está ensayando un tipo de vacuna contra éste y otros tipos de tumores formulado a modo de una vacuna de células dendríticas del paciente, una estirpe de células inmunitarias.

Cáncer linfático

Supervivencia aproximada: 75%

El linfoma es un cáncer que se inicia de modo habitual en los ganglios linfáticos (pequeños órganos ovalados que actúan a modo de filtros para partículas invasoras (virus, bacterias, e incluso células cancerosas). Estos nódulos (ganglios) se hallan interconectados mediante conductos formando el sistema linfático.

El sistema linfático transporta linfocitos (de ahí su nombre) en lugar de hematíes como la sangre. Ambos sistemas, vascular y linfático, tienen numerosos puntos de conexión.

El sistema linfático viene a ser como la «red de alcantarillado de nuestras ciudades». Allí se recogen fluidos, desechos y partículas invasoras.

Los tumores linfáticos debilitan el sistema inmunológico y consiguientemente aumentan las probabilidades de padecer graves infecciones.

Las interconexiones entre el sistema vascular y linfático permiten a algunas células cancerosas entrar en el torrente sanguíneo, dispersándose a otros órganos, en los que dan lugar a metástasis.

La clasificación detallada de los linfomas es compleja y trasciende este texto divulgativo.

Existen dos tipos de linfomas muy conocidos: linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin.

Los linfomas de Hodgkin se inician en los linfocitos. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Es más común en adolescentes y adultos jóvenes, y representa 7 de cada 10 casos La clasificación de los linfomas de Hodgkin es la siguiente:

         Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Es más común en adolescentes y adultos jóvenes, y representa 7 de cada 10 casos diagnosticados. Aparece, de sólito, en los ganglios linfáticos del cuello o tórax.

         Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Aparece con mayor frecuencia en los ganglios de la mitad superior del cuerpo. Afecta con mayor frecuencia a niños, ancianos y personas VIH positivas.

         Linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario. Muy poco común. Suele debutar en un limitado número de ganglios linfáticos, generalmente en la mitad superior del organismo.

         Linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria. Muy poco frecuente. Se diagnostica preferentemente en personas de edad avanzada. Es el linfoma Hodgkin más agresivo, iniciándose en los ganglios del bazo, abdomen, hígado y médula ósea

La otra variante, linfomas no-Hodgkin, es mucho más común que los «linfomas de Hodgkin», clasificándose en muchos subgrupos, la mayoría más agresivos que los linfomas Hodgkin.

Los linfomas no-Hodgkin se suelen dividir en indolentes (crecen muy lentamente) o «de grado alto» (muy agresivos que se desarrollan con gran rapidez).

Unos de los más novedosos tratamientos para el linfoma no-Hodgkin es la terapia génica Axicabtagene ciloleucel.

Éstos, y otros tumores, enmascaran la respuesta inmune del paciente. La inmunoterapia anticancerosa consiste en estimular, de diversas maneras, la capacidad del paciente para confrontar el cáncer


Cáncer de vejiga

Supervivencia aproximada: 78%

La hematuria (presencia de sangre en la orina) es el primer signo del cáncer de vejiga; al menos el primer signo que se detecta en ocho de cada diez personas.

El cáncer de vejiga es más común en hombres de raza blanca (caucasiana).

Aun cuando responda al tratamiento, el cáncer de vejiga tiende a expandirse a otras partes del tracto urinario (revestimiento del riñón, uréter y uretra).

Uno de los tratamientos más avanzados del cáncer vesical es con el bacilo tuberculoso (BCG, de Bacilo Calmette Guérin – Onco BCG®).

Alrededor del 95% de todos los cánceres de vejiga son uretrales, desarrollándose en el revestimiento interno de la vejiga (cánceres uroteliales). Estas células acomodan su forma dependiendo que la vejiga esté llena o vacía. De ese modo, estas células entran en contacto con las sustancias de la orina, incluyendo tóxicos potencialmente carcinogénicos. De ese modo se explica la relativamente elevada incidencia de cáncer vesical entre los fumadores, deshollinadores y personas que inhalan sustancias tóxicas.

Al igual que en otros tipos de cáncer, el cáncer vesical se inicia superficialmente, creciendo con aspecto de coliflor, cuando se torna agresivo e invasivo.

Melanoma (el cáncer de piel más agresivo)

Supervivencia aproximada: 92%

Otros tipos de cáncer de piel relativamente benignos son el mesotelioma y el cáncer cutáneo de células escamosas.

El signo inicial que lleva al diagnóstico de un melanoma es el cambio de aspecto de algún nevus(pecas). Existe la regla ABCDEA (asimetría, esto es, una mitad de un nevus no tiene el mismo aspecto que la otra mitad); B (irregularidad en los bordes); C (cambio de color, que se torna marrón o negro); D (diámetro, cuando el nevus crece más allá de un lunar “normal”); y E (evolución, esto es, el nevus cambia su aspecto hacia alguna de las características previas, designadas con las letras ABC o D).

Aun cuando los melanomas solo representan el 1% aproximadamente de todos los cánceres cutáneos, son causa de casi el 100% de las muertes debidas a cánceres de piel. Esto se debe a su propensión a producir metástasis.

La diseminación superficial de los melanomas tiene lugar de la siguiente manera en aproximadamente el 70% de los casos: aparece un parche descolorido plano, o ligeramente elevado con bordes irregulares, y asimétrico. Esto puede acaecer en un lunar que llevaba muchos años en nuestra piel.

El lentigo maligno es similar a un melanoma, pero de propagación superficial. Es relativamente común en personas de edad avanzada («manchas de viejo») y/o en aquellas que se exponen de modo excesivo a la radiación solar, bien por razones profesionales o recreativas.

El lentigo acral debuta como una decoloración negruzca o marrón debajo de las uñas, plantas de los pies o palma de la mano. El lentigo acral es más común entre afroamericanos y asiáticos.

El lentigo nodular es una forma muy agresiva de melanoma. Generalmente ya ha dado lugar a metástasis en el momento del diagnóstico.

Cáncer de tiroides

Supervivencia aproximada: 98%

El diagnóstico se realiza cuando el paciente observa un bulto en el cuello, o bien describe «tensión» en la garganta, ronquera crónica, o dificultad al respirar o deglutir.

Apenas un 5% de los cánceres de tiroides son agresivos; la mayoría son localizados, con un riesgo mínimo de expandirse a otros órganos.

Algunos oncólogos consideran que muchos tumores de la glándula tiroides no deberían catalogarse como cánceres, dado que no evolucionan.

La mayoría de los cánceres de tiroides son refractarios a la quimioterapia. Una nueva clase de medicamentos («inhibidores de la quinasa») – que inhiben la angiogénesis – pueden resultar útiles en los cánceres de tiroides. [Los «inhibidores de la quinasa» se denominan también «inhibidores de la ruta de señalización celular JAK». Los fármacos de esta clase tienen nombres con el sufijo –inib]. [JAK, es el acrónimo de Janus KinaseJanus, en referencia al dios romano de las dos caras].

Alrededor del 90% de los cánceres de tiroides son del tipo diferenciado, en los que las células tumorales son muy similares morfológicamente a las células sanas.

Cáncer de tiroides medular. Es un tipo de cáncer hereditario debido a un gen (oncogén) designado RET. En estos pacientes, la tiroidectomía es resolutiva. Este tipo de cáncer está relacionado con la enfermedad de Hirschsprung.

La enfermedad de Hirschsprung es una forma extrema de estreñimiento debido al lento tránsito intestinal. Los pacientes con enfermedad de Hirschsprung carecen casi por completo de células ganglionares en la parte distal del intestino. La enfermedad es consecuencia de un defecto durante el desarrollo embrionario por el que se interrumpe la migración de las células de la cresta neural a través del intestino. Algunos pacientes manifiestan sus síntomas durante la infancia o pubertad. Existen, no obstante, algunos pacientes en los que solo una porción corta del intestino se halla implicada. En estos casos, los síntomas  debutan a edades relativamente tardías. La enfermedad de Hirschsprung está causada por una mutación del proto-oncogén RET, o del gen que codifica el receptor endotelina-B.

El gen RET (10q11.21) contiene la información codificada para la síntesis de una proteína involucrada en una ruta de señalización celular. Esta proteína es esencial para el desarrollo de células nerviosas, incluyendo neuronas entéricas, y neuronas del sistema nervioso autónomo simpático y parasimpático. Esta proteína también es imprescindible para el correcto funcionamiento renal y la espermatogénesis. [RET, de REarragement during Transfection].

La proteína codificada por el gen RET se halla embebida en la membrana celular, con dominios intracelular (que le permite activar rutas de señalización) y extracelular (que le posibilita interactuar con «factores de crecimiento»).

Cáncer renal

Supervivencia aproximada: 74%

Los riñones son la depuradora corporal. La sangre entra en los riñones a través de las arterias renales y sale depurada a través de las venas renales. Los productos que han de ser excretados llegan a la orina a través de los uréteres situados en la pelvis renal.

La gran mayoría de los cánceres renales se desarrollan a partir de las células epiteliales que recubren los túbulos renales.

Durante muchos años el riñón se ha mostrado refractario a la quimioterapia anticancerosa. En la actualidad se utiliza la denominada terapia adyuvante. Se denomina así porque se administra tras la cirugía. Se dirige contra las mutaciones genéticas que subyacen en el crecimiento tumoral. Hasta no hace mucho tiempo, todos los cánceres renales se referían como carcinoma de células renales. Ahora se afina mucho más en el diagnóstico, categorizándolos en diversos tipos.

Carcinoma de células renales tipo cubicular. Es un tipo de carcinoma renal hereditario, dependiente del gen MET(citogenética: 7q31.2), heredado del cromosoma sexual paterno (Y). Esta genética aparece en células de la línea germinal. Representa aproximadamente el 5% de todos los carcinomas renales.

El gen MET (proto-oncogén) codifica una proteína del tipo de las tirosina-quinasas. Más precisamente, se trata de una pre-proteína con actividad proteolítica que da lugar a subunidades α y β que se ligan, vía puentes disulfuro, a las formas del receptor. Las mutaciones de este gen se asocian con carcinoma papilar de células renalescarcinoma hepatocelular y varios tipos de cáncer de cabeza y cuello. La amplificación y «sobreexpresión» del gen MET está relacionado con multitud de cánceres humanos.

El 85% restante son carcinomas de células somáticas, consecuencia del azar o factores ambientales relativamente mal definidos.

Leucemia

Supervivencia aproximada: 60%

La mayoría de las leucemias debutan en células madre hematopoyéticas de la médula ósea.

Las células madre derivan hacia dos líneas para una ulterior diferenciación. Son éstas: células madre mieloides, de las que derivan toda la serie de células sanguíneas; y células madre linfoides, que devienen en linfocitos.

El cáncer también tiene células madre, que se descubrieron por primera vez en la leucemia mieloide aguda en el año 1994.

La leucemia puede ser aguda o crónica. Mientras la incidencia de la forma aguda está aumentando en todo el mundo, la prevalencia de la leucemia crónica se mantiene estable.

Los dos tipos más usuales de leucemia son la leucemia linfocítica crónica, y la leucemia linfoblástica aguda, siendo ésta mucho menos frecuente que aquélla. La leucemia linfoblástica aguda es mucho más frecuente en niños que en adultos, una excepción en la patología cancerosa.


Zaragoza, a 27 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Aprobación de Fexinidazol para la enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana)

publicado a la‎(s)‎ 22 nov. 2018 10:47 por Lopeztricas Jose-Manuel

APROBACIÓN DE FEXINIDAZOL PARA LA ENFERMEDAD DEL SUEÑO (TRIPANOSOMIASIS AFRICANA)

La Agencia Europea de Medicinas (EMA, de European Medicine Agency) ha recibido (noviembre de 2018) el informe favorable del CMHP (Committee of Medicinal Products for Human Use), su comité asesor, sobre el fármaco Fexinidazol para el tratamiento per os de la tripanosomiasis africana, más conocida como «enfermedad del sueño». Este derivado imidazólico promete ser un avance espectacular con vistas a la erradicación de esta terrible enfermedad.


A falta del informe definitivo de EPAR (European Public Assessment Report) – no hecho público cuando se redacta este informe, 22 de noviembre de 2018), la información disponible sobre Fexinidazol es la siguiente:

Fexinidazol (ver estructura química al comienzo del texto) ejerce efectos tóxicos indirectos, induciendo mutaciones en las formas tripomastigote y epimastigotede los tripanosomas (consultar ciclo biológico en cualquier texto de Parasitología).

Un tratamiento a base de dosis de 600mg diarios administradas durante 10 días consecutivos es resolutivo en los dos estadios (hematológico-linfático, y cerebral) de la tripanosomiasis africana («enfermedad del sueño»).

La eficacia de Fexinidazol 600mg se establece en base a dos criterios:

         No detección de formas parasitarias en sangre y fluidos corporales.

         Recuento leucocitario en fluido cerebroespinal  20 células/mcl [mcl = μl].

La indicación de Fexinidazol es el tratamiento de los dos estadios (hemático-linfático y meníngeo-encefálico) de la tripanosomiasis humana africana causada por infección con Trypanosoma brucei-gambiense en adultos, y niños de  6 años y  20Kg de peso.

Los efectos adversos notificados durante los ensayos clínicos han sido: náuseas, vómitos, astenia, vértigo, insomnio y temblor.

Se metaboliza mediante oxidación hasta dos metabolitos inactivos, que se excretan por ruta renal, sin aparente toxicidad.

La «enfermedad del sueño» (tripanosomiasis) es una parasitosis causada por diversas especies protozoarias del género Trypanosoma. El parásito se transmite mediante las picaduras de la denominada mosca tsé-tsé La fotografía que acompaña el texto muestra una hembra preñada de mosca tsé-tsé (bajo esta denominación se engloban diversas especies del género zoológico Glossina).

El cuadro clínico de la tripanosomiasis deriva hacia una afectación cerebral que remeda a la sintomatología de la rabia en estadios terminales. La «enfermedad del sueño» es una denominación que falsea la terrible sintomatología que acompaña al cuadro clínico, sobre todo en las fases terminales, cuando ya existe afectación cerebral. Cuando los parásitos han invadido el tejido nervioso, las víctimas sufren alucinaciones, tornándose muy agresivos (sintomatología psicótica), con insoportable dolor al contacto con el agua (incluso su propio sudor). En esta fase la sintomatología remeda a la de la rabia. Solo al final, se entra en un estado de lasitud comatoso que antecede a la muerte.

El Committee for Medicinal Products for Human Use(más conocido por su acrónimo CMPH), que asesora a la Comisión Europa, organismo dependiente de la Unión Europea, ha recomendado la fabricación, distribución y uso de Fexinidazol en pacientes con tripanosomiasis africana. La recomendación se ha tomado en vista de los resultados preliminares, anticipándose a la conclusión del ensayo clínico en curso, en el que participan 170 pacientes, previsto para marzo de 2020.

Fexinidazol se sintetizó en Alemania (Hoechst AG) dentro de un programa de investigación de derivados imidazólicos durante la década de 1980 como potenciales fármacos antiparasitarios. La investigación se abandonó al no hallar entonces una posible aplicación clínica.

Ha sido redescubierto dentro de un programa de búsqueda de opciones terapéuticas para la «enfermedad del sueño»desarrollada por la organización DNDi, acrónimo de Drugs for Neglected Diseases instituteDNDi se ha ocupado del ensayo clínico realizado con pacientes de la República Democrática del Congo (antiguo Zaïre) y la República Centroafricana. La multinacional francesa Sanofi Aventis, en la que se integró Hoechst, llevará a cabo la fabricación y distribución del medicamento.

Hasta ahora, los pacientes a los que se detectaban formas parasitarias en su sangre debían someterse a una punción lumbar a fin de establecer si el parásito había penetrado en su sistema nervioso. Si la respuesta era afirmativa, el paciente precisaba ingreso hospitalario y un relativamente complejo tratamiento intravenoso (véase más adelante bajo el epígrafe «Tratamiento de las tripanosomiasis africanas» en este mismo texto).

Un tratamiento oral con este «nuevo» medicamento (Fexinidazol) en base a una única toma diaria se podría realizar en el ámbito rural africano. Ello supondría una enorme ventaja en el contexto de su utilización.

Hoy día los fármacos clásicos para el tratamiento de la tripanosomiasis africana son Eflornitina y Melarsoprol.

El tratamiento intravenoso conEflornitina se ha de administrar diluido en suero (fluidoterapia). Además de la necesidad de una infraestructura hospitalaria, el coste supone un inconveniente insalvable en muchas empobrecidas regiones africanas.

Melarsoprol otro fármaco de uso intravenoso, se ha venido empleando hasta hace aproximadamente una década. El preparado contiene arsénico en su composición (véase más adelante). Existía riesgo de convulsiones, era corrosivo para las venas, y causaba la muerte al 5% aproximadamente de los pacientes.

En declaraciones del Dr. Victor Kande, asesor del Ministerio de Salud de la República Democrática del Congo (antiguo Zaïre), supervisor de los ensayos clínicos con Fexinidazol«un tratamiento oral [para la tripanosomiasis] ha sido un sueño durante décadas. (…) Es un gran avance en la lucha contra la enfermedad».

TRATAMIENTON DE LA TRIPANOSOMIASIS AFRICANA

En el año 2009, durante un programa de investigación de medicamentos antiparasitarios, la multinacional francesa Sanofi Aventis, en la que Hoechst se había integrado, reformuló la galénica de Fexinidazol para su empleo en la tripanosomiasis.

El coste de autorización, incluyendo los ensayos clínicos llevados a cabo sobre 750 pacientes de la República Democrática del Congo y la República Centroafricana, fue de 63 millones de dólares.

El coste fue financiado por siete países de la Unión Europea, la Fundación Bill and Melinda Gates, la organización Médicos Sin Fronteras y otros filántropos que aportaron cantidades menos significativas.

Alrededor de 65 millones de personas viven en áreas endémicas del África central y occidental, donde la especie más común es Trypanosoma brucei-gambiense. Otras especies de Trypanosoma están acantonadas en regiones aisladas del oriente y sur de África. En estos lugares, continúan siendo precisos los tratamientos más antiguos, y yatrogénicos. [Originalmente Trypanosoma brucei era la forma que afectaba a animales salvajes. Su cruce con Trypanosoma gambiense ha dado lugar a la especie Trypanosoma brucei-gambiense].

La tripanosomiasis africana está causada por dos especies (que algunos expertos consideran la misma): Trypanosoma brucei-gambiense (causante de la tripanosomiasis del África occidental) y Trypanosoma brucei-rhodesiense(tripanosomiasis del África oriental), identificadas en Gambia y Rodesia respectivamente [Rodesia cambió su nombre a Zimbabue tras la independencia del Reino Unido en 1980].

La primera detección del parásito de la «enfermedad del sueño» se produjo en muestras de sangre de un europeo que vivía en Gambia en 1901, a la que Dutton denominó un año después, 1902, como Trypanosoma gambiense. Unos años más tarde, en 1910, Stephens y Fantham identificaron «otra» especie a la que dieron el nombre de Trypanosoma rhodesiense.

Durante muchos años se ha luchado con denuedo y relativo éxito contra la «enfermedad del sueño». Entre los años 2000 y 2012 la prevalencia de la enfermedad en las áreas endémicas se redujo un73%. Este «éxito» movió a la Organización Mundial de la Salud a proponer su total erradicación en el año 2020. El objetivo es claramente inalcanzable si se considera que más de 13 millones de personas viven en áreas de alto riesgo de tripanosomiasis africana. [Considérese que la actual población de África es de aproximadamente 1.200 millones de personas distribuidos en 54 países].

La clínica de la infección por tripanosomas tiene dos estadios: una primera etapa en la que el parásito se reproduce en sangre, linfa y tejido subcutáneo, durante la que la sintomatología es relativamente inespecífica (fiebre, cefalea y artralgias); y un segundo estadio, tras la invasión del tejido cerebral, causando la grave sintomatología antes comentada (confusión, alucinaciones, psicosis, alteración del patrón de sueño, y reacción muy dolorosa al contacto de la piel con agua, incluido el propio sudor del paciente). Este estadio es casi siempre mortal: el paciente cae en un estado de lasitud, coma y muerte.

En la actualidad existen cinco medicamentos para el tratamiento de la tripanosomiasis: SuraminaMelarsoprolEflornitinaNifurtimox y Fexinidazol.

Suramina.-


Es la primera opción de tratamiento, durante la fase hemática-linfática de la «enfermedad del sueño», antes que los parásitos hayan penetrado en el sistema nervioso.

Cuando la Suramina no se puede administrar, o conseguir, la alternativa es Pentamidina.

La Pentamidina (Lomodine®) se viene utilizando desde 1941. Resurgió tras su reformulación, durante la pandemia del SIDA, comercializada como Pentacarinal®, por su relativa eficacia en las infecciones oportunistas por Pneumocystis carinii. Con la modificación galénica su precio se disparó de modo injustificado desde 1 dólar a más de 30 dólares por dosis.

Bayer fabrica la Suramina desde comienzos de la década de 1920. La Organización Mundial de la Salud ha conminado a Bayer para que continúe su producción. Se suele administrar en asociación con Pentamidina o Eflornitina.

Una importante limitación es que ambos fármacos se han de administrar por vía intravenosa. Además tienen numerosos efectos adversos que condicionan la aceptación por los pocos pacientes que tienen acceso a servicios hospitalarios.

Bibliografía recomendada sobre la Suramina asociada a PentamidinaEflornitina:

         Asociada a Pentamidina:

o   Pépin J., Khonde N. Relapses following treatment of early stage Trypanosoma brucei-gambiense sleeping sickness with combination of Pentamidine and Suramine. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1996; 90: 183-6.

         Asociada a Eflornitina:

o   Clerinx J., et al. Treatment of late stage rhodesiense tripanosomiasis using Suramine and Eflornithine: report of six cases. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1998; 92: 449-50.


Melarsoprol.-


Fue el primer medicamento desarrollado específicamente para la tripanosomiasis africana, estando disponible desde 1949. Es eficaz tanto en la fase hemática como en la cerebral de la enfermedad. Sin embargo, es un compuesto arsenical, muy tóxico, causando a veces encefalopatías reactivas, y matando a 5 de cada 100 pacientes a quienes se les administra.



Eflornitina (también conocido como DFMO, acrónimo de Di-Fluoro-Metil-Ornitina), y registrado con el nombre de Ornydil®).-

Su toxicidad es inferior a la del Melarsoprol y, al igual que ésta, eficaz en la tripanosomiasis con afectación cerebral. Eflornitina se comercializó en 1986 en la universidad de PaceNew York. El tratamiento con Eflornitina es muy complejo, sobre todo para un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad en países con muy escasos recursos sanitarios. Se requieren 56 infusiones intravenosas (4 veces al día durante 14 días). Cuando se comenzó a usar, las respuestas clínicas eran tan satisfactorias que se le denominaba como «la droga de la resurrección», dado que revertía a pacientes en estados comatosos.

A principios del año 2000 solo se disponían de 7.500 dosis en todo el mundo. El fabricante, Sanofi Aventis, había interrumpido su producción en el año 1995, debido al fracaso del fármaco como potencial anticancerígeno. Sin embargo, a finales de 2000 reformuló Eflornitina para uso tópico (Vaniqa®) dirigido al tratamiento de la hipertricosis facial femenina, tras un acuerdo comercial con la empresa Gillette.

Las críticas al laboratorio hicieron que reanudase su producción. Sanofi Aventis lo formuló en una preparación inyectable que regala a la organización Médicos Sin Fronteras para el tratamiento  de la tripanosomiasis.

Bibliografía recomendada sobre Eflornitina.-

         Balasegariam M., et.al. Melarsoprol versus Eflornithine for treating late-stage Gambian tripanosomiasis in the Republic of Congo. Bull WHO 2006; 84: 783-91.

         Priotto G., et alSafety and effectiveness of the first line Eflornithine for relapsing Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness in Sudan: cohort study. BMJ 2008: 336: 705-8.

         Mpia B., Pépin J. Combination of Eflornithine and Melarsaprol for Melarsaprol-resistant Gambian tripanosomiasis. Trop. Med. Int. Health 2002; 7: 775-9.

Nifurtimox.-

Este fármaco, para uso oral, se comercializó en 2009, cinco lustros después del último fármaco para la tripanosomiasis, la Eflornitina. De hecho, ambos medicamentos (Eflornitina en infusión intravenosa, y Nifurtimox per os) se suelen usar juntos. No obstante, el tratamiento conjunto (Eflornitina y Nifurtimox) exige que se lleve a cabo en un entorno hospitalario.

Bibliografía sobre Nifurtimox:

         Pépin J., et al. High-dose Nifurtimox for arseno-resistant Trypanosoma brucei-gambiense sleeping sickness: an open trial in central Zaïre. Trans. R. Soc. Med. Hyg. 1992; 86: 254-6.

         Priotto G., et al. Nifurtimox-Eflornithine combination therapy for second stage African Trypanosoma brucei-gambiense tripanosomiasis: a multi-centre, randomised, phase III, non-inferiority trial. Lancet 2009; 374: 56-64.

El objetivo ha sido siempre hallar un medicamento por vía oral, relativamente atóxico, que haga posible el tratamiento en el medio rural.

Dos potenciales fármacos pueden cumplir con estas expectativas:

Acoziborol, y el antes comentado Fexinidazol.

Acoziborol (SCYX-7158-designación preclínica, SCYX del laboratorio Scynexis, de North Caroline, Estados Unidos) se comenzó a evaluar en el año 2009, tras varios años de optimización del fármaco. Administrado en una única dosis se ha evidenciado seguro y efectivo en modelos experimentales en animales frente a un cuadro clínico homologable al de la tripanosomiasis humana. Acoziborol entró en la fase de investigación clínica a partir de 2012, siendo el primer fármaco en hacerlo en el ámbito del DNDi (Drugs for Neglected Diseases institute).

Los ensayos clínicos fase II/III se iniciaron en el cuarto trimestre de 2016. Participan 360 pacientes de siete lugares distintos de la República Democrática del Congo. Los pacientes toman tres dosis orales conteniendo 960mg de Acoziborol. Las conclusiones de los estudios se prevén para abril de 2020.

Según IMS Health, consultora del mercado farmacéutico, África, con más de 1.200 millones de habitantes, distribuidos en 54 países, solo utiliza el 1% de toda la producción mundial de medicamentos. En cambio, Norteamérica, Europa occidental y Japón, con un similar número de habitantes, consumen más del 80% de los fármacos mundiales.

La industria farmacéutica invierte anualmente alrededor de 27.000 millones de dólares en investigación, la mayor parte en medicamentos para las patologías usuales en el mundo desarrollado.

Zaragoza, a 22 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Peer Review of Scientific Papers. A Critical Analysis.

publicado a la‎(s)‎ 16 nov. 2018 10:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

PEER REVIEW OF SCIENTIFIC PAPERS.

 A CRITICAL ANALYSIS


Before the recent news about fraudulent scientific publications, a group of researchers carried out an "experiment" consisting of the publishing “fake” studies in prestigious scientific journals. In this way, these researchers were trying to challenge the classic system of "peer review" (1).

The results of the "experiment" did not invalidate the "peer review" procedure, which continues to offer guarantees, but revealed inherent weaknesses within the system which have often been overlooked.

The first problem is work overload: according to some estimates, every year about two and a half million papers are reviewed and published around the world, although a far greater number are reviewed but subsequently rejected for publication.

The second problem regards the suitability of the reviewers. Although they might be considered experts in their scientific fields and the works they review, they are often unqualified to carry out this task. In addition, this work is unpaid, and so diligence and excellence is often a secondary consideration.

The third drawback is the inconsistency of the method: an article (2) published in 2010 describes a study where two researchers selected 12 articles that had been accepted for publication in "high impact" journals. They falsified the names and academic merits of the authors and submitted the papers to the same journal that had previously accepted the originals. These anomalies (in this case fraud) were only observed in 8% of the papers. Of the 9 articles that continued to be evaluated (via peer review), 8 were rejected (89%), when in a previous review they had been accepted.

The fourth problem with "peer reviews" is their inhibiting effect on innovation. An agreement/arrangement with the reviewer is usually necessary in order for the text to be accepted for publication. This procedure is especially negative when the content of the work contravenes accepted theories. The scientific community is, on many occasions, excessively conservative and reluctant to accept ideas which break with traditional beliefs. In 2015, a study published in P.N.A.S. (3) examined more than 1,000 publications which had been sent to three prestigious medical journals. Of the 808 articles published, many had been rejected previously by the editors of these same journals.

The fifth problem is perhaps one of the most important: the criterion of the reviewers shows a definite bias depending to the names of the the authors, their academic origin or their sex! Taking gender into account, a study, entitled “the Matilda Effect”, published in eLife in 2017, (4) in which researchers created a database composed of more than 9,000 publishers, around 43,000 reviewers, and some 126,000 authors of approximately 41,000 articles published in 142 journals from various scientific fields, it was revealed that only 26% of the editors, 28% of the reviewers and 37% of the authors were women.

Focussing on the specific field of Earth and Space Science, only a quarter of the reviewers, and a fifth of the authors were women, although the degree of acceptance of their work was greater than that of their male colleagues.

In the journal Nature (5), in 2011, of the 5,500 reviewers who worked for the magazine, women only accounted for 14%, and 18% of the 34 researchers, and were only the main authors of 19% of the articles published in the Comment and World View section. Maybe for sociological reasons, many women are reluctant to be reviewers. However, various situation analyses have documented (6) that many male editors tend to favour male reviewers. During 2018, Nature increased the participation of women in the Comment and World View section to 34%, while female reviewers were only swelled to 16%.

However, there are also arguments in favour of the "peer review" system. In 1994, a paper containing the results of several studies from both before and after the implementation of the “peer review” method was published in the Annals of Internal Medicine (7). The authors employed an assessment tool which showed that of the 34 works evaluated, the "peer review" improved the quality of assessment in all, except 1 study. The following improvements were made: the discussion of study limitations, a reduction in generalizations, the use of intervals of confidence, and greater diligence in the writing of conclusions. These improvements were notable when the system of "peer review" was introduced.

As mentioned before, the reviewer should have to be compensated economically, or at least improve his/her CV. However, there are those who consider that this procedure could distort the objectivity of the evaluation. The authors of this article do not have a defined position with respect to these issues.

Seeking to raise ethical standards, some magazines have begun to carry out "blind" reviews, in the manner of a literary contest. However, in many cases this is not possible because the texts contain too many clues and information as to the identity of the authors.

Another way to detect problems in the quality of research is to allow online publication before the printed edition. This system is barely employed in the biomedical field, unlike other sciences such as physics. In addition, many scientific journals could have serious economic problems to maintain their publication in paper format.

An improvement of the process, previous and subsequent, associated with the publication requires a paradigm shift. It is accepted that an article subject to "peer review", and accepted, is true irrefutable. This is so in the light of current knowledge, but it may not be so in the future. We must always keep that possibility in mind. Each new discovery can consolidate prior knowledge, or question it.

The "peer review", despite the limitations mentioned at the beginning of the article, continues to be the best way to evaluate the quality of scientific publications. However, it should be considered as a stage of scientific progress, not as an unquestionable seal of truth and quality.

Bibliography

1.-   Uncovering new peer review problems. In: www.Healthnewsreview.org. Consult: November 2018.

2.-   Peters D.P., Ceci S.J. Peer-review practices of psychological journals: The fate of published articles, submitted again. Behavioural and Brain Sciences 1982; 5(2): 187-195. Published online 01 February 2010.

3.-  Siler K., et al. The measuring the effectiveness of scientific gatekeeping. Proceedings of the National Academy of Sciences (P.N.A.S.) 2015; 112(2): 360-365.

4.-   Knobloch-Westerwick C.J., Glynn M. Huge. The Matilda effect in science communication, an experiment on gender bias in publication quality perceptions and collaboration interest. Science Communication 2013; 35: 603-625.

5.-   Anonymous. Nature’s sexism (Editorial) 2012; 491: 495 (21 November 2012).

6.-   Gilbert J.R., et al. Is There Gender Bias in JAMA’s Peer-Review Process? JAMA 1994; 272(2):139-142.

7.-   Goodman S.N., et al. Manuscript Quality before and after Peer-Review and Editing at Annals of Internal Medicine. Ann Intern Med 1994; 121(1): 11-21.

Zaragoza (Spain), November 2018

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Anticuerpos gigantes contra múltiples cepas del virus de la gripe (ensayo en ratones)

publicado a la‎(s)‎ 15 nov. 2018 9:18 por Lopeztricas Jose-Manuel

ANTICUERPO “GIGANTE” CONTRA MÚLTIPLES CEPAS DEL VIRUS DE LA  GRIPE (ENSAYO EN RATONES)

La vacunación estacional contra la gripe reduce la probabilidad de contraerla alrededor de un 60%. El año pasado (2017) la formulación de la vacuna antigripal resultó menos eficaz que otros años, reduciéndose la eficacia hasta un 40%. Aun con tan baja protección, si se contrae la gripe su sintomatología es mucho más leve, y su evolución más favorable que en personas no vacunadas. No olvidemos, además, la denominada «protección de rebaño» o «protección de grupo», de la que se benefician las personas no vacunadas cuando una parte importante de la población sí lo está.

Cuando la vacuna antigripal de una determinada campaña no es muy eficaz, poco puede hacerse. La preparación de una nueva vacuna requiere varios meses. Para entonces, las cepas ya se han extendido por todo el mundo con su peaje de morbilidad y mortalidad, y la vacunación se tornaría fútil.

Un grupo de investigación ha desarrollado, y ensayado en ratones, una vacuna que trasciende la preparación de vacunas estacionales. Mediante técnicas de inmunoterapia y terapia génica han diseñado un anticuerpo artificial que protege a ratones contra docenas de cepas del virus de la gripe (virus influenza).

Tal vez nos hallemos ante una vacuna «definitiva» contra la gripe que escude frente a la mayoría de las cepas y no precise la revacunación anual

Las aves albergan gran variedad de cepas (variantes genéticas) del virus de la gripe. Estas cepas mutan constantemente creando nuevas variantes genéticas del virus. Algunas son infecciosas y relativamente refractarias a la vacuna que se elaboró contra un patrón genético diferente. Este hecho es determinante para la protección lograda con la vacuna estacional, la que se inyecta al comienzo del otoño, pero se ha preparado con bastantes meses de antelación.

Algunos de estos cruces genéticos pueden causar pandemias. Sucedió en 1918. La erróneamente llamada «gripe española»infectó a 500 millones de personas, matando a unos 50 millones, una cifra superior a la mortandad causada por la Primera Guerra Mundial que concluyó ese mismo año.

Cepas del virus de la gripe menos infecciosas que aquella de 1918 circulan cada año. Ninguna ha dado lugar a una pandemia con tan elevada mortandad. No obstante la morbilidad y mortalidad anuales (más de 600.000 personas) se incrementan de año en año.

El anticuerpo actualmente ensayado se dirige contra la hemaglutinina, una de las dos proteínas del virus de la gripe, junto con la neuraminidasa.

La vacuna estacional contra la gripe está conformada por anticuerpos contra localizaciones específicas de la cápside vírica.

Los fabricantes deben inferir la composición del virus de la gripe del año siguiente. La vacuna se fabrica en base a un patrón anticipado. A veces se acierta; otras no.

La posibilidad de desarrollar una vacuna con una cobertura amplia surgió siguiendo la observación de que algunas personas fabrican anticuerpos inusuales que funcionan frente a una amplia variedad de cepas del virus influenza. A estos anticuerpos se les denomina con el sintagma «anticuerpos ampliamente neutralizantes». Estos anticuerpos se dirigen contra fragmentos (haptenos) de la cápside vírica que son relativamente invariantes en las distintas cepas.

La investigación trata de asociar estos «anticuerpos ampliamente neutralizantes» en una especie de mega-anticuerpo. Mediante bioingeniería se ha creado un gen que, al expresarse, fabrica un mega-anticuerpo que engloba cuatro «anticuerpos ampliamente neutralizantes».

Este mega-anticuerpo se ensayó en roedores frente a 60 cepas de gripe, que abarcan prácticamente todas las posibilidades de combinación genética del virus influenza. El anticuerpo se mostró eficaz contra 59 cepas; y solo refractario frente una cepa que solo afecta a las aves y nunca (que se sepa) a los humanos.

El trabajo, publicado en la revista Science, ha sido realizado en el departamento de vacunas de Janssen Pharmaceuticals.

Se considera inviable que nuestro sistema inmunitario pudiese llegar a sintetizar un anticuerpo semejante.

Los investigadores soslayaron el sistema inmunitario, procediendo de la siguiente manera: insertaron el gen del mega-anticuerpo en un virus inocuo. A continuación pulverizaron este virus «cargado» [con el gen codificante del mega-anticuerpo] en las fosas nasales de los ratones. Los animales comenzaron a sintetizar el mega-anticuerpo. Se procedió a pulverizar (administrar en aerosol) virus de la gripe en las fosas nasales de los roedores. Para infortunio de los ratones se pulverizaron una mezcla de las cepas más letales, cada una de ellas a concentraciones que, en condiciones normales, serían mortales para los animales.

Los mega-anticuerpos frenaron la multiplicación de los virus de la gripe. Los ratones estaban protegidos frente a dosis letales de las cepas más virulentas del virus influenza.

La novedad de esta estrategia es que soslaya al sistema inmune en la síntesis de anticuerpos. Éstos se sintetizan a partir de la expresión de genes insertados en virus inocuos.

PRUDENCIA…

El éxito en los experimentos en animales no garantiza el éxito en humanos.

Por un lado, los anticuerpos que los investigadores usaron para crear su mega-anticuerpo provienen de llamas, no de humanos.  ¿Por qué se eligieron estos animales? Las llamas (o lamas, como también se denominan) han evolucionado para producir pequeños anticuerpos, haciendo que sea técnicamente más simple engarzarlos en un anticuerpo de gran tamaño, que denominamos mega-anticuerpo. Es posible (¿probable?) que los anticuerpos de las llamas se comporten como antígenos en la sangre de los humanos y, consiguientemente, sean, no solo ineficaces, sino potencialmente peligrosos.

Prácticamente todos los expertos consideran que una nueva pandemia de gripe es inevitable durante los próximos años. Por ello este tipo de investigaciones son prioritarias en materia de salud pública.

Zaragoza, a 15 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Guerra química. El caso de Estados Unidos.

publicado a la‎(s)‎ 14 nov. 2018 9:33 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA GUERRA QUÍMICA

EL CASO DE ESTADOS UNIDOS



La Primera Guerra Mundial (Gran Guerra, como quedó para la posteridad) terminó con la firma del armisticio el 11 de noviembre de 1918. La Gran Guerra (1914-1918) surgió de un conjunto de decisiones en las que nadie previó las dimensiones de la tragedia, con sus cruentas batallas, sus más de 8 millones de combatientes muertos y 21 millones heridos.




[Fotografía: las amapolas se convirtieron en el símbolo de la Primera Guerra Mundial].

No obstante, la Gran Guerra fue un acicate para el progreso científico y tecnológico: dinamizó el desarrollo de la óptica, la radio y el incipiente sonar; desarrolló la artillería, con el gigantesco cañón alemán que lanzaba temibles balas de cañón a más de cien quilómetros de distancia, ascendiendo hasta casi la alta atmósfera para caer sobre París, lo que hizo que fuese conocido como «Paris Gun». Los submarinos alemanes eran temidos (recuérdese el hundimiento del Lusitania. La aviación, todavía incipiente al comienzo del conflicto, llegó a su madurez al final de la guerra. El célebre inventor Thomas Alva Edison contribuyó y se enriqueció con sus inventos, algunos de gran utilidad para el ejército norteamericano.

Antes de que Estados Unidos se involucrase en la guerra (1917), la National Academy of Sciences anticipó la necesidad de colaboración entre científicos, universidades, industria y ejército. Al tal fin, el Presidente Woodrow Wilson creó en el año 1916 la National Research Council.

Un año después, el 6 de abril de 1917, el Presidente Woodrow Wilson firmó en el Congreso norteamericano la declaración de guerra. A partir de esa fecha, la colaboración entre científicos estadounidenses, franceses, británicos y rusos se tornó más estrecha. [Francia, Reino Unido y Rusia formaban la «Triple Entente», en contraposición con la «Triple Alianza», integrada por Alemania, Italia y el todavía imperio Austrohúngaro].

Texto que Woodrow Willson envió al Congreso de Estados Unidos el 2 de abril, solicitando la declaración de guerra a Alemania. Adjunto un texto muy interesante donde se explican los pormenores que condujeron a la declaración de guerra a Alemania por parte de Estados Unidos, hecho que tuvo lugar el 17 de abril de 1917.

As hostilities broke out between several nations of Europe in 1914, almost immediately, President Wilson declared America’s intent to stay neutral and called on all Americans to remain impartial in thought as well as deed. However, Wilson and the United States found it increasing difficult to remain neutral. The series of events between 1915 and 1917 led Wilson to finally deliver his war message to Congress on April 2, 1917. German submarine warfare had resulted in the sinking of several ships and the loss of American lives. Most remarkable was the attack against the Lusitania, on May 7, 1915, when 128 Americans died. While that ship flew the American flag of neutrality, it also carried several thousand cases of ammunition and shrapnel headed to Britain. After stern warnings from Wilson, the Germans pledged to abide by traditional rules of search and seizure. Increasingly, however, America was drawn to the side of the British. In addition to the historic cultural ties to both Britain and France, munitions shipments to those countries from the United States had increased from around $6 million in 1914 to almost $500 million in 1917. American bankers had loaned the Allies over $2 billion.

On the heels of the German announcement to renew unrestricted submarine warfare on February 1, 1917, the British, on February 24, revealed the Zimmerman Telegram. When Wilson released the message to the press on March 1, Americans were shocked and angered. With the support of his entire cabinet, Wilson, who had been re-elected in 1916 on the slogan “He kept us out of war,” reluctantly concluded that war was inevitable. In his speech before a special session of Congress, Wilson, as usual, took the moral high ground and declared that not only had America’s rights as a neutral been violated but that “The world must be made safe for democracy.” Americans must fight “for the rights and liberties of small nations” and to “bring peace and safety to make the world itself at last free.” 

En Estados Unidos muchos científicos de prestigio abandonaron su actividad académica uniéndose al esfuerzo de guerra como voluntarios. Llegaron a ser conocidos como «dollar-a-year-men» (hombres que cobran un dólar al año) como salario simbólico.

El Chemical Walfare Service epitomizó este esfuerzo de los científicos. El desarrollo de la Química en Alemania era muy superior al de Estados Unidos y otras naciones de Europa. Ello posibilitó un eficaz programa de guerra química por parte de la industria germana. El primer ataque con gases venenosos se produjo con cloro en Flandes, Bélgica en el año 1915

Estados Unidos aun tardaría dos años en involucrarse en el conflicto. Al principio no tenía la capacidad de producir industrialmente este tipo de armas, ni había desarrollado sistemas de protección (máscaras antigás). Tampoco existía experiencia médica para tratar las heridas, daños respiratorios y terribles quemaduras.

El Departamento de Guerra norteamericano estableció un modesto laboratorio adscrito al Bureau of Mines denominado American University Experiment Station, al principio con 100 investigadores. Su plantilla aumentó rápidamente, contando al final de la guerra con más de 2.000 personas, entre militares, científicos y personal auxiliar. El campus era conocido de manera coloquial como Mustard Hill (Colina del [gas] mostaza), haciendo referencia a las célebres ampollas conteniendo gas mostaza [2-((2-Cloroetil)-tio)-etanol] y fosgeno (Oxicloruro de carbono). El ejército arrendó los campos aledaños para realizar ensayos controlados. Enseguida los trabajadores se referían coloquialmente a estos terrenos como «valle de la muerte», en remembranza del famoso valle californiano. (Death Valley). Al mismo tiempo se fueron creando laboratorios satélites por todo el país. Hay quien comparó este proyecto con el más famoso «Proyecto Manhattan», desarrollado durante la Segunda Guerra Mundial que condujo a la fabricación de la bomba atómica (bomba A).

Cuando concluyó la guerra, y se levantó la censura, los científicos dijeron que habían desarrollado una nueva arma química (Lewisite®),  en una fábrica de alta seguridad situada en el extrarradio de Cleveland. Se hicieron los preparativos para arrojar este gas sobre territorio alemán en 1919. Por suerte la guerra terminó un año antes, en 1918.

Con el fin de la guerra llegó el olvido. Como mucho algunos libros, tal vez el más famoso «Behind the Gas Mask», de Thomas I. Faith. El valle donde se experimentaban las armas químicas se convirtió en una próspera y elitista zona residencial… hasta 1993. Ese año se desenterraron varios morteros cargados con armas químicas, iniciándose una exhaustiva limpieza. No era para menos; se hallaron 114 morteros cargados con gas venenoso.

El ejército reconoció su responsabilidad al cerrar de forma precipitada y prematura el área sin haber llevado a cabo la descontaminación. El enojo de los residentes fue mayúsculo. A pesar de que se removieron miles de toneladas de tierra, sustituyéndolas por tierra virgen, el arsénico y otros compuestos se habían filtrado a los pozos, incorporándose a la cadena trófica.

Aun cuando un periódico publicó alarmantes informaciones en relación con un aumento de enfermedades entre los residentes en este valle (Spring Valley) – el que referimos como valle de la muerte durante la época en que se fabricaron y ensayaron armas químicas – estudios epidemiológicos no han hallado una mayor incidencia de enfermedades. Sin embargo durante las tareas de descontaminación se produjeron esporádicos incidentes de salud que obligaron a interrumpir el trabajo.

El valle es hoy día una reliquia del esfuerzo colaborativo de los más brillantes químicos de una generación para desarrollar armas químicas con las que contrarrestar otras, desarrolladas y usadas por Alemania, la mayor potencia en Química de la época.


Tristemente las armas químicas continúan utilizándose en distintos conflictos en todo el mundo (fotografía no datada, durante la guerra en Siria). Todos recordamos el caso de Iraq y Siria; probablemente también Yemen y otros lugares olvidados. No en vano son un arma que causa terribles sufrimientos, y sus costes de fabricación, almacenamiento y manipulación son bajos.



Zaragoza, a 14 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Dipirona y agranulocitosis

publicado a la‎(s)‎ 13 nov. 2018 8:29 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 14 nov. 2018 7:07 ]

DIPIRONA Y AGRANULOCITOSIS

En el año 1863, C. MeisterE. LuciusL. Muller y A. Brüningcrearon la empresa química Farbwerke vormals Meister, Lucius und Brüning, en la ciudad de Höchst am Main. Su primera actividad industrial fue la fabricación de colorantes derivados de los subproductos de la destilación de la hulla.

A comienzos de siglo XX la empresa se fusionó con otras dos, también alemanas: Casella (en 1904), y Kalle (en 1908)

En 1925 se integraron en IG Farben. Tras su disolución, al acabar la Segunda Guerra Mundial, IG Farben pasó a denominarse Farbwerke Hoechst AG vormals Meister, Lucius & Brüning.

Pocos años después, tan atrabiliario nombre se redujo a Hoechst AG. Finalmente, Hoechst se fusionó con la empresa francesa Rhône Poulenc Rorer, formándose el actual grupo Sanofi Aventis.Hoeschst fue la primera empresa farmacéutica que produjo fármacos de síntesis, no solo derivados extraídos de fuentes vegetales, si bien, al principio su interés se centraba en la síntesis de la Quinina, un principio activo de origen vegetal eficaz contra la malaria, que Alemania se veía obligada a importar.

El descubrimiento y ulterior desarrollo de las primeras pirazolonas (Fenazona (Antipirina®) y Dimetilaminofenazona (Piramidón®) fue el primer logro de la química farmacéutica de síntesis.

Knorr sintetizó la Fenazona (Antipirina®) en el año 1884, mientras trataba de sintetizar un intermediario para la síntesis de la Quinina en el laboratorio. Partiendo de  Fenazona obtuvo

4-Dimetilaminoantipirina (4-Dimetilaminofenazona) más conocido como Piramidón®.

El departamento de galénica de Hoechst consiguió preparar una formulación soluble de Piramidón® (sal sódica de la 4-aminoantipirina-N-metanosulfónico); más tarde su derivado metilado(Dipirona o Metamizol, ambos términos sinónimos).

La sal sódica del Metamizol se formuló en inyectable (Neo Melubrina®), mientras la sal magnésica de la Dipirona es la preparación oral Nolotil®.

El Piramidón® se retiró en la década de 1960 debido a que causa agranulocitosis, un cuadro clínico con elevada mortalidad. [Agranulocitosis y granulopenia se pueden considerar sinónimos y así los consideramos en el texto que sigue].

GRANULOPENIA POR TRATAMIENTO CON DIPIRONA

La Dipirona (Metamizol) se usa extensamente en muchas partes del mundo, sobre todo en algunos países de Europa, en Centroamérica y Sudamérica.

Dipirona (Metamizol) se ha prohibido en algunos países debido a su vínculo, siempre controvertido, con casos infrecuentes de agranulocitosis y otros, aún más esporádicos de anemia aplásica. [En la anemia aplásica no solo hay granulopenia, sino eritropenia y trombocitopenia].

Uno de los países donde más se utiliza la Dipirona magnésica es Brasil, en que se dispensa en las farmacias sin necesidad de receta (dispensación OTC, de Over The County).

 Referencia bibliográfica:

         Bensenor IM. To use or not to use Dipyrone?, Or may be, Central Station versus ER? That is the question. São Paulo Med J 2001; 119: 190-1.

Un ejemplo muy ilustrativo es el caso de Suecia. En el año 2002, dos investigadores, Karin Hedenmalm y Loav Spigsetpublicaron un análisis de la situación.

Referencia bibliográfica:

         Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood discrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin. Pharmacol. 2002; 58: 265-74.

La Dipirona (Metamizol) se prohibió en Suecia en el año 1974, cuando se dispensaba sin receta médica, debido a varios casos de agranulocitosis. El fármaco se reintrodujo en el año 1995, entonces exigiéndose receta médica para su dispensación en farmacias. Se retiró definitivamente del mercado farmacéutico sueco en el año 1999.

Desde 1995, año de su reintroducción, se notificaron 14 casos, de los que 8 fueron en pacientes ambulatorios y 5 en pacientes hospitalizados (no hay datos del caso restante). Todas las prescripciones de Dipirona magnésica fueron para tratar el dolor postoperatorio, lumbalgias, artralgias, neuralgias post-herpéticas o cefaleas. El rango de dosis era muy variable (desde 500mg a 6g diarios). La duración de los tratamientos variaba desde 1 a 40 días. Los síntomas de granulopenia debutaban al cabo de unas dos semanas de tratamiento iniciándose de manera habitual con fiebre y faringitis. El tratamiento del cuadro clínico, además de interrumpir la toma de la Dipirona, consistía en antibióticos, y en algún caso «Factor Estimulantes de Colonias de Granulocitos». Todos los casos se resolvieron de modo favorable. Antes de 1974 no se disponía de «Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos» (Granulokine – Filgrastrim®), y la mortalidad por agranulocitosis se estimaba en el 30%.

Referencia de Granulokine:

         Dale D.C., ed. Filgrastim anniversary supplement: reviewing 10 years of clinical experience, a seminar-in-print. Drugs 2002; 62(suppl 1): 1-98.

De los casos notificados, Hedenmalm y Spigset infirieron una incidencia de 1 caso por cada 1.431 prescripciones. La incidencia en un contexto real es mucho menor.

La incidencia publicada por Hedenmalm y Spigset se considera muy elevada, sobre todo si se contrasta con la observada en otros países en los que este fármaco se utiliza de modo habitual y liberal, como España y Brasil. Las diferencias de la incidencia también tienen que ver con los criterios utilizados para definir la agranulocitosis.

Un estudio (IASS, de International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) dirigido a evaluar la incidencia de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) fue muy criticado por razones metodológicas.

Referencias bibliográficas:

         Kramer M.S., et alAnalgesic use, blood discrasias, and case-control pharmacoepidemiology: a critique of the International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. J. Chronic Dis 1987; 40: 1073-85.

         The International Agranulocytosis and Aplastic anaemia: a first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia study. JAMA 1986; 256: 1749-57]

El estudio IASS concluye que la Dipirona es una indubitada causa de agranulocitosis, pero no se pudo establecer una estimación del riesgo. IASS (meta-análisis) compila diversos trabajos con varias limitaciones: estudios antiguos, incoherencia metodológica, escaso número de pacientes, distintos criterios para definir agranulocitosis. La información proveniente de Suecia parece ser la más convincente.

Hasta ahora el único consenso es que parece existir determinada susceptibilidad genética que da lugar a un mayor riesgo de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) en determinados grupos de población.

¿Qué información se debe transmitir a los usuarios?

Si usted tiene prescrito Nolotil® (Dipirona magnésica o Metamizol) debe tener en cuenta las siguientes limitaciones:

         No sobrepasar la dosis prescrita por su médico.

         Limitar su empleo continuado a 7 a 10 días, como máximo, incluso menos si es mayor de 65 años.

         Si durante la toma del Nolotil® manifiesta fiebre o faringitis, interrumpa el tratamiento y acuda a su médico con urgencia.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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