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Repatha (evolocumab), inhibidor de la enzima PCSK9

publicado a la‎(s)‎ 1 sept. 2015 12:14 por Lopeztricas Jose-Manuel

AUTORIZACIÓN DE REPATHA® (INHIBIDOR DE LA ENZIMA PCSK9)

El jueves, 27 de agosto (2015) la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó el segundo medicamento del grupo farmacológico de los «inhibidores de la enzima PCSK9», la estrategia más potente para disminuir los niveles elevados de colesterol en plasma.

El medicamento, comercializado con el nombre registrado de Repatha® (evolocumab) es fabricado por Amgen[1], y está dirigido a personas con concentraciones de colesterol plasmático muy elevadas que no consiguen normalizarse únicamente con estatinas[2] administradas a dosis máximas. A diferencia de las estatinas, casi todas con versiones genéricas muy baratas, el coste anual del tratamiento con Repatha® (evolocumab) será en Estados Unidos de $14,000 (catorce mil dólares). [Recordar que en Estados Unidos la regulación gubernamental de los precios de los fármacos está prohibida expresamente por la ley].

El grupo farmacológico al que pertenece Repatha® (evolocumab), los «inhibidores de la enzima PCSK9» es el primer avance importante en el tratamiento de la hipercolesterolemia desde hace una generación.

Los «inhibidores de la enzima PCSK9» logran reducciones del colesterol plasmático unido a proteínas de baja densidad (esto es, LDL-Colesterol[3]) de entre un 54% y un 77%; e incluso superiores.

Repatha® viene a añadirse a otro fármaco del grupo, Praluent® (arilocumab) desarrollado conjuntamente por la multinacional francesa Sanofi Aventis y la norteamericana Regeneron Pharmaceuticals. El coste anual del tratamiento con Praluent® es similar al que va a tener Repatha® ($14,000).

Estos medicamentos son tan potentes que se ha llegado a plantear una cuestión impensable hace relativamente poco tiempo: ¿son prudentes disminuciones tan drásticas del colesterol en plasma? Las dos empresas farmacéuticas (Sanofi-Regeneron[4] yAmgen) han llegado a conclusiones discrepantes. Esto se traduce en que Amgen solo comercializa la dosis máxima de su fármaco (Repatha®) mientras Sanofi-Regeneron ha comercializado una dosis que es la mitad de aquella con la que se consiguieron los mejores resultados en los estudios clínicos previos a la comercialización (estudios clínicos fase 3). De hecho el tratamiento se inicia con la dosis más baja de las dos registradas, recomendando que el tratamiento se interrumpa si se produce una excesiva disminución de los niveles de LDL-Colesterol.

Ambos fármacos (Repatha® y Praluent®) son anticuerpos monoclonales que inactivan un gen que codifica la enzima PCSK9. El descubrimiento de esta estrategia farmacológica fue casual. Se halló una extraña, por inhabitual, mutación que daba lugar a muy bajos niveles de LDL-Colesterol ejerciendo un efecto protector frente a la enfermedad cardíaca sin efectos adversos aparentes.

Los estudios clínicos deben demostrar que los fármacos «inhibidores de PCSK9» no solo reducen las concentraciones de LDL-Colesterol en plasma, sino que consiguen disminuir la morbilidad y mortalidad de causa cardiovascular. Estos estudios, necesariamente prolongados, todavía no han llegado a resultados definitivos. No obstante, la FDA norteamericana ha aprobado el empleo de estos medicamentos en personas que de otra forma se hallarían en riesgo elevado sin otras alternativas farmacológicas. Algunos expertos previenen frente a una evidencia: estos medicamentos solo han logrado reducir de modo espectacular un valor de laboratorio (LDL-Colesterol), sin su trasunto en otros parámetros tales como morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular.

En el año 1998 un grupo de prominentes cardiólogos expusieron en la revista Circulation que un valor de LDL-Colesterol de 125mg/dl (125mg%) se debería considerar óptimo para personas con riesgo elevado de patología cardíaca. Esta conclusión fue pronto rebatida mediante la realización de ensayos clínicos. Para personas de alto riesgo, se rebajó el nivel óptimo de LDL-Colesterol hasta 70mg/dl (70mg%). Este nuevo criterio dejaba fuera de juego a las estatinas en algunos pacientes problemáticos, en los que un límite de 100mg/dl parecía sencillamente inalcanzable.

Amgen y Sanofi Aventis iniciaron una carrera científica para ser el primero en comercializar un «inhibidor de PCSK9». Pero, en esta carrera cada laboratorio se impuso sus propias reglas.

El objeto de Amgen era lograr la máxima reducción de los niveles de LDL-Colesterol, incluso hasta valores que muchos expertos consideran casi de vértigo.

Sanofi Aventis, quien se asoció con Regeneron Pharmaceuticals para llevar a cabo su proyecto, se impuso un límite que no debía sobrepasarse, 50mg/dl (50mg%).

Las estrategias confrontan dos objetivos que, en última instancia, pueden ser coincidentes: lograr la dosis máxima frente a la dosis óptima. Hasta que se dispongan de resultados concluyentes, previstos para el año 2017, los prescriptores deberán elegir entre la máxima reducción posible de los niveles de LDL-Colesterol (opción de Amgen con Repatha®) y una dosis de fármaco con la que se consiga un nivel seguro, pero tal vez no óptimo (opción de Sanofi Regeneron con Praluent®). Esta no es una cuestión menor, ni desde el punto de vista clínico ni bajo una óptica estrictamente económica. La discusión remeda la que se mantuvo, y en cierto modo continúa vigente, con las cifras adecuadas de la tensión arterial en función de la edad.

[1] Amgen, apócope de Applied Molecular Genetics.

[2] Estatinas es la denominación habitual para el grupo farmacológico «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril-Coenzima-A-reductasa», enzima alostérico que regula lasíntesis hepática de colesterol. Hasta la aparición del grupo farmacológico «inhibidores de la enzima PCSK9», las estatinas eran el tratamiento electivo para la hipercolesterolemia.

[3] LDL, acrónimo de Low Density Lipoproteins.

[4] Joint Venture entre Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals.

Zaragoza, a 1 de septiembre de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Historia farmacéutica: de la atropina a la metadona

publicado a la‎(s)‎ 1 sept. 2015 10:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

HISTORIA FARMACÉUTICA

DE LA ATROPINA A LA METADONA


La atropina es el alcaloide que se obtiene de los extractos de la planta Atropa belladona[1].  Sin embargo, el alcaloide presente en la planta fresca es hiosciamina. Durante el proceso de extracción se produce la isomerización de la hiosciamina hasta atropina (véanse las estructuras químicas que acompañan el texto).

El género Atropa pertenece a la familia botánica de las solanáceas, integrada por otros géneros de transcendencia farmacéutica, tales como Datura[2] eHyoscyamus. Las especies más importantes son Datura stramonium e Hyoscyamus niger.

La belladona aparece referenciada en papiros de Mesopotamia[3] y su principal ciudad, Babilonia. Su empleo farmacéutico en Europa, por su acción midriática (dilatación de la pupila,) comenzó a ser relativamente popular durante el Renacimiento, alcanzando su apogeo a finales del siglo XVIII.

Todas las partes de la planta son tóxicas. Su ingesta accidental desencadena una reacción parasimpática: sequedad de boca, taquicardia, sed, midriasis intensa, náuseas, delirio, alucinaciones y síncope. El cuadro clínico se acompaña de ataxia (pérdida de coordinación), convulsiones y coma. De este cuadro clínico se puede derivar el fallecimiento, o bien una recuperación completa sin secuelas. Los niños son especialmente susceptibles; unas pocas bayas pueden ser mortales en niños pequeños. Los herbívoros son mucho menos susceptibles a los efectos tóxicos de la planta.

La farmacología de la atropina tuvo su origen en los estudios de K. Kraut y Wilhelm Lossen. En ellos se daba cuenta que la atropina podía separarse químicamente en ácido trópico y una base denominada tropina[4].  La reacción química se podía llevar a cabo en sentido inverso: la atropina se podía obtener en el laboratorio a partir de ácido trópico y tropina, calentando la mezcla en un matraz con ácido clorhídrico. La síntesis fue realizada por primera vez porLadenburg en la universidad de Kiel, en 1884. Este hallazgo sirvió de punto de partida para la preparación de diversos ésteres de tropina con diversos ácidos aromáticos. A los ésteres así obtenidos se les denominaba genéricamente tropeínas.

La tropina (o tropano) es resultado de la condensación de dos anillos: N-metilpiperidina y N-metilpirrolidina, con la compartición del átomo de nitrógeno.

La mayor parte de los alcaloides de las solanáceas derivan del 3-tropanol (o: tropan-3-ol), del que existen dos estereoisómeros, definidos por la posición relativa del grupo hidroxilorespecto al anillo N-metilpiperidina. Uno de los isómeros es el isómero trans (tropanol otropina); y el isómero cis (pseudo-tropanol o pseudo-tropina). Las bases principales son ésteres del tropanol con ácido trópico (ácido fenil-hidracrílico), formándose las tropeínas, siendo las más importantes:



1ª.- Hiosciamina: éster del ácido trópico, en su configuración levógira, y tropanol. Se aisló a partir de las semillas deHyoscyamus niger[5] en 1881. La hiosciamina se isomeriza por calefacción hasta atropina (éster del tropanol y ácido trópicoracémico).

2ª.- Escopolamina: éster del ácido trópico levógiro y epoxi-tropanol. A la escopolamina también se le denomina hioscina. El isómero racémico de la escopolamina es la atroscina. [Atroscina es la escopolamina lo que la atropina a lahiosciamina].

 Una de estas tropeínas sintetizada fue la homatropina (éster del ácido mandélico con tropina). Muy pronto evidenció tener una acción midriática más rápida, aunque menos potente que la atropina. E. Merck, de Darmstadt, registró una formulación del fármaco para instilación oftalmológica.

 En el año 1902, Bayer introdujo una sal de amonio cuaternario de la atropina (atropina metonitrato) para uso oftálmico. La estructura polar del fármaco limitaba su difusión al sistema nervioso[6]. Esta circunstancia determinó su utilización en el espasmo pilórico neonatal[7].

Siguiendo idéntica estrategia (mínima difusión en el tejido nervioso), C.H. Boehringer Sohn introdujo bromuro de ipratropio en el año 1968 como antiasmático por sus propiedades broncodilatadoras.

Tres hallazgos fueron trascendentes para el desarrollo de la farmacoterapia antiespasmódica y anti-secretora (anti-ulcerosa gástrica). Algunos derivados de la atropina mostraron inesperadamente actividad analgésica que remedaba a la de los opiáceos. Pero vayamos por partes. Los estudios farmacéuticos mostraron que:

1º/ El éster tropato podía trasponerse sin pérdida de su acción midriática.

2º/ La integridad del anillo no era esencial para su actividad farmacológica.

3º/ La única limitación estructural era la presencia de una amina terciaria situada a una distancia de 1 a 3 átomos de carbono de la función éster.



En el año 1929 von Braun sintetizó el éster acético de uno de estos compuestos, comercializado por Hoffmann-La Roche con el nombre de Navigán® como remedio para la cinetosis. En aquella época los largos viajes en barco eran frecuentes, de ahí el nombre con que fue registrado.

Cinco años después, en 1933, Hoffmann-La Roche introdujo otra molécula, amprotropina, como antiespasmódico con limitada actividad anti-secretora, un efecto adverso cuando se usaba como antiespasmódico, si bien, andando el tiempo sería un efecto buscado que inició la terapia farmacológica de las úlceras gástrica y duodenal durante la década de 1970.

Una de las líneas de investigación trataba de separar las actividades antiespasmódica y anti-secretora de los nuevos análogos de la atropina, indagándose en estructuras que asociaban ácidos orgánicos con amino-alcoholes. Una de las estructuras fue ciclopentolato, usado como ciclopléjico, usado para el examen rutinario del fondo de ojo, como para prevenir las adherencias entre el iris y los músculos ciliares en la iridociclitis.

 


En el año 1930 Otto Eisleb, en Hoechst, una de las ocho grandes industrias químicas que en 1926 formación un consorcio,Farbeindustrie, sintetizó un fármaco antiespasmódico al que denominópetidina. El estudio farmacológico fue realizado por Schumann quien observó que producía la clásica reacción de Straub[8] en roedores, característica de los analgésicos opiáceos. [Petidina también se denominó meperidinademerol y dolantina, situación que no pocas veces induce a confusión]. Su potencia analgésica era un orden de magnitud (10 veces) menor que la morfina pero, por el contrario, su inicio de acción era más rápida y su duración de acción más breve. Se supuso que, al no tener relación estructural con la morfina, al menos a primera vista, carecería de la tolerancia y adicción de los narcóticos. Comenzó a usarse en Alemania como analgésico. Durante muchos años se ha usado para aliviar el dolor del parto, al no causar depresión respiratoria en el recién nacido.

La apertura del anillo piperidina de la petidina dio lugar a la síntesis del propoxifeno. [El isómero dextrógiro esdextropropoxifeno].

Al final de la Segunda Guerra Mundial en el continente europeo la Foreing Economic Administration de Estados Unidos, dependiente del Departamento de Estado (equivalente a nuestro Ministerio de Defensa) confiscó la investigación química alemana, que había sido puntera en las primeras décadas del siglo XX. Uno de los equipos de investigadores norteamericanos, dirigido por Kleiderer, de laboratorios Eli Lilly, se ocupó de estudiar la investigación germana sobre los analgésicos.



Metadona se experimentó, animales íntegros, así como en otros con áreas cerebrales deliberadamente destruidas; y en humanos, sanos, con dolor canceroso, y adictos a los opiáceos. En todos los modelos experimentales, metadona mostraba un comportamiento farmacológico cualitativamente similar a la morfina. [En animales producía la típica reacción de Straub característica de los opiáceos]. Los humanos se hacían tolerantes a la metadona, al igual que todos los animales experimentales excepto, así lo parecía entonces, los monos. [Trabajos ulteriores mostraron que esta observación fue un error de apreciación].

En el hombre los principales efectos adversos que se describieron en un principio eran vértigo, náusea y vómito. La incidencia de estos efectos adversos dependía más de la situación del paciente y no tanto de la vía de administración. Los pacientes encamados toleraban relativamente bien estos efectos adversos (incidencia estimada: 5%), a diferencia de aquellos que mantenían la deambulación, en quienes la incidencia era de casi el 50%.

El fármaco, aun no siendo químicamente un opiáceo, también causa estreñimiento crónico.


La acción sedante es un oxímoron farmacológico, ventajosa si se usa como parte de un tratamiento pre-anestésico, inconveniente si se desea que el paciente mantenga un adecuado nivel de conciencia.

La depresión respiratoria es menos profunda que con dosis equianalgésicas de morfina, pero puede ser importante en caso de sobredosis.

Los experimentos en voluntarios mostraron que se desarrollaba tolerancia tanto a los efectos sedantes como analgésicos. Sin embargo las dosis que desencadenan euforia (justificación hedonista de la adicción) son mucho más elevadas que las necesarias para lograr un efecto analgésico. En esta circunstancia se fundamenta su utilización en los tratamientos de mantenimiento de adictos a opiáceos. En estas personas, muy raramente se consigue la deshabituación. La metadona permite convertir una adicción intravenosa a opiáceos en un “tratamiento” crónico por vía oral, haciendo posible que el adicto lleve una vida relativamente normal, siempre que cumpla estrictamente con la dosis de metadona individualizada.

[1] El nombre de género, Atropa, es una de las parcas que, según la mitología, sostenían los hilos de la vida. Las tres parcas (moiras) con ClotoLaquesis y Atropa, ésta última encargada de cortar el hilo de la vida. Las parcas también se les denominaba como NonaDecuma yMorta. El nombre específico (belladona) refiere la costumbre de usar extractos para instilación ocular para aumentar la dilatación pupilar, embelleciendo los ojos de las mujeres (del italiano “bella donna”). Se tiene constancia de esta práctica en el Antiguo Egipto, revitalizándose este uso durante el Renacimiento en Europa.

[2] Datura es una palabra de origen árabe (tatorah) traducible por pinchar haciendo referencia a sus frutos espinosos.

[3] Mesopotamia, etimológicamente “tierra entre ríos”, confluencia del Tigris y Éufrates para formar el estuario Shatt al Arab que desemboca en el Golfo Pérsico.

[4] Tropina se refiere en algunos textos como tropano.

[5] Hyoscyamus niger, hace referencia a que las semillas, de color negro (niger) no son tóxicas cuando las ingieren los cerdos (Hyoskyamus, se puede traducir como “haba de los cerdos”).

[6] Las moléculas polares (iónicas) no difunden a través de la barrera hemática cerebral ni hemática raquídea que aíslan el tejido nervioso del resto del organismo.

[7] Obsérvese que estas sustancias tienen propiedades antiespasmódicas (espasmolíticos).

[8] Reacción de Straub: reacción característica de la cola de los roedores a la administración de opiáceos: debido probablemente a un espasmo de la cola, ésta adquiere una forma de S, muy característica.

Zaragoza, 1 septiembre de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Obituario de Frances Oldham Kelsey. Su trascendente papel en la talidomida.

publicado a la‎(s)‎ 25 ago. 2015 11:04 por Lopeztricas Jose-Manuel

OBITUARIO DE FRANCES OLDHAM KESLEY

En septiembre del año 1970 la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana recibió la documentación para la autorización del medicamentoKevadon. En principio simples trámites burocráticos. Este medicamento, desarrollado por la empresa farmacéutica alemana Grünenthal Chemie, ya se prescribía en Europa para el tratamiento de las náuseas habituales durante el embarazo.

El informe fue estudiado porFrances Oldham Kelsey, entonces una joven médico de familia recién llegada a Washington para trabajar en la FDA. No actúo de la forma rutinaria que se esperaba. Antes al contrario, exigió al fabricante norteamericano, William S. Merrell, de Cincinnati, información complementaria antes de dar el visto bueno para la aprobación del medicamento en el atractivo mercado farmacéutico norteamericano.

William S. Merrell respondió a la solicitud. Sin embargo, la DraKelsey no se conformó con la respuesta recibida. Exigió más datos. El poderosoWilliam S. Merrell protestó a los directivos de la FDA (jefes de la Dra. Kelsey) ¿Cómo una joven burócrata podía retener toneladas de fármaco en los almacenes de la empresa con grave perjuicio económico? Este retraso fue vital. A finales del año siguiente, 1961, comenzaron a nacer en Europa niños con graves deformidades, las más llamativas brazos y piernas como aletas de pez. Sus madres habían usado talidomida durante su embarazo. Más tarde se supo que una única dosis podía ser suficiente para desencadenar las terribles secuelas. Los casos se produjeron no solo en Europa, sino también en Canadá (país de donde era originaria Frances Oldham Kelsey) y Oriente Medio.

La actitud de Frances Oldham Kesley, fallecida en agosto (2015), le valió ser considerada la vigésima heroína norteamericana. Evitó que decenas de miles de niños norteamericanos nacieran con impresionantes aberraciones físicas.
 
Entre otros muchos reconocimientos la Dra. Kelsey recibió la más alta condecoración civil de Estados Unidos entregada de la mano del entonces Presidente John Fitzgerald Kennedy (véase fotografía al comienzo del artículo). Durante el acto de entrega Kennedy declaró que “su juicio excepcional a la hora de evaluar la seguridad de un medicamento destinado a uso humano previno una inmensa tragedia en Estados Unidos, al evitar el nacimiento de miles de niños con graves deformidades”.
 
Frances Oldham Kesley recibió la Orden de Canadá justo el día anterior a su óbito, en una ceremonia privada en casa de su hija, Christine Kelsey, con quien vivía, en LondonOntario, Canadá.

A raíz del impacto mundial por los efectos teratógenos de la talidomida, la Food and Drug Administration (FDA) creó una sección diferenciada para analizar con detalle los nuevos medicamentos destinados a uso humano. Se establecieron nuevas normas que priorizaron la protección a la población frente a los conflictos de intereses de médicos, políticos y la poderosa industria farmacéutica. Estas regulaciones han sido adoptadas, con mínimas modificaciones, por los Organismos Reguladores de Medicamentos en gran parte del mundo.

Frances Oldham había nacido en Cobble Hill, en la isla de Vancouver, Columbia Británica, el 24 de julio de 1914, uno de los tres hijos de Frank yKatherine Stuart Oldham. Tras estudiar en Victoria (capital de Columbia Británica) se licenció en la universidad McGill (Montreal) en el año 1935. Posteriormente se doctoro en farmacología en la universidad de ChicagoIllinois, Estados Unidos, en el año 1938, iniciándose como profesora asistente de farmacología.

Contrajo matrimonio en el año 1943 con Fremont Ellis Kelsey, un colega de la universidad, fallecido en 1996.

Tras conseguir el “grado” en medicina en la universidad de Chicago en 1950, la Dra. Kelsey trabajó en la editorial de la revista American Medical Association Journal (denominación actual: JAMA, de Journal of the American Medical Association) en la misma ciudad, durante un bienio. 

Después se trasladó a VermillionSouth Dakota, donde ejerció durante un trienio como docente de farmacología, dedicándose los siguientes seis años a la medicina privada. En el año 1956, Frances Oldham Kelsey obtuvo la nacionalidad norteamericana.

Cuando su esposo fue contratado en los National Institutes of Health, en Washington en 1960, la Dra. Kelsey  fue contratada en la FDA. Su trabajo consistía en evaluar las solicitudes para la autorización de nuevos medicamentos. Puede parecer un trabajo muy importante. Ciertamente lo es hoy día, pero no lo era tanto en aquellos años. Casualmente Kevadon (talidomida) fue uno de los primeros asuntos a los que hubo de enfrentarse.

La talidomida se había desarrollado en la entonces República Federal de Alemania en el año 1957, introduciéndose en el mercado farmacéutico europeo como un “excelente sedante”. Muchos médicos lo empezaron a prescribir a mujeres para controlar las náuseas durante el embarazo.

Hasta la tragedia de la talidomida, la autorización de nuevos medicamentos era poco más que un conjunto de rutinarios trámites burocráticos, rellenar formularios, estampar sellos y firmar los documentos.

William Merrell no tenía dudas que la autorización de Kevadón sería rápida. De hecho su empresa tenía almacenadas toneladas de medicamento; y más de mil médicos estadounidenses habían recibido muestras del producto, teóricamente con fines de investigación. Los retrasos de la autorización del fármaco fueron vistos como la actitud quisquillosa, casi impertinente, de una joven farmacóloga. La decisión de requerir información más detallada y exhaustiva estaba bloqueando la obtención de sustanciosos beneficios por parte del laboratorio farmacéutico.

Frances Oldham Kelsey continuaba rehusando firmar la autorización para comercializar Kevadón. Mientras no daba su brazo a torcer, exigiendo más y más pruebas al laboratorio, cayó en sus manos una Carta al Director de la revista médica británica The British Medical Journal en la que un médico daba cuenta de la posible relación entre la toma de talidomida por una mujer embarazada y el nacimiento de su hijo con graves deformidades de brazos y piernas. La Dra. Kelsey hizo llegar a Merrell la información acerca del posible efecto teratógeno. La compañía farmacéutica respondió arguyendo que no se podía extrapolar tal relación causal a partir de un caso puntual. Sin embargo Merell inició su propia investigación. Pasado el tiempo, la Dra. Kelsey dejó escrito que durante sus reuniones con directivos de la compañía farmacéutica tenía la percepción de insinceridad.

Apenas un semestre más tarde el número de casos que vinculaban a la talidomida con graves efectos teratógenos crecía sin cesar. Los casos defocomelia adquirieron registros casi epidémicos. Merrell retiró la solicitud de autorización de Kevadón cuando los “niños de la talidomida”, como se los denominaba, comenzaron a nacer en diversas regiones del mundo, donde se había autorizado y prescrito el fármaco.

Se intentaron recuperar todas las muestras de Kevadón entregadas a los médicos. Sin embargo algunas habían sido suministradas a mujeres embarazadas. Diecisiete niños nacieron con focomelia en Estados Unidos. Trágico, pero un número mínimo gracias a la resistencia de Frances Oldham Kelsey frente a la poderosa industria farmacéutica.


No existe un registro mundial de los niños afectados por la talidomida, si bien se estiman en varias decenas de miles, solo en Europa. Muchos de los niños (hoy adultos en la sexta década de sus vidas) nacieron sin brazos o piernas, solo con apéndices del tronco (ver fotografía que acompaña al texto); otros carecían de pabellones auditivos; además de alteraciones internas en órganos como esófago o intestino. Un número indeterminado ni siquiera llegaron a nacer.

La notoriedad de Frances Oldham Kelsey creció tras un artículo publicado en The Washington Post. Ella insistió que el mérito también correspondía a Oyam Jirofarmacólogo, y Lee Geismar, químico, quienes compartieron y apoyaron su decisión. Sin embargo la valiente actitud deFrances Oldham Kelsey fue usada por la Administración Kennedy para modificar las regulaciones sobre la aprobación de nuevos medicamentos, exigiendo más información a los fabricantes, a la vez que se retiraron del mercado un sinnúmero de medicamentos de dudosa eficacia.

En el año 2000, Frances Oldham Kelsey entró a formar parte del Salón de Mujeres Célebres, junto con Helen KellerEleanor RoosveltMargaret Mead, y otras varias.

Frances Oldham Kelsey se retiró en el año 2005. En el año 2010, Margaret Hamburg, entonces administradora general de la FDA, creo un premio con su nombre que se otorga con periodicidad anual.

Hoy se sabe que la talidomida tiene acciones antiinflamatorias e inmunmoduladoras, incluyendo la inhibición incompleta y selectiva del Factor de Necrosis Tumoral (TNFα, de su acrónimo en lengua inglesa).

Talidomida ejerce otras acciones sobre diversos aspectos de la inmunidad (quimiotaxis leucocitaria, fagocitosis por los polimorfonuclearesinterleucinas interferón-γ). Uno de los efectos de latalidomida es inhibir la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos). Tal vez se halle en esta acción la explicación de sus impresionantes consecuencias en el desarrollo fetal, pero también de su actual utilidad farmacéutica en diversas patologías, entre ellas tumores sólidos, sarcoma deKaposi y enfermedad de Crohn.

Siempre recordaré la actuación en el auditorio de Zaragoza (donde vivo) del barítono alemán Thomas Quasthoff, nacido en 1959, un afectado por la talidomida. Como él, todas las personas víctimas de la peor tragedia causada por un medicamento, son un ejemplo viviente de los riesgos de una regulación poco exigente en el ámbito farmacéutico.

Recordar también que la vigilancia de los potenciales efectos adversos de los fármacos (farmacovigilancia) es una consecuencia directa de la historia de la talidomida.

Zaragoza, 25 de agosto de 2015
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Ticagrelor, informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 22 ago. 2015 3:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

TICAGRELOR (BRILIQUE®): INFORME TÉCNICO

INTRODUCCIÓN

 La enfermedad coronaria arterial (arterioesclerosis de las arterias coronarias) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Los depósitos (de colesterol, calcio y otras sustancias) que estrechan la luz de las arterias coronarias son a su vez un factor desencadenante del proceso de coagulación[1]. Los trombos que obliteran las arterias y arteriolas están constituidos por agregados de plaquetas. Así pues, el principal tratamiento de este cuadro clínico consiste en inhibir la agregación plaquetaria a largo plazo.

La agregación plaquetaria se desencadena por múltiples mecanismos. Dos de éstos se han explotado, hasta ahora, terapéuticamente:

1º.-Inhibición de la enzima ciclooxigenasa-1. La inhibición de esta enzima imposibilita la síntesis detromboxano-2, un potente vasoconstrictor y agonista de la agregación plaquetaria. El medicamento que actúa por esta vía es ácido acetilsalicílico. Durante años ha existido un debate, probablemente excesivo, acerca de la dosis óptima.

2º.-Bloqueo del receptor P2Y12 del que el ADP[2] es su agonista fisiológico[3]. Este receptor se localiza en las plaquetas. A este segundo grupo pertenece ticagrelor. Los medicamentos de este grupo se clasifican, con acierto, «antagonistas del ADP[4]».


Proceso hemostático. Se inicia tras la interacción entre las fibras de colágeno (representado como líneas gruesas negras) y el Factor von Willebrand[5]. Como consecuencia de esta interacción, las plaquetas cambian su aspecto (cambio conformacional), agrupándose. Las plaquetas “activadas” sintetizan tromboxano A2 a través de una cascada enzimática de la que la ciclooxigenasa-I es la enzima alostérica (reguladora); y así mismo, segregan el ADP acumulado en gránulos intraplaquetarios.

La injuria a los vasos sanguíneos también desencadena la secreción del “Factor Tisular” que cataliza la coagulación de la sangre, mediante la formación de trombina que, a su vez, cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. El conglomerado de plaquetas y fibrina constituyen el coágulo que puede dar lugar a la obliteración de la arteria o arteriola. 



Antiagregación plaquetaria oral

Inhibición COX-1

Ácido acetilsalicílico

Antagonismo receptor PYP12

Tienopiridinas

1ª generación

Ticlopidina

2ª generación

Clopidogrel

3ª generación

Prasugrel

No-tienopiridinas

1ª generación

Ticagrelor

Los primeros «antagonistas del ADP» plaquetario fueronticlopidina (tienopiridina de 1ª generación), clopidogrel(tienopiridina de 2ª generación) y prasugrel (tienopiridina de 3ª generación). Copidogrel es, de hecho, un pro-fármaco que precisa su activación mediante el citocromo P450 hepático. Esta circunstancia determina que su inicio de acción sea relativamente lento, y que la inhibición plaquetaria esté sujeta a variaciones en función de polimorfismo genético de las enzimas responsables de su metabolismo, o por interacciones farmacológicas con otros medicamentos que compitan por las mismas enzimas hepáticas. Además, las tienopiridinas están asociadas a agranulocitosis ypúrpura trombocitopénica trombótica[6].

La tercera generación de tienopiridinas está representada porprasugrel. Esta tienopiridina da lugar a menos interacciones queclopidogrel en lo que respecta al polimorfismo genético de metabolización y potenciales interacciones farmacológicas. Pero su mayor potencia conlleva un riesgo de hemorragia más elevado.

Todas las tienopiridinas se unen a los receptores de las plaquetas de modo irreversible. Nuevas remesas de plaquetas han de ser producidas a partir de los megacariocitos. Esta inhibición irreversible del receptor PYP12 complica los procedimientos quirúrgicos de urgencia (intervención percutánea con stent).

Con objeto de superar estas limitaciones (variabilidad de la inhibición de la agregación plaquetaria, e irreversibilidad de la inhibición) se ha desarrollado una novedosa molécula: ticagrelor. Tiene un mecanismo de acción distinto de lastienopiridinas. Consiguientemente su farmacodinamia y farmacocinética son también diferentes. Se comercializa con los nombres de Brilique® y Possia® (Unión Europea) y Brilinta® (Estados Unidos).

FARMACODINAMIA DE TICAGRELOR

Químicamente ticagrelor es un derivado de la ciclopentiltriazolpirimidina. Es un sosia farmacológico de la adenosina. Se considera el primer representante no-tienopiridínico antagonista del receptor plaquetario PYP12. La estructura química muestra la semejanza con la adenosina.

A diferencia de las tienopiridinas, que compiten con la adenosina por el sitio de unión al receptor PYP12, ticagrelor (no-tienopiridina) se engarza al receptor en un lugar distinto a la adenosina. Actúa como un antagonista alostérico. 

Ticagrelor no precisa activación metabólica previa, a diferencia de clopidogrel. Su acción inhibidora de la agregación plaquetaria se evidencia tanto in vitro como in vivo. Su principal metabolito activo (AR-C124910XX) es también un inhibidor alostérico del receptor PYP12.

La acción de ticagrelor es más rápida que la de clopidogrel. Logra una inhibición de la agregación plaquetaria del 88% al cabo de 2 horas de la administración de una dosis oral estándar. La función plaquetaria se normaliza al cabo de entre 3 y 5 días de suspender el tratamiento.

 

INDICACIÓN APROBADA

Prevención de la trombosis en el síndrome coronario agudo (angina inestable o infarto de miocardio con, o sin, prolongación del intervalo QT[7] del electrocardiograma. Ticagrelor se ha de prescribir siempre asociado a ácido acetilsalicílico.

CINÉTICA Y METABOLISMO

Tras la ingesta oral, ticagrelor se absorbe de manera rápida aunque incompleta (biodisponibilidad ~ 36%).

Se convierte rápidamente en dos metabolitos, activo uno (AR-C124910XX), e inactivo el otro (AR-V133913XX).

Alrededor del 98% del ticagrelor en plasma se halla unido a proteínas plasmáticas.

Ticagrelor se ajusta a un modelo cinético lineal bicompartimental.

Siguiendo una dosis de carga de 180mg y una posología posterior de 90mg b.i.d.[8] hasta alcanzar el estado de equilibrio (steady-state), los parámetros farmacocinéticos son los siguientes:

 

Biodisponibilidad media absoluta[9]

36%

CMÁX

529ng/ml

TMÁX

~ 1,5 horas

AUC[10] concentración vs tiempo

3.451ng x hora x ml-1

VD (steady-state)

87

T1/2 de eliminación (fase β)

7 horas

 

La principal ruta de eliminación de ticagrelor y su metabolito activo es fecal. No se precisa reajuste de la dosificación en insuficiencia renal.

Ticagrelor es un inhibidor de la glucoproteína P, de donde se infieren interacciones en la absorción de otros medicamentos. Ejemplos trascendentes de esta interacción son ciclosporinaverapamiloquinidina o digoxina, entre otros.

Los medicamentos que sean inductores de las enzimas hepáticas disminuirán las concentraciones plasmáticas deticagrelor. Además, ticagrelor es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A4 del hígado. Las interacciones particulares y sus implicaciones clínicas se han de considerar de modo individualizado.

Siguiendo las recomendaciones de la European Medicines Agency, la Unión Europea aprobó ticagrelor (Brilique®), formulado en comprimidos de 90mg, en septiembre de 2010; la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó el fármaco en el mercado norteamericano en julio de 2011, comercializado como Brilinta®. En la actualidad está autorizado en más de 55 países, con idéntica indicación: prevención de la trombosis en el síndrome coronario agudo.

En la intervención coronaria percutánea, ticagrelor asociado a ácido acetilsalicílico se considera el tratamiento de elección, de preferencia sobre clopidogrel u otros derivados tienopiridínicos.

Los estudios clínicos más importantes que avalan la eficacia clínica de ticagrelor fueron DISPERSE-I (Dose confIrmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140[11] versus clopidogrel in non-ST Segment Elevation myocardial infarction). El estudio incluyó 200 pacientes. Su objetivo era valorar aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos y de seguridad de ticagrelor. Los resultados favorables extendieron el estudio (DISPERSE-II) incluyendo 900 pacientes. Los resultados de estos estudios (fase 2) establecieron la posología de 90mg b.i.d. para el diseño del estudio clínico fase 3, PLATO (PLatelet inhibition And paTient Outcomes). Los resultados de este estudio fueron determinantes para la autorización de ticagrelor, debido a que fue el único estudio que evidenció un beneficio en reducción de mortalidad. Este estudio también estableció que las dosis de ácido acetilsalicílico no deben ser superiores a 100mg q.d. [Recordar que ticagrelor se administra siempre asociado a ácido acetilsalicílico]. El estudio no llegó a su conclusión debido a los excelentes resultados preliminares.

Actualmente (agosto 2015) hay otros cuatro ensayos clínicos fase 3 en fase de realización:

1º/  NCT01294462, limitado a Japón, que incluye a ~800 pacientes (estudio comparativo de ticagrelor 90mgb.i.d. vs clopidogrel 75mg q.d.).

2º/  PEGASUS-TIMI, que incluye alrededor de 21.000 pacientes divididos en tres brazos, tratados conticagrelor 60mg b.i.d.ticagrelor 90mg b.i.d., o placebo (b.i.d.). Los primeros resultados ya se han dado a conocer.

3º/  ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cardiac catheterization Laboratory or in the Ambulance for New sT-elevation myocardial infarction to open Coronary artery trial). Participan ~1.770 pacientes candidatos a intervención coronaria percutánea con stent.

4º/  TAP-CABG (Ticagrelor and Aspirin for the Prevention of cardiovascular events after Coronary Artery Bypass Surgery trial).



[1] La denominada «vía extrínseca» de la coagulación.

[2] ADP: Adenosina difosfato.

[3] PYP, es el acrónimo de Photoactive Yelow Protein, una proteína que adquiere tonalidad amarillenta cuando se expone a la luz.

[4] ADP: Adenosin Difosfato.

[5] Factor von Willebrand, es uno de los factores (proteínas) que forman parte de la cascada de coagulación. Se hidroliza rápidamente, salvo que se engarce al Factor VIII durante el proceso cooperativo que conduce a la síntesis de fibrina.

[6] Dib C., et al. A new era for Antiplatelet Therapy in patients with Acute coronary syndrome. Am J Med Sci 2010; 340: 407-11

[7] Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma es indicativo de una alteración en la conducción del impulso cardíaco, un retraso en la repolarización, siendo las arritmias una de las posibles consecuencias.

[8] b.i.d.bis in die (dos veces al día).

[9] Varía en función de las razas: un 18% más baja en los afroamericanos, y un 39% más elevada en la población asiática.

[10] AUCArea Under Curve (Área bajo la curva), representa la cantidad total de fármaco que penetra en el organismo.

[11] AZD6140: designación pre-clínica de ticagrelor durante los estudios clínicos previos a la comercialización.

Zaragoza, 22 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Addyi (flicanserina), primer fármaco para la libido femenina

publicado a la‎(s)‎ 21 ago. 2015 1:48 por Lopeztricas Jose-Manuel

ADDYI® PARA LA LIBIDO FEMENINA

 

Addyi® (flibanserina) es el primer fármaco autorizado para incrementar la libido femenina. Aun cuando se le denomina “viagra rosa” o “viagra femenina” estos epítetos no son correctos. Sildenafilo (Viagra®), y otros similares, es un medicamento indicado para la disfunción eréctil masculina, no estrictamente para aumentar el deseo sexual en varones.

La aprobación de Flibanserina (Addyi®) por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana ha llegado tras la presión de determinados lobbies, sobre todo la coalición Even the Score, un grupo que lucha para “mejorar la vida sexual en igualdad de condiciones entre sexos”.

Los partidarios del nuevo medicamento quieren equiparar su aprobación a la verdadera revolución social que supuso la denominada “píldora anticonceptiva”. Muy probablemente es una exageración en este tiempo de hipérboles. Algunos expertos han puesto en entredicho la eficacia de flicanserina, considerando que el Organismo Regulador de Fármacos y Alimentos norteamericano ha cedido a los grupos de presión. Además, los riesgos y efectos adversos parecen excesivos en relación a su escasa eficacia clínica. Flicanserina se asocia a disminución de la presión arterial, náusea, vértigo y somnolencia.


Janet Woodcock, portavoz de la FDA, ha declarado que el comité asesor que recomendó su aprobación estimó flibanserina un tratamiento seguro y eficaz de la disfunción sexual femenina.

La decisión de la FDA del martes, 18 de agosto (2015) era cuestión de tiempo desde que el pasado mes de junio (2015) el comité asesor ad hoc recomendó (18 votos a favor y 6 contrarios) la aprobación del medicamento, estableciendo restricciones al objeto de limitar una utilización excesiva.

La información técnica contenida en el envase advierte del riesgo de interacción con bebidas alcohólicas (riesgo importante de hipotensión y síncope), también con otros medicamentos, así como en caso de insuficiencia hepática.

Addyi® solo puede ser suministrada por médicos y farmacéuticos tras recibir una formación online acerca del medicamento. El tratamiento ha de interrumpirse si tras ocho semanas no se obtiene un beneficio claramente discernible.

Según algunas encuestas alrededor del 10% de las mujeres sufren de ausencia de libido. Según la FDA flibanserina(Addyi®) está indicado solo en aquellas mujeres cuya ausencia de deseo sexual no tenga una causa orgánica y devengue en marcada alteración conductual.

En opinión de algunos médicos, la existencia de un fármaco puede ayudar a que muchas mujeres expongan su problema a los especialistas a sabiendas de que existe una opción terapéutica accesible. La situación puede ser similar a la destrucción de prejuicios sobre la disfunción eréctil masculina que siguió a la comercialización de la Viagra® (sildenafilo) en el año 1998.

El medicamento estará disponible comercialmente a partir del 17 de octubre próximo, según Cindy Whitehead, responsable ejecutivo del laboratorio fabricante, SproutPharmaceuticals.

Al objeto de limitar su uso, el fabricante y comercializador (Sprout Pharmaceuticals) se ha comprometido a no realizar propaganda del fármaco en los medios (radio, TV) durante 18 meses tras la salida al mercado el próximo otoño. La información fluirá directamente del laboratorio a obstetras, ginecólogos, psiquiatras y médicos de familia.

No está decido cuál será el precio de venta, no regulado en Estados Unidos, si bien se pretende se halle en el rango de sus “equivalentes” para la disfunción eréctil masculina. No obstante, hay que recordar que mientras éstos últimos fármacos se toman cuando se desea una relación sexual, flibanserina (Addyi®) ha de tomarse regularmente una vez al día, por la noche para mejorar la tolerancia. Aun a falta de la última decisión, se prevé que el tratamiento tenga un coste mensual de aproximadamente 400 dólares. El fabricante espera que las compañías aseguradoras y los sistemas de salud financien parcialmente el coste del tratamiento.

Si bien flicanserina solo está aprobado para mujeres pre-menopáusicas, muchos médicos lo recetarán también a mujeres post-menopáusicas. Se debe recordar que los médicos pueden prescribir medicamentos para indicaciones no estrictamente autorizadas por los Organismos Reguladores.

Hay algunos médicos que proponen que el medicamento pueda también ser ensayado en hombres. Sin embargo, el fabricante no tiene previsto realizar estudios en varones, al menos de momento. Actualmente las prioridades son otras: conseguir su autorización en otros países, y extender su ámbito de prescripción a mujeres post-menopáusicas.

El mecanismo de acción de flicanserina es la modificación del balance de neurotransmisores en el cerebro, sobre todo dopamina y serotonina.

No existe consenso entre los expertos acerca de lo que se considera “deseo sexual normal” en las mujeres. Su manifestación está profundamente influida por la cultura, educación, creencias y multitud de otros factores externos.

Procter & Gamble fracasó cuando intentó comercializar un parche transdérmico de testosterona para el tratamiento de la falta de libido en mujeres.

La FDA rechazó por dos veces la autorización de Addyi® (flicanserina), en los años 2010 y 2013, arguyendo siempre que su eficacia era “marginal” y la relación beneficio versus riesgo era inadecuada.

Para valorar la eficacia del fármaco, las mujeres que consistieron participar en el estudio rellenaban un cuestionario indicando el número de “relaciones sexuales satisfactorias” mensuales. Aquellas que tomaron regularmente flicanserinaotorgaron (valor promedio) un 4,4; siendo de 3,7 la puntuación de aquellas que recibieron placebo, sin saberlo; siendo esta estimación de 2,7 antes de iniciar el ensayo. Si la diferencia es escasamente significativa cuando la valoración se realizaba mensualmente, ésta era prácticamente inexistente si la autovaloración se lleva a cabo en una escala temporal más corta, diariamente.

Flicanserina fue desarrollado inicialmente por el fabricante alemán Boehringer-Ingelheim. Cuando el laboratorio abandonó su interés por el producto, Cindy Whitehead y su esposo, Robert, continuaron la investigación en Sprout Pharmaceuticals, una empresa norteamericana que ya vendía preparados de testosterona para hombres.

Tras el segundo rechazo del fármaco por la FDA (año 2013), el matrimonio Whitehead crearon el grupo de presión Even the ScoreSprouts Pharmaceuticals se amparó en este grupo de presión (Even the Score) para influir en diversas organizaciones (National Council of WomenBlack Women’s Health ImperativeAssociation of Reproductive Health Professionals) para presionar al Organismo Regulador de Fármacos y Alimentos.

La autorización de Addyi® ha dado lugar a una importante campaña de rechazo, tanto desde centros universitarios norteamericanos (Georgetown University Medical CenterPharmedOut) como de investigadores en temas sexuales de Holanda y Bélgica. En todos los casos el argumento es doble: de un lado consideran que la ausencia de estímulo sexual espontáneo no es una patología; y, por otra parte, la relación beneficio vs riesgo de flicanserina es dudosa.

Sprout Pharmaceuticals considera que ha puesto una pica en Flandes; y esto puede ser el primer eslabón de un conjunto de fármacos que ayuden a eliminar lo que consideran un prejuicio acerca de la sexualidad femenina.

Mientras se ultima la redacción de este artículo (20 de agosto 2015) se ha conocido la adquisición de Sprouts Pharmaceuticals por la compañía canadiense Valeant Pharmaceuticals, por mil millones de dólares, aproximadamente 895 millones de euros.

Zaragoza, 21 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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Electroshock 1940

publicado a la‎(s)‎ 20 ago. 2015 1:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

ELECTROSHOCK 1940

El 6 de julio de 1940 se publicó en prensa divulgativa (The New York Times) un artículo sobre un nuevo método para tratar enfermedades mentales mediante la descarga de corrientes eléctricas en el cerebro. Como habrán deducido se trata del electroshock, denominada técnicamente «terapia electro-convulsiva».

El dispositivo que hacía posible estas descargas eléctricas fue diseñado por Ugo Cerletti (1877-1963) cuando era profesor de la Clínica Universitaria de Roma, Italia.

Ugo Cerletti formó parte de la élite de la neurología y neuropsiquiatría de su tiempo, junto a Emil Kraepelin [1](considerado el padre de la psiquiatría moderna), Alöis Alzheimer (su apellido es patronímico de la forma más común de demencia), Franz Nissl (cuyos estudios histológicos sobre el tejido nervioso fueron reconocidos con los corpúsculos que lleva su nombre).

En el año 1924 Ugo Cerletti fue nombrado profesor de Neuropsiquiatría en Bari; y cuatro años después, en 1928, titular de la cátedra Enrico Morselli, en la universidad de Génova. A partir de 1935 ocupó la dirección del Departamento de Enfermedades Mentales y Neurología de la universidad de Roma, donde desarrolló la técnica de la «terapia electro-convulsiva» que le otorgó fama mundial. Tras realizar experimentos en animales comprobó que las convulsiones producidas por descargas eléctricas podían ser controlables y predecibles. La inducción de anestesia en cerdos mediante descargas eléctricas en el matadero de Roma le indujo a ensayarlo en pacientes psiquiátricos profundamente agitados. Hasta entonces, las convulsiones se desencadenaban con la administración de cardiazol[2] o induciendo elcoma insulínico. Esta práctica halló su respaldo tras la concesión delPremio Nobel de Fisiología y Medicina en 1927 al austríacoJulius Wagner von Jauregg, la única vez que un psiquiatra ha sido galardonado con un Premio Nobel[3]Julius Wagner von Jauregginducía convulsiones febriles infectando deliberadamente a sus pacientes con el parásito de la malaria, una técnica que dio en llamarse «malarioterapia». Esta práctica se sostuvo en el marco conceptual desarrollado por Ladislas von Meduna, que consideraba la epilepsia y la esquizofrenia enfermedades antagónicas.

En el desarrollo de la «terapia electro-convulsiva» es preciso mencionar a Lucio Bini, estrecho colaborador de Ugo Cerletti.

Durante su vida científica Ugo Cerletti publicó 113 trabajos acerca de la patología de las placas seniles en laenfermedad de alzhéimer, estructura de la neuroglia, barrera hemática-raquídea, sintomatología neurológica de la sífilis, y otros. En el año 1950, a los 73 años de edad, fue nombrado profesor honorario de la universidad de La Sorbona, París.

La «terapia electro-convulsiva» (popularizada como electroshock) pronto se hizo habitual como un método para el control de los brotes psicóticos en pacientes esquizofrénicos; pero también para las crisis maníacas y los estados de profunda depresión. El método permitió dejar de lado prácticas quirúrgicas cruentas como la lobotomía[4], al tiempo que redujo el internamiento de enfermos psiquiátricos en asilos.

La «terapia convulsiva» usando sustancias químicas (pentametilentetrazol[5], insulina, incluso alcanfor) era mucho más peligrosa. En este sentido la utilización de descargas eléctricas controladas representó una humanización de los tratamientos.

La era de la farmacoterapia psiquiátrica iniciada en la década de 1950 con la introducción de la clorpromacina (primer antipsicótico), las sales de litio (crisis maníacas) y la imipramina (primer antidepresivo) no dio al traste, como muchos supusieron, con la «terapia electro-convulsiva»; ni algunas películas tales como “Alguien voló sobre el nido del cuco”[6]. Este tratamiento continúa usándose en determinadas situaciones, bien es verdad que como último recurso cuando los enfermos son refractarios a las alternativas farmacológicas.

[1] Emil Kraepeling estableció una clasificación de las enfermedades psiquiátricas que sirvió de base para la actual DSM (Disease Statistical Mental), de aceptación internacional.

[2] Cardiazol (sinonimias: metrozolpentametilentetrazol).

[3] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina reconocía “la utilidad terapéutica de la inoculación de malaria en el tratamiento de la demencia paralítica”.

[4] La lobotomía fue desarrollada por el portugués Egas Moniz.

[5] Pentametilentetrazol. Sinonimias: cardiazolmetrazol.

[6] «One Flew Over the Cucook’s Nest» en su título original, dirigida por el checo, nacionalizado norteamericano, Milos Forman.

Zaragoza, a 20 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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Micofenolato (de mofetilo, sódico), informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 18 ago. 2015 0:53 por Lopeztricas Jose-Manuel

MICOFENOLATO DE MOFETILO INFORME TÉCNICO

El 12 de junio de 1995 Roche anunció la comercialización de Cellcept®, una formulación en cápsulas conteniendo 250mg de micofenolato de mofetilo (éster mofolino-etil del ácido micofenólico), como tratamiento inmunosupresor tras el trasplante renal. En un principio se asociaba a ciclosporina y corticosteroides. El fármaco fue sintetizado por laboratorios Syntex, pertenecientes a Hoffmann-La Roche, del grupo Roche Holdings Inc.

[Estructura tridimensional del ácido micofenólico].

Las indicaciones del fármaco se han ampliado a lo largo de los años, sobre la base de su actividad inmunosupresora (véase más adelante bajo el epígrafe «Indicaciones»).

Hoy día existen las siguientes formulaciones:

1ª.- Cápsulas, comprimidos, vial IV y suspensión oral, conteniendo micofenolato de mofetilo (Cellcept®).

2ª.- Comprimidos gastrorresistentes de micofenolato sódico (Myfortic®).


MECANISMO DE ACCIÓN Y PARÁMETROS CINÉTICOS

Micofenolato de mofetilo es un pro-fármaco que, una vez sorteado el tránsito gástrico, se hidroliza hasta ácido micofenólico, que constituye el verdadero principio activo.  Esta hidrólisis se produce sobre todo en el intestino delgado. 

El ácido micofenólico se aisló inicialmente de Penicillium stoloniferum en el año 1910 por C. Alsberg y O. F. Black, a la sazón en el Departamento de Agricultura[1] de Estados Unidos. El hongo (Penicillium stoloniferum) crecía sobre el maíz cuando comenzaba a estropearse. Su nombre (ácido micofenólico) hace referencia a su naturaleza ácida, su estructura fenólica, así como su proecedencia de un hongo (origen micológico). De hecho fue la primera sustancia antibiótica (inhibidora del crecimiento de otros microorganismos) que se aisló (1910). [Recomendamos la lectura de la siguiente revisión: Bentley R. Mycophenolic Acid: A one hundred year odyssey from antibiotic to immunosupressant. Chemical Reviews 2000; 100: 3801-3825].

Las dosis  de las distintas formulaciones (ver antes en este texto) se expresan en ácido micofenólico.

 El ácido micofenólico frena la producción de linfocitos, a través de la inhibición de la enzima inosina-monofosfato-deshidrogenasa. La inhibición del enzima es reversible, no-competitiva y de notable selectividad.

La enzima (inosina-monofosfato-deshidrogenasa) es fundamental para la síntesis de novo del nucléosido guanosina. [La proliferación de los linfocitos T y B son muy dependientes de la síntesis de purinas (vg guanosina)].

 Micofenolato de mofetilo se absorbe muy bien tras su administración oral, con una biodisponibilidad de alrededor del 94% (en términos de ácido micofenólico).


La biodisponibilidad oral de los comprimidos gastrorresistentes de micofenolato sódico (Myfortic®) es algo inferior, aproximadamente 72%.

El TMÁX varía según la formulación usada: 1,5 a 2,75 horas (micofenolato sódico), y de 30 minutos a 1 hora (con la formulación convencional demicofenolato de mofetilo).

El Área Bajo la Curva (AUC, de su acrónimo en inglés, Area Under Curve), que es una medida de la cantidad total de fármaco absorbida, no varía en función de que el medicamento (en cualquiera de las dos formulaciones) se tome en ayunas o junto con alimento. Sin embargo, las CMÁX disminuyen si el medicamento se ingiere junto con alimentos (reducciones del 33% y 40%, según sea con micofenolato sódico o micofenolato de mofetilo respectivamente).

La Vida Plasmática Medica (T1/2) no es un parámetro cinético clínicamente importante porque el medicamento se ha de tomar de manera crónica.



El principal metabolito activo del ácido micofenólico es el glucurónido fenólico (por conjugación con ácido glucurónico). Es un metabolito farmacológicamente inactivo, pero que se transforma de nuevo en ácido micofenólico tras recirculación entero-hepática. Los fármacos que interfieren con este proceso (vg colestiramina) pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de ácido micofenólico.

 


Excreción:

1.-    Micofenolato de mofetilo: ~87% como glucurónido fenólico de micofenolato (orina), y ~6% como ácido micofenólico (heces)

2.-    Micofenolato sódico: >60% como glucurónido fenólico de micofenolato (orina), ~3% (orina) como ácido micofenólico.

Diálisis: no elimina ni el ácido micofenólico ni el glucurónido fenólico del ácido micofenólico.

EL PACIENTE DEBE CONOCER…

Que está tomando un medicamento inmunosupresor y, por lo tanto, existe el riesgo de enfermedades linfoproliferativas, particularmente cáncer de piel. Se debe consultar al médico de modo inmediato si se presentan alguno, o varios, de los siguientes signos o síntomas: fiebre, cansancio, pérdida de peso, inflamación de los ganglios linfáticos, aparición de manchas cutáneas, oscurecimiento de manchas preexistentes con bordes indefinidos, cefalea, dolor miccional, hemorragias, úlceras de garganta.

Micofenolato (micofenolato de mofetilo y micofenolato sódico) es teratógeno. Se debe prevenir el embarazo durante la toma del fármaco. Así mismo, se segrega en la leche materna, por lo que la lactancia está contraindicada de modo absoluto hasta 6 semanas después de interrumpir el tratamiento, siempre bajo la supervisión de un especialista.

INDICACIONES DEL MICOFENOLATO

*      Profilaxis del rechazo tras alotrasplantes[2] de órganos.

*      Enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn).

*      Hepatitis activa refractaria a otros tratamientos.

*      Polimiositis[3]

*      Eczema moderado a grave.

*      Uveítis[4]

*      Síndrome nefrótico (sinonimia: glomerulonefritis).

*      Trombocitopenia inmune.

*      Esclerosis múltiple.

*      Miastenia gravis[5].

*      Fibrosis biliar primaria.

*      Pénfigo[6]

*      Psoriasis

*      Fibrosis retroperitoneal.

*      Artritis reumatoide.

*      Sarcoidosis[7]

*      Escleroderma[8]

*      Lupus eritematoso sistémico[9].

*      Síndrome de Churg-Strauss[10].

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Su numerosas e importantes. Deben valorarse de  manera individualizada en cada paciente. Este aspecto trasciende esta revisión general. Consultar con el correo electrónico del autor (tricastriszar@teelfonica.net) para información detallada.

EFECTOS ADVERSOS. CONSIDERACIONES GENERALES

Los estudios clínicos mostraron que los efectos adversos están relacionados con sus acciones antiproliferativas. Los más comunes son una pléyade de alteraciones gastrointestinales (diarrea, gastritis, ulceraciones y hemorragias gastrointestinales, y otras), leucopenia e infecciones, más comúnmente por citamegalovirus.


[1] Equivalente a nuestro Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente.

[2] Alotrasplantes: trasplantes entre personas genéticamente no relacionadas (del griego álos traducible por otros).

[3] Polimiositis: inflamación, aguda o crónica, de músculos (sobre todo hombro y cadera). La piel que rodea a los músculos se torna roja y atrófica, a consecuencia del proceso inflamatorio.

[4] Uveítis: inflamación del cualquier parte del tracto uveal (iris, cuerpo ciliar o coroides). Es un proceso grave que puede desembocar en ceguera si la inflamación no se corrige de modo adecuado.

[5] Miastenia gravis: fracaso de la transmisión neuromuscular acetilcolinérgica en la placa motora. Su trasunto es debilidad de la musculatura esquelética. Algunos síntomas pueden ser patognomónicos, tales como la ptosis parpebral. Su mayor prevalencia se presenta en mujeres, adolescentes y adultos de > 40 años de edad.

[6] Pénfigo: enfermedad autoinmune que cursa con brotes de ampollas.

[7] Sarcoidosis: aumento de tamaño de los nódulos linfáticos (granulomas) en pulmones, hígado y bazo; en menor medida también en glándulas salivares, piel y tejido nervioso. Estos granulomas remedan a nódulos tuberculosos. En alrededor de dos de cada tres casos, el proceso insidioso se resuelve de modo espontáneo.

[8] Escleroderma: endurecimiento del tejido conectivo que otorga a la piel un aspecto ceroso de color púrpura pálido que cambia en el tiempo a tonos marfil. Puede afectar al corazón, riñón, pulmón o esófago. En su versión sistémica es potencialmente mortal.

[9] Lupus eritematoso sistémico: enfermedad inflamatoria sistémica del tejido conjuntivo. Un signo patognomónico es una lesión dérmica con descamación (de tipo eritematosa) con aspecto de mariposa que aparece en sobre el rostro. Los riñones son uno de los órganos más afectados por este proceso artrítico.

[10] Síndrome de Churg-StraussGranulomatosis caracterizada por vasculitis.

Zaragoza, a 17 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

PDL-1 Inhibitors, strategy or tactic

publicado a la‎(s)‎ 9 ago. 2015 13:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

PDL-1 inhibitors: strategy or tactic?

A new strategy in the fight against cancer is to counteract the self-tolerance of the patient's immune system against tumours. The development of drugs for this therapeutic strategy was one of the most cutting-edge issues discussed at a recent symposium of the American Society of Clinical Oncology.

These drugs are "PDL-1 inhibitors", acronym for Programmed Death Ligand-1, a protein that interacts with a receptor on the surface of many, if not all cells, be they healthy or malignant. The result is cell death. Apoptosis is a truly complex process with multiple closely regulated checkpoints. Although this may be an oversimplification, these drugs lock onto PDL-1 and counteract its capacity for bonding with a specific receptor. This non-activation of the PD-1 receptor allows the T-cells to remain functional, blocking the signalling pathways of the cells that result in apoptosis. When this happens to the T-cells, it allows them to continue fighting against malignant cells. In other words, tolerance to the tumour is counteracted.

Research is showing that most tumours have a predictive marker for susceptibility to this therapeutic strategy. Preliminary studies have focused on melanoma and lung cancer, but recent studies show that the above findings can be extrapolated to other malignancies, such as colon and rectal tumours, and prostate cancer.

As of August 2015, three PDL-1 inhibitors had been marketed: Keytruda® (pembrolizumab [1]) by Merck, Opdivo® (nivolumab [2]) and Yervoy® (ipilimumab [3 ]) both by Bristol Myers Squibb.

PDL-1 is considered to be a “cell marker”. The works of Edward A. Boyse and Lloyd Old [4] at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center during the 1960s must be mentioned at this point. Their research led to the discovery of a group of receptor proteins with an immunoglobulin structure. These proteins are located on the surface of both healthy and malignant cells. When expressed on the surface of T-cells, these cell markers have the ability to activate or deactivate immune response. During this research, these cell markers served as a conceptual framework for the classification of types and subtypes of cancer, but, most importantly, they also served as a starting point for the development of antibodies against cancer.

Nivolumab and pembrolizumab are IgG4 humanized monoclonal antibodies. Ipilimumab is a monoclonal antibody against Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen-4 (CTLA4). All three drugs were approved for the treatment of melanoma. Moreover, Opdivo® (nivolumab) were authorised in March 2015 for the treatment of a kind of squamous cell cancer, which makes up approximately one out three lung cancers.

A study published in May 2015 showed that nivolumab prolongs the survival of patients with non-squamous cell lung cancer. In this study, all patients were treated with platinum compounds. Based on this study, which included 582 patients, Bristol Myers Squibb will apply for the authorization for the use of nivolumab in non-squamous cell lung cancer.

Another study, presented at the symposium of the American Society of Clinical Oncology, in 2015, showed that nivolumab caused the collapse of 19% of liver tumours. This finding is important. Today, there is only one drug available for the treatment of liver cancer: Nexavar (sorafenib [5]), which was developed by Bayer and Amgen.

Another PDL-1 inhibitor, pembrolizumab, attained the collapse of 25% of head and neck cancers.

There are other ongoing clinical trials that have shown that PDL-1 inhibitors may be effective in patients with others types of cancer, such as that of the kidney, prostate and pancreas.

Why do PDL-1 inhibitors work in some cancers and not in others? A theoretical model suggests that an accumulation of mutations allows the patient's immune system to react against the tumour. The fact that the best results have been achieved so far with melanoma and lung cancer could be because the accumulation of mutations makes the recognition of malignant cells by immune system feasible.

Other cancers particularly susceptible to treatment with inhibitors PDL-1 are those that develop in patients with Lynch syndrome, a genetic pathology that increases susceptibility to developing tumours due to the impossibility of repairing errors in cell replication. Lynch syndrome accounts for about 5% of all tumours of the colon and rectum, but also of other malignancies. Genes MLH1, MSH2, MSH6 and PSM2 are involved in the repair of errors during the replication of DNA strands. Lynch syndrome is inherited as an autosomal dominant disorder. Pembrolizumab (Keytruda®) was studied in 29 patients: the tumours shrank in 4 out of 10 “Lynch-positive” patients, but not in any of the 19 “Lynch-negative” patients. A genetic test for Lynch syndrome has been marketed. However, the high cost of treatment ($150,000 annually for Keytruda® and Opdivo®) makes it imperative to develop a test that discriminates between patients who benefit from these treatments, and those who do not. A test of this nature implies scientific and ethical issues. On one hand, it is not possible for the oncologist to decide to use these drugs solely considering such a restrictive criterion; and, on the other hand, it is difficult for oncologists to withdraw or establish a treatment even if the benefit expected is limited.

The urgent need for a marker can be inferred from a study published in New England Journal of Medicine, in which 945 treatment-naïve patients were divided randomly into three groups: one treated with ipilimumab, another with nivolumab, and the other with both drugs. All patients had unresectable melanoma stage III or IV. The progression of the disease slowed down for 11.5 months in the group treated with both drugs, 6.9 months in the nivolumab treated arm, and 2.9 months in the group treated with ipilimumab. The incidence of adverse effects (especially diarrheoa and colitis) was significantly higher (55%) during combined therapy, compared to monotherapy with ipilimumab (27.3%), or nivolumab (16.3%). According to some oncologists, treatment with nivolumab alone can be as effective as combined therapy (ipilimumab and nivolumab), but the selection of patients requires an unambiguous clinical marker, and the PDL-1 is obviously the best candidate.

Another possible "marker" could be mutation clusters. The accumulation of mutations makes the cancer more susceptible to treatment with PDL-1 inhibitors. This fact has been shown in studies with ipilimumab (Yervoy®) in the treatment of cancer of the colon and rectum.

A third "marker" is the degree of infiltration of T-cells (the "infantry" of the immune system) in neoplastic tissue. This infiltration is predictive of the response to PDL-1 inhibitors. If the tumour is only slightly infiltrated by T-cells, the tumour’s response to these drugs will be much more limited. NanoString Technologies is developing a test that quantifies the genes involved in immune response.

Insurance companies and public and private health systems face a serious economic problem. The main argument against PDL-1 inhibitors is that the clinical trials with these drugs are carried out on only a small number of patients. This fact is illustrated in a study [7] in which nivolumab and docetaxel were compared in the treatment of lung cancer. No statistically significant differences were observed, but the cost of treatment with nivolumab was $60,000 as opposed to $6,000 with docetaxel.

Perhaps the research into drug therapy for the treatment of cancer is changing. Do not forget that chemotherapy with multiple drugs was a paradigm shift when, in the mid-1950s, Emil Frei III and Emil J. Freireich changed treatment protocols for leukaemia in children. They started the treatment using several drugs to attack the tumour from different flanks, using lower doses of each drug in order to reduce their iatrogenic effects. This strategy, which soon became the norm in the treatment of cancer, reduced mortality caused by child leukaemia from almost 100% in the mid of 1950s to about 40% a decade later. Today life expectancy for leukaemia patients is similar to the life expectancy of a healthy person.

One of those children who benefited from Emil Frei III’s strategy [6] was Edward M. Kennedy, son of the senator from Massachusetts. In 1973, he lost his leg as a result of suffering from osteosarcoma. At that time, he was 12 years old, now he is 53, and is a lawyer and advocate for disabled people in New Haven, New York.

Cancer research is a hugely demanding task, requiring tactics and strategy as on any battlefield.

Bibliography

1.-    Robert C., et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised close-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384(9948): 1109-17.

2.-    Deeks ED. Nivolumab: a review of its use in patients with malignant melanoma. Drugs 2014; 74: 1233-9.

3.-    Cameron F., et al. Ipilimumab: first global approval. Drugs 2011; 71: 1093-1104.

4.-    López-Tricas, JM. Obituario de Lloyd J. Old. http://www.info-farmacia.com/obituarios/obituario-de-lloyd-j-oldIn: www.info-farmacia.com. Consult: August 2015 (Spanish).

5.-    Keating GM, Santoro A. Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma. Drugs 2009: 69: 223-40.

6.-    López-Tricas, JM. Obituario de Emil Frei III: promotor de la quimioterapia. http://www.info-farmacia.com/system/app/pages/search?scope=search-site&q=Emil+Frei+III. In: www.info-farmacia.com. Consult: August 2015 (Spanish).

7.-    Julie Brahmer MD., et alNivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123-135.

Zaragoza (Spain), August, 10th, 2015

 

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Donald L. Rasmunssen y los pulmones negros

publicado a la‎(s)‎ 8 ago. 2015 3:31 por Lopeztricas Jose-Manuel

DONALD L. RASMUSSEN Y LOS “PULMONES NEGROS[1]

En el libro Devil Is Here in These Hills[2], su autor, James Green, se refiere aDonald L. Rasmunssen con estas palabras: «en los anales del movimiento obrero estadounidense no hay ningún dirigente obrero ni médico que haya hecho tanto por mejorar las condiciones de vida de los mineros afectados por el pulmón negro».

Donald L. Rasmunssen falleció el 23 de julio (2015) a consecuencia de las complicaciones sufridas tras una caída accidental el pasado mes de mayo. Donald L. Rasmunssen tenía 87 años.

El «pulmón negro» (pneumoconiosis) es una enfermedad ocupacional de los mineros del carbón. La inhalación de partículas de carbón pulverizadas daña los pulmones de manera progresiva e irreversible. El desarrollo de la tecnología de rayos X (Wilhelm Röntgen[3], 1895) hizo posible diagnosticar sin lugar a dudas los casos más graves. El mérito del Dr. Rasmunssen fue reclamar atención sanitaria para miles de mineros que sufrían estadios más precoces de la enfermedad (sin evidencia radiológica) y a los que, por esta razón, se les negaba  el acceso a programas socio-sanitarios. Donald L. Rasmunssen llevó a cabo un trabajo de campo en el que examinó a más de 50.000 mineros. Halló que alrededor del 40% padecían pneumoconiosis aun cuando no todos tuvieran evidencias radiológicas, ya que éstas solo se manifiestan en las fases avanzadas de deterioro pulmonar. Esto era trascendente porque así obtenían beneficios de las compañías aseguradoras y lograban dignificar sus generalmente míseras existencias.

La actividad del Dr. Rasmunssen fue mucho más allá del trabajo médico. Intervino en política, consiguiendo que el Congreso modificase la legislación para proteger y compensar a los mineros, a la vez que logró en 1972 queW.A. Boyle dimitiese como dirigente de la patronal americana de la minería.

En este sentido se puede afirmar que el trabajo médico y su compromiso social favorecieron las condiciones de vida de miles de familias mineras americanas (United Mine Workers of America).

Radiografía de un paciente con pneumoconiosis: la patología varía de la antracosis (depósito de partículas de carbón en los macrófagos y los vasos linfáticos pulmonares) a la fibrosis pulmonar masiva. [La fibrosis de cualquier tejido está asociada a la pérdida de funcionalidad].

Hasta que el Dr. Rasmunssen llevó a cabo su exhaustivo trabajo de campo se consideraba que el denominado popularmente «pulmón negro» (pneumoconiosis) se debía al hábito de fumar y a una forma de proceder poco cuidadosa durante el trabajo de la minería del carbón. Los propios trabajadores solían ocultar sus síntomas (tos y disnea), hasta donde era posible, para así obtener los beneficios económicos derivados de cuotas de extracción más elevadas, un estajanovismo[4]laboral.

Los trabajos de Donald L. Rasmunssen galvanizaron las reclamaciones de los mineros, derivando en una serie de huelgas organizadas por la Black Lung Association durante 1968.

Donald L. Rasmunssen no solo se enfrentó a la poderosa patronal minera, sino a muchos colegas de profesión que, con oscuros intereses, trataban de invalidar sus hallazgos en connivencia con la patronal y algunos políticos.

Donald L. Rasmunssen había nacido en ManassaColorado, al norte de la frontera con New Mexico, un 24 de febrero de 1928, hijo de un veterinario de nombre Jordan, y Mary Sowards (nombre de soltera).

Tras graduarse en medicina en la Utah School of Medicine en 1952, logró trabajo en el St’ Lukes Miners Memorial Hospital, en BeckleyWest Virginia, una región con importantes minas de carbón.

El 12 de septiembre de 2012 concedió una entrevista a COAL un Blog about Coal mining, black lung and the culture of Appalachia.

En el lejano año de 1968, hubo de testificar ante un subcomité del Congreso norteamericano. En ese año Donald L. Rasmunssen, junto a Isadore E. Buff y Hawey A. Wells Jr., fundaron la Physicians for Miner’s Health and Safety.

Los trabajos del Dr. Rasmunssen y una explosión de gas metano que mató a 78 mineros el 20 de noviembre de 1968 en Marion CountyWest Virginia, fueron detonantes para el desarrollo de una Ley federal sobre la minería del carbón (Federal Coal Mine Health and Safety Act) que otorgó compensaciones para los trabajadores discapacitados por el «pulmón negro», a la vez que limitó las concentraciones de polvo de carbón tolerables en las minas.

Donald L. Rasmunssen tenía su residencia en Sophia, una ciudad minera del Estado de Virginia.

Dedicó prácticamente su vida, profesional y personal, a los trabajadores de la minería del carbón quienes se beneficiaron no solo de su actividad profesional sino de su compromiso político.

[1] Técnicamente pneumoconiosis. Las características clínicas más significativas es tos crónica e insuficiencia respiratoria (disnea). No existe tratamiento, únicamente paliativo.

[2] Devil Is Here in These Hills, traducible como “El diablo está aquí, en estas colinas”.

[3] Wilhelm Conrad Röntgen fue galardonado con el primer Premio Nobel de Física (1901) por el descubrimiento de los rayos X, denominados así porque se desconocía su origen.

[4] Estajanovismo, de Stajánov, un minero soviético de las minas de carbón de Donetsk, de la época de Stalin, que inició la práctica voluntaria por parte de los trabajadores para incrementar la extracción de carbón.

Zaragoza, 7 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Venta online de medicamentos, valorando los riesgos

publicado a la‎(s)‎ 6 ago. 2015 5:18 por Lopeztricas Jose-Manuel

VENTA ONLINE DE MEDICAMENTOS: ¿SE HAN CONSIDERADO LOS RIESGOS?


La Agencia Española del Medicamento ha elaborado una resolución por la que las farmacias españolas podrán vender por internet (online) medicamentos no sujetos a prescripción médica. Los farmacéuticos no hemos sido informados, ni tan siquiera consultados, de esta ocurrencia (¡otra más!) que compromete la salud de los ciudadanos al permitir el trasiego “descontrolado” de medicamentos. No existe razón científica alguna para que existan medicamentos sujetos a prescripción médica y otros de libre dispensación; como tampoco  está claro el concepto de lo que se definen como  “medicamentos de bajo valor intrínseco”. El valor de los fármacos está en función de su correcta utilización, teniendo en cuenta que cualquier enfermedad tiene un importante componente psicosomático, y que casi cualquier medicamento tiene un inherente efecto placebo indiscernible de su acción terapéutica.

Uno de los problemas más importantes del mercado farmacéutico es la deslocalización global de la fabricación de medicamentos.

Los jarabes, una formulación muy usada en pediatría, se han visto involucrados en, al menos, ocho de los envenenamientos masivos de los que se tiene constancia durante las últimas dos décadas. El caso tal vez más conocido fue el consumo en Panamá de un jarabe contra los síntomas del resfriado. Se importaron desde China 260.000 envases. El cargamento hizo escala en el puerto de Barcelona, desde donde llegó a Panamá. En algún lugar del trayecto, las etiquetas se cambiaron y lo que realmente llegó al país centroamericano fue un anticongelante, dietilenglicol. Se comunicaron 365 muertos por fallo renal. La cifra es posiblemente muy superior porque la llegada de la estación lluviosa impidió que se llevaran a cabo más exhumaciones que hubiesen incrementado significativamente el número de fallecidos.

En el año 1992 cientos de niños murieron en Bangladesh tras ingerir siete marcas de fármacos contra la fiebre que habían sido adulterados. El asunto trascendió gracias a que un pediatra sacó clandestinamente en su maleta muestras de los jarabes.

Hace unos años 88 niños murieron en Haití tras tomar un fármaco. La investigación que trató de llevar a cabo el Organismo Regulador de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos se tornó imposible tras la destrucción de los registros de importación.

El FG-4592 es un producto experimental, no autorizado como medicamento, que incrementa el recuento de glóbulos rojos, un efecto similar a la famosa epoteina (“epo”). Los proveedores de FG-4592 argumentan que venden un producto químico destinado a fines de investigación.

Dos ciclistas profesionales han visto truncadas temporalmente sus carreras tras ser acusados de consumir FG-4592. Uno de ellos es Fabio Taborre, de Italia; el otro, Carlos Oyarzun, de Chile, expulsado el mes pasado de los Juegos Panamericanos.

Teóricamente, FG-4592 solo está disponible para los participantes en un ensayo clínico de dos laboratorios,AstraZeneca y Fibrogen. Sin embargo cualquier persona puede comprar online el producto, con la condición de declarar que su adquisición tiene fines académicos.

Los medicamentos son un producto socialmente estratégico. Su dispensación debe mantenerse reglada y regulada en el ámbito farmacéutico, para garantizar eficacia y seguridad. Y no está de más recordar que la farmacia no solo dispensa medicinas, sino que debe considerarse un área de salud integral, en muchos sentidos el más accesible y próximo.

Zaragoza, 6 de agosto de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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