Últimas publicaciones

Vacuna rusa anti-covid-19

publicado a la‎(s)‎ 14 ene 2021 10:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

VACUNA RUSA ANTI-COVID-19


El Instituto de investigación Gamaleya, dependiente del Ministerio de Salud de la Federación Rusa, ha desarrollado una vacuna anti-covid-19 denominada Sputnik-V, un nombre con reminiscencias de la carrera aeroespacial. De manera más prosaica también se le denomina Gam-Covid-Vac.

El Ministerio de Salud declaró que la vacuna tenía una eficacia del 91,4%. En la actualidad (enero 2021) se está administrando en Rusia de manera generalizada (decisión presidencial de 14 de enero de 2021); pero también en otros países, como Bielorrusia y Argentina, entre otros.

El diseño de la vacuna (Sputnik-V) se fundamenta en un fragmento del ADN bicatenario que codifica la síntesis de las proteínas S (S, de Spike) de la cubierta del coronavirus. Estas proteínas, tras interactuar con receptores ACE2 de las membranas de las células humanas, permiten que el virus penetre en ellas. El diseño de las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics es similar, excepto en que usan ARN mensajero. [ACE2 es el acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2].

La vacuna Sputnik-V vehiculiza el ADN en dos tipos de adenovirus (que comúnmente causan resfriados comunes). Los dos adenovirus utilizados, Ad26 y Ad5, se modifican genéticamente para invadir las células, pero no multiplicarse en su interior. Una vez modificados genéticamente se introduce el ADN del coronavirus.

Sputnik-V surge tras décadas de investigación internacional sobre vacunas basadas en adenovirus. Johnson & Johnson consiguió el pasado mes de julio (2020) la aprobación de una vacuna contra el virus ébola desarrollada con una tecnología similar. El laboratorio norteamericano (Johnson & Johnson) también ha desarrollado su propia vacuna anti-covid-19 usando el adenovirus Ad26; y Oxford-Astra-Zeneca utiliza para su vacuna un adenovirus de chimpancé.


Una vez inyectada, los adenovirus se adhieren a la membrana de las células que se invagina posibilitando la entrada del adenovirus en el interior celular. A continuación el ADN del SARS-CoV-2 alcanza el núcleo donde se integra en el genoma de la célula. Desde allí, utilizando los mecanismos de transcripción y traducción celulares, el ADN vírico se expresa en la proteína S del coronavirus que actúa como antígeno estimulando la síntesis de anticuerpos específicos.

Para ello, las proteínas S sintetizadas, junto a fragmentos de la proteína, se exponen en la membrana de las células, que se comportan, de esa guisa, como células presentadoras de antígeno a las distintas estirpes celulares del sistema inmunitario.

El sistema inmune desarrolla células de memoria (una estirpe de linfocitos B), que actuarían de manera rápida y resolutiva, ante cualquier intento posterior de infección, impidiéndola desde sus estadios iniciales.

Un riesgo potencial es que el sistema inmune desarrolle una respuesta inmunitaria frente al propio adenovirus, invalidando una segunda dosis. Por ello la vacuna Sputnik-V utiliza el adenovirus Ad26 en la primera dosis, y el adenovirus Ad5 en la segunda dosis.

Las vacunas que usan ADN encapsulado en el interior de adenovirus son más resistentes, por lo que precisan condiciones de conservación térmica menos rigurosas que las que utilizan ARN mensajero, mucho más lábil.





La principal crítica de la vacuna desarrollada por el Instituto Gamaleya es que no se han publicado los resultados de los ensayos clínicos (enero 2021).

Al igual que con el resto de las vacunas se desconoce si la protección será duradera o bien perderá eficiencia a lo largo de los meses.

Sputnik-V (Gam-Covid-Vac) se comenzó a estudiar clínicamente en junio (2020).

El 11 de agosto, el Presidente de la Federación Rusa, Vladímir V. Putin anuncia la aprobación de la vacuna Gam-Covid-Vac, re-denominada desde ese momento como Sputnik-V. La autorización se produjo antes de que se iniciasen los ensayos clínicos. La medida fue muy criticada internacionalmente. Tal vez por ello, el 20 de agosto, las autoridades sanitarias se retractan de su decisión, declarando que se trataba de un certificado de registro condicional a la espera de los resultados de los estudios clínicos fase 3.

El 4 de septiembre, el Instituto Gamaleya hace públicos los resultados de su ensayo combinado fases 1/2. (RESIST). Los primeros resultados (preliminares en esa fecha) señalaban que la vacuna desencadenaba la producción de anticuerpos dando lugar a efectos secundarios leves (sin detallar).

Tres días después, se inicia en Rusia el ensayo clínico fase 3.

El 11 de noviembre el Fondo Ruso de Inversión Directa da a conocer las primeras evidencias de que la vacuna se muestra eficaz en los ensayos clínicos fase 3, estimándose una eficacia de 92%.

A partir de noviembre, el gobierno ruso instaura una campaña masiva de vacunación entre su población.

El 17 de noviembre se inicia un ensayo clínico combinado (fase2/3) en la República India.

En diciembre (2020) tras analizar los casos de covid-19 entre los participantes del ensayo clínico (grupos de estudio y placebo) se rebaja ligeramente su eficacia hasta un 91,4%. Todos los casos graves de infección entre los participantes del estudio se presentaron en el grupo placebo.

El 11 de diciembre el Instituto Gamaleya aúna esfuerzos con Oxford-Astra-Zeneca, teniendo en cuenta que ambos usan la tecnología basada en adenovirus para desarrollar su vacuna.

El 24 de diciembre (la Navidad ortodoxa se celebra el 6 de enero) la agencia de noticias internacional Associated Press (AP) informa que muchos voluntarios que sospechan haber sido incluidos en el grupo placebo abandonan el estudio exigiendo que se les administre la vacuna. Ello obliga a rediseñar el estudio clínico en curso reduciendo el número de participantes de 40.000 a 31.000. Este hecho compromete el tratamiento estadístico de los resultados.

Ese mismo día (23) Bielorrusia inicia el primer ensayo clínico de la vacuna fuera del territorio ruso; le sigue casi inmediatamente Argentina.

El día 24, Oxford-Astra-Zeneca registra un ensayo clínico fase 1 para una combinación de su vacuna con la vacuna rusa (Sputnik-V).

Zaragoza, a 14 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

India autoriza dos vacuna anti-covid-19 (enero 2021)

publicado a la‎(s)‎ 12 ene 2021 10:36 por Lopeztricas Jose-Manuel

INDIA AUTORIZA DOS VACUNAS ANTI-COVID-19 (ENERO 2021)


India ha autorizado (domingo, 10 de enero de 2021), bajo criterio de emergencia sanitaria, dos vacunas anti-covid-19, la primera desarrollada por Oxford-Astra-Zeneca, y la otra por un laboratorio nacional, Bharat Biotech.

Recordemos que la República India, el segundo país más poblado del mundo, con casi 1.400 millones de habitantes, sufre la mayor incidencia de covid-19, solo por detrás de Estados Unidos. Se estima que la verdadera incidencia es muy superior a lo declarado por las autoridades sanitarias. La pandemia ha hecho que la economía está devastada, con el índice de desempleo más elevado desde hace 45 años. La educación se ha visto interrumpida generándose una grave fractura social, sobre todo si se considera que se trata de una nación con predominio de jóvenes.

De momento la vacuna de Pfizer-BioNTech y la vacuna rusa Sputnik-V no se han aprobado.


Un inmenso desafío es vacunar a más de 1.300 millones de personas. Además, existe una desconfianza de una parte muy importante de la población hacia el gobierno central y los gobiernos regionales, alimentada por la corrupción generalizada. La sospecha se extiende a los ensayos clínicos en que se apoyan las autoridades sanitarias para la aprobación de las vacunas.

All India Drug Action Network, un organismo independiente, ha solicitado información adicional sobre los ensayos clínicos y los regímenes de dosificación de ambas vacunas. Se hace hincapié sobre todo en la vacuna desarrollada por Bharat Biotech, denominada Covaxin® (BBV152, en su designación preclínica) que ha sido aprobada sin haber concluido los ensayos clínicos fase 3.

La cepa del SARS-CoV-2 utilizada para el desarrollo de la vacuna Covaxin® fue aislada en el NIV, acrónimo de National Institute [of] Virology de India. La fabricación se realizó en instalaciones de alta seguridad en Hyderabab. [El National Institute of Virology de India tiene la referencia H5 otorgada por la Organización Mundial de la Salud]. Covaxin® se ha diseñado a partir del virus íntegro inactivado, a la manera usual de otras muchas vacunas, pero muy distinta a las vacunas genéticas desarrolladas por Pfizer-BioNTechModerna Therapeutics, y Novavax.

Ejemplos de otras vacunas elaboradas con virus inactivados (clínicamente muertos) incluyen las de la hepatitis Apoliomielitisinfluenza y rabia.

Cuando se redacta este texto Covaxin® todavía no ha concluido sus estudios clínicos fase 3. Los ensayos clínicos fase 1 se realizaron en 375 voluntarios, observándose una adecuada respuesta inmune sin efectos adversos graves.

Algunos estudios en animales de experimentación han obtenido también excelentes resultados.

Tanto la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca como la de Bharat Biotech precisan la administración de dos inyecciones espaciadas alrededor de 1 mes. Sin embargo, existen sospechas de que con la vacuna Covaxin® no se ha seguido el protocolo de manera rigurosa.

Serum Institute, un fabricante indio de medicamentos, llegó a un acuerdo con Oxford-Astra-Zeneca para fabricar su vacuna en India, incluso antes de que concluyesen los estudios clínicos que avalaban su eficacia. [Oxford-Astra-Zeneca también ha llegado a un acuerdo con Shenzhen Kangtai Biological Products, la principal empresa china de vacunas para fabricarlas en la República Popular China]. A pesar de este acuerdo de colaboración solo se han fabricado una mínima parte de los 400 millones de dosis que habían comprometido producir antes de final de 2020.

Además, Serum Institute fabrica también su propia vacuna (Cosvishield®). Con 270 millones de dólares de la compañía farmacéutica, junto a 100 millones adicionales aportados por Bill and Melinda Gates Foundation, Serum Institute planea aumentar su producción hasta 100 millones de dosis el próximo mes de febrero (2021).

El acuerdo de colaboración que Serum Institute firmó con Oxford-Astra-Zeneca tenía como objetivo la producción de mil millones de dosis, destinadas, a precio de coste, a los países con escasa renta per cápita. La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca es más barata que otras (Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics) y con menos exigencias de conservación en frio, lo que facilita su distribución en países pobres.

Sin embargo, hasta ahora solo se han producido entre 40 y 50 millones de dosis (muy lejos de los mil millones publicitados), y prácticamente todas las dosis se destinarán a la República India.

Serum Institute solicitó la aprobación de Covishield® a comienzos de diciembre de 2020, pero la burocracia, tan compleja en este tipo de países, continúa retrasando (cuando se redacta este texto) su aprobación.

Una de las razones de este retraso fue que durante el ensayo clínico con Covishield® se informó de problemas neurológicos de uno de los voluntarios participantes. La compañía (Serum Institute) respondió de la peor manera posible: presentando una demanda por difamación en la que exigía al denunciante una indemnización de más de 13 millones de dólares. Con ello se pretendía intimidar a posibles difamadores, pero también amedrentar a otras personas para que solo comunicasen sus potenciales reacciones adversas a los investigadores del propio laboratorio.

India planea vacunar a una cuarta parte de su población antes del próximo mes de agosto (2021), siguiendo el orden habitual: sanitarios, fuerzas de seguridad y otros trabajadores de primera línea, así como personas de 50 o más años años u otras médicamente vulnerables. El resto de su inmensa población,…, deberá esperar o aprovecharse de la tan deseada inmunidad de rebaño.

India tiene una amplia experiencia en vacunar a enormes grupos de población. La primera vacunación masiva tuvo lugar en 1802 para combatir la viruela.

Otras experiencias también fueron destacables: en la vacunación contra la poliomielitis, los funcionarios gubernamentales contaron con la colaboración con líderes religiosos que, para mucha gente, gozan de más credibilidad que las autoridades. Otra campaña de vacunación contra el sarampión entre los años 2010 y 2013 se estima que salvó la vida a decenas de miles de niños.

Para la vacunación anti-covid-19 las autoridades han capacitado a más de 200.000 trabajadores de salud, distribuidos por Estados [de la Federación India], distritos e incluso complejos de viviendas.

Además se prevé usar los programas ya experimentados para la vacunación de mujeres embarazadas y recién nacidos, una de las estrategias de salud pública más baratas y eficaces.

La verdadera India está en las zonas rurales, siendo allí donde será más problemática la distribución de las vacunas, así como su aceptación por amplias capas de población.

Las redes sociales, sobre todo Facebook, son casi un contrapoder en India. Por esta razón preocupa la difusión de informaciones tendenciosas acerca de la seguridad de las vacunas creando un ruido de fondo que puede enmascarar cualquier verdadera reacción imprevista de las vacunas.

Zaragoza, a 12 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Hidroclorotiazida vs Clortalidona

publicado a la‎(s)‎ 7 ene 2021 10:03 por Lopeztricas Jose-Manuel

TIAZIDAS ANTIHIPERTENSIVAS:

HIDROCLOROTIAZIDA VS CLORTALIDONA


El texto que sigue se centra en las diferencias entre los dos diuréticos tiazídicos clásicos: Hidroclorotiazida y Clortalidona.

Hay que recordar que existen otros dos diuréticos de tipo tiazida: Indapamida y Xipamida, que tienen su propio informe independiente en la web www.info-farmacia.com

La terapia farmacológica diurética se originó por dos hechos inicialmente no relacionados: el descubrimiento de la Sulfanilamida a comienzos de la década de 1930, un antibacteriano de amplio uso durante la Segunda Guerra Mundial que antecedió al empleo clínico de la Penicilina; y la descripción de la enzima «anhidrasa carbónica» en 1932. Esta enzima cataliza (multiplica por 106 veces la velocidad de la siguiente reacción:

CO2 + H2 H2CO3  H+ + HCO3-

En 1937 Southworth observó la aparición de acidosis metabólica (orina alcalina) en personas tratadas con Sulfanilamida.





El fármaco clásico inhibidor de la enzima «anhidrasa carbónica» es la Acetazolamida, prescrita durante algún tiempo para la reducción de la presión intraocular en el glaucoma.

Los primeros fármacos con actividad farmacológica diurética (análogos estructurales de las sulfamidas) fueron la Clorotiazida, Hidroclorotiazida y Clortalidona.

La Clorotiazida ya no se usa, habiendo sido sustituida por la Hidroclorotiazida.

Aun cuando la literatura científica atribuye  a la Hidroclorotiazida una Vida Plasmática Media (T1/2) de 2,5 horas, la duración de acción no se corresponde con la que cabría inferir de esta cifra. De hecho, durante la administración continuada (situación usual) la T1/2 se halla en el rango de 8 a 15 horas. Incluso con estas cifras, la Hidroclorotiazida se debería administrar cada 12 horas (b.i.d.). Sin embargo, la duración de acción es más prolongada de la predicha por la T1/2. [b.i.d., Bis in Die, dos veces al día].

Un estudio aleatorizado, con «doble-ocultación» y cruzado, llevado a cabo en 24 pacientes, comparó la administración de 50mg b.i.d. vs 100mg q.d. La reducción de la presión arterial fue del mismo tenor con ambas posologías (p=0,22). En base a estos resultados, la JNC (Joint National Commission) avala la administración Hidroclorotiazida a la dosis más baja.

La Clortalidona se introdujo en terapéutica a comienzos de la década de 1960 por el entonces laboratorio Geigy Pharmaceuticals (en España Ciba-Geigy). La diferencia más notoria con la Hidroclorotiazida es su mayor T1/2, de aproximadamente 42 horas (rango: 29 a 55 horas), con gran variabilidad interindividual Además, las concentraciones plasmáticas solo se duplican cuando la dosis se cuadruplica, indicativo de una relación no-lineal.

La Clortalidona se acumula en los hematíes, en los que su concentración es siete a diez veces la plasmática. Este hecho justifica la prolongada Vida Plasmática Media, al actuar los hematíes como reservorios del medicamento.

El efecto natriurético de la Clortalidona es máximo a las 18 horas de la administración, prolongándose durante más de 48 horas lo que condiciona que la posología óptima sea cada 48 horas.

Durante años se investigaron preparaciones farmacéuticas que asociaran Clortalidona con otros medicamentos antihipertensivos. Resultado de ello fue su asociación con Reserpina (Regrotón® y Demiregrotón®, comercializadas en 1964); y su asociación con 0,1mg, 0,2mg o 0,3mg de Clonidina (α-adrenérgico de acción central), comercializadas por Boehringer-Ingelheim en 1974 con el nombre registrado de Combipres®.

Otras asociaciones han sido con Atenolol, Metoprolol (β-bloqueantes adrenérgicos), Espironolactona (inhibidor de la secreción de aldosterona) y Amilorida (diurético ahorrador de K+).

El mecanismo general de acción de las tiazidas es el siguiente:


Las benzotia-diacinas se sintetizaron buscando fármacos que aumentasen la potencia de los inhibidores de la enzima «anhidrasa carbónica» (que incrementan la excreción urinaria de HCO3 -) las benzotia-diacidas aumentan la excreción de cloruro sódico (y el agua asociada) con independencia de la inhibición de la «anhidrasa carbónica», que suele ser poco significativa.

En la actualidad, tanto las benzotia-diazinas como las benzotia-diazidas se encuadran en bajo el epígrafe de tiazidas (diuréticos tiazídicos). Conceptualmente, las tiazidas bloquean el co-transporte de Na+/ K+/ 2Clen las células que tapizan el túbulo contorneado distal de la nefrona (unidad funcional del riñón). El sistema de co-transporte es codificado por el gen 16q.13 (brazo largo, q, del cromosoma 16, en localización 13). Es una proteína de 1.021 aminoácidos con 12 dominios transmembrana. El gen 16q.13  (también designado ENCC1 o TSC) se expresa, inducido por la aldosterona, en el riñón Una mutación de este sistema de co-transporte causa una forma hereditaria de alcalosis hipokalémica denominada Síndrome de Gitelman.

[Síndrome de Gitelman: alcalosis hipokalémica que también cursa con descompensaciones de magnesio y calcio, además de potasio. Se diagnostica al final de la infancia o inicio de la adultez. El pródromo cursa con fatiga, sed (por falta de sal), micción frecuente, calambres musculares, debilidad muscular, vértigo, hormigueo o entumecimiento de los miembros, hipotensión y palpitaciones cardíacas. Se debe a mutaciones en el gen autosómico SLC12A3. Se hereda de manera autosómica recesiva (la clínica de la enfermedad solo se manifiesta en homocigóticos). Se trata mediante suplementos de potasio, magnesio, junto a una dieta enriquecida en sodio y potasio]. El síndrome es epónimo de Gitelman, quien lo describió por primera vez en el año 1966].

[Otra genopatía autosómica recesiva causada por mutaciones en varios genes es el Síndrome de Bartter. El tipo 1 del síndrome deriva de mutaciones del gen SCL12A1; el tipo 2 de mutaciones del gen KCNJ1; el tipo 3 es consecuencia de mutaciones del gen CLCNKB; el tipo 4 por mutaciones del gen BSND; y el tipo 5 por mutaciones del gen CLCNKA. Existen otras variantes del Síndrome de Bartter cuya alteración génica se desconoce. La expresión de todos estos genes es prioritaria para un funcionamiento renal correcto. Todos los pacientes con Síndrome de Bartter comparten una notable pérdida de sal en orina, junto a una alteración del balance de diversos iones, sobre todo potasio y calcio].

La inhibición por los diuréticos tiazídicos del sistema de «co-transporte Na+/ K+/ 2Cl-» incrementa la excreción urinaria de Nay Cl(y el agua asociada). Con todo, la eficacia de los diuréticos tiazídicos tiene un techo (alrededor del 5% de todo el Na+ filtrado por los riñones), ya que aproximadamente el 95% se reabsorbe antes de que alcance el túbulo contorneado distal. Esta es la razón por la que a estos diuréticos se les denomina «de techo bajo», en contraposición a los diuréticos Furosemida y Torasemida («de techo alto»).

Estos medicamentos tienen Vidas Plasmáticas Medias muy distintas. Hay que tener en cuenta que las tiazidas deben alcanzar el túbulo contorneado distal de la nefrona para ejercer su acción inhibidora del «co-transporte de Na+/ K+/2 Cl-».

Las indicaciones de los diuréticos tiazídicos incluyen el tratamiento del fallo cardíaco congestivo (hidropesía), cirrosis hepática, síndrome nefrótico, fallo renal crónico y glomerulonefritis aguda. A excepción de la Indapamida (véase informe propio en esta misma web), el resto de los diuréticos tiazídicos son ineficaces cuando el GFR < 30-40ml/minuto. [GFR es el acrónimo de Glomerular Filtration Rate].

Todas los diuréticos tiazídicos disminuyen la presión arterial en personas hipertensas. Se prescriben (en régimen de monoterapia o asociados a otras clases de antihipertensivos) siendo bien tolerados (véase epígrafe siguiente). Otra ventaja añadida es que la posología no exige modificación de la dosis tras la instauración del tratamiento y se ajustan a una única administración diaria.

Los resultados del estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) han mostrado que los diuréticos tiazídicos son la mejor terapia inicial en hipertensión no-complicada  (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment  of High Pressure).

Los diuréticos tiazídicos son el pilar del tratamiento de la diabetes insípida de origen nefrogénico disminuyendo el volumen de orina alrededor del 50%. Puede parecer ilógico tratar un cuadro clínico que cursa con eliminación de grandes volúmenes de orina mediante un diurético. Se aprovecha, en este caso, la capacidad de los diuréticos tiazídicos de reducir la excreción de «agua libre» (no asociada a electrólitos). Las tiazidas incrementan la reabsorción de agua en los túbulos contorneados proximales y bloquean la capacidad de los túbulos contorneados distales para formar orina diluida, incrementándose la osmolalidad de la orina.

Efectos adversos de los diurético tiazídicos.

Se ha exagerado sobre los efectos adversos de los diuréticos tiazídicos. No obstante, todos ellos causan alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia y la consiguiente deshidratación por la pérdida de agua asociada a esos iones). Estas alteraciones iónicas suelen ser clínicamente intrascendentes en personas con hipertensión no-complicada, pero son problemáticas en aquellas con fallo cardíaco, cirrosis hepática descompensada por hiperaldosteronismo secundario.

El vértigo se presenta al inicio de los tratamientos, resolviéndose al cabo de algunos días. Así mismo se produce aumento inicial de la concentración de lípidos, e hiperglucemia (durante los tratamientos crónicos).

Con baja frecuencia: erupciones cutáneas, trombocitopenia, fiebre yatrogénica, ictericia colestática, pancreatitis y riesgo de encefalopatía en pacientes con cirrosis hepática.

Con muy baja frecuencia se han notificado casos de vasculitis alérgica.

Los diuréticos tiazídicos Hidroclorotiazida y Clortalidona se ha considerado terapéuticamente intercambiables. Es una simplificación, dado que son dos medicamentos con comportamientos cinéticos muy diferentes, aun cuando se ajusten a una posología q.d. [q.d. Quaque in Die, una vez al día].

¿Existe evidencia científica para seleccionar de preferencia a uno de ellos? Sí; los estudios clínicos HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program), SHEP (Systolic Hypertension and Elderly Program), y ALLAHT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) evidenciaron ventajas de la Clortalidona en relación a la Hidroclorotiazida. Aun cuando las diferencias observadas se pueden atribuir a la demografía de las poblaciones estudiadas, es más probable que los resultados reflejen distinciones en la eficacia terapéutica y clínica. No obstante, ambos diuréticos tiazídicos son válidos para las indicaciones para las que han sido aprobadas (tratamiento de la hipertensión no-complicada, en régimen de monoterapia o asociados a otras clases de antihipertensivos.

La dosis de Hidroclorotiazida es 12,5mg q.d. (ancianos) y 25mg (pacientes de menos de 65 años). En algunos pacientes la dosis diaria se puede incrementar hasta 50mg (dosis diaria máxima).

Con la Clortalidona la dosis inicial es de 6,25mg q.d. (ancianos) y 12,5mg (personas de menos de 65 años). La dosis diaria se puede aumentar hasta 25mg (dosis máxima diaria).

Sin embargo, no se ha llevado a cabo ningún estudio para contrastar la eficacia antihipertensiva de ambos medicamentos.

Zaragoza, a 7 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Otros tiempos, otros lugares ...

publicado a la‎(s)‎ 31 dic 2020 10:34 por Lopeztricas Jose-Manuel

OTROS TIEMPOS, OTROS LUGARES…


Seymour (centro) junto a su madre (Marie Williams), su hermano Wayne y su hermana Adele. California 1954.

En algunos lugares, la administración de las primeras dosis de las vacunas anti-covid-19 se ha convertido casi en espectáculo. Pero hace algo más de medio siglo otra vacuna para otra enfermedad hizo que repicasen las campanas de las iglesias de medio mundo. Se trataba de la poliomielitis (apocopada polio).

Cuando Jonas Salk desarrolló la primera vacuna (inyectable) para prevenir el contagio de la poliomielitis, la noticia llenó los periódicos y emisoras de radio. La tan temida infección infantil que condenaba a muchos supervivientes a depender de un pulmón de acero (precursor de los actuales respiradores), se desvanecería a la manera de un smog social y sanitario. Todo eran parabienes; y no era para menos.

La primera epidemia de poliomielitis en Estados Unidos comenzó en el estado de Vermont en 1897; causó la muerte a 18 personas y dejó paralizadas a no menos de 58 más.

Un importante brote epidémico afectó al área metropolitana de New York en 1916, reactivándose durante las décadas siguientes hasta alcanzar un máximo en 1952 en que hubo alrededor de 60.000 infectados, y más de 3.000 fallecimientos, la mayoría niños.  Uno de los afectados más famosos, ya en su adultez (39 años) fue Franklin Delano Roosevelt, quien quedó paralítico en el año 1921. En 1926 adquirió un hotel balneario en Warm Spring, Georgia. Aquel lugar, en el que tomaba baños para su recuperación, nunca conseguida, se convirtió tiempo más tarde en el Instituto Warm Springs de Rehabilitación, una suerte de meca para el tratamiento de la polio. Llegó a ser el trigésimo segundo Presiente de Estados Unidos durante dos mandatos consecutivos, entre 1933 y 1945, años de depresión económica. Nunca aceptó su condición de discapacitado físico.


Durante el brote del verano de 1952 se cerraron las piscinas y los niños evitaban asistir a salas de cine o actividades sociales en un intento vano de evitar los contagios. Se promocionó la práctica del lavado de manos como una forma sencilla de reducir el riesgo de contagio. Hoy se sabe que el virus de la poliomielitis se propaga a través del agua contaminada y los alimentos. La ruta fecal-oral era probablemente la ruta más eficiente para el virus.

El virus de la polio es un ARN-virus que penetra en el organismo por medio del agua o alimentos contaminados. Para la mayoría de los infectados es un proceso banal que cursa con un cuadro febril y molestias gastrointestinales que se prolongan durante unos pocos días. El virus se replica en el tejido linfoide de la garganta y el tracto gastrointestinal. Sin embargo, en una pequeña proporción de pacientes (entre el 1% y el 2%) el virus difunde a la sangre desde donde alcanza el sistema nervioso, con un tropismo por las neuronas motoras, sin afectar a otras [neuronas] adyacentes. La destrucción de estas neuronas motoras interrumpe la inervación de la musculatura causando la parálisis muscular. La afectación de los músculos respiratorios obliga a mantener al enfermo, a veces durante prolongados períodos, en los famosos pulmones de acero, precursores de los actuales sistemas de respiración asistida.

Jonas Salk desarrolló, conjuntamente con Julius Stuart Younger, en 1955 una vacuna inyectable utilizando virus inactivados con formalina. Cuando se conoció la noticia, el mundo respiró aliviado, repicaron las campanas de las iglesias y la vida de muchos niños recobró la cotidianeidad perdida. Antes de la existencia de la vacuna los padres aleccionaban a sus hijos pequeños a temer el verano, época habitual de los brotes de polio. Cualquier reunión al aire libre podía ser foco de contagio.

A la vacuna de Jonas Salk siguió  seis años después otra versión (esta por vía oral con virus vivos atenuados) desarrollada por Albert Sabin. Es esta la vacuna que ha terminado por imponerse en la mayoría de los países. Sin embargo, cada año esta vacuna da lugar unos pocos casos de poliomielitis grave, bien por mutación de la cepa usada en las vacunas, recombinación con coxavirus intestinales (ARN enterovirus), o por debilidad inmunitaria del receptor. Por ello, en Estados Unidos se recomienda en la actualidad dos inyecciones con la vacuna de Jonas Salk, seguidas algún tiempo después por dos dosis de la vacuna oral de Albert Sabin.

Todavía tengo el recuerdo infantil de un colegio público de un pueblo pirenaico (Sabiñánigo, Huesca) haciendo fila para recibir una vacuna (¡por fin no era un pinchazo!), unas gotitas depositadas sobre un azucarillo. Entonces era ajeno a los peligros que evitaba con ese «azucarillo»; todavía más de la trascendencia del avance para la salud individual y colectiva.

Todos los gobiernos se afanaron en vacunar cuanto antes a su población infantil, la más vulnerable. Con los medios de la época se inició un programa masivo de producción y distribución de vacunas, a veces transportadas en medios tan precarios como carros de tracción animal.

Tal vez la mejor expresión de aquel logro científico fue ver como lugares de recreo infantil volvían a llenarse de juegos despreocupados y padres relajados.

Entre los primeros niños vacunados contra la poliomielitis se hallaban los tres hijos del propio Jonas Salk. El único de ellos que sobrevive recordó la escena: en la cocina, con los tríceps descubiertos mientras su padre esterilizaba las jeringuillas (entonces reutilizables) y las agujas.

Sin embargo, el descubrimiento de la vacuna fue agridulce para muchas familias para las que no llegó a tiempo. Antes de que se dispusiese de una vacuna el miedo al contagio era tal que muchos funerales se realizaban con los féretros vacíos.

Sin embargo, el lanzamiento inicial de la vacuna contra la polio tuvo problemas. Tras un mes de vacunación, seis casos de poliomielitis se relacionaron con una vacuna fabricada por laboratorios Cutter, en Berkeley, California. Pronto se descubrió que durante el proceso de fabricación el laboratorio no había inactivado completamente los virus usados en algunos lotes. El peaje de este error fueron alrededor de 200 infectados, y 11 fallecimientos.

Durante el verano y otoño de 1955 (la vacuna ya se estaba administrando) el área de Boston (Massachusetts, Estados Unidos) sufrió un brote de polio. De nuevo los temores, no solo a la muerte, sino a la parálisis irreversible. Muchos de los niños que sobrevivieron a la polio y lograron una recuperación total o parcial de la parálisis infecciosa desarrollaron tres o cuatro décadas más tarde, el denominado «síndrome post-polio». Las alteraciones principales consisten en una debilidad progresiva con pérdida de la funcionalidad asociada a la musculatura afectada, artralgias y mialgias. Con menor frecuencia también se produce intolerancia al frio y problemas de deglución. Pero el signo más notorio es la debilidad progresiva.

El «síndrome post-polio», caracterizado como entidad nosológica independiente en la década de 1980, no era nuevo. Ya existían descripciones en la literatura médica francesa hacia 1875, pero quedaron relegadas al olvido durante más de un siglo.

No se conoce cuál es la causa de esta reagudización de la polio décadas después de su primera afectación. Tal vez se deba al agotamiento de las neuronas supervivientes al tener que compensar durante años la pérdida de inervación de las neuronas inutilizadas. Tal vez, el virus permanezca latente en el tejido nervioso, reactivándose bajo determinadas, e ignoradas, circunstancias.

El último brote de transmisión comunitaria en Estados Unidos se produjo en el año 1979, poco antes de que comenzaran a notificarse los primeros casos de lo que terminaría por categorizarse como «síndrome post-polio».

Los programas de vacunación han conseguido erradicar dos de las tres cepas del virus de la poliomielitis.  La erradicación de las dos cepas más prevalentes de polio se inició en todo el mundo en 1988, confiando en su consecución en el año 2000. Sin embargo, los plazos se han retrasado notoriamente. La principal razón han sido las reticencias a la vacunación, sobre todo en países musulmanes. Hay un segundo aspecto: los virus usados para fabricar la propia vacuna han mutado a una cepa que se puede transmitir a través de los pañales infantiles y las aguas residuales.

Se continúan comunicando casos de poliomielitis paralizante en diversos países: Filipinas, Zambia, Togo, Chad y las naciones del «cuerno de África». Dado que la incidencia de poliomielitis paralizante ocurre en aproximadamente 1 de cada 200 contagiados en África, la prevalencia continúa siendo relativamente elevada.

La cepa tipo 2 de la polio se consideró erradicada en 2015 (último caso detectado en India en 1999), mientras el último caso de la cepa 3 se detectó en Nigeria en 2012, y la Global Certification Commission for the Eradication of Poloivirus, la consideró erradicada seis años después, 2018.

El poliovirus tipo 1 continúa en las regiones fronterizas entre Afganistán y Paquistán.

Durante la década de 1950 las tres cepas de la polio se denominaban: Brunhilde, Lansing y Leon. La primera recibió el nombre de un chimpancé de laboratorio, la segunda, de una ciudad del estado de Michigán; y la tercera era el nombre de pila de un niño de la ciudad de Los Ángeles, California, que acabó falleciendo víctima de la infección.

Durante la última década se ha abierto un peligroso frente en la guerra contra la poliomielitis.

En los países en los que vacunación es incompleta (por razones logísticas, religiosas o bélicas), los virus debilitados con que ser formula la vacuna oral, presentes en aguas residuales, pueden mutar en variantes genéticas virulentas o recombinar sus genomas con coxavirus (enterovirus intestinales ARN), creándose una quimera vírica con capacidad de desencadenar cuadros paralíticos en niños que no han sido vacunados.

Alrededor del 95% de los niños afectados de polio en África lo han sido por virus derivados de las vacunas.

En la actualidad el objeto prioritario es que todos los niños reciban al menos una dosis de la vacuna inyectable (de Jonas Salk) para que, caso de contraer la infección, no se desarrolle un grave cuadro de parálisis.

Uno de los objetivos prioritarios de la investigación es desarrollar vacunas actualizadas en las que los virus de la vacuna que no puedan intercambiar genes con virus intestinales. En este sentido, la cepa más peligrosa es la tipo 2 (antigua Lansing).

La poliomielitis debería ser una enfermedad erradicada de modo similar a la viruela, pero no ha sido así, aun cuando ya no es el grave problema de salud pública que afligió a la Humanidad hasta mediados del siglo XX.

Zaragoza, a 31 de diciembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

SARS-CoV-2, nueva cepa (B.1.1.7)

publicado a la‎(s)‎ 31 dic 2020 8:32 por Lopeztricas Jose-Manuel

NUEVA CEPA DEL CORONAVIRUS SARS-CoV-2


Se ha descubierto recientemente en Reino Unido una variante del SARS-CoV-2 con mayor contagiosidad que las variantes genéticas identificadas hasta ahora. La consecuencia inmediata fue la adopción de medidas más restrictivas, tanto en el interior del país, sobre todo en el área metropolitana de Londres y regiones del sur de Inglaterra, como limitaciones de viajes hacia, y desde, el Reino Unido.

¿Se trata de un «supervirus»?

La respuesta es: no; se trata solo una mutación más de entre las muchas que han surgido a lo largo de este año de pandemia en todo el mundo. Las mutaciones son habituales en un microorganismo que se multiplica exponencialmente apareciendo una nueva generación en menos de ¡1 minuto!

La mutación «británica» se designa B.1.1.7. Los primeros casos de esta variante del coronavirus se hicieron públicos en diciembre (2020) en lugares del sur de Inglaterra, si bien los primeros casos de covid-19 debidos a esta mutación se produjeron ya en el mes de septiembre.

Un estudio pormenorizado del genoma de esta cepa sorprendió por el elevado número de mutaciones que había adquirido, en total 23.

Para cualquier virus la mayoría de las mutaciones actúan en contra de la viabilidad del propio microorganismo, o sencillamente son intrascendentes desde un punto de vista clínico. Sin embargo varias mutaciones de la variante genética B.1.1.7 del SARS-CoV-2 aumentaban su infectividad.

CONTAGIOSIDAD DE LA CEPA B.1.1.7 del SARS-CoV-2

Dada su mayor capacidad de infección, la variante genética acabará por predominar entre el conjunto de cepas del virus. Sin embargo, no parece ser más patógena de otras variantes genotípicas. Es evidente, no obstante, que en aquellos lugares donde esta cepa se ha vuelto preponderante, los contagios han aumentado (50%-70%) en relación con la situación previa.

Algunos científicos plantean la posibilidad de que la mayor transmisión se deba, al menos en parte, a que infecta más a niños y adolescentes, que normalmente no se contagian o bien no desarrollan sintomatología clínica covid-19. Así pues, la nueva variante puede hacer que los niños y adolescentes sean tan susceptibles a la infección como los adultos.

En la actualidad se está estudiando experimentalmente cómo infecta la nueva cepa a las células.

Existen experiencias previas con otra variante genética del SARS-CoV-2, designada D614G, que también se mostró más contagiosa cuando se estudió en cultivos de células humanas y animales. Referencia bibliográfica: Yurkoveskiy L., et al. Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant Cell 2020; 183(3): 739-51.

Las medidas sociales (uso de mascarillas, distanciamiento, evitación de reuniones sociales, desinfectantes y frecuente lavado de manos) funcionaron bien con la cepa D614G. Cabe prever, por lo tanto, que resultarán eficaces con la nueva variante (B.1.1.7).

Hasta donde hoy se sabe (31 de diciembre de 2020) la cepa no parece más patógena, pero no se puede afirmar de modo indubitado.

En Sudáfrica la cepa B.1.1.7 ha adquirido una mutación adicional a las 23 que ya porta, y se está expandiendo rápidamente en las regiones costeras (donde actualmente es verano austral). Los estudios preliminares evidencian que las personas infectadas con esta variante genética tienen mayor carga viral y una concentración más elevada del virus en el tracto digestivo, situación que se asocia con síntomas más graves.

En una infección típica por covid-19 las personas se tornan contagiosas días antes de desarrollar la infección, situación que ha desencadenado su expansión pandémica. Cuando aparece clínica de covid-19 la carga viral se reduce a medida que el sistema inmunitario se activa para confrontar la infección. Salvo en casos muy graves, el virus se hace indetectable en la sangre al cabo de pocas semanas. La excepción se presenta en personas con un sistema inmune debilitado, en quienes la carga viral puede persistir durante varios meses. Es en estos enfermos, con prolongadas pervivencias víricas, en los que se aparecen mutaciones con mayor frecuencia. Estos virus mutantes desarrollan estrategias que les permiten soslayar, al menos parcialmente, al sistema inmunitario. La selección natural favorece el predominio de estas variantes genéticas.

Los medicamentos usados contra el covid-19, sobre todo los anticuerpos monoclonales, ejercen así mismo, una presión de selección a favor de las variantes genéticas más resistentes a la respuesta inmune. [El único cóctel con anticuerpos monoclonales autorizado para el tratamiento del covid-19 se denomina Bamlavinimab].

Algunos investigadores han sugerido que el SARS-CoV-2 habría adquirido nuevas mutaciones mediante su propagación en poblaciones animales, regresando, genéticamente modificados, a los humanos.

Una pregunta fundamental es si las vacunas (actuales y potenciales) seguirán siendo válidas frente a estas cepas.

Sí; al menos contra las primeras vacunas autorizadas (Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics, Oxford-Astra-Zeneca). Estas vacunas, a base de ácidos nucleicos del virus (ADN bicatenario o ARN mensajero) enseñan al sistema inmune a sintetizar anticuerpos específicos contra la proteína S (S, de Spike en inglés) que tachonan la superficie del virus y son responsables de la entrada del virus en las células.

Es concebible que una única mutación pueda afectar al engarce de los anticuerpos a la proteína S. Por suerte nuestro sistema inmune produce una variedad de anticuerpos (cada uno de ellos específico contra una región – epítopo – de la proteína), siendo muy poco probable que todas las regiones de la proteína susceptibles hayan experimentado mutaciones que imposibiliten la unión de anticuerpos.

Es teóricamente posible que un conjunto de mutaciones pueda llegar a inutilizar cualquier vacuna, pero, hoy por hoy, parece muy improbable. No obstante, es menos descartable que estas, u otras, mutaciones reduzcan la protección ofrecida por las vacunas. Hay quien plantea la posibilidad de que no sea suficiente una única vacunación (dos dosis) para lograr una protección perdurable, requiriéndose revacunaciones periódicas.

Zaragoza, a 31 de diciembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Vacunas anti-covid-19. Situación a 27 de diciembre de 2020

publicado a la‎(s)‎ 28 dic 2020 9:23 por Lopeztricas Jose-Manuel

VACUNAS ANTI-COVID-19. SITUACIÓN ACTUAL (27 DE DICIEMBRE DE 2020)


La primera vez que se observó un coronavirus patógeno, bajo la ampliación (x1.200) de un microscopio electrónico fue en el año 1966.

Veinte años antes, todavía muy reciente la Segunda Guerra Mundial, una adolescente escocesa, entonces 16 años, entró a trabajar de ayudante en el departamento de histología de un hospital de Glasgow. Allí, June Dalziel Hart (nombre de soltera), aprendió a observar por el microscopio y detectar potenciales patógenos en las muestras examinadas.

June Dalziel Hart se trasladó al hospital St. Thomas de Londres. Allí trabajó con un virus catalogado (pero nunca observado) como B814 responsable de resfriados comunes. De manera complementaria al estudio microscópico, se llevaban a cabo ensayos en voluntarios a quienes se infectaba deliberadamente. No parecía peligroso, ya que se trataba de un resfriado común. Durante estas experiencias, los voluntarios describían episodios de malestar que no se correspondían con los de otros resfriados.

Por otra parte, el virus se neutralizaba in vitro mediante disolventes grasos. Ello significaba que a diferencia de otros virus causantes de resfriados, el B814 tenía una capa de lípidos.

Sin embargo, faltaba lo fundamental: una imagen del virus.

June Dalziel Hart comenzó a examinar células bajo el microscopio electrónico, comparándolas con otras células infectadas con el virus de la gripe y del herpes, a modo de controles.

Aunque en la época (década de 1960) la microscopía electrónica todavía distaba mucho de la sofisticación actual, June Dalziel Hart había adquirido prestigio en su trabajo. Así se describe en el libro escrito conjuntamente por David Tyrrell Michael Fieder en el año 2002, titulado Cold Wars: The Fight Against the Common Cold (1).

Tras la Segunda Guerra Mundial, Reino Unido creó en el año 1946 en Salisbury, la Common Cold Research Unit («Unidad de Investigación del Resfriado Común»). Este centro se mantuvo activo hasta 1990. David Tyrrell dirigió el programa de investigación contra los resfriados desde la creación de la Unidad hasta el año 1957.

La «Unidad de Investigación del Resfriado Común» llevó a cabo investigaciones fundamentales: lograron cultivar células infectadas por virus, definieron muchas de las características estructurales de estos microorganismos, y lograron establecer el modo preciso de propagación de la infección (gotitas exhaladas durante la respiración y fómites).

Los grupos de investigación del Common Cold Research Unit llevaron a cabo experimentos más allá de Salisbury: en una aislada isla del Atlántico Sur (Tristan da Cuhna, hoy perteneciente a Reino Unido a pesar de su nombre portugués), en la base británica de la Antártida, y la isla de Seal (cerca de la costa escocesa pero muy aislada). Cualquier contacto con personas ajenas a estos aislados lugares desencadenaba resfriados entre los habitantes. Se demostró también la relación, hoy indubitada, entre el estrés y la incidencia de resfriados (posiblemente también de otras muchas infecciones).

J. Dalziel Hart (June Almeida tras su matrimonio con el brasileño Enriques Rosalio Almeida) logró visualizar el virus B814. Se planteó un problema: cómo denominar al nuevo virus. June lo describió como rodeado por un halo, como una corona solar. Así nació el coronavirus.

Enseguida se relacionó a este nuevo virus (el primer coronavirus descubierto) con una bronquitis infecciosa grave en los pollos.

Casi a la vez que June Dalziel Hart, otro investigador, Kenneth McIntosh, profesor de pediatría de la universidad de Harvard descubrió otro coronavirus causante también de una infección leve de las vías respiratorias altas.

Hasta el año 2002, los coronavirus (el número de los catalogados había aumentado de manera significativa) no se consideraron una amenaza para la salud humana.

June Almeida falleció el 1 de diciembre de 2007 en Bexhill, Inglaterra a los 77 años. Tuvo tiempo para vivir la primera epidemia del SARS-Covid-1 (años 2002-2003), pero no para conocer la actual pandemia causada por un tipo de virus pariente lejano del que ella había observado por primera vez bajo un microscopio electrónico en 1966.

Los coronavirus adquirieron notoriedad patológica con el siglo XXI: en el año 2002 una serie de neumonías atípicas surgidas en la provincia china de Guangdong se extendieron por veinte países. Para el cuadro clínico se acuñó el acrónimo de SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Se trataba de un tipo de coronavirus al que se designó como β-CoV. La mortalidad fue de alrededor del 10% no extendiéndose de forma pandémica porque solo las personas con sintomatología activa eran contagiosas.

En el año 2012 otro β-coronavirus surgió entre los criadores de camellos en los oasis de la península de Arabia. La infección se designó MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Su mortalidad era superior al 30%. Aun cuando persisten casos aislados, el virus parece controlado.

Desde diciembre de 2019 (tal vez antes) el mundo se enfrenta a un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) declarado pandémico por la Organización Mundial de la Salud desde el 11 de marzo de 2020.

Tan solo 10 días después de que los primeros casos (neumonías atípicas) se conocieran más allá de la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, República Popular China, se hizo público el genoma completo de este nuevo virus; e inmediatamente varios laboratorios en todo el mundo comenzaron la búsqueda urgente de potenciales vacunas. Hay alrededor de 100 proyectos de investigación. Solo mencionaré en este texto aquellos que se hallan en estadios avanzados de investigación o en las fases iniciales de utilización clínica a las personas que por su edad o actividad laboral son más vulnerables. Quien suscribe es consciente de la variabilidad de la información que sigue. Ha de considerarse, por lo tanto, como una fotografía de la situación en los últimos días del año 2020.

Mencionaré, pues, las vacunas desarrolladas por Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics, Johnson & Johnson, Oxford-Astra-Zeneca, y Sinovac.

Vacuna Pfizer-BioNTech.-

La empresa biotecnológica germana BioNTech desarrolló la vacuna BNT162b2 (Tozinameran).

A semejanza de la vacuna de Moderna Therapeutics (véase más adelante en este texto), la vacuna de Pfizer-BioNTech se ha diseñado a partir de las instrucciones genéticas para la síntesis de la proteína S que tachona el esferoide del coronavirus. La vacuna utiliza ARN mensajero incluido en nano-partículas lipídicas. El ARN [mensajero] es una molécula lábil, fácilmente hidrolizable, por lo cual la vacuna se ha de conservar y distribuir en condiciones de extrema refrigeración (-79º Celsius o -110º Fharenheit).

Los estudios preliminares mostraron que la vacuna ofrece una excelente protección durante, al menos, 10 días tras la primera dosis. Una segunda dosis, administrada al cabo de un mes, afianzará y prolongará la protección durante un tiempo, hoy por hoy, indeterminado.

Cada vial de la vacuna contiene 5 dosis de 0,3ml. El vial se debe descongelar, reconstituyéndolo con solución salina al 0,9%. El vial reconstituido se ha usar en un intervalo no superior a 6 horas.

La empresa biotecnológica alemana BioNTech comenzó a trabajar en el desarrollo de la vacuna en enero (2020), dos meses antes de que la Organización Mundial de la Salud declarase la situación de pandemia (11 de marzo de 2020). En el mes de marzo la multinacional estadounidense Pfizer y la biotecnológica germana BioNTech establecen acuerdos de colaboración.

A partir del mes de mayo se inician ensayos clínicos combinados (fases 1 y 2) de dos versiones de la vacuna, ambas diseñadas con ARN mensajero vírico. De éstas se seleccionó la designada BNT162B1 por su mejor tolerancia.

El 22 de julio, la Administración de D. Trump firma un contrato de mil novecientos millones de dólares por la adquisición a futuro (diciembre 2020) de 100 millones de dosis, ampliables a otros 500 millones, siempre y cuando, como así ha sucedido, la Food and Drug Administration redacte un informe favorable a su aprobación.

El 27 de julio comienza un ensayo clínico combinado (fases 2 y 3) con la participación de 40.000 voluntarios de varios países (Estados Unidos, Argentina, Brasil y Alemania).

El 12 de septiembre, Pfizer-BioNTech anuncian la extensión de su ensayo clínico en Estados Unidos.

El 9 de noviembre se conocen los primeros resultados (provisionales) comunicándose una efectividad de aproximadamente 90%, sin efectos adversos significativos. Días más tarde, tras la publicación de los primeros resultados con la vacuna de Moderna Therapeutics, la protección declarada con la vacuna se amplía al 95% aproximadamente.

Pfizer-BioNTech solicita (20 de noviembre) la autorización de comercialización a la FDA, bajo criterio de emergencia.

El 2 de diciembre, Reino Unido otorga la autorización de emergencia a la vacuna de Pfizer-BioNTech. Se convierte así en el primer país occidental que autoriza la administración de una vacuna anti-covid-19. La aprobación de emergencia restringe, de momento, su administración a trabajadores sanitarios y personas con 80 o más años.

Pocos días después, 9 de diciembre, Canadá otorga la autorización; y al día siguiente (10) lo hace Arabia Saudí.

Un día después (11 de diciembre), tras informe favorable de la FDA, Estados Unidos autoriza la vacuna, al que le sigue México.

El 14 de diciembre se inicia la vacunación en Estados Unidos.

El 27 de diciembre se ha iniciado la vacunación en la Unión Europea.

Pfizer prevé fabricar 1.300 millones de dosis en 2021. Recuérdese que el grado de protección comunicada solo se logra tras la inyección de dos dosis.

Vacuna de Moderna Therapeutics.-

La vacuna de Moderna Therapeutics se ha desarrollado en estrecha colaboración con los National Institutes of Health de Estados Unidos. Se designa como mRNA-1273. Como se infiere de su designación usa también ARN mensajero que codifica la síntesis de la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2. En su diseño conceptual es similar a la de Pfizer-BioNTech: se administra como nano-partículas lipídicas en engloban el ARN mensajero de la proteína S. Los primeros resultados comunicaban una protección del 94% aproximadamente. La vacuna también exige condiciones de refrigeración (entre -4 y -20º Celsius bajo - +24º a -4º Fharenheit). Bajo estas condiciones, el fabricante garantiza la conservación de la actividad de la vacuna no menos de 1 semestre.

La protección (94% según el fabricante) se consigue tras la administración de dos dosis en los extremos de un intervalo de 28 días. La primera dosis consigue una inmunidad débil que ha de reforzarse con la administración de una segunda dosis. Los estudios confirman que la protección se extiende al menos un trimestre.

Cada vial contiene 10 dosis de 0,5ml. Los viales se deben calentar hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25º) antes de su administración.

Moderna Therapeutics comenzó a desarrollar su vacuna en enero (2020), dos meses antes de la declaración de pandemia por la Organización Mundial de la Salud.

Moderna Therapeutics fue la primera empresa que comenzó a ensayar una vacuna anti-covid-19 en humanos (16 de marzo de 2020), solo 5 días después de la declaración de pandemia por la Organización Mundial de la Salud (11 de marzo). Ese mismo día, el gobierno federal de Estados Unidos (a través de la Operation Warp Speed [2]  otorgó una partida presupuestaria de 483 millones de dólares a Moderna Therapeutics condicionada a la supervisión de la investigación, incluidos los ensayos clínicos, por los National Institutes of Health.

El 27 de julio, tras estudios clínicos limitados (fases 1 y 2) Moderna Therapeutics y los National Institute of Health iniciaron un ensayo clínico fase 3 en el que participaron 30.000 voluntarios estadounidenses, de los que la cuarta parte tenían 65 o más años.

El 28 de julio, el laboratorio comunica que su vacuna protege a simios frente al coronavirus SARS-CoV-2.

El 11 de agosto, el gobierno estadounidense adquiere a futuro 100 millones de dosis por mil quinientos millones de dólares, siempre y cuando la Food and Drug Administration (FDA) recomiende su aprobación. Cuando se redacta este texto, la vacuna de Moderna Therapeutics acaba de ser autorizada en Estados Unidos.

El 12 de noviembre, el laboratorio hace públicos los resultados preliminares del ensayo clínico fase 3 (3) que declara una protección del 94,1%, sustancialmente más elevada que la inicialmente prevista por los investigadores.

El 30 de noviembre Moderna Therapeutics solicita la aprobación de emergencia a la FDA.

El 2 de diciembre, el laboratorio registra un ensayo clínico para probar la vacuna en niños de entre 12 y <18 años (4).

Finalmente el 18 de diciembre, el laboratorio recibe la autorización de la vacuna, que comienza a inyectarse el día 21.

Moderna Therapeutics prevé fabricar mil millones de dosis durante 2021. La protección con esta vacuna requiere dos administraciones espaciadas un mes.

Oxford-Astra-Zeneca.-

En enero de 2020 el Jenner Institute adscrito a la universidad de Oxford inició la investigación de un vacuna contra lo que entonces parecía una neumonía emergente con riesgo de adquirir (como así ha sido) dimensión pandémica. La universidad de Oxford se asoció con Astra-Zeneca para el desarrollo de una vacuna designada ChADOx1 (también denominada AZD1222). Los primeros resultados afirmaban una protección del 90%, pero recientes hechos han ensombrecido sus perspectivas.

La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca usa ADN bicatenario (en lugar de ARN mensajero de las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics). El ADN (que contiene la información para la síntesis de la proteína S) se inserta en un adenovirus que actúa como vector para llevar el ADN hasta el interior del núcleo celular. Los adenovirus suelen ser responsables de resfriados comunes, por lo que en esta vacuna se ha usado un adenovirus de chimpancé genéticamente modificado (ChAdOx1), de tal manera que no se pueda replicar en el interior celular.

Esta vacuna AZD1222 es resultado de años de investigación para otras potenciales aplicaciones.

Las vacunas basadas en adenovirus han permitido a Johnson & Johnson desarrollar una vacuna contra el virus ébola (5); y se hallan en fase de desarrollo otras contra el VIH (fase preclínica) y el virus Zika (investigaciones muy preliminares).

El ADN (a diferencia del ARN mensajero) es una molécula más resistente a la hidrólisis, por lo cual las vacunas de ADN son menos exigentes en su conservación: entre 2 y 8º Celsius (35 a 46º Fharenheit).

El 27 de marzo (2020) se iniciaron las primeras pruebas en voluntarios humanos; el 23 de abril comenzó un ensayo combinado (fases 1 y 2) en Reino Unido; y siete días más tarde (30 de abril) la universidad de Oxford estableció un acuerdo de colaboración con Astra Zeneca para las etapas siguientes del desarrollo de la vacuna.

El 21 de mayo el gobierno de Estados Unidos asignó una partida de mil doscientos millones de dólares a Astra-Zeneca, bajo el paraguas de la Operation Warp Speed.

El 28 de mayo se inició en Reino Unido el ensayo clínico combinado fases 2 y 3. Durante el estudio algunos participantes recibieron una primera dosis con la mitad de la cantidad prevista.

El 23 de junio comienza el ensayo clínico fase 3 en Brasil; y el 28 del mismo mes se inicia un ensayo clínico combinado (fases 1 y 2) en Sudáfrica.

El 30 de junio se publica en Nature (7) un artículo que certifica la seguridad de la vacuna en animales de experimentación, y su eficacia en la prevención de neumonías graves.

El 18 de agosto comienza en Estados Unidos un estudio clínico fase 3 en el que participan 40.000 voluntarios.

El 6 de septiembre se suspenden los ensayos clínicos en todo el mundo (excepto Brasil) tras la notificación de una grave reacción adversa (dos, según algunas informaciones) de mielitis transversa.

Tras el correspondiente análisis, el ensayo clínico se reanudó en Reino Unido el 12 de septiembre; y el día 23 en Estados Unidos, tras un informe favorable de la Food and Drug Administration.

El 23 de noviembre Astra-Zeneca da a conocer que un análisis del subgrupo de voluntarios a los que se administró, por error, una primera dosis con la mitad de las unidades programadas. Los voluntarios que recibieron una primera inyección con la mitad de la dosis lograban mayor protección en relación a quienes recibían la dosis prevista (90% vs 62%).

El 7 de diciembre Serum Institute de India anuncia la solicitud de aprobación de la vacuna de Astra-Zeneca, registrada en la Federación India como Covshield®.

Finalmente el 8 de diciembre Oxford-Astra-Zeneca publican (8) en la revista The Lancet los primeros resultados del ensayo clínico fase 3.

El 11 de diciembre Astra-Zeneca anuncia un acuerdo de colaboración con la empresa rusa fabricante de la vacuna Sputnik-V, que también ha sido diseñada utilizando la tecnología de los adenovirus.

En fechas recientes también se ha conocido otro acuerdo de colaboración con la principal empresa china fabricante de vacunas (Shenzhen Kangtai Biological Products) para la fabricación de su vacuna en la República Popular China, tanto para uso interno como para exportación a terceros países. No obstante, la empresa china fabricará también una vacuna anti-covid-19 de diseño propio.

En 2021 Astra-Zeneca (junto con empresas subsidiarias) prevé fabricar hasta dos mil millones de dosis. Cada persona deberá recibir dos dosis a lo largo de un mes.

Johnson and Johnson.-

Janssen Pharmaceutica, división belga de Johnson & Johnson, en colaboración con Beth Israel Deaconess Medical Center, están investigando una vacuna designada 78436735 (o: Ad26.COV2.S). Los resultados del ensayo clínico en curso se prevén para enero de 2021.

Al igual que la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca, se trata [la vacuna de Johnson & Johnson] de una vacuna de ADN que se administra encapsulada en un adenovirus.

La vacuna de Johnson & Johnson surge tras décadas de investigación de vacunas basadas en adenovirus. En julio de 2020 se aprobó la primera vacuna contra el virus ébola. Existe otra vacuna en estudio clínico contra la infección por VIH; y otra, en estadios más preliminares, frente al Zika.

Al ser una vacuna basada en ADN sus exigencias de conservación no precisan congelación, tan solo refrigeración entre 2 y 8 grados Celsius.

Johnson & Johnson comenzó a investigar la vacuna en enero, recibiendo en marzo una financiación de 456 millones de dólares del gobierno estadounidense, a través del programa Operation Warp Speed.

En julio se inició el ensayo clínico combinado (9) (fases 1 y 2) en el que se utilizaba una dosis única.

En agosto el gobierno de Estados Unidos firma un acuerdo por el que se compromete a adquirir 100 millones de dosis por mil millones de dólares, condicionado a la autorización de la vacuna.

En septiembre, Johnson & Johnson inicia el ensayo clínico fase 3.

La Unión Europea firma el 8 de octubre la compra de 200 millones de dosis.

El 12 de octubre, se detiene el ensayo clínico por una reacción adversa («enfermedad inexplicable»), reanudándose el día 23.

Un segundo ensayo clínico (10) con alrededor de 45.000 participantes se inicia el 16 de noviembre al objeto de valorar la posible ventaja de administrar dos dosis de vacuna, en lugar de una sola dosis.

Según su cronograma, Johnson and Johnson prevé solicita la aprobación de su vacuna en enero de 2021.

Sinovac.-

La empresa china Sinovac desarrolló una vacuna anti-covid-19 denominada ronaVac®. Los resultados preliminares de su eficacia se prevén para enero de 2021, si bien, durante su ensayo clínico fase 3 en Brasil se anticipó una eficacia superior al 50%. Recordemos que la FDA declaró que consideraría aprobable cualquier vacuna anti-covid-19 que ofreciese una protección igual o superior al 50%.

Para el diseño de CoronaVac los investigadores partieron de muestras de tejidos de pacientes infectados con el virus en diversos países: República Popular China, Reino Unido, Italia, España y Suiza. Una muestra procedente de China sirvió finalmente para la fabricación de la vacuna.

Se infectaron células de riñón de mono con coronavirus, tratando las muestras con propiolactona. Esta sustancia inactivó los virus de las muestras tisulares. Lo genes del coronavirus quedaron inutilizados, pero no las proteínas (entre ellas la proteína S) que sirvieron de antígenos para que el sistema inmunitario fabricase anticuerpos específicos.

Los virus inactivados se mezclaron con pequeñas cantidades de aluminio que actúa como adyuvante para potenciar la respuesta inmune.

Sinovac comenzó a desarrollar su vacuna en enero (2020). En junio se inició el ensayo clínico combinado (fases 1 y 2) en 743 voluntarios, sin que se notificasen efectos adversos. En julio se inició un ensayo clínico fase 3 en Brasil, al que siguieron otros en Indonesia y Turquía. La vacuna ha sido aprobada para su empleo en China y otros países aunque con restricciones.

Los primeros resultados del ensayo clínico combinado (fases 1 y 2) mostraron que la vacuna lograba una modesta producción de anticuerpos. Hay que esperar a los resultados del ensayo clínico fase 3 (enero 2021) para objetivar los resultados.

Hasta ahora se tenía la convicción que las mutaciones de los coronavirus eran infrecuentes, afectando mínimamente a su patogenicidad. En este sentido es muy recomendable la lectura de una conferencia, de libre acceso online, pronunciada en el año 1988 por Joshua Lederberg (Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1958 ex aequo George Wells Beadle y Edward lawrie Tatum), titulada Pandemic as a Natural Evolutionary Phenomenon. En el texto se teoriza acerca del modelo darwiniano en la evolución del submundo microbiano.

Mientras se redacta este texto, se ha tenido noticia de dos mutaciones, surgidas en el sur de Inglaterra y en Sudáfrica que parecen incrementar la contagiosidad del coronavirus, pero no su patogenicidad, ni (…) la eficacia de las vacunas. No obstante, la vacunación generalizada supone una presión de selección a favor del surgimiento de cepas resistentes (11).

Es prácticamente imposible conocer la evolución de este virus pandémico (12). Se desconoce el efecto de las distintas vacunas sobre la epidemiología del virus, la adquisición de la inmunidad de rebaño, así como las adaptaciones sociales, políticas y económicas a un escenario que no se quiso ver como posible a pesar de las advertencias desde hace más de 15 años.

Bibliography.-

1.-     Tyrrell D., Fieder M. Cold Wars: The Fight Against the Common Cold, 2002.

2.-     Anonymous. Coronavirus. Operation Warp Speed. In: Coronavirus: Operation Warp Speed (defense.gov). Consult: December 2020.

3.-    Lisa AJ., et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 Preliminary Report. N Eng. J. Med 2020; 383: 1920-31.

4.-     Anonymous. A Study to Evaluate the Safety. Reactogenicity, and Effectiveness of mRNA-1273 Vaccine in Adolescents 12 to <18 Years Old to Prevent COVID-19. In: www.ClinicalTrials.gov. Consult: December 2020.

5.-    López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. The Virus of the Heart of Darkness. European Journal of Clinical Pharmacy 2014; 16(6): 387-89.

6.-     COVID-19 Oxford Vaccine Trial. In: Press Release Trial Open | COVID-19 (covid19vaccinetrial.co.uk). Consult: December 2020.

7.-    Neeltje van Doremalen, et alChAdOx1 n-CoV vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumoniae in rhesus macaques. Nature 2020; 586: 578-82.

8.-    Merryn Voysey D., et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and UK. The Lancet. Published online Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK - The Lancet December, 8, 2020.

9.-    Jerry Sadoff, Mathieu Le Gars, et al. Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. In: Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomized, placebo-controlled trial | medRxiv. Consult: December 2020.

10.-                       Anonymous. Johnson and Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled. In: Johnson & Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled | Johnson & Johnson (jnj.com). Consult: December 2020.

11.-                       Kenney DA, Read AF. Monitor for COVID-19 vaccine resistance evolution during clinical trials. PLoS Biology. Published online https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001000. November, 9, 2020.

12.-                       López-Tricas, JM. Emerging Viruses. The exemple of COVID-19. European Journal of Clinical Pharmacy 2020; 22(1): 3-6.

Zaragoza (Spain), 24th, December, 2020

López-Tricas, JM

Pharmacist Hospital. Zaragoza (Spain)

 

López-Tris, CJ

Barcelona’s Graduate School of Economics. Barcelona (Spain)

Anti-COVID-19's Vaccines. Current Situation, December, 27, 2020

publicado a la‎(s)‎ 28 dic 2020 9:05 por Lopeztricas Jose-Manuel

ANTI-COVID-19’S VACCINES. CURRENT SITUATION (DECEMBER, 27, 2020)


In 1966, a pathogenic coronavirus was observed for the first time; twenty years before, right after World War II, a 16-years-old Scottish teenager, started a job as a laboratory assistant in the histology department of a Glasgow hospital. There, June Dalziel Hart (maiden name), learned to observe under the microscope and detect potential pathogens in the samples examined.

June Dalziel Hart was transferred to St. Thomas Hospital in London. There, she worked with a virus listed (but never observed) as B814 responsible for common colds. In addition to the microscopic study, tests were carried out on volunteers who were deliberately infected. Initially, this procedure did not seem dangerous since it was a common cold. However, the volunteers described episodes of discomfort which did not correspond to those of other colds.

On the other hand, the virus was neutralized in vitro by fatty solvents. This meant that unlike other viruses causing cold, B814 had a layer of lipids.

However, a crucial element was missing: there was not an image of the virus.

June Dalziel Hart began examining cells under the electronic microscope, comparing them to other cells infected with the flu and herpes viruses, as controls.

Although at the time (the 1960s) the technological sophistication of the electronic microscopy was significantly more precarious than the one these devices have today, June Dalziel Hart became renowned in their use. This is described in the book co-signed by David Tyrrell and Michael Fieder in 2002, entitled Cold Wars: The Fight against the Common Cold (1).

After World War II, the United Kingdom created in 1946, in Salisbury, the Common Cold Research Unit, being active until 1990. David Tyrrell directed the research effort against colds from the creation of the Unit until 1957.

The researchers at the "Common Cold Research Unit" carried out crucial basic research, succeeding in cultivating cells infected by viruses, defining many of the structural characteristics of these microorganisms, and establishing the precise mode of spread of the infection (droplets exhaled during respiration and fomites).

Some research groups of the Common Cold Research Unit carried out experiments beyond Salisbury: on an isolated island in the South Atlantic (Tristan da Cuhna, now part of the United Kingdom despite its Portuguese name), at the British base in Antarctica. and at Seal Island (close to the Scottish coast yet very isolated). Any contact with people outside these isolated places triggered colds among the inhabitants. The relationship, now undoubted, between stress and the incidence of colds (possibly also of many other infections) was also demonstrated.

J. Dalziel Hart (June Almeida after her marriage to Brazilian Enriques Rosalio Almeida) was able to visualize the B814 virus. A problem arose: how to name the new virus. June described it as surrounded by a halo, like a solar corona. Thus, it was named coronavirus.

This new virus (the first coronavirus discovered) was immediately linked to severe bronchitis in chickens.

Almost at the same time as of June Dalziel Hart's explorations, another researcher, Kenneth McIntosh, a paediatrics professor at Harvard University, discovered another coronavirus that also causes a mild upper respiratory infection in humans.

Until 2002, coronaviruses (their number had increased significantly since then) were not considered a threat to human health.

June Almeida died on December 1, 2007, in Bexhill, England at the age of 77. She had time to experience the first epidemic SARS-Covid-1(years 2002-2003), but not the current pandemic, caused by a type of virus not too different from the one she had first observed under an electronic microscope in 1966.

Coronaviruses acquired pathological notoriety in the 21st century: in 2002, a series of atypical cases of pneumonia that arose in the Chinese province of Guangdong spread to twenty countries. For this clinical picture, the acronym SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) was coined. It was a type of coronavirus that was designated as β-CoV. Mortality was around 10%, not spreading in a pandemic way since only those with active symptoms were contagious.

In 2012 another β-coronavirus emerged among camel herders in the oases of the Arabian Peninsula. The infection was designated MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Their mortality was greater than 30%. Although isolated cases persist, the virus appears controlled.

Since December 2019 (perhaps earlier) the world has been facing a fastly-spreading coronavirus (SARS-CoV-2), declared pandemic by the World Health Organization since March 11, 2020.

Just 10 days after the first cases (atypical pneumonia) were known in the city of Wuhan, Hubei province, People's Republic of China, the complete genome of this new virus was made public; and immediately several laboratories around the world began the urgent search for potential vaccines. Currently, there are around 100 active research projects with that aim. In this paper, only those that are in an advanced stage of a pre-clinical investigation, or that have begun to be administered, will be discussed.

The authors are aware of the variability of the information that follows. It must therefore be considered as a photograph of the situation in the last days of the year 2020. Therefore, this text will be focused on the vaccines developed by Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics, Johnson & Johnson, Oxford-Astra-Zeneca, and Sinovac.

Pfizer-BioNTech’s Vaccine. -

The German biotechnology company BioNTech developed the vaccine named BNT162b2 (Tozinameran).

Similarly, to the Moderna Therapeutics’ vaccine (see later in this paper), the Pfizer-BioNTech’ vaccine is designed from the genetic instructions for the synthesis of the protein S (S, of Spike) which studs the coronavirus spheroid. The vaccine uses messenger RNA embedded in lipid nanoparticles. This sort of RNA is a labile molecule, and therefore the vaccine must be preserved and distributed under extreme refrigeration conditions (-79º Celsius or -110º Fahrenheit).

Preliminary studies showed that the vaccine offers excellent protection for at least 10 days after the first dose. A second dose administered 21 days later, will strengthen, and prolong the protection for a still undetermined period.

Each vial of the vaccine contains 5 doses of 0.3 ml. The vial should be thawed, reconstituted with 0.9% saline. The reconstituted vial must be used within no more than 6 hours.

The German biotechnology company BioNTech began working on the development of the vaccine in January (2020), two months before the World Health Organization pandemic declaration (March 11, 2020). In March, the US multinational pharmaceutical Pfizer and the German biotechnology company BioNTech signed collaboration agreements.

In May, clinical trials (phases 1/2) of two versions of the vaccine, both designed with viral messenger RNA, started. Of the two versions, the one designated as BNT162B1 was selected for its better tolerance.

On July 22, the Trump Administration signs a contract of 1,900 million dollars for the future acquisition of 100 million doses, expandable to another 500 million, if, as it has happened, the Food and Drug Administration wrote a favourable report for its approval.

On July 27, a combined clinical trial begins (phases 2/3) with the participation of 40,000 volunteers from various countries (United States of America, Argentina, Brazil, and Germany).

On September 12, Pfizer-BioNTech announced the extension of their clinical trial in the United States.

On November 9, the first (provisional) results were known, communicating the effectiveness of approximately 90%, without significant adverse effects. Days later, after the publication of the first results of the Moderna Therapeutics vaccine, Pfizer announced the protection of around 95%.

Pfizer-BioNTech requests (November 20) approval to the FDA, under emergency status.

On December 2, the UK grants emergency clearance to the Pfizer-BioNTech vaccine. It thus becomes the first Western country to authorize the administration of an anti-COVID-19 vaccine. The approval is restricted to health workers and people aged over 80.

A few days later, on December 9, Canada grants the authorization; and the next day (10) Saudi Arabia does.

A day later (December 11), following a favourable report from the FDA, the United States authorizes the vaccine, followed by Mexico.

On December 14, vaccination begins in the United States; and on December 27, in the European Union.

Pfizer expects to manufacture 1.3 billion doses in 2021. Remember that the degree of protection reported is only achieved after the injection of two doses.

Moderna Therapeutics’ Vaccine. -

Moderna Therapeutics' vaccine has been developed in close collaboration with the National Institutes of Health in the United States. It is designated as mRNA-1273. As inferred from its designation, it also uses messenger RNA which encodes the synthesis of the S protein of the SARS-CoV-2. Its conceptual design is similar to the one developed by Pfizer-BioNTech: it is administered as lipid nanoparticles that encompass the messenger RNA for the protein S synthesis. The first results reported the protection of approximately 94%. It has an important advantage compared to its Pfizer-BioNTech counterpart: it requires less demanding refrigeration conditions, needing to be conserved between -4 and -20º Celsius (equivalent to the range + 24º to -4º Fahrenheit). If kept under such conditions, its effectiveness can be preserved for no less than 1 semester, according to its manufacturer.

Protection (94% according to Moderna Therapeutics) is achieved after the administration of two doses separated by 28 days. The first dose achieves a weak immunity which is strengthened with the administration of the second one. Studies confirm that protection of this vaccine extends for at least one trimester.

Each vial contains 10 doses of 0.5ml. The vials should be warmed to room temperature (approximately 25 ° Celsius) before administration.

Moderna Therapeutics began developing its vaccine in January (2020), two months before the World Health Organization pandemic declaration, and its test in humans started just five days after it (March 16, 2020). That same day, the federal government of the United States (through Operation Warp Speed ​​[2]) granted 483 million dollars to Moderna Therapeutics conditioned on the supervision of the research process, including clinical trials, by the National Institutes of Health.

On July 27, following limited clinical studies (phases 1/2) Moderna Therapeutics and the National Institutes of Health began a phase 3 clinical trial involving 30,000 American volunteers, of whom a quarter were 65 years or older.

On July 28, the laboratory communicates that its vaccine protects apes against the SARS-CoV-2 coronavirus.

On August 11, the US government makes a conditional acquisition of 100 million doses for 1,500 million dollars, subject to the FDA approval which, at the time of the writing of this article, has been already made effective.

On November 12, the laboratory published the preliminary results of phase 3 (3) clinical trial that stated protection of 94.1%, substantially higher than initially expected by the researchers.

On November 30 Moderna Therapeutics requests emergency approval from the FDA.

On December 2, the laboratory registers a clinical trial to test the vaccine in children between 12 and 18 years of age (4).

Finally, on December 18, the laboratory receives authorization for the vaccine, which begins to be injected on the 21st.

Moderna Therapeutics expects to manufacture one billion doses throughout 2021. Protection with this vaccine requires two administrations spaced one month apart.

Oxford-Astra-Zeneca’s Vaccine. -

In January 2020, the Jenner Institute of the University of Oxford began researching a vaccine against what seemed then an emerging type of pneumonia with the risk of acquiring (as it has been) a pandemic dimension. The British institution partnered with Astra-Zeneca to develop a vaccine designated ChADOx1 (6) (also named AZD1222). The first results stated protection of 90%, but recent events have clouded its prospects.

The Oxford-Astra-Zeneca vaccine uses double-stranded DNA (instead of messenger RNA). The DNA (which contains the information for the synthesis of protein S) is inserted into an adenovirus which acts as a vector to carry out the DNA into the cell nucleus. Adenoviruses are usually responsible for common colds, so a genetically modified chimpanzee adenovirus (ChAdOx1) has been used in this vaccine, in such a way that it cannot replicate inside the cell.

This AZD1222 vaccine is the result of years of research for other potential applications.

Adenovirus-based vaccines have enabled Johnson & Johnson to develop a vaccine against the Ebola virus (5); and others against HIV (pre-clinical phase) and Zika virus (very preliminary investigations), are under development.

DNA (unlike messenger RNA) is a molecule more resistant to hydrolysis. Hence, the DNA-using vaccines are less demanding in their conservation: between 2 and 8º Celsius (35º to 46º Fahrenheit).

On March 27 the first tests on human volunteers began. A combined trial (phases 1/2) began in the UK on April 23, and seven days later (April 30) the University of Oxford established a collaboration agreement with Astra-Zeneca for the next stages of vaccine development.

On May 21, the United States government granted 1.2 billion dollars to Astra-Zeneca, under the umbrella of Operation Warp Speed.

On May 28, the clinical trial combining phases 2 and 3 began in the United Kingdom. During the study, some participants received the first dose with half the amount planned.

On June 23, the phase 3 clinical trial begins in Brazil; and on the 28th of the same month, a combined clinical trial (phases 1/2) begins in South Africa.

On June 30, an article was published in Nature (7) which certifies the safety of the vaccine in experimental animals, and its efficacy in the prevention of severe pneumonia.

On August 18, a phase 3 clinical study begins in the United States in which 40,000 volunteers participate.

On September 6, clinical trials are suspended worldwide (except in Brazil) after the notification of a serious adverse reaction (two, according to some information) of transverse myelitis.

After the pertinent analysis, the clinical trial was resumed in the UK on 12 September; and on the 23rd in the United States, after a favourable report from the FDA.

On November 23, Astra-Zeneca announced that an analysis of the subgroup of volunteers who were administered, by mistake, with a first dose which had half of the programmed units, attained greater protection than those who received the planned dose (90% vs 62%).

On December 7, the Serum Institute of India announces the request for approval of the Astra-Zeneca vaccine, registered in the Indian Federation as Covshield®.

On December 8, Oxford-Astra-Zeneca published (8) in The Lancet the first results of phase 3 clinical trial.

On December 11, Astra-Zeneca announced a collaboration agreement with the Russian company that manufactures the vaccine Sputnik-V, which has also been developed using adenovirus technology.

Recently, another collaboration agreement has also been known with the main Chinese vaccine manufacturer (Shenzhen Kangtai Biological Products) to produce its vaccine in the People's Republic of China, both for its internal use and its export to other countries. Besides, the mentioned Chinese company will also manufacture an anti-COVID-19 vaccine of its design.

In 2021, Astra-Zeneca (together with subsidiaries) expects to manufacture up to two billion doses, each person needing to receive two of them over a month.

Johnson and Johnson’s Vaccine. -

Janssen Pharmaceutica, a Belgian division of Johnson & Johnson, in collaboration with Beth Israel Deaconess Medical Centre, is investigating a vaccine designated as 78436735 (or: Ad26.COV2.S). Results of the ongoing clinical trial are expected in January 2021.

Similar to one developed by Oxford-Astra-Zeneca, it is a DNA vaccine that is administered encapsulated into an adenovirus.

Being a DNA-based vaccine, freezing is not required for its preservation, only needing to be kept between 2º and 8º Celsius (35º to 46º Fahrenheit).

Johnson & Johnson began researching the vaccine in January, receiving in March 456 million dollars in funding from the US government through Operation Warp Speed.

In July, the combined clinical trial (9) (phases 1/2) began, using a single dose per person.

In August, the United States’ government signed an agreement committing to a purchase of 100 million doses for one billion dollars, conditioned on the authorization of the vaccine.

In September, Johnson & Johnson begins the phase 3 clinical trial.

The European Union signs on October 8 the purchase of 200 million doses.

On October 12, the clinical trial was stopped due to an adverse reaction ("inexplicable illness"), resuming on the 23rd.

A second clinical trial (10) of roughly 45,000 participants began on November 16 to assess the possible advantage of administering two doses of the vaccine, instead of one.

According to its schedule, Johnson & Johnson plans to request approval in January 2021.

Sinovac’s Vaccine. -

The Chinese company Sinovac developed an anti-COVID-19 vaccine called CoronaVac®. Preliminary results of its efficacy are expected for January 2021, although, during its phase 3 clinical trial in Brazil, an efficacy of more than 50% was anticipated, which is the threshold whose meeting the FDA announced as sufficient for the approval of any vaccine.

For the design of CoronaVac®, the researchers used tissue samples from patients infected with the virus from various countries: The People's Republic of China, the United Kingdom, Italy, Spain, and Switzerland. A sample from patients from China was finally used to manufacture the vaccine.

Monkey kidney cells were infected with coronavirus, treating the samples with propriolactone. This substance inactivated the viruses in the tissue samples. The genes of the coronavirus were rendered useless, but not the proteins (including the S protein) which served as antigen to an antibody response.

The inactivated viruses were mixed with small amounts of aluminum which acts as an adjuvant to enhance the immune response.

Sinovac began developing its vaccine in January (2020). In June, the combined clinical trial (phases 1/2) began with 743 volunteers, with no adverse effects reported. A phase 3 clinical trial began in Brazil in July, followed by others in Indonesia and Turkey. The vaccine has been approved for its use in China and other countries, although with restrictions.

The first results of the combined clinical trial (phases 1/2) showed that the vaccine achieved a modest production of antibodies. Results of the phase 3 clinical trial are expected around January 2021.

Until now it was believed that coronavirus mutations were rare, with minimal effects in their pathogenicity. To learn more about this topic, it is highly recommended to read a lecture, freely accessible online, delivered in 1988 by Joshua Lederberg (1958 Nobel Prize in Physiology or Medicine ex aequo George Wells Beadle and Edward Lawrie Tatum), entitled Pandemic as a Natural Evolutionary Phenomenon. The text theorizes about the Darwinian model in the evolution of the microbial underworld.

While this text is being written, there has been news of two mutations, arising in the south of England and South Africa, that seem to increase the contagiousness of the coronavirus but not its pathogenicity, but, according to the current knowledge, do not affect the efficacy of vaccines. However, widespread vaccination puts selection pressure in favour of the emergence of resistant strains (11).

It is practically impossible to know the evolution of this pandemic virus (12). The effect of the different vaccines on its epidemiology, the prospects of the acquisition of herd immunity, as well as the scope of the long-lasting socio-economic changes it will produce, remain unknown.

Bibliography. -

1 .-       Tyrrell D., Fieder M. Cold Wars: The Fight Against the Common Cold, 2002.

2. -       Anonymous. Coronavirus. Operation Warp Speed. In: Coronavirus: Operation Warp Speed (defense.gov). Consult: December 2020.

3. -       Lisa AJ., et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 Preliminary Report. N Eng. J. Med 2020; 383: 1920-31.

4.-        Anonymous.  A Study to Evaluate the Safety. Reactogenicity, and Effectiveness of mRNA-1273 Vaccine in Adolescents 12 to <18 Years Old to Prevent COVID-19. In: www.ClinicalTrials.gov. Consult: December 2020.

5. -       López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. The Virus of the Heart of Darkness. European Journal of Clinical Pharmacy 2014; 16(6): 387-89.

6. -       COVID-19 Oxford Vaccine Trial. In: Press Release Trial Open | COVID-19 (covid19vaccinetrial.co.uk). Consult: December 2020.

7.-        Neeltje van Doremalen, et al. ChAdOx1 n-CoV vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumoniae in rhesus macaques. Nature 2020; 586: 578-82.

8. -       Merryn Voysey D., et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and UK. The Lancet. Published online. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK - The Lancet December 8, 2020.

9 .-       Jerry Sadoff, Mathieu Le Gars, et al. Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. In: Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomized, placebo-controlled trial | medRxiv. Consult: December 2020.

10 .-     Anonymous. Johnson and Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled. In: Johnson & Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled | Johnson & Johnson (jnj.com). Consult: December 2020.

11. -     Kenney DA, Read AF. Monitor for COVID-19 vaccine resistance evolution during clinical trials. PLoS Biology. Published online https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001000. November 9, 2020.

12. -     López-Tricas, JM. Emerging Viruses. The example of COVID-19. European Journal of Clinical Pharmacy 2020; 22(1): 3-6.

Zaragoza (Spain), 28th, December 2020

López-Tricas, JM

Pharmacist’s Hospital.

Zaragoza (Spain)

 

López-Tris, CJ.

Barcelona’s Graduate School of Economics.

Barcelona (Spain)

Semana Santa de 1947, cómo vacunar a seis millones en menos de una semana

publicado a la‎(s)‎ 20 dic 2020 8:56 por Lopeztricas Jose-Manuel

«SEMANA SANTA» DE 1947: CÓMO VACUNAR A SEIS MILLONES EN MENOS DE UNA SEMANA


1947 fue un año de optimismo generalizado: apenas terminada la Segunda Guerra Mundial, una serie de inventos se recibieron con entusiasmo: la primera cámara fotográfica polaroid, las televisiones domésticas y las primeras radios transistores. De estos tres inventos, setenta y tres años después solo persiste la televisión, técnicamente mejor, ética y estéticamente deleznable.

New York era entonces la ciudad vibrante que el imaginario colectivo se empecina en trasponer a la actualidad, hoy día un negativo de lo que llegó a ser. Y fue precisamente en esa época y en esa ciudad, cuando surgió un brote epidémico de una de las más temibles enfermedades que ha afligido a la Humanidad a lo largo de la Historia: la viruela.

El 1 de marzo de ese año, un empresario estadounidense de 47 años, Eugene Le Bar, viajó en autobús desde Ciudad de México hasta New York, en un interminable viaje. Su destino era Maine, pero se sintió enfermo antes de alcanzar su destino, registrándose junto a su esposa en un hotel de Midtown, Manhattan. Intensos dolores de cabeza y nuca precisaron su ingreso hospitalario. Los médicos descartaron la viruela, dado que el paciente tenía la señal indicativa de haber sido vacunado. Su situación clínica se deterioró rápidamente falleciendo el 10 de marzo. Enseguida aparecieron más casos graves, que afectaban desde bebés a adultos, con una sintomatología similar. Inicialmente pareció un brote de varicela, pero las erupciones cutáneas no se ajustaban a ese diagnóstico.

Los análisis de laboratorio confirmaron el 4 de marzo que se trataba de viruela, una enfermedad de la que los últimos casos se habían notificado en New York antes de la guerra [Segunda Guerra Mundial]. Los funcionarios de salud fueron desenmarañando la red de contagios, hasta llegar al paciente cero, Eugene Le Bar. Era la Semana Santa de 1947, en la que se celebraba el gran desfile de Pascua en la famosa Quinta Avenida.

Entonces el responsable de la salud de New York era Israel Weinstein. Era niño cuando otra epidemia de viruela a comienzos del siglo XX mató a 720 habitantes de la metrópoli en un período de dos años.

La viruela ha plagado a la Humanidad durante miles de años; solo en el siglo XX la Organización Mundial de la Salud estimó que causo la muerte de alrededor de 300 millones de personas.

La transmisión era muy simple: un estornudo, leve contacto físico o incluso hablar con un contagiado, prácticamente garantizaba la infección. En cuestión de días, la infección debutaba con fiebre, dolores generalizados y náuseas; a lo que seguía una erupción facial que pronto se extiende por todo el cuerpo, con formación de pústulas. Aproximadamente un tercio de infectados fallecía; y muchos de los que sobrevivían quedaban desfigurados por las costras que se forman cuando se secan las pústulas, o irremisiblemente ciegos (debido a las pústulas que aparecen en la córnea).

Siguiendo la praxis de la variolización,  el médico británico Edward Jenner diseñó una vacuna usando costras de la viruela vacuna. De hecho la palabra vacuna deriva de vaca por esta razón. La etimología de vacuna en inglés (vaccine) se parece más al epíteto latino de vaca (vacca). Con la vacunación se frenaban los nuevos brotes epidémicos que surgían.

Tras décadas de lucha coordinada y trabajo muy bien realizado, la Organización Mundial de la Salud consideró erradicada la enfermedad en el año 1980, dos años después del último contagio natural en una mujer somalí.

Desde entonces se ha considerado la erradicación de la viruela un hito de la medicina. Definitivamente una grave enfermedad infecciosa entraba en los libros de Historia de la Medicina, y ya no era un capítulo de los textos de microbiología, todo lo más un anexo en letra pequeña.

Antes de 1947, la mayoría de los neoyorquinos habían sido vacunados contra la viruela. Se les dijo que la vacuna protegía de por vida, pero no había constancia de que así fuera. Algunas personas rehusaron vacunarse; en otras la protección otorgada por la vacuna había desaparecido al cabo de unos años; entre estos últimos se hallaba Eugene Le Bar.

Israel Weinstein, responsable de salud de New York, se enfrentaba a un enorme dilema, viéndose obligado a tomar una difícil decisión: en una conferencia de prensa declaró que todos los habitantes de la gran metrópoli deberían volver a vacunarse; no había garantías de que mantuviesen su inmunidad tras su vacunación infantil, si bien se desconocían los efectos de una revacunación. La decisión desencadenó reacciones ambiguas, sobre todo entre personas con sistemas inmunitarios débiles o con afecciones cutáneas. Según David Oshinsky, autor de un famoso libro sobre la poliomielitis (Polio, An American Story), declaró que Israel Weinstein actuó conforme al conocimiento de la época; y, a la luz de los hechos, su proceder fue correcto. El riesgo de que la infección variólica se expandiese era mucho mayor que la posibilidad de contraer encefalitis por la revacunación.

En aquella época la radio seguía siendo la principal fuente de información. En una serie de memorables emisiones radiofónicas, expresadas con claridad y coherencia, Israel Weinstein afirmaba que la vacuna sería gratuita y, en consecuencia, no existía razón alguna para que nadie quedase desprotegido. Junto a las famosas arengas por radio, la ciudad se llenó de explícitos carteles con el texto Asegúrese, Cuídese, ¡Vacúnese! (Be Sure, Be Safe, Get Vaccinated!). Israel Weinstein no quitó hierro al asunto; informó con sinceridad y ofreció una protección creíble.

Sin embargo, la realidad era que las reservas municipales no disponían del stock suficiente para vacunar a los casi ocho millones de habitantes.

Con urgencia consiguió 780.000 dosis adicionales almacenadas en bases militares de las lejanas Missouri y California, recurriendo también a fabricantes privados e incluso a filántropos. La logística funcionó. No se limitó a vacunar a la población, sino que se rastreó a las personas que habían tenido contacto con infectados para establecer cortafuegos sanitarios que impidiesen la propagación de la infección por vías de escape ignoradas.

Sin embargo, la respuesta de la gente a la llamada a la vacunación fue inicialmente mediocre. El domingo de Pascua [de 1947] fue excepcionalmente cálido en New York, la gente asistió al gran desfile de Pascua; y tan solo 527 personas solicitaron ser vacunadas. Todo cambió cuando, tres días después se supo de la muerte de una mujer célebre y popular. La gente tomó conciencia de la gravedad y las solicitudes de vacunación aumentaron de manera espectacular. Las fotografías de la época mostrando filas enormes en los centros de vacunación son paradigmáticas. Además, los movimientos sociales contrarios a la vacunación que no son, como suele creerse, de aparición reciente, sino que ya existían en el siglo XIX, apenas tenían influencia en aquellos años.

Además, la población sufría las consecuencias de otra grave enfermedad, la poliomielitis, de la que no se dispondría de la primera vacuna hasta comienzos de la década de 1950.

Famosos políticos se mostraron públicamente inyectándose la vacuna, desde el entonces alcalde de New York (William O’Dwyer), quien había recibido la vacuna [contra la viruela] cuatro veces durante su estancia en el ejército, hasta el propio Presidente Harry S. Truman. Se comportaron como personas influyentes, creíbles, ejemplares, diciendo lo que creían y haciendo lo que decían.

El sistema de salud, y los voluntarios (que se involucraron tras una mínima formación) en la vacunación masiva, lograron que casi seis millones de neoyorquinos quedasen protegidos frente a la viruela en ¡una semana!

Dos meses y medio después que el comerciante Eugene Le Bar, descendiese muy enfermo, de un autobús en Manhattan, Israel Weinstein declaró que el grave peligro había pasado. Algún tiempo después, publicó en The American Journal of Public Health que en apenas un mes se habían vacunado en el área metropolitana de New York, seis millones trescientas cincuenta mil personas, un éxito logístico hasta ahora nunca repetido. No obstante, el actual reto de la pandemia covid-19 supera con creces aquel desafío sanitario. Otra valoración del éxito se infiere de que solo hubo doce infectados y dos víctimas, una de ellas el propio agente comercial que desató la alarma, y la otra una celebridad que cambió la actitud de la gente ante la recomendación de vacunación (o revacunación).

Uno de las razones de un número tan bajo de contagios es que la vacunación masiva se llevó a cabo en espacios abiertos, donde se evitaba el hacinamiento y se dificultaba el contagio. A todas luces, este caso se ha de considerar un gran logro de salud pública.

Lejos de querer vivir del prestigio y éxito que había conseguido, Israel Weinstein dimitió de su cargo en noviembre de 1947, apenas siete meses después del brote de viruela. No obstante, dejo elaborado un plan para la contención de una enfermedad infecciosa en una gran urbe.

Los problemas logísticos para la vacunación masiva contra la actual pandemia covid-19 no solo derivan de la distribución, sino de la desconfianza generalizada en los gobiernos, la ciencia y los medios de comunicación. La Historia enseña que ante las crisis (sanitaria o de otro tipo) la política puede ser un arma poderosa o una daga afilada. La honestidad, la valiente exposición del prestigio personal en beneficio de la comunidad, y la comunicación clara, sincera y directa son fundamentales, evitando discursos impostados.

Israel Weinstein asumió su trascendental papel, no se escondió en comités de ignorados asesores, solucionó (solo dos víctimas y 12 infectados) una crisis sanitaria que de otro modo hubiese causado cientos o miles de muertos; y dimitió prudentemente sin esperar otros réditos que su propia bien merecida reputación.

Zaragoza, a 20 de diciembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Tratamiento de la hiperprolactinemia

publicado a la‎(s)‎ 18 dic 2020 10:01 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRATAMIENTO DE LA HIPERPROLACTINEMIA 
 

La prolactina es la única hormona segregada por la hipófisis anterior (glándula pituitaria anterior) que responde a la estimulación por un único péptido, TRH (acrónimo de Thyrotropyn Release Hormone).

En cambio, la dopamina inhibe su secreción. El efecto de succión [por el bebé] durante la lactancia estimula su secreción. La prolactina ejerce múltiples funciones, siendo la principal (y más estudiada) el desarrollo mamario para la lactancia materna. Otra particularidad de esta hormona es que su secreción no se inhibe por mecanismos clásicos de retroalimentación (feed-back) a la manera de la mayoría de otras hormonas.

La prolactina es la única de las hormonas segregadas por la glándula pituitaria anterior cuya regulación es principalmente inhibitoria (por la dopamina segregada por un grupo de neuronas tuberoinfundibulares).


El péptido estimulante de la secreción de prolactina es TRH. Esto explica que en el hipotiroidismo primario (consecuencia de una secreción persistente de TRH que conduce a la atrofia tiroidea), se observa hiperprolactinemia.

La prolactina actúa prioritariamente en las mujeres durante el embarazo y postparto. La presencia de la prolactina en sangre materna se detecta a partir de la 8ª semana de gestación, aumentando hasta alcanzar una concentración de 250ng/ml antes del parto, declinando posteriormente, si bien se mantiene elevada durante la crianza natural. Al final de la lactancia, las concentraciones plasmáticas de prolactina se reducen a niveles previos a la gestación y similares a los de los varones.

La prolactina, junto a la hormona de crecimiento son hormonas somatotrópicas. Tienen un origen común: tejido esosinofílico durante el desarrollo embrionario. Como consecuencia, los defectos [genéticos] de ciertos factores de transcripción dan lugar a alteraciones en ambos linajes celulares, tanto a la hormona de crecimiento como a la prolactina.

Ambas hormonas (hormona de crecimiento y prolactina) ejercen sus acciones a través de la interacción con receptores específicos que activan rutas de señalización intracelular.

La prolactina es una proteína con un peso molecular de 23 kiloDaltons [1 Dalton es una unidad de peso atómico]. Tiene tres enlaces disulfuro intracatenarios (tres puentes de cistina, cada uno formado por oxidación de dos cisteínas). La prolactina se sintetiza en lactótropos, uniéndose a glúcidos para ser segregada en sangre como una glucoproteína. En circulación sistémica se halla tanto la proteína (prolactina) íntegra como fragmentos de la misma resultado de hidrólisis parcial. No se sabe cuál es la actividad fisiológica de los péptidos derivados de la hidrólisis parcial de la prolactina.

AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMINÉRGICO

Este grupo de medicamentos agonistas dopaminérgicos (Bromocriptina, Carbergolina y Quinagolida) disminuyen la secreción de prolactina y reducen el tamaño del adenoma (prolactinoma), controlando las alteraciones endocrinas y los síntomas neurológicos, sobre todo los déficits del campo visual debidos a que el prolactinoma se halla muy próximo al quiasma óptico Con Cabergolina los prolactinomas se retraen hasta un grado en que se puede suspender el tratamiento sin recurrencia del adenoma. Hoy día se recomienda el tratamiento [con Cabergolina] durante un mínimo de dos años, evaluando el tamaño del adenoma mediante técnicas de imagen (resonancia magnética nuclear).

Un problema particular se presenta en mujeres tratadas con agonistas dopaminérgicos (inhibidores de la secreción de prolactina) que desean concebir. El asunto se ha de poner en manos de un ginecólogo con experiencia, si bien en principio se recomienda usar Bromocriptina, con mucha más experiencia clínica (desde 1971). La Cabergolina (agonista dopaminégicos de acción prolongada) se aprobó en España en 2001; y la Quinagolida, único agonista dopaminérgico no derivado del ergot, autorizada desde 1996, se asocia con un riesgo moderado de anormalidades fetales.

Bromocriptina.-

Es un derivado semisintético de la ergolina. Actúa como agonista D2, y antagonista D1. Su corta Vida Plasmática Media (T1/2) exige su administración cada 8 o 12 horas, si bien una administración q.d. puede ser suficiente en algunos pacientes.

¿Cómo se descubrió?

Moses Shelesnyak, a la sazón en el Instituto Weizmann de Israel investigaba un fármaco que pudiese interferir con la formación de la decidua durante la implantación del huevo en el útero. En el año 1954 dio cuenta que la ergotoxina (un alcaloide del ergot) inhibía la secreción de prolactina, efecto que se revertía mediante la inyección de progesterona y prolactina. Estos hallazgos fueron la primera piedra de la investigación de los alcaloides del ergot. El laboratorio Sandoz inició una línea de investigación para el desarrollo de moléculas que inhibiesen de modo selectivo la secreción hipofisaria de prolactina. El primer resultado fue la síntesis del 2-bromo-ergocriptina :Bromocriptina.

Investigadores suecos usaron la Bromocriptina para estudiar el papel de las neuronas dopaminérgicas sobre el eje hipotálamo-hipófisis. Uno de los hallazgos fue la relación entre el déficit de dopamina y la enfermedad de Parkinson. En un principio la Bromocriptina se usó junto con la Levodopa (el tratamiento estándar de la enfermedad de Parkinson). Más adelante, la Bromocriptina (que causaba disquinesias) se reservó para los pacientes refractarios a la Levodopa.

Las dosis diarias de Bromocriptina para el tratamiento de la hiperprolactinemia se hallan en el rango de 2,5 a 15mg, si bien en pacientes  refractarios pueden ser necesarias dosis más elevadas, incluso 30mg.

La inhibición de la lactancia se logra con una dosis inicial de 2,5mg (1er día) seguido de 2,5mg b.i.d. durante los siguientes 14 días.

La experiencia clínica del tratamiento con Bromocriptina de la hiperprolactinemia tiene medio siglo. Por ello los efectos adversos han sido ampliamente estudiados. Así mismo, se considera un medicamento relativamente seguro durante el embarazo. Continúa siendo el fármaco con el que se contrastan los agonistas dopaminérgicos.

Los efectos adversos de la Bromocriptina involucran a los sistemas gastrointestinal, cardiovascular y neurológico.

Se recomienda iniciar los tratamientos con dosis muy bajas (0,625mg a 1,25ng diarios) junto con alimento. El escalamiento de la dosis se realiza muy lentamente para incrementar la tolerancia a los efectos adversos. Aun así, hasta un 12% de las pacientes no toleran el fármaco.

Más detalladamente: la náusea y el vómito afectan aproximadamente al 60%; el estreñimiento al 10%, siendo más persistente que la náusea y vómito. Otros síntomas (xerostomía, dispepsia) son indicativos de esofagitis por reflujo.

Una cuarta parte de los pacientes refieren hipotensión ortostática que deriva en ocasiones en vértigo e incluso síncope.

Bromocriptina es un vasoconstrictor pudiendo dar lugar a un cuadro clínico tipo Raynaud (vaso-espasmo digital con enfriamiento de las yemas de los dedos). Este efecto suele manifestarse al cabo de varios días de tratamiento, afectando a la tercera parte de los pacientes que reciben dosis elevadas (30 a 75mg diarios).

Alrededor del 10% refieren calambres den las piernas, también tras la administración de dosis elevadas.

Cuando se prescribe a mujeres postparto, existe un riesgo de hipertensión y trombo-embolismo; y muy raramente infarto de miocardio, convulsiones e ictus. Estas observaciones determinaron que Estados Unidos y Canadá prohibieran su prescripción para la supresión de la lactancia.

Los problemas neurológicos más usuales incluyen cefalea (a veces de tipo migraña) y, con menor frecuencia, somnolencia. Otros síntomas incluyen ansiedad, depresión, paranoia, alucinaciones auditivas, desinhibición e insomnio.

En ocasiones se observan reacciones de disquinesia que remedan a las derivadas de la Levodopa (efectos on-off).

En pacientes que toman Bromocriptina para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson se han notificado fibrosis pulmonar (con infiltrados pulmonares), efusiones pleurales y engrosamiento de la pleura, efectos que se explican por su vinculación estructural con la Metisergida.

En menos del 1% de los pacientes que reciben Bromocriptina para la supresión de la hiperprolactinemia se han producido incrementos de las transaminasas y la fosfatasa alcalina. Este porcentaje aumenta hasta un 30% cuando se administran las dosis elevadas requeridas para el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Seguridad en el embarazo.-

Los posibles efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos son particularmente importantes, dado que en muchas mujeres hiperprolactinémicas aspiran a restaurar su fertilidad para concebir. Los estudios clínicos han mostrado que la Bromocriptina no aumenta el riesgo de aborto espontáneo, anormalidades fetales ni afecta al desarrollo ulterior (los niños fueron monitorizados hasta los 9 años de edad).

Cabergolina.-

Este agonista dopaminérgico con afinidad por el receptor D2 es también un derivado ergólico.

A diferencia de la Bromocriptina, Cabergolina tiene una Vida Plasmática Media prolongada, lo que permite una posología muy cómoda (dos dosis por semana). De hecho, una dosis única de Cabergolina inhibe la secreción de prolactina durante 21 días.

El tratamiento se inicia con 0,25mg dos veces por semana. Las dosis de mantenimiento de 0,5mg dos veces por semana suelen ser suficientes para la mayor parte de las pacientes.

Cuando se administra para inhibir la lactancia desde el parto se recomienda una dosis única de 1mg. En cambio para suprimir la lactancia ya establecida se administran 0,25mg b.i.d. durante dos días consecutivos.

Los efectos adversos de Cabergolina son similares a los descritos para la Bromocriptina, los más frecuentes: náusea y vómito, vértigo, fatiga, debilidad, dispepsia, dolor abdominal y estreñimiento. Otros menos comunes incluyen anorexia, xerostomía, diarrea, somnolencia, depresión, dolor torácico, sofocos, prurito, sequedad ocular, parestesias de miembros inferiores y disnea. También se han comunicado vaso-espasmo tipo Raynaud, y calambres en las piernas.

Cabergolina vs Bromocriptina.-

Los dos medicamentos se han comparado en un extenso ensayo clínico (pacientes con hiperprolactinemia) y en dos estudios aleatorizados (supresión de la lactancia puerperal).

El estudio comparativo en hiperprolactinemia se llevó a cabo en 459 mujeres con amenorrea hiperprolactinémica. Se compararon los tratamientos con Bromocriptina (2,5mg b.i.d.vs Cabergolina (0,5mg dos veces por semana), a lo largo de 8 semanas. Tras este intervalo, el estudio continuó de manera abierta (open fashion) otras 8 semanas adicionales. Durante la fase abierta del estudio, las posologías se ajustaron en función de la respuesta de las pacientes hasta un máximo, cuando fue necesario, de 5mg b.i.d. (Bromocriptina) vs 1mg dos veces por semana (Cabergolina). La normalización de las prolactinemias se logró en 186 (de 223) del grupo de Cabergolina (83%), y 138 (de 223) del grupo tratado con Bromocriptina (28%) [p<0,001]. [p indica la probabilidad de que el suceso medido se deba al azar, y no a diferencias objetivas de los sucesos comparados].

La incidencia de efectos adversos fue del 68% (grupo tratado con Cabergolina) vs 78% (grupo tratado con Bromocriptina). Estos efectos adversos determinaron la suspensión de los tratamientos en el 3% (Cabergolina) vs 12% (Bromocriptina).

La supresión de la lactancia puerperal se valoró en un estudio multicéntrico, con «doble-ocultación», y aleatorizado en el que tomaron parte 272 mujeres. Los dos grupos contrastados recibieron Cabergolina (una única dosis de 1mg) y Bromocriptina (2,5mg b.i.d. x 14 días). Los resultados (determinados a los tres días de instaurados los tratamientos) fueron más favorables con Cabergolina en relación a Bromocriptina (90% vs 84%). Así mismo, se produjeron menos casos de hiperprolactinemia «de rebote» con Cabergolina que con Bromocriptina. Los efectos adversos en el grupo tratado con Cabergolina fueron menos frecuentes e intensos que en el grupo tratado con Bromocriptina.

Como norma general, y teniendo en cuenta la prolongada Vida Plasmática Media, se recomienda interrumpir la toma de Cabergolina un mes antes de intentar la concepción. Durante los estudios observacionales, la incidencia de abortos espontáneos en mujeres tratadas con Cabergolina es similar al de la población general.

En mujeres tratadas con Bromocriptina, se han notificado diversos efectos teratógenos tales como: síndrome de Down, hidrocefalia, malformaciones en las piernas, muerte fetal intrauterina por estrangulamiento con el cordón umbilical, defectos del septum atrial, obliteración del uréter, hernias inguinales y umbilicales en niños nacidos prematuros, displasias de cadera y labio leporino.

Quinagolida.-


Rene Nordmann y Trevor Petcher, entonces químicos adscritos a laboratorios Sandoz desarrollaron su línea de investigación a partir la Apomorfina, un agonista dopaminérgico. Consideraron, así mismo, la acción agonista de la Pergolida, un alcaloide del ergot. Trataban de ese modo de obtener un agonista dopaminérgico muy específico. El compuesto sintetizado se designó CQ 32-084. Su inconveniente principal era la rápida desactivación metabólica de la estructura catecolamina incluida en la molécula. A tal fin se añadió una estructura fenólica. Finalmente se obtuvo Quinagolida (en forma racémica) en 1984. El compuesto mantenía la elevada acción agonista D2 de la Apomorfina, si bien toda su actividad farmacológica dependía del enantiómero ().

En animales de experimentación (ratas) Quinagolida inhibía la secreción de prolactina sin alterar la de otras hormonas hipofisarias. En terapéutica humana Quinagolida mostró indubitada eficacia retrayendo los prolactinomas.

Quinagolida está autorizado en numerosos países para el tratamiento de los tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), pero no para la supresión de la lactancia puerperal.

Los efectos adversos más comunes, a semejanza de los observados con Bromocriptina y Cabergolina, son: náusea, vómito, cefalea, vértigo y fatiga.

Comparación de Quinagolida vs Bromocriptina.-

Un pequeño número de estudios han incidido en la comparación entre Quinagolida y Bromocriptina; y solo uno entre Quinagolida y Cabergolina.

Quinagolida vs Bromocriptina.-

Un estudio en 22 mujeres con hiperprolactinemia contrastó Bromocriptina (2,5 a 5mg b.i.d.) vs Quinagolida (75 a 150μq.d.). Al cabo de 8 semanas de tratamiento los niveles plasmáticos de prolactina se normalizaron en 8 de 11 pacientes tratadas con la dosis más baja de Quinagolida (75μg diarios); y en 2 de 9 pacientes tratadas con 2,5mg b.i.d. de Bromocriptina. Cuando se incrementaron las dosis (de modo escalonado) todas las mujeres normalizaron sus prolactinemias. En el grupo de la Quinagolida ninguna abandonó el tratamiento, mientas en el grupo de Bromocriptina fueron 4 (de éstas, 3 por efectos adversos y 1 por baja adherencia terapéutica).

Un segundo estudio comparó Bromocriptina (dosis de hasta 5mg b.i.d.) con Quinagolida (dosis de hasta 150μq.d.) en 47 mujeres hiperprolactinémicas. La eficacia de ambos medicamentos fue similar (81% Quinagolida vs 70% Bromocriptina). La tolerancia de los dos medicamentos se consideró excelente en el 90% de las tratadas con Quinagolina; y 75% en el grupo de Bromocriptina.

Comparación Quinagolida vs Cabergolina.-

El contraste entre ambos medicamentos en la normalización de la hiperprolactinemia se ha valorado en estudios con número muy reducidos de pacientes. En cualquier caso, Cabergolina (0,5mg dos veces por semana) se mostró más eficaz y mejor tolerado que 75μq.d. de Quinagolida.

Los estudios observacionales del uso de Quinagolida durante el embarazo no evidenciaron efectos teratógenos superiores a los vistos en la población general. No obstante se constataron abortos inducidos [por temor a posible riesgo de teratogenicidad]. La aparición de otras malformaciones fetales tales como Síndrome de Zellweger (genopatía que impide la formación de peroxisomas), espina bífida, trisomía del cromosoma 13 que causa aborto, Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), y labio leporino, no fue estadísticamente distinta a la de la población general.

Otros agonistas dopaminérgicos.-



Ninguno de estos medicamentos se comercializa actualmente en España, si bien Lisurida (Dopergin®) fue durante años un importante tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Pergolida es un derivado ergólico semisintético agonista D2 de acción prolongada y, a diferencia de la Bromocriptina, también agonista de los receptores D1.

Un estudio abierto con Bromocriptina y Pergolida mostró que ambos fármacos mostraban similar eficacia a la hora de disminuir los niveles de prolactina en sangre. Tal vez la única distinción fue que Pergolida daba lugar a un cuadro seudogripal. En los países donde se comercializa, Pergolida se reserva para pacientes que no toleran la Bromocriptina. Sin embargo en la mayoría de los países no se autoriza para la corrección de la hiperprolactinemia debido a la observación durante los estudios experimentales en animales (roedores) de una incidencia ligeramente más elevada de neoplasmas uterinos cuando se administraban dosis muy elevadas.

Otros medicamentos, Metergolina, Lisurida y Tergurida (derivado dihidrohidrogenado de Lisurida) son muy efectivos para reducir las concentraciones elevadas de prolactina. Ninguno de estos medicamentos está actualmente incluido en el Nomenclátor español.




Zaragoza, a 18 de diciembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Ginkgo biloba, el fósil de la medicina

publicado a la‎(s)‎ 15 dic 2020 8:21 por Lopeztricas Jose-Manuel

GINKGO BILOBA, EL «FÓSIL DE LA MEDICINA»


«Fósil de la medicina» es la expresión que usó Charles Darwin para referirse a este árbol de gran porte, con más de 40 metros de altura originario de China, Japón y Corea, aclimatado en muchos otros países como ornamental. Existen ejemplares con una antigüedad de 2.500 años. Desde un punto de vista evolutivo, su morfología ha permanecido inalterable a lo largo de 200 millones de años aproximadamente. Se le conoce popularmente como cabellera de doncella y como árbol de los cien escudos. El nombre de especie (biloba) deriva del aspecto de sus hojas, con un surco central que da dibuja dos lóbulos. Existen árboles machos y hembras. Los conos femeninos tienen una capa externa carnosa con un desagradable olor a mantequilla rancia. Sin embargo, el interior del cono (la pulpa) es comestible y muy apreciado en la tradición culinaria china.







Conos femeninos de un árbol hembra de Ginkgo biloba

En la medicina tradicional china se usa en indicaciones tan variadas como el vértigo, las alteraciones del sueñoinestabilidad emocional, signos de demencia, enfermedad arterial oclusiva periférica, fortalecimiento cardíaco y pulmonar, y sabañones. Con las semillas se preparaban cocciones antitusígenas y expectorantes.







Ginkgo biloba

Los ingredientes activos incluyen flavonoides (glucósidos del flavonol y biflavonoides no-glucosídicos)lactonas diterpénicas (ginkgólidos A, B y C) y sesquiterpenoides (bilobalida),

Desde un punto de vista farmacodinámico el extracto normalizado, designado como EGb 761, inhibe el PAF (Platelet Activating Factor), y la enzima acetilcolinesterasa. En base a estas observaciones in vitro, se han explicado muchas de sus siempre controvertidas acciones.

El interés de la medicina actual radica en sus potenciales beneficios sobre la función cognoscitiva y la memoria en los estadios iniciales de la demencia de alzhéimer. En este sentido su comercialización en algunos países como producto de herboristería ha condicionado que apenas haya estudios rigurosos sobre su eficacia.


La dosis estándar de los extractos de Ginkgo biloba es de 120mg, administrado 2 o 3 veces por día.

Los escasos estudios sobre la utilidad del extracto EGb 761 se han centrado en sus efectos sobre la memoria y el aprendizaje, dejando de lado otras posibles acciones terapéuticas (aumento de la concentración y motivación, y disminución de la ansiedad). Los estudios se han llevado a cabo en personas predispuestas, lo que crea un sesgo favorable hacia los resultados buscados.

Algunos estudios rigurosos (controlados frente a placebo y con «doble-ocultación») mostraron una mejora de entre un 10 y un 20% en las pruebas de memoria a corto plazo en enfermos de alzhéimer. Tal vez la eficacia se deba a su capacidad de inhibir la enzima acetilcolinesterasa, con el consiguiente incremento de las concentraciones del neurotransmisor (acetilcolina) en las sinapsis cerebrales. Los resultados se obtuvieron en un estudio patrocinado por Productos Farmacéuticos Dr. Willmar Schwabe, en Karlsruhe, Alemania).j

Bibliografía del uso de Ginkgo biloba en la enfermedad de alzhéimer:

1)    Oken BS, et al. The efficacy of ginkgo biloba on cognitive function in Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1409-15.

2)    Dekosky ST., et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2253-62.

Las acciones de los extractos de Ginkgo biloba son de tipo circulatorio (inhibición del PAF, dilatación arterial con mejora de la perfusión del tejido cerebral), antioxidante, aumento de la utilización de glucosa por el núcleo accumbens, cerebelo, y cortezas frontal y parietal; así como acciones directas sobre varios neurotransmisores (acetilcolina, GABA y noradrenalina).

No obstante, los resultados de otros estudios variaban en función de la metodología (prueba cognitiva) usada para evaluarlos. En general, los pacientes tratados con el extracto de Ginkgo biloba mejoraban en la misma medida en que empeoraban aquellos del grupo placebo. Algunos experimentos (sin suficiente peso para ser catalogados de ensayos clínicos) evidenciaron que los beneficios observados con los extractos normalizados (EGb 761) se observaban a corto plazo, desapareciendo cuando se prolongaba la duración de la evaluación.

Ginkgo biloba en adultos sanos.-

Un estudio realizado a mediados de la década de 1980 en la universidad de Leed, Reino Unido, entre personas sanas en la adultez (rango de edad: 25 a 40 años) demostró que dosis muy elevadas (hasta 600mg de EGb 761) mejoraban las pruebas de memoria a corto plazo. Otro estudio que evaluaba su efecto sobre la atención entre jóvenes llegó a idéntica conclusión: mejoría a corto plazo.

Algunas pruebas en animales de experimentación (ratones) mostraron que los animales aprendían más rápidamente tareas sencillas (manipular una palanca para obtener alimento). Sin embargo, no está claro si este aprendizaje fue consecuencia de la disminución de la ansiedad. Es bien sabido que la tensión nerviosa influye notoriamente en el aprendizaje y la memoria.

No por ser considerado un producto de herboristería o parafarmacia, el Ginkgo biloba está exento de riesgos, sobre todo cuando se administran dosis elevadas. Son éstos los siguientes: hematomas subdurales (hemorragias entre las membranas cerebrales), problemas gastrointestinales (xialorrea, náusea y vómitos), cefaleas y erupciones cutáneas. Con todo, la yatrogenia de los extractos de Ginkgo biloba es, en términos generales, muy baja.


El consumo excesivo (intoxicación) de semillas de Ginkgo biloba puede desencadenar convulsiones achacables a la ginkgotoxina, término bajo el que se engloban 4-metoxipiridoxina, y 4-O’-metilpiridoxina). A pesar de que el 4-metilpiridoxina es un derivado de la vitamina B6 (piridoxina) su presencia no es necesaria para la formación de la ginkgotoxina. Cada semilla de Ginkgo biloba contiene alrededor de 85mcg (0,085mg) de ginkgotoxina. Lógicamente, se debería evitar su empleo en personas con epilepsia o clínica de convulsión. De los estudios comentados cabe inferir que los beneficios del Ginkgo biloba son modestos y solo se observan a muy corto plazo. El efecto puede no ser superior a la toma de un simple azucarillo; es conocido que la ingestión de azúcar (o su inyección intravenosa en roedores) mejora el rendimiento cognitivo en personas (y roedores) con independencia de la edad. Los tratamientos que mejoran la memoria se ajustan a una función matemática en la que solo dosis intermedias consiguen algún beneficio, en tanto que las dosis demasiado bajas son ineficaces, y aquellas demasiado elevadas pueden deteriorar la memoria.

En cualquier caso la eficacia del Ginkgo biloba sobre la memoria y otras funciones cognoscitivas es cuestionable. Los estudios llevados a cabo son escasos, no siempre ajustados a la metodología científica, y con escaso número de participantes. Además, los beneficios que se observan en estudios limitados tienden a diluirse cuando se realizan ensayos clínicos más amplios.

Una referencia bibliográfica general sobre Ginkgo biloba es:

         Braquet P. The ginkgolides: potent platelet-activating factor antagonists isolated from Ginkgo biloba L: chemistry, pharmacology and clinical applications. Drugs of the future 1987; 12: 643-99.

Zaragoza, a 15 de diciembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

1-10 of 1088