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Imiquimod: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 18/11/2014 1:22 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 18/11/2014 1:55 ]

IMIQUIMOD: INFORME TÉCNICO

Imiquimod es una quinolina imidazólica con acción inmunomoduladora.

MECANISMO DE ACCIÓN

Imiquimod actúa como agonista de los receptores TLR7 y TLR8 (Toll Like Receptor). Estos receptores, tras la interacción secuencial de diversos factores proteicos (proteínas G), activan el NF-κβ (Nuclear Factor kappa betha). Esta ruta de señalización induce la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias y otros mediadores químicos, cuyo resultado final es la activación tanto de «células presentadoras de antígenos» como de «células de la inmunidad innata» (neutrófilos).

Así mismo, Imiquimod interfiere con otra ruta de señalización celular que se inicia con la activación del receptor de adenosina. Se inhibe la síntesis de la enzima «adenilato-ciclasa» y, en última la molécula resultado de su actividad catalítica, el AMPC, imprescindible para un sinnúmero de procesos bioquímicos trascendentales para la actividad celular.

Además Imiquimod induce la apoptosis de las células tumorales, mediante la activación de la enzima caspasa (cisteinil asparatato proteasa).

En resumen, Imiquimod:

1.       Agonista de los receptores TLR (7 y 8) ® activación de neutrófilos y «células presentadoras de antígenos».

2.      Antagonista del receptor de adenosina ® síntesis de la enzima «adenilato-ciclasa» ® síntesis de AMPC ® metabolismo celular, especialmente activo en las células tumorales, en fase de mitosis activa.

3.      Inductor de la apoptosis de las células tumorales (inhibición de la caspasa).

INDICACIONES PRINCIPALES DE IMIQUIMOD

1.       Tratamiento de las verrugas perianales y genitales.

2.      Carcinoma de células basales superficiales.

3.      Queratosis y queratitis actínica.

La formulación tópica se aplica a la hora de acostarse, procediendo al lavado del área al cabo de 8 horas (al levantarse por la mañana). Las reacciones adversas de tipo dermatológico son comunes y, en ocasiones, intolerables, obligando a interrumpir el tratamiento, reanudándolo tras su resolución, total o parcial.

Verrugas genitales y perianales

Para el tratamiento de las verrugas genitales o perianales, Imiquimod se formula en una crema a dos concentraciones (3,75% o 5%), aplicándose diariamente hasta la desaparición de la verruga. La duración del tratamiento está en función de la concentración usada. Así, la crema 3,75% se aplica diariamente hasta un máximo de 8 semanas; y la crema al 5% se usa tres veces por semana hasta un máximo de 16 semanas.

[La única concentración de la crema comercializada en España es al 5%; la formulación tópica al 3,75% se ha de preparar en Farmacia como formulación magistral].


Las verrugas están causadas por virus del papiloma humano. Pueden afectar a cualquier área corporal (fotografía adjunta), si bien las zonas involucradas más habitualmente son manos, pies y la región ano-genital; en este último caso las verrugas se denominan condilomata acuminata. Muchas verrugas desaparecen espontáneamente. La intervención farmacológica suele requerirse cuando perduran durante meses o años.



El único fármaco antiviral que se mostrado eficaz para la eliminación del virus del papiloma humano es Cidofovir.

El tratamiento no-farmacológico de las verrugas consiste en la cauterización eléctrica, terapia con láser, terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico, y crioterapia (congelación del tejido) empleando nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido.




En las verrugas ano-genitales (condilomata acuminata) se ha usado un preparado a partir de la resina de Podophyllum peltatum, cuyo ingrediente principal es la podofilotoxina).

Los extractos de Podophyllum se usan en algunos preparados homeopáticos.




Podophyllum peltatum es una modesta planta herbácea perenne, perteneciente a la familia botánica Berberidaceae. Florece en mayo, su fruto semeja una manzana pequeña, del que brota una flor aislada. Originaria de Norteamérica, donde se le denomina «mandrágora americana», «manzana de mayo» y «mayflower» (el nombre del primer barco con colonos irlandeses protestantes que llegó a las costas de Virginia en el año 1620).

En las verrugas de la cavidad bucal, casi exclusivas de pacientes con infección por V.I.H., se ha ensayado una formulación farmacéutica de Interferón-α.

Las Sinecanetinas son una mezcla compleja de polifenoles extraídos de las hojas del té verde (dibujo de la izquierda). Se han usado, previa formulación farmacéutica líquida, en el tratamiento de las verrugas genitales y perianales.

Hace pocos años se comercializaron Gardasil® y Cervarix®, dos vacunas contra cuatro serotipos específicos (6, 11, 16 y 18) del virus del papiloma humano. La vacunación se lleva a cabo en niñas, antes de su primera relación sexual, para prevenir el posible desarrollo, al cabo de varias décadas, del cáncer cervical.

 

Tratamiento del carcinoma de células basales

Carucci JA, Leffell DJ. “Basal Cell Carcinoma” In: Wolff K et al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th edition. USA. McGraw Hill Medical; 2008, p. 1036-42.

Una crema de Imiquimod al 5% se aplica 5 días consecutivos (lunes a viernes), descansando sábado y domingo, a lo largo de 6 semanas consecutivas.

La gran mayoría de los cánceres de piel son carcinomas de células basales (popularmente, “vasocelulares”). Este tipo de cáncer consigue una remisión completa si se diagnostica y trata de manera adecuada. Solo muy raramente da lugar a metástasis, pero tiene tendencia a ser muy destructivo localmente.

El otro tipo de cáncer de piel es el carcinoma de células escamosas (popularmente “espinocelular”), mucho menos frecuente, pero muy agresivo y con gran tendencia a producir metástasis.

La queratitis actínica (queratosis solar)  y la enfermedad de Bowen, suelen ser premonitorias de carcinoma de células escamosas.

Tratamiento de la queratitis (y queratosis) actínica

Rigel DS, Cockerell CJ, Carucci J et al. “Actinic Keratosis, Basal Cell Carcinoma, and Squamous Cell Carcinoma.” In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, et al. editors. Dermatology, 2nd ed. Spain, Mosby Elsevier; 2008. p. 1645-6.

La queratosis (y queratitis) actínica en cara o cuero cabelludo se trata con una crema formulada al 2,5% o al 3,75%. Se aplica diariamente durante dos semanas consecutivas, repitiendo el ciclo tras un periodo de descanso (wash-out) de dos semanas.

La crema a la concentración del 5% se aplica tres veces por semana durante 4 semanas consecutivas. Este protocolo se repite tras un período de descanso de 4 semanas. [La Food and Drug Administration norteamericana recomienda la aplicación de la crema al 5% dos veces por semana durante 16 semanas consecutivas].

Leismaniasis cutánea

Un estudio realizado llevado a cabo en Perú con 20 pacientes afectados de leismaniasis cutánea comparó la eficacia de los tratamientos con antimoniato de meglumina (20mg/Kg, día x 20 días) + crema de Imiquimod al 7,5%, versus, antimoniato de meglumina en régimen de monoterapia. Transcurridos 20 días, el tratamiento de combinación resolvió la infección (criterio microbiológico) en el 72% de los pacientes frente al 42% de quienes fueron tratados solo con antimoniato de meglumina. La respuesta fue más evidente al cabo de tres meses (100% versus 57%). [Arevalo I, Tulliano G, Quispe A et al. (2007). Role of imiquimod and parenteral meglumine antimoniate in the initial treatment of cutaneous leishmaniasis. Clin Infect Dis 44: 1549].

Otras indicaciones de Imiquimod

ü  Linfoma cutáneo de células T.

ü  Micosis fúngicas.

ü  Linfoma células anaplásicas CD30+

ü  Enfermedad de John T. Bowen (carcinoma epidermoide) [descrito por primera vez en el año 1912].

ü  Melanoma localizado (in situ).

ü  Neoplasia vulvar intraepitelial.

ü  Lentigo (enfermedad de Hailey-Hailey) (descrita por los hermanos Hailey, Hugh Edward y Howard, en el año 1939, denominada también «lentigo familiar benigno»).

ü  Escleroderma (engrosamiento y endurecimiento del tejido conjuntivo).

EFECTOS ADVERSOS DE IMIQUIMOD

La aplicación tópica de crema de Imiquimod da lugar con frecuencia a alguno, o varios, de los siguientes signos y síntomas: picor, sensación de quemazón, eritema, erosión dérmica, escoriación, sangrado, formación de costras o escamas y edema localizado. No se consideran graves, pero pueden llegar a ser suficientemente molestos para que el paciente interrumpa el tratamiento.

En algunos pacientes se puede manifestar cambios estéticos de pigmentación, a veces permanentes.

La aplicación en las áreas genitales externas femeninas puede dar lugar a retención urinaria.

De manera muy infrecuente se puede desarrollar eritema multiforme.

Tras la aplicación de cantidades excesivas de crema se puede producir absorción sistémica con su trasunto de efectos adversos sistémicos, tales como cefalea, cuadro seudogripal; e incluso alteración hepática y biliar.

Imiquimod se debe usar con prevención en personas con compromiso inmunológico (patologías autoinmunes o sometidas a tratamiento con medicamentos inmunosupresores).

Se ha de evitar la exposición solar de las áreas donde se aplique la formulación tópica de Imiquimod.

Zaragoza, 18, noviembre, 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El origen del término masoquismo

publicado a la‎(s)‎ 18/11/2014 0:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL ORIGEN DEL TÉRMINO MASOQUISMO

Estatua del escritor Leopold von Sacher-Masoch, en Lviv, Ucrania

En la ciudad de Lviv (Ucrania) existe el Masoch Café, un lugar en todo normal excepto que practican a quien lo solicita, lo que en cualquier otro lugar se denominarían torturas (derramar cera caliente por la espalda desnuda de los clientes, introducirles licores de alta graduación mientras permanecen atados a una silla y necedades similares).

El Masoch Café no está en esta ciudad por casualidad, sino porque allí nació y vivió Leopold von Sacher-Masoch, un escritor del siglo XIX, cuya obra más conocida fue “Venus en cueros” (Venus in Furs), en la que se describe la obtención del placer sexual a través del sufrimiento físico. Este libro condujo a un psiquiatra vienés, Richard von Krafft-Ebing, a acuñar el término masoquismo, como descripción de una desviación patológica de la conducta. Krafft-Ebing publicó en el año 1886 un libro (Psychopathia Sexualis) acerca de las perversiones sexuales.

La ciudad, Lviv (en lengua polaca, ya que la actual Ucrania formó parte del antiguo Reino de Polonia), Lwów (en ruso), Leópolis (en la castellanización de su antiguo nombre latino) vive inmiscuida en el actual conflicto ucraniano, trasunto de su dramática historia.

Mientras algunos quieren ver en Leopold von Sacher-Masoch un atractivo turístico (una especie de Shakespeare ucraniano), otros lo consideran un desprestigio para esta ciudad, cuna del nacionalismo que sobrevivió a las miserias (físicas e intelectuales) de la Unión Soviética, y que ahora trata de recuperarse como una de las más bellas ciudades de Europa, al igual que otrora lo lograron ciudades bajo la hégira comunista como Praga o Budapest. Lviv tiene otros hitos de los que enorgullecerse, como haber sido la primera ciudad de Europa en introducir las farolas en las calles, en el año 1853.

El Masoch Café se  ha popularizado entre la juventud, como algo transgresor pero rayano en lo estúpido. La ciudad no puede renunciar a su escritor de gustos idiosincrásicos, pero su verdadero valor se halla unido a una larga y compleja historia.

Lviv ha sido cuna de escritores más dignos de ser recordados, como Taras Shevchenko, fundador de la moderna literatura ucraniana, que hoy da nombre a la Universidad Nacional de Kiev (Kyiv). Sin embargo, la estatua de bronce de Leopold von Sacher-Masoch, financiada por una entidad local, es la que ha adquirido una relativa notoriedad con notable disgusto del gobierno local. No en vano, Lviv es una ciudad conservadora muy celosa de la religión y la tradición.

En esta ciudad sucede lo que antes en Praga, cuando Milan Kundera, praguense de adopción aunque nacido en Brno, antigua Checoslovaquia) encauzó la rebeldía intelectual de una sociedad aborrecida del adoctrinamiento.

En el interés por reivindicar la figura de Masoch se unen, sin pretenderlo, una juventud que ve en él una forma de trasgresión con comerciantes que piensan en su potencial rentabilidad turística.

Leopold von Sacher-Masoch no fue solo un escritor vinculado a su relativamente famoso libro, sino que escribió algunas otras obras, siendo la más célebre «Galician Tales» (Cuentos de Galizia), una brillante descripción de esa parte del mundo, vinculada históricamente al Imperio Romano. [Galizia, con z es la adaptación al italiano de la palabra ucraniana Halychyna].

Hasta ahora, von Sacher-Masoch era poco conocido en su propio país. Ello era debido a que escribió sus obras en alemán, una lengua poco hablada en Ucrania. La obra “Venus in Fur” acaba de ser traducida y editada en Ucrania. Sin embargo es muy conocida en New York, gracias a la banda “Velvet Underground” del fallecido Lou Reed, quien compuso una canción con ese título en el año 1967; así como por una obra de teatro de Broadway (“Venus in Fur”) de David Ives.

“Venus in Fur” también es muy conocida en Francia gracias a la película de Roman Polanski basada en la obra teatral de Ives.

Algunos bibliófilos afirman que Leopold von Sacher-Masoch descendía de la aristocracia judía española, en razón de su conocimiento de las lenguas polaca, alemana y ucraniana (esta última su lengua materna). Pero, más allá de la leyenda, su origen es más prosaico. Su abuelo, un burócrata del Imperio Austrohúngaro, fue destinado a Lviv, donde su hijo (padre del escritor) llegó a jefe de la policía local.

El término “masoquismo” podría haber sido denominado “sacherismo”, sin vinculación alguna con la famosa tarta sacher. El futuro escritor nació en Lviv en el año 1836, apellidado Sacher, modificado en 1838 a Sacher-Masoch, tras la muerte de su madre y la solicitud de su padre de añadir el apellido Masoch al nombre de su hijo.

Sus tendencias se han querido achacar a un padre brutal. Sin embargo, hasta donde se sabe, el padre, y aún más la madre, estuvieron muy involucrados en la cultura y otras actividades académicas.

Zaragoza, 18 de noviembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

¿Epidemia de cáncer de tiroides en Corea del Sur?

publicado a la‎(s)‎ 15/11/2014 3:19 por Lopeztricas Jose-Manuel

¿EPIDEMIA DE CÁNCER DE TIROIDES EN COREA DEL SUR?

Imagen superior: fotografía obtenida con microscopio electrónico de tejido canceroso en una biopsia de la glándula tiroides

 

La incidencia de cáncer de tiroides en Corea del Sur ha aumentado por un factor de 15 durante las últimas dos décadas. Una tendencia similar, pero no tan marcada, se observa en Europa y Estados Unidos. En este último país, la incidencia se ha duplicado desde el año 1994.

Sin embargo, muchos expertos están convencidos de que el aumento de la incidencia no refleja la situación real. Se están detectando y tratando de modo muy agresivo tumores muy pequeños y probablemente inocuos. El gobierno surcoreano inició hacia el año 2000 un programa nacional para la detección precoz de cánceres con elevada prevalencia, tales como mama, endometrio, colon, estómago e hígado. Y, algunos hospitales ofertan la posibilidad de incluir en la batería de test el cáncer de tiroides pagando un suplemento de entre $30 y $50.

 En Europa y Estados Unidos, donde no existe un programa formal de detección de cáncer de tiroides, también se han detectado tumores tiroideos muy reducidos durante la realización de otros procedimientos médicos no dirigidos específicamente a tal fin, tales como exámenes de la arteria carótida o tomografía computacional de tórax.

A pesar de que se descubren cánceres de tiroides en estadios cada vez más precoces, la mortalidad por neoplasias tiroideas no ha variado durante las últimas décadas. Cabe inferir que muchos de los cánceres descubiertos, y tratados, probablemente no eran peligrosos porque su progresión era muy lenta, o sencillamente habían dejado de crecer. El problema es que, con los conocimientos disponibles hoy día, no es posible prever qué cánceres degenerarán en malignos y cuáles se quedarán frenados sin causar jamás problema alguno.

La experiencia de Corea del Sur debe considerarse una advertencia sobre el cribado indiscriminado de la población para buscar determinadas enfermedades neoplásicas en fases muy tempranas. El fin último de cualquier programa de este tipo debe ser, en última instancia, salvar vidas.

Con algunos tipos de cáncer se ha demostrado de modo indubitado que los programas de detección precoz permiten tratar graves enfermedades neoplásicas en estadios muy tempranos, lográndose estupendos resultados en términos de supervivencia. Tal es así con el cáncer de colon y el cáncer de mama. En cambio, el cáncer de pulmón puede ser objeto de un diagnóstico excesivo, que algunos expertos estiman en más del 18%.

La detección de cáncer de tiroides en la población de Corea del Sur solo resultó útil (en términos estadísticos) para hallar cánceres papilares, el tipo más común y menos agresivo. La mayoría de estas neoplasias no requieren tratamiento.

Solo los cánceres de tiroides más grandes son potencialmente mortales. Éstos suelen dar lugar a signos o síntomas, tales como un nódulo en el cuello o una ronquera crónica.

Además, el cáncer tiroideo es indolente. Alrededor de la tercera parte de todos los que fallecen por cualquier causa tienen pequeños cánceres de tiroides no detectados en vida. Sin embargo, cuando se diagnostica un cáncer, por limitado que éste sea, suele instaurarse un tratamiento quirúrgico que implica habitualmente la tiroidectomía (extirpación de la glándula) con la consiguiente administración crónica y continuada de hormonas tiroideas. Los tratamientos sustitutivos de hormonas tiroideas no son tan eficaces como la hormona natural.

En un pequeño porcentaje de pacientes, la cirugía daña accidentalmente las cuerdas vocales, que se hallan adyacentes a la glándula. Esto acaeció al 2% de los pacientes surcoreanos en quienes se descubrió, y trató, el cáncer de tiroides que terminaron con parálisis de cuerdas vocales. Además, durante la tiroidectomía también es fácil extirpar las glándulas paratiroides (situadas detrás de la glándula tiroides), fundamentales para la homeostasis del calcio. Esto ocurrió en el 11% de los pacientes surcoreanos tratados, que adquirieron la condición de hipoparatiroidismo. [Obsérvese que la glándula tiroides normal pesa entre 15g y 30g; y cada una de las dos glándulas paratiroides apenas pesan 30mg]. Para más información sobre el hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo ver la revisión: Hyperparathyroid and Hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000; 343(25): 1863-75.

Ante estos hechos han surgido críticas frente a cerner de modo indiscriminado determinados cánceres, sobre todo el cáncer de tiroides.

En algunos hospitales americanos de renombrado prestigio, tal como el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, en Manhattan, New York, se ofrece a los pacientes con pequeños tumores la opción de esperar antes de intervenir (quirúrgica o farmacológicamente), y realizar revisiones periódicas para evaluar la progresión del tumor. Sin embargo, la mayoría de los pacientes rechazan esta opción conservadora.

Una vez diagnosticado un cáncer es difícil que el paciente asuma no hacer nada, salvo esperar. Además, si el cáncer evoluciona desfavorablemente, muchos médicos se pueden enfrentar a costosas demandas judiciales.

La experiencia de Corea del Sur enseña que los programas de detección precoz no siempre dan lugar a resultados beneficiosos en términos de salud, individual y colectiva; así como en la gestión de recursos.


Zaragoza, 15 de noviembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Bancarrota de una empresa farmacéutica biotecnológica

publicado a la‎(s)‎ 14/11/2014 3:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

BANCARROTA DE UNA EMPRESA FARMACÉUTICA BIOTECNOLÓGICA

Drendeon, la empresa biotecnológica que desarrolló Provenge®, fármaco que fue visto como un potencial blockbuster, ha entrado en bancarrota debido a que las previsiones de venta del fármaco anticanceroso no se han cumplido y el laboratorio no puede afrontar las deudas contraídas.

Provenge® es el nombre registrado de Sipuleucel-T. Se trata de una infusión autóloga de células presentadoras del antígeno GM-CSF asociadas a una proteína recombinante (PAP). Los acrónimos GM-CSF y PAP, se corresponden a “Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating-Factor” (el marcador expresado en la superficie de las células T) y “Prostatic Acid Phosphatase”. El antígeno (GM-CSF) y la proteína (PAP) se hallan unidos mediante un linker «Glicina-Serina».

Sipuleucel-T es una vacuna personalizada contra el cáncer de próstata que se prepara a partir de células mononucleares de la sangre del propio paciente. Estas células se modifican genéticamente para que expresen en su superficie el marcador GM-CSF. Esta proteína se fusiona con la PAP, mediante el linker («Glicina-Serina»).

Las células de sangre periférica del paciente son obtenidas por leucoforesis (a veces denominada leucoféresis). Tras conseguir que expresen en su membrana el antígeno GM-CSF, se fusionan con la proteína (PAP), «glicina-serina» mediante. La suspensión resultante se administra en tres perfusiones espaciadas 2 semanas. Cada dosis se debe infundir lentamente durante 60 minutos.

Durante la infusión de Sipuleucel-T (Provenge®) se puede desarrollar una reacción adversa con la siguiente sintomatología: disnea, náusea y vómito, fatiga, astenia, vértigo, cefalea, mialgias, hipertensión y taquicardia. La disnea puede derivar en broncoespasmo. Se debe vigilar al paciente, sobre todo si tiene antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar. Unos 30 minutos antes de comenzar la infusión con Sipuleucel-T conviene administrar Paracetamol y antihistamínicos. Si, a pesar de estas medidas precautorias, aparecen alguno o varios de los síntomas antes citados, es preciso reducir la velocidad de perfusión e incluso interrumpir la infusión del medicamento.

También se han comunicado casos de ictus isquémico y hemorrágico, eosinofilia, rabdomiolisis (destrucción de las fibras musculares por insuficiente perfusión sanguínea, generalmente por fracaso de la función renal)  miastenia gravis (fracaso de la transmisión neuromuscular acetilcolinérgica) y miositis (denominación genérica para cualquier enfermedad que cause inflamación y degeneración de uno o varios paquetes musculares).

Cuando se administra usando una vía central el riesgo de sepsis es significativo.

Provenge® fue autorizado por la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana el 29 de abril del año 2010, siendo el primer tratamiento del cáncer desarrollado a partir del sistema inmune del propio paciente.

El fracaso comercial de Provenge® se debe al elevado coste (aproximadamente 93.000 dólares por un curso de tratamiento), la complejidad de individualización de los tratamientos, junto con la aparición de alternativas farmacológicas menos complejas para el tratamiento del cáncer de próstata.

Sipuleucel-T encaja en lo que se denomina inmunoterapia. Sin embargo, la terapia antineoplásica fundamentada en esta técnica es hoy día menos compleja que la implícita en la formulación de Provenge®. La inmunoterapia del cáncer está estrechamente vinculada a los trabajos de Lloyd J. Old, quien, durante la década de 1960, inició trascendentes trabajos que condujeron a la identificación de los marcadores tumorales.

Dendreon estimó que Provenge® tendría una facturación de alrededor de 4 billones de dólares anuales. Las ventas reales en el año 2013 apenas han superado los 300 millones de dólares, insuficiente para asumir los 620 millones de deuda que el laboratorio tiene que saldar a comienzos del año 2016.

Dendreon, con sede en Seatle, Washington, ha alcanzado acuerdos con los detentores del 84% de la deuda.

Drendeon tiene dos alternativas financieras: recapitalizarse o transformar su deuda en acciones (bonos convertibles). Esta última opción, la peor, haría perder a los accionistas gran parte de su inversión. La empresa biotecnológica había tratado de venderse el año pasado, sin éxito.

Drendeon intentó capear la crisis reduciendo su plantilla en 700 trabajadores, la mitad de la que tuvo en sus mejores tiempos. Aun así, las pérdidas durante el último trimestre contable (2014) fueron de 22 millones de dólares.

Naturalmente, la crisis ha tenido su traducción en la cotización de las acciones cuyo valor actual ronda (noviembre 2014) los 30 céntimos de $, habiendo alcanzado su máximo en abril de 2010 (fecha de autorización de Provenge®) en que su valor bursátil llegó a ser de $50.

Zaragoza, 14 de noviembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Esclerosis múltiple: revisión farmacológica

publicado a la‎(s)‎ 5/11/2014 4:28 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Es una enfermedad neurológica, multifocal, inflamatoria, autoinmune, crónica y generalmente progresiva. El hallazgo bioquímico que subyace a todos los signos y síntomas de la enfermedad es la destrucción de la mielina de los axones en el sistema nervioso central. En un estadio más avanzado, los axones desmielinizados se hinchan hasta terminan por romperse, anulando incluso la actividad  funcional residual.

La evolución clínica de la esclerosis múltiple es impredecible. En muchos pacientes los primeros indicios son déficits neurológicos que se manifiestan durante un tiempo, seguidos por periodos asintomáticos. No obstante, la evolución a largo plazo es ineludiblemente un progresivo deterioro neurológico. Al cabo de 15 años del diagnóstico aproximadamente la mitad de los pacientes precisan ayudas técnicas para la deambulación.

En España existen (noviembre 2014) alrededor de 40.000 personas diagnosticadas de esclerosis múltiple; medio millón en Europa; y alrededor de 300.000 solo en Estados Unidos.

La esclerosis múltiple es más prevalente en mujeres respecto de los hombres (2:1); y se presenta con mayor frecuencia entre las poblaciones europeas de latitudes septentrionales. De sólito se manifiesta entre los 20 y 45 años de edad,  si bien hay casos más tempranos y más tardíos.

No se conoce la causa de la enfermedad, si bien se infiere a partir de distintas observaciones que existe predisposición genética (deriva genética), junto con algún factor desencadenante (virus, alteraciones metabólicas o tóxicos ambientales). La conjunción de varios factores desencadenantes conduce a una reacción inmunitaria contra el propio sistema nervioso.

En razón de la evolución clínica de la esclerosis múltiple, se suele clasificar en cuatro tipos distintos:

1.    Esclerosis Múltiple remitente-recidivante: es la forma más común, afectando a aproximadamente el 85% de los pacientes. Aparecen exacerbaciones seguidas por fases de remisión durante los cuales los síntomas remiten o se resuelven por completo.

2.    Esclerosis Múltiple secundaria progresiva: Es una versión más grave de la forma intermitente, en la enfermedad progresa a pesar del tratamiento con “fármacos modificadores del curso de la enfermedad”. Cada nuevo brote (recaída) es más grave que la anterior, de tal modo que la situación clínica se deteriora progresivamente.

3.    Esclerosis Múltiple progresiva primaria: afecta al 10% aproximadamente de todos los pacientes. En esta versión, los síntomas empeoran desde el comienzo sin periodos de remisión, aunque puede haber fases donde la sintomatología se estabiliza. Este tipo de esclerosis múltiple es refractaria a todos los medicamentos disponibles hoy día.

4.    Esclerosis Múltiple progresiva con exacerbaciones: es una forma infrecuente (<5%). Se trata de una forma progresiva, sin remisiones, pero con súbitos agravamientos.

De hecho, la clasificación anterior se podría simplificar en dos variantes: la esclerosis múltiple remitente-recidivante, que puede derivar hacia una forma progresiva (cada recaída es más más grave que la remisión posterior); y la esclerosis múltiple progresiva, que puede derivar hacia un subtipo de progresión acelerada.

ASPECTOS INMUNITARIOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Se sospecha que varios factores ambientales junto a un determinismo genético inducen la activación de varios tipos de células inmunes (células T auto-reactivas y subpoblaciones de células B). Estas células reaccionan contra proteínas con un elevado grado de homología con las proteínas que forman parte de la envoltura de mielina.

Las células inmunitarias activadas atraviesan la barrera hemática cerebral, dando lugar a un proceso de desmielinización inflamatoria y pérdida de oligodendrocitos (un tipo de células de glía que sintetizan la vaina de mielina en el sistema nervioso central). Como resultado, los axones mielínicos quedan desnudos de su envoltura aislante. Su trasunto clínico son déficits funcionales y diversos grados de discapacidad.

De modo más específico, las células inmunitarias activadas, tales como la Th1 y subpoblaciones de células B, se enlazan al endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, migrando al tejido nervioso donde atacan y destruyen el envoltorio de mielina de los axones y los oligodendrocitos (células de glía que rodean los axones y sintetizan la mielina).

PATOGÉNESIS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE






Las células Th1 (células T “helper” tipo 1) son las principales responsables de la patogénesis de la esclerosis múltiple.

Las células presentadoras de antígenos (vg macrófagos) activan las subpoblaciones de células Th1, con la subsiguiente secreción de citoquinas pro-inflamatorias tales como IL1 (InterLeucina-1), IFNγ (Interferon-γ), TNF (Tumoral Necrosis Factor).

Estos factores (IL1, IFNγ, TNF) promocionan la migración de diversas estirpes de células inmunitarias a través del endotelio vascular cerebral (la barrera hemática-encefálica) al interior del tejido nervioso.

Al proceso de desmielinización que es la causa de la grave sintomatología de la esclerosis múltiple no solo contribuyen subpoblaciones de células T y B, sino monocitos y macrófagos.



DIAGNÓSTICO

No se dispone de un parámetro específico para el diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple. En la actualidad se usan tres criterios:

a)    Criterio de diseminación espacial: aparición de, al menos, dos lesiones (placas) de desmielinización (imagen de resonancia magnética nuclear).

b)    Criterio de diseminación temporal: manifestación de dos episodios de déficits neurológicos separados temporalmente.

c)    Criterio inflamatorio: inflamación crónica del sistema nervioso central, determinado por la presencia de factores pro inflamatorios (Interferón-γ, Factor de Necrosis Tumoral, Interleucina-1) en el líquido cerebro raquídeo y cerebro espinal.

El proceso de diagnóstico es más complejo, pero trasciende la orientación de este escrito dirigido al tratamiento paliativo de esta enfermedad neurológica.

Los estudios post-mortem (autopsias) muestran múltiples áreas discretas con una textura endurecida y gomosa en la sustancia blanca del cerebro y médula espinal. Se observan áreas desmielinizadas y pérdida de oligodendrocitos, infiltrados de células inflamatorias, incluyendo linfocitos y macrófagos. La relativa conservación de los axones intactos permite distinguir la esclerosis múltiple de otras neuropatologías degenerativas que cursan con inflamación focal.

Alrededor de 1 de cada 3 pacientes con esclerosis múltiple padecen espasticidad entre moderada y grave, sobre todo en las piernas. Las manifestaciones iniciales son de tipo sensorial, sobre todo parestesias (entumecimiento u hormigueo), disestesias (sensación de quemazón o pinchazos), diplopía, ataxia, vértigo y alteraciones vesicales (del esfínter urinario).

Una manifestación común de la esclerosis múltiple es el entumecimiento de una pierna, que se extiende a la otra pierna, elevándose hacia la pelvis, abdomen o tórax. Estas alteraciones sensoriales suelen remitir, aunque en ocasiones evolucionan instaurándose un dolor crónico de tipo neuropático. Otros síntomas incluyen neuralgia del trigémino y/o neuritis óptica con afectación variable de la visión.

Las alteraciones de la vejiga urinaria terminan por afectar al 90% de los pacientes, dando lugar a episodios de incontinencia en alrededor de un tercio de los pacientes.

Así mismo, el 30% sufren estreñimiento. Nueve de cada diez pacientes refieren fatiga.

FARMACOTERAPIA PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El armamentaria farmacológico establecido para la esclerosis múltiple se fundamenta en las denominadas «terapias modificadoras del curso de la enfermedad». Todos estos medicamentos están dirigidos a acortar la duración de las exacerbaciones, disminuir la frecuencia de los brotes y proporcionar alivio sintomático. En la actualidad (noviembre 2014) no existe tratamiento resolutivo para la esclerosis múltiple.

Una práctica común es tratar los brotes agudos de la enfermedad con tratamientos breves (3 a 5 días en tratamiento intravenoso, y 2 a 3 semanas en tratamiento oral) con corticosteroides. Este proceder tiene una notable eficacia y pocos efectos adversos dado la corta duración de los tratamientos. Se suele usar 500mg a 1.000mg de Metilprednisolona IV durante 3 a 5 días; o 60mg a 100mg de Prednisona oral, ajustando la dosificación durante 2 o 3 semanas. La interrupción del tratamiento con corticosteroides se ha de realizar de modo paulatino, para permitir la recuperación fisiológica del eje «hipotálamo hipófisis glándula adrenal».

Fármaco

Nombre comercial

Dosis recomendada

Posología

Interferon β1a

Avonex®

30mcg

1/semana[1]

Rebif®

22mcg 44mcg

3/semana[2]

Interferon β1b

Betaserón®

250mcg

1/48 horas[2]

Extavia®

250mcg

1/48 horas[2]

Glatiramero acetato

Copaxone®

20mg

1/24 horas[2]

Mitoxantrona

Novantrone®

5 12 (mg/m2)

1/trimestre[3]

Natalizumab

Tysabri®

300mg

1/28 días[3]

Fingolimod

Gilenya®

500mcg

1/24 horas[4]

 

[1]: Intramuscular

[2]: Subcutánea

[3]: Infusión intravenosa intermitente (en 5 a 15 minutos)

[4]: Oral

 

Marca Registrada

Fabricante

Página web

Avonex®

Biogen Idec

http://www.biogenidec.com/

Rebif®

Pfizer

http://www.pfizer.com/

Betaserón®

Bayer

http://www.bayer.com/

Extavia®

Novartis

http://www.novartis.com/

Copaxone®

Teva

http://www.tevapharm.com/Pages/default.aspx

Novantrone®

EMD Serono

http://www.emdserono.com/

Tysabri®

Biogen Idec

http://www.biogenidec.com/

Gilenya®

Novartis

http://www.novartis.com/

INTERFERONES β

Interferón β (tanto β1a como β1b) es un tratamiento plenamente asentado para la esclerosis múltiple, tanto el tipo “remitente-recidivante” como en su variante “secundaria-progresiva”.

Diversos estudios han comparado los distintos interferones, variando las dosis y las dos vías de administración, subcutánea o intramuscular.

La instauración de un tratamiento farmacológico tras una crisis aislada de desmielinización es un asunto controvertido. Aun cuando un episodio aislado no es suficiente para confirmar el diagnóstico de esclerosis múltiple (criterio de discriminación temporal), la experiencia ha demostrado que la instauración de un tratamiento temprano mejora la prognosis y evolución de la enfermedad.

Un problema enojoso durante el tratamiento con interferones es el desarrollo de anticuerpos (el interferón exógeno actúa como antígeno estimulando la fabricación de anticuerpos). Se detectan anticuerpos neutralizantes en aproximadamente el 46% de los pacientes tratados con interferón, pero el desarrollo de títulos de anticuerpos suficientemente elevados para que el interferón sea ineficaz es relativamente infrecuente.

Los tratamientos con interferón muestran cierta eficacia en la variante “secundaria progresiva”, generalmente refractaria a otras alternativas farmacológicas.

Los interferones β pueden derivar de fibroblastos o ser producidos por tecnología de ADN recombinante. La letra griega [β] indica la denominación del gen que codifica su síntesis; el número [1] y la letra [a o b] que acompañan hacen referencia a los aminoácidos en las posiciones 1 y 17, así como su glucosilación. El interferón β1b tiene metionina en posición 1, cisteína en posición 17, y no está glucosilado.

Estas citoquinas interfieren (inhiben) la replicación viral por diversos mecanismos.

Los interferones disminuyen el número de recaídas (exacerbaciones) en el curso de la enfermedad aproximadamente un 30%. Actualmente se prescriben en pacientes refractarios al tratamiento con acetato de Glatirámero (ver bajo el epígrafe siguente).

En estudios con distribución aleatoria de los pacientes, doble-ciego y controlados frente a placebo, los interferones reducen las lesiones inflamatorias en un rango entre un 50% y un 80% (evidencia en imágenes de resonancia magnética nuclear). Estos hallazgos subclínicos tienen su traducción en una mejora de la calidad de vida y la función cognitiva de los enfermos.

Todos los interferones pueden dar lugar a alteraciones de la función hepática, leucopenia, alteración de la función del tiroides y depresión. Así pues, es necesario monitorizar los parámetros de función hepática [enzimas ALT (alanina-amino-transferasa) y AST (aspartato-amino-transferasa)]; junto a recuentos leucocitarios antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Aproximadamente el 60% de los pacientes que son tratados con Interferones (β1a o β1b) manifiestan síntomas que remedan a los de la gripe (fiebre, malestar, artralgias y fatiga).

La administración de Interferón (vía intramuscular [una preparación del β1a] o subcutánea [una formulación de β1a y las dos formulaciones del β1b] dan lugar a una reacción inflamatoria localizada en el lugar de inyección, al mismo tiempo que empeoran la espasticidad preexistente.

GLATIRAMERO ACETATO (COPAXONE®)

Es una mezcla aleatoria de péptidos formados por cuatro aminoácidos.

Es un fármaco diseñado para actuar como sosia farmacológico de la proteína básica de la mielina. [Recordar que los auto-anticuerpos contra la mielina se dirigen específicamente contra la proteína básica de la mielina (A1)].

Así mismo, acetato de Glatirámero altera la diferenciación de los linfocitos T modificando la expresión de diversas proteínas de superficie (marcadores) en el sentido de favorecer la promoción de los linfocitos que limitan la reacción inflamatoria. Acetato de Glatirámero incrementa la expresión superficial de los marcadores CD25, CD4 y FoxP).

Acetato de Glatirámero ejerce acciones inmunomoduladoras sobre células inmunitarias que actúan como “presentadoras de antígenos” (macrófagos, linfocitos B y monocitos).

La administración de 20mg diarios de acetato de Glatiramero por vía subcutánea logra disminuir la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con esclerosis múltiple intermitente (la forma clínica más común de la enfermedad).

El U.S. Glatiramer Acetate Study siguió a 223 pacientes tratados con este medicamento durante 15 años. El estudio, iniciado en el año 1991, concluyó en el año 2006. Tras tres lustros de tratamiento, más del 80% de los pacientes podían deambular sin ayudas técnicas. Todos los pacientes estaban diagnosticados de esclerosis múltiple desde hacía 22 años. El tratamiento disminuyó la incidencia de recaídas anuales desde un 1,12% a 0,25%; y el 65% de los pacientes no progresaron al segundo estadio de la enfermedad (esclerosis múltiple progresiva secundaria). No se comunicaron efectos adversos a largo plazo, durante los 15 años del estudio.

El mecanismo de acción de acetato de Glatirámero acetato es distinto al de los interferones. Aun cuando no se ha dilucidado el mecanismo de acción, los estudios in vitro sugieren que actúa como un supresor de las células T activadas, frenando así la reacción inmunitaria contra la proteína básica de la mielina.

Glatiramero acetato se considera fármaco electivo en pacientes con esclerosis múltiple intermitente; así como en quienes son intolerantes al tratamiento con interferones.

Glatiramero acetato disminuye la actividad inflamatoria aproximadamente un 30%.

Otras ventajas de Glatiramero acetato en relación a los interferones es que no altera los parámetros de función hepática, no desencadena leucopenia, patología tiroidea, cuadros depresivos ni sintomatología de tipo gripal.

De un conjunto de 2.100 pacientes con esclerosis múltiple tratados con acetato de Glatiramero, un 44% notificaron efectos adversos dignos de consideración, distribuidos de la siguiente manera: reacción en el lugar de inyección subcutánea (35%), prurito y dermatitis (11%), dolor torácico (4%), sofocos (4%) y cefalea (4%).

MITOXANTRONA (NOVANTRONE®)

Laboratorios Lederle sintetizó Mitoxantrona (a veces denominado Mitozantrona) a partir de la Doxorrubicina, antineoplásico con estructura base de antraciclina. La modificación química de la Doxorrubicina se llevó a cabo partiendo de la evidencia de que su toxicidad cardíaca era consecuencia de la unión del azúcar a las células del músculo cardíaco. El azúcar de la Doxorrubicina se sustituyó por una estructura isóstera en la Mitoxantrona. No se solucionó el problema de la toxicidad cardíaca, pero en la Mitoxantrona la toxicidad cardíaca era reversible, a diferencia de lo que ocurría con las antraciclinas.

Mitoxantrona se introdujo inicialmente en el tratamiento del cáncer de mama y las leucemias.

Su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple se fundamenta en su acción supresora de la actividad de macrófagos, células T y B. De esta guisa, se limita el ataque inmunitario a la vaina de mielina.

Además, Mitoxantrona se intercala en las hebras de ADN, impidiendo su transcripción a ARN, siendo un potente inhibidor de las enzimas con actividad topoisomerasa-II.

En estudios in vitro, Mitoxantrona inhibe la proliferación de células B y T; y además impide que los macrófagos lleven a cabo su función de células presentadoras de antígenos, imposibilitando la secreción de trascendentes citoquinas, tales como TNFα  (Factor de Necrosis Tumoral) e IL2 (InterLeucina-2).

En un estudio clínico doble-ciego, con distribución aleatoria de los pacientes, llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante, la administración mensual de 8mg/m2, redujo el número de recidivas de modo significativo, en comparación con el grupo placebo (p=0,01). [p (a veces también se escribe con mayúscula) determina el grado de significación estadística, esto es, la probabilidad de que el resultado obtenido sea distinto del propuesto en la hipótesis de partida. En este ejemplo: una p=0,01 quiere decir que la probabilidad de que la mejora observada en el grupo de estudio no se deba a la administración del fármaco es del 1%].



Otro estudio, también con doble-ocultación, llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva fueron tratados con Mitoxantrona según el siguiente protocolo: 12mg/m2, mes x 3 meses, seguido de 12mg/m2, trimestre x 32 meses. Se constató una mejoría en la discapacidad, evaluada por la EDSS (Expanded Disability Status Scale).

Los efectos adversos de Mitoxantrona en pacientes con esclerosis múltiple recopilados a partir de cinco ensayos clínicos, incluyeron: náusea y vómito (18%85%), amenorrea (8%53%), infección del tracto urinario (6%↔32%), infecciones de las vías respiratorias altas (4%53%) y alopecia (33%61%). La leucopenia se desarrolló en un porcentaje de pacientes entre el 10% y el 20%.

Mitoxantrona puede dar lugar a reacciones adversas de especial gravedad: toxicidad cardíaca (reversible), mielosupresión (supresión de la médula ósea) y leucemia (a pesar de su indicación como fármaco anti-leucémico).

Mitoxantrona se posiciona como tratamiento efectivo en la esclerosis múltiple remitente-recidivante y secundaria progresiva.

Su toxicidad cardíaca y la mielosupresión que puede desencadenar se pueden obviar si la dosis acumulada no supera 140mg/m2, o bien la duración del tratamiento no supera los 3 años.

NATALIZUMAB (TYSABRI®)

Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4. Sus dos indicaciones aprobadas son: tratamiento de la esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn (ileítis). [En ambos casos la posología es idéntica: 300mg diluidos en solución salina al 0,9% administrada por perfusión IV durante 1 hora (5mg/minuto), cada 4 semanas].

Se comercializa en viales de 15ml conteniendo 300mg de Natalizumab (concentración 20mg/ml).

Natalizumab se une a la subunidad α4 de las integrinas 4β1 y 4β7 que se expresan en la membrana de todos los leucocitos, excepto los neutrófilos. La subunidad α4 es imprescindible para la adhesión de los leucocitos a sus receptores.

 

TIPOS DE IgGs.-

Las inmunoglobulinas G constituyen la base de la inmunidad humoral, siendo las más abundantes tanto en circulación como en tejidos (70%75%). Se presentan en forma monomérica (H2L2) con un peso molecular promedio de 146 KD (kilodaltons). Se subdividen en cuatro subclases: IgG1 (67%), IgG2 (22%), IgG3 (7%) e IgG4 (4%). Las distintas subclases varían ligeramente en la secuencia de aminoácidos y en la localización de los puentes disulfuro (puentes de cistina), determinantes a su vez de la Vida Plasmática Media (T1/2).

Dado que el tamaño de las IgGs es mucho menor que las IgMs (proteínas pentaméricas), las IgGs se distribuyen por igual entre los compartimentos vascular y extra-vascular. Debido a su tamaño molecular, relativamente reducido, son predominantes en el fluido extracelular.

Aun cuando no son tan eficientes como los anticuerpos IgM, los IgG son eficaces activadores del Complemento.  Para la activación del Complemento es necesaria la unión de dos moléculas de IgG. De este modo, la cascada del Complemento solo se activa cuando hay suficiente cantidad de IgGs.


Los receptores de la familia α4  de las integrinas incluyen VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) y MAdCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1). Estos receptores se hallan en las células del endotelio vascular y en células gastrointestinales. La interacción ligando receptor (integrina VCAM-1/MAdCAM-1) da lugar a la migración de leucocitos a través del endotelio y del parénquima inflamado. El anticuerpo (Natalizumab) contra la subunidad α4 de las integrinas 4β1 y 4β7 impide su interacción con los receptores citados (VCAM-1 y MAdCAM-1), impidiéndose la migración leucocitaria y la reacción auto-inmunitaria.

Siguiendo la inyección IV, la molécula de Natalizumab se dirige frente a la citoquina VLA4 (Very Late activating Antigen 4), necesaria para la fijación de los leucocitos a sus dianas, en este  caso la proteína básica de la mielina. Al bloquearse la actividad de VLA4 se reduce el ataque inmunitario contra la mielina. El efecto clínico resultante es refrenar la progresión de la neurodegeneración.

La autorización de Natalizumab por la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana para la esclerosis múltiple se basó en dos estudios aleatorizados, doble-ciego y controlados frente a placebo. En ambos estudios los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas y siempre que se producía una exacerbación (recaída). Anualmente todos los pacientes eran examinados por resonancia magnética nuclear.

En el primer estudio se incluyeron 1.942 pacientes. Todos ellos eran relativamente naïve (no habían sido tratados durante el semestre anterior con interferones o Glatirámero acetato). Se dividieron aleatoriamente en dos grupos: (1º) grupo de estudio, tratado con 300mg de Natalizumab IV cada 4 semanas durante 28 meses; y (2º) grupo placebo. La incidencia anualizada de recaídas en el grupo tratado con Natalizumab fue 0,22 versus 0,67 en el grupo placebo. Dicho de otra manera, el tratamiento con Natalizumab disminuyó el número de exacerbaciones en un 67%. El porcentaje de pacientes libres de recaídas fue del 76% (grupo de estudio) y del 41% (grupo placebo).

En el segundo estudio participaron 1.171 pacientes con esclerosis múltiple que habían sufrido una o varias recaídas durante el año previo al inicio del ensayo, mientras eran tratados con 30mcg semanales de interferónβ1a.

Los pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: en el primero se añadió al tratamiento con interferónβ1a una infusión intravenosa con 300mg de  Natalizumab cada 4 semanas a lo largo de 28 meses; mientras el segundo grupo recibía una infusión de solución salina al 0,9% (grupo placebo). La tasa de recaídas anualizada en el grupo tratado con Natalizumab fue 0,33 versus 0,75 en el grupo placebo; esto es, la adición de Natalizumab al tratamiento de base con interferónβ1a semanal redujo el número de agudizaciones un 56%. El porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones fue del 54% en el grupo tratado con Natalizumab, y del 46% en el grupo placebo.

El riesgo más grave derivado del tratamiento con Natalizumab es la leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección vírica que conduce a la muerte o deriva en graves discapacidades. El riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva corre parejo a la duración del tratamiento con Natalizumab. Por esta razón, el uso de Natalizumab está contraindicado en personas con compromiso inmunológico. De cualquier manera, antes de instaurar tratamiento con Natalizumab es preciso un examen por resonancia magnética nuclear y una determinación del fluido cerebroespinal para detectar ADN del virus John Cunningham (JCV, de John Cunningham Virus).

El 20 de enero de 2012, la F.D.A. autorizó una modificación en la información técnica de Natalizumab para incluir la exigencia de determinación de anticuerpos contra JCV (Virus John Cunningham), como factor de riesgo para el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Por otra parte, Natalizumab incrementa el riesgo de encefalitis y meningitis causada por infección por los virus herpes simplex y varicela zoster. Estos graves efectos adversos se pueden manifestar tras meses, incluso años, de tratamiento. La aparición de estos cuadros clínicos es una contraindicación absoluta y el tratamiento con Natalizumab debe interrumpirse de inmediato.

FINGOLIMOD (GILENYA®)

Se administra per os en forma de cápsulas conteniendo 0,5mg de Fingolimod.

Fingolimod (FTY720) fue el primer medicamento para la esclerosis múltiple formulado con una galénica oral.

Fingolimod se metaboliza a Fingolimod-fosfato, reacción catalizada por la enzima esfingosina-quinasa. Fingolimod-fosfato es el verdadero principio activo.

A concentraciones nanomolares (en el rango de 10-9), Fingolimod-fosfato se une al receptor “esfingosina-1-fosfato”, localizado en los linfocitos y en las neuronas del Sistema Nervioso Central. Al bloquear este receptor, se limita la migración de los linfocitos desde los ganglios linfáticos y su ulterior infiltración en el tejido nervioso. Subsidiariamente también se limita la distribución al tejido nervioso de otras células inmunitarias.

Cabe suponer que el bloqueo de los receptores “esfingosina-1-fosfato” directamente en las neuronas represente parte del efecto terapéutico.

Actúa como modulador del receptor “esfingosina-1-fosfato”. Fingolimod se metaboliza a fingolimod-fosfato (el verdadero principio activo). El beneficio terapéutico se logra bloqueando los linfocitos en los nódulos linfáticos de tal suerte que se reduce su número en sangre periférica.

Tras la interrupción del tratamiento con acetato de Glatirámero (Copaxone® o sus versiones genéricas) se puede instaurar terapia con Fingolimod (Gilenya®) inmediatamente.

Debido a la prolongada T1/2 de Natalizumab, su aclaramiento total puede requerir entre 2 y 3 meses desde la suspensión del medicamento.

El aclaramiento total de Teriflunomida en plasma tiene una gran variabilidad interindividual que oscila de varios meses a dos años. Se recomienda un lavado siguiendo la información de la ficha técnica del producto.

Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores aún más radicales que Natalizumab o Teriflunomida. Dado que no se dispone de una estimación fiable de su T1/2, de momento se contraindica iniciar tratamiento con Fingolimod tras haber recibido varios ciclos de tratamiento con Alemtuzumab.

La aprobación de Fingolimod para la esclerosis múltiple se sostiene en dos estudios: TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsin-Remiting Multiple Sclerosis) y FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis).

Estudio TRANSFORM.-

Este ensayo comparó dos dosis de Fingolimod (0,5mg y 1,25mg) con Interferon-α1a durante 12 meses. Se involucraron 1.153 pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recidivante. El índice anualizado de recaídas fue más bajo en los dos grupos de tratamiento con Fingolimod (0,16 para la dosis de 0,5mg; y 0,20 con la dosis de 1,25mg). La reducción en el grupo control (tratado solo con interferón fue de 0,33 (P<0,001).

Una prolongación del estudio TRANSFORM hasta 24 meses condujo a los siguientes resultados: con la dosis de 0,5mg de Fingolimod la tasa de recaídas fue 0,12 durante el primer año; y 0,11 durante el segundo año. Con la dosis más alta de Fingolimod (1,25mg) los índices de recaídas fueron respectivamente 0,15 y 0,11. Así pues, la dosis de 1,25mg no añadía beneficio alguno más allá de los 12 meses de tratamiento, en relación a la dosis de 0,5mg.

Estudio FREEDOMS.-

En este ensayo se compararon dos dosis de Fingolimod (0,5mg y 1,25mg) con placebo. Se implicaron 1.033 pacientes con diagnóstico de esclerosis remitente-recidivante. Los índices de recaídas (anualizados) fueron los siguientes: 0,18 (grupo tratado con 0,5mg de Fingolimod), 0,16 (grupo tratado con 1,25mg de Fingolimod); y 0,40 (grupo placebo) [P<0,001 para la comparación de cada dosis vs placebo]. Así pues, el tratamiento con Fingolimod redujo el riesgo de progresión de la discapacidad. Al igual que con el estudio TRANSFORM, en el ensayo FREEDOMS la dosis de 1,25mg de Fingolimod no representó ventaja alguna en relación a la dosis de 0,5mg.

Los efectos adversos referidos con la dosis de 0,5mg de Fingolimod incluyen: cefalea, elevación de las enzimas hepáticas (ALT y AST, ALanina-Transaminasa y ASpartato-Transaminasa, respectivamente), infecciones por virus gripales, diarrea, lumbalgia y tos. Los únicos efectos adversos que determinaron la interrupción de los tratamientos fueron el aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST).

Cuando se instaura un tratamiento con Fingolimod, se ha de vigilar la posible aparición de bradicardia en las 6 horas siguientes a la administración del medicamento (Gilenya®).

Otro efecto adverso que se ha de tener en cuenta es el riesgo de edema macular.

Durante el curso del ensayo TRANSORMS, dos pacientes fallecieron, uno por una infección por el virus varicela zóster diseminado; y el segundo por una encefalitis achacada al virus herpes simplex.

RIESGO DE ENCEFALOPATÍA REVERSIBLE

Durante los tratamientos con Fingolimod (Gilenya®) se han notificado casos de encefalopatía reversible posterior. Estos cuadros clínicos se han producido tanto durante los ensayos clínicos fase III como durante la etapa post-comercialización (fase IV). Se manifiesta por una cefalea súbita, náuseas, vómitos, trastornos visuales y convulsiones. Estos síntomas son generalmente reversibles, tras la interrupción del tratamiento, pero pueden derivar en ictus (isquémico o hemorrágico). Si no se actúa con inmediatez este cuadro clínico puede acarrear secuelas permanentes.

FÁRMACOS PARA TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

FAMPRIDINA (FAMPYRA® / AMPYRA®)

Este medicamento, desarrollado por Acorda Pharmaceuticals, es el primer fármaco autorizado por la F.D.A. para mejorar la deambulación de los pacientes con esclerosis múltiple.

Los enfermos con esclerosis múltiple tratados con Fampridina lograron caminar más deprisa que los no tratados, un 25% más rápido como valor promedio.

Los comprimidos de Fampridina se presentan en una formulación galénica de liberación retardada de 4-aminopiridina, que actúa bloqueando los canales para el K+ en las fibras nerviosas. Este bloqueo puede mejorar la conducción del impulso nervioso (potencial de acción) en fibras nerviosas (axones) dañados por la esclerosis múltiple.

Fampridina ha sido el primer medicamento útil para mejorar la deambulación de los pacientes con esclerosis múltiple.

La posología recomendada es: 10mg b.i.d. (bis in die). No se deben administrar dosis más elevadas, ya que pueden desencadenarse convulsiones. Otros efectos adversos descritos incluyen: infecciones del tracto urinario, insomnio, vértigo, inflamación de nariz o garganta, estreñimiento o diarrea, hormigueo, sensación de quemazón y prurito.

Fampridina también se ha ensayado en otros cuadros neurológicos tales como el Síndrome Landry-Guillain-Barré, Síndrome miasténico Eaton-Lambert, demencia de Alöis-Alzheimer; así como en la reversión del bloqueo neuromuscular causado por la toxina botulínica.

TRATAMIENTOS EN FASE PRECLÍNICA

Fármaco

Mecanismo de acción

Laquinimod

Modifica el balance “Th1 vs Th2” a favor de las segundas

Teriflunomida

Inhibe la enzima mitocondrial “dihidro-orotato-deshidrogenasa”: inhibición síntesis de novo timidina.

Dimetil fumarato

Activa vía de señalización celular Nrf2 que protege contra el stress oxidativo.

Daclizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado contra epítopo del antígeno CD25 del receptor IL2 en linfocitos activados.

Alemtuzumab

Anticuerpo monoclonal humanizado contra el epítopo del antígeno CD52 que se expresa en numerosas células inmunitarias.

Rituximab

Anticuerpo monoclonal contra el epítopo del antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos inmaduros.

Ocrelizumab

Anticuerpo monoclonal contra el epítopo del antígeno CD20 que se expresa en la superficie de los linfocitos maduros

Ibudilast

Inhibe la síntesis de leucotrienos; y la actividad enzimática fosfodiesterasa y óxido nítrico-sintetasa.

 

Fármaco

Marca ®

Laboratorio/s

Posología

Laquinimod

Active®

Biotech/Teva

0,6mg q.d. (OR)

Teriflunomida

Aubagio®

Genzyme/Sanofi

7 14 mg q.d. (OR)

Dimetil fumarato

Tecdifera®

Biogen Idec

240mg (bid/tid) (OR)

Daclizumab

Zenapax®

Roche

1mg/Kg (IV)

Alemtuzumab

Campath®

Genzyme

30mg/48 h. x 12 semanas (IV)

Rituximab

Rituxan®

Genentech

375mg/m2 (IV)

Ocrelizumab

 

Roche/Biogen Id.

600mg2g días 1º y 15º

Ibudilast

 

Medici Nova

 

LAQUINIMOD (ACTIVE®)

Este fármaco, desarrollado conjuntamente por Biotech y Teva, es una pequeña molécula formulada para administración oral.

Laquinimod altera la relación entre las estirpes celulares Th1 y Th2, a favor de las segundas, estimulando la síntesis y secreción de moléculas neuroprotectoras.

Estudio clínico ALLEGRO.-

Es un ensayo fase 3 en el que se involucraron 1.106 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. El brazo de estudio recibió 0,6mg de Laquinimod durante 24 meses, mientras el brazo control (placebo) recibió también una dosis diaria durante el mismo periodo de tiempo. Resultados: el grupo de estudio (tratado con Laquinimod) tuvo un 23% menos de recaídas en relación al grupo placebo (P=0,0024). El riesgo de progresión de la discapacidad disminuyó un 36% (P=0,0122); y la atrofia cerebral fue un 33% menor (P<0,0001).

Estudio BRAVO (Blinded Reference Arm of Interferon β1a [Avonex®]).-

En este ensayo clínico fase 3, de 24 meses de duración, la administración diaria de 0,6mg de Laquinimod se tradujo, comparativamente al grupo placebo, en una reducción del 21% en la tasa anualizada de recaídas (P=0,026); una disminución del 34% en el riesgo de progresión de la discapacidad (P=0,044); y una menor pérdida de volumen cerebral (28% menor) (P<0,0001).

TERIFLUNOMIDA

Teriflunomida (Aubagio®) es el metabolito farmacológicamente activo de Leflunomida (Arava®). Fue aprobado por la F.D.A. norteamericana en septiembre del año 2012.

Se administra per os formulado en comprimidos recubiertos conteniendo 14mg de Teriflunomida siguiendo una posología q.d.

Teriflunomida es un inmunomodulador con actividad anti-inflamatoria consecuencia de la inhibición selectiva y reversible de la enzima mitocondrial “deshidro-orotato-deshidrogenasa”. Esta enzima cataliza la primera etapa de la síntesis de novo del nucleótido pirimidina. La proliferación de los linfocitos T y B es muy dependiente de la pirimidina. Así pues, Teriflunomida es un citostático de los linfocitos T y B. En esta acción inmunomoduladora subyace su efecto beneficioso sobre la esclerosis múltiple.

Teriflunomida se viene usando en clínica como anti-reumático desde el año 1998.

Farmacodinamia de Teriflunomida.-

En estudios contrastados frente a placebo, la administración de 14mg de Teriflunomida q.d. dio lugar a una reducción promedio del recuento linfocitario de 0,3x109 al cabo de un trimestre de instaurar tratamiento. Esta disminución perduró mientras duró el tratamiento.

En otros estudios, también controlados frente a placebo, se observaron reducciones promedio del ácido úrico de un 20% a un 30%. La disminución media del fósforo en suero fue del 10%. Estos efectos sobre los túbulos renales no están relacionados con las funciones glomerulares.

Estudio clínico  TEMSO (TEriflunomide Multiple Sclerosis Oral).-

Se trata de un ensayo clínico fase 3 en el cual 1,088 pacientes con esclerosis múltiple se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos: dos tratados con Teriflunomida (dosis de 7mg o 14mg), y un grupo placebo. Al cabo de dos años de seguimiento, los pacientes tratados con Teriflunomida (en ambas dosificaciones) vieron disminuida su tasa anualizada de recaídas en 37% (grupo tratado con 7mg) y 54% (grupo tratado con 14mg) (P<0,001). La progresión de la discapacidad ocurrió en el 27,3% de los pacientes del grupo placebo, 21,7% de los que recibieron la dosis más baja de Teriflunomida (7mg), y 20,2% en los tratados con 14mg de Teriflunomida (P=0,03).

ESTUDIO TENERE.-

Como los anteriores, se trató de un ensayo clínico fase 3, en el que las dos dosificaciones de Teriflunomida (7mg y 14mg respectivamente) se compararon con interferón-β1b (Rebif®). El número de pacientes fue de 324. Este estudio no logró demostrar una mayor eficacia en los distintos parámetros respecto al tratamiento con interferón-β1b. Se demostró una ligera superioridad numérica a favor de Teriflunomida, pero existe un sesgo que puede dar al  traste con esta diferencia, cual es el mayor número de pacientes del grupo tratado con interferón-β1b que se retiraron del ensayo.

Otros tres estudios clínicos (TENERE, TERACLES y TOPIC) están en fase de conclusión, sin que se hayan publicado los resultados.

DIMETIL FUMARATO (TECDIFERA®)

Dimetil Fumarato se designó como BG-12 durante su fase de experimentación preclínica (BG, de Biogen Idec, el laboratorio que desarrolló el fármaco).

La F.D.A. norteamericana autorizó Tecdifera® por un procedimiento abreviado el 27 de marzo de 2013. La autorización se llevó a cabo en base a los  resultados del estudio clínico fase 3 denominado DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing-remiting Multiple Sclerosis). Este estudio (aleatorizado, doble-ciego y controlado frente a placebo) incluyó a 1.200 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. Los pacientes de los grupos de estudio recibieron la misma dosis (240mg) pero administrada b.i.d. (dos veces al día) o t.i.d. (tres veces al día). Los resultados mostraron una disminución en el número de recaídas al cabo de un bienio, con ambas pautas de administración.

Tecfidera® (Dimetil Fumarato) consigue una reducción de la frecuencia de recaídas que oscila entre un 44% y un 53%, según los ensayos clínicos. Tecfidera® requiere una administración b.i.d. (dos veces al día), mientras que su más directo competidor (Gilenya®, de Novartis AG.) solo precisa una sola administración diaria (q.d.). Sin embargo,Gilenya® tiene efectos adversos que limitan su utilización y exigen monitorización cardiaca, hepática y oftalmológica. Cuando se instaura un tratamiento con Gilenya® los pacientes deben estar ingresados durante no menos de 6 horas tras la primera toma del fármaco al objeto de vigilar estrechamente los parámetros de función cardíaca.

En este sentido, Tecfidera® (Dimetil Fumarato) será menos exigente. En la información técnica, solo se recomienda un hemograma antes de instaurar el tratamiento; y un hemograma de control anual. Esta limitación es consecuencia de que Dimetil Fumarato disminuye el recuento leucocitario haciendo al paciente más susceptible a las infecciones. Algunos estudios sugieren que Dimetil Fumarato es potencialmente teratógeno, debiendo evitarse en mujeres que, o bien estén embarazadas o no adopten algún método anticonceptivo o contraceptivo.

Los efectos secundarios que se han puesto en evidencia durante los ensayos clínicos han sido sofocos (aproximadamente 4 de cada 10 pacientes tratados), náusea y diarrea.

Dimetil Fumarato ha sido usado como aditivo alimenticio. Pero también se ha empleado para proteger la piel de sofás y calzado. Una serie de problemas dermatológicos en varios países europeos llevaron a prohibir el uso de Dimetil Fumarato para esos fines.

La primera utilización experimental del Dimetil Fumarato en medicina se produjo en la ex República Federal de Alemania en el año 1959 para tratar la psoriasis. De hecho, esta sustancia fue aprobada, con el nombre registrado deFumaderm® (ácido fumárico) en Alemania para el tratamiento de la psoriasis.

No se conoce el mecanismo de acción de Dimetil Fumarato (Tecfidera®). Se ha propuesto que activa una vía de señalización celular conocida como Nrf2, que contribuye a proteger frente al estrés oxidativo.

Se esperan unas ventas de Tecfidera® de $1.7 billones en el año 2015; y de $2.6 billones en el año 2017.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA, de su acrónimo en inglés) ha recomendado su aprobación.

DACLIZUMAB (ZENAPAX®)

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 humanizado dirigido específicamente contra la subunidad α del epítopo CD25 del receptor de la IL2 situado sobre la superficie de los linfocitos activados.

Daclizumab forma parte de un protocolo de tratamiento para la prevención del rechazo tras el trasplante renal.

Estudio clínico CHOICE.-

En este ensayo clínico fase 2, la administración de 2mg/kg de Daclizumab cada 2 semanas, junto a interferón-β, dio lugar a una disminución del 72% en el número de nuevas lesiones o aumento del tamaño de las ya existentes en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Un análisis más detallado mostró que Daclizumab estaba asociado con un incremento en una subpoblación de células NK (Natural Killers) que expresan el epítopo CD56. Esta actividad sobre las células NKCD56 se asocia con una menor aparición de nuevas lesiones. [NK56+ contribuyen a regular el sistema inmune].

Estudio clínico SELECT.-

Este ensayo clínico fase 2 se diseñó para comparar dos dosificaciones de Daclizumab (150mg o 300mg) administrados por vía subcutánea cada 28 días, frente a placebo. Se implicaron 600 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. El índice anualizado de recaídas se redujo en un 54% (brazo de estudio tratado con 150mg) [P<0,0001]; y un 50% (brazo de estudio tratado con 300mg) [P=0,0002]. Así mismo, el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad se redujo un 57% (150mg) y 43% (300mg). No hay razón, pues, para administrar dosis superiores a 150mg.

Diversos exámenes retrospectivos (promedio de seguimiento: 42,1 meses) mostraron que Daclizumab tiene excelente tolerancia. Los efectos adversos más comunicados fueron eritema y linfadenopatía.

ALEMTUZUMAB (CAMPATH® / LEMTRADA®)

Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el epítopo CD52, un marcador ampliamente expresado en la membrana de las células inmunitarias. Alemtuzumab ha sido desarrollado conjuntamente por Genzyme y Sanofi Aventis.

Alemtuzumab da lugar a una rápida y prolongada disminución de la población de linfocitos circulantes, con los consiguientes efectos neuroprotectores en los pacientes con esclerosis múltiple.

En la formulación comercializada como Campath®, Alemtuzumab está indicado en la leucemia linfocítica crónica de células B.

Estudio clínico CAMMS223.-

Ensayo clínico fase 2, doble-ciego, aleatorizado con 334 pacientes en los primeros estadios tras el diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recidivante. Se establecieron dos grupos de estudio (tratados con 12mg o 24 mg diarios vía IV) y un grupo control (tratado con 44mcg de interferón-β1b tres veces por semana, vía subcutánea). El estudio se prolongó durante 36 meses. Alemtuzumab redujo de manera significativa la tasa anualizada de recaídas en relación al tratamiento con interferón-β1b en 0,10 (brazo de 12mg) y 0,36 (brazo de 24mg) [P<0,001]. La discapacidad acumulada y mantenida disminuyó también (9,0% y 26,2%, respectivamente [P<0,001].

El beneficio terapéutico de Alemtuzumab no solo es consecuencia de la depleción de células inmunes, sino que también induce la producción de factores neurotróficos en las células T auto-reactivas.

Sin embargo, los pacientes tratados con Alemtuzumab tienen mayor probabilidad de desarrollar procesos auto-inmunes, tales como enfermedad tiroidea (23% vs 3% en tratamientos con interferón) púrpura trombocitopenia inmune (3% vs 1% en tratamientos con interferón) e infecciones (3% vs 1% en tratamientos con interferón).

En una extensión de este estudio (CAMMS223) aproximadamente el 72% de los pacientes tratados con Alemtuzumab no sufrieron exacerbaciones en el siguiente lustro tras la instauración del fármaco. Este porcentaje fue menor en los pacientes tratados con interferón-β1a (44%).

RITUXIMAB (RITUXAN®)

Rituximab fue desarrollado por Genentech, comercializándolo como Rituxan®. Es un anticuerpo monoclonal quimérico tipo IgG1 tipo κ dirigido contra el antígeno CD20, una proteína transmembrana ubicada en los linfocitos B inmaduros (linfocitos pre-B) y linfocitos B. Este epítopo es clave en el proceso de diferenciación y maduración de los linfocitos.

Los efectos de la depleción de células B causada por Rituximab se demostraron en un ensayo clínico fase 2, en el que 104 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante se distribuyeron en dos grupos, asignando a uno de ellos un tratamiento con 1.000mg IV, mientras el otro recibía una infusión IV de solución salina 0,9% (grupo placebo). El estudio se prolongó durante 48 semanas. La eficacia del tratamiento se valoró mediante la detección de las lesiones las semanas duodécima, decimosexta, vigésima y vigésimo-cuarta. La extensión de las lesiones se determinaba mediante contraste con gadolinio (Gd), metal pesado perteneciente a las llamadas “tierras raras” en la Tabla Periódica. En la semana vigésimo-cuarta, el porcentaje de pacientes que experimentaron recaídas fue menor en el grupo tratado con Rituximab (14,5%) que en el grupo placebo (34,3%); diferencia favorable que se mantuvo en la semana cuadragésimo-octava (20,3% vs 40,0%) [P=0,02 para la primera comparación; P=0,04 en la segunda comparación].

La tolerancia de Rituximab se considera muy aceptable, sin efectos adversos graves. Durante un estudio clínico fase 3, Fleischmann comunicó un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente con artritis reumatoide y síndrome de Sjögren (pronunciado “chongren”). Este hallazgo causó preocupación en los Organismos Reguladores. La leucoencefalopatía multifocal progresiva se manifestó 18 meses después del último ciclo de tratamiento con Rituximab, causando la muerte al paciente transcurrido 1 mes desde su aparición.

[El síndrome de Sjöngren (pronunciado “chongren”) es una enfermedad autoinmune caracterizado por atrofia de las glándulas salivares y lacrimales, con el resultado de xerostomía y xeroftalmia. Suele diagnosticarse a partir de la cuarta década de la vida, de preferencia en mujeres].

OCRELIZUMAB

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el epítopo del marcador CD20 de la membrana de los linfocitos B maduros. Ocrelizumab fue desarrollado conjuntamente por Roche y Biogen Idec, dentro de un programa de investigación de fármacos contra enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y lupus eritematoso.

En marzo de 2010 Roche decidió suspender la investigación de Ocrelizumab para el tratamiento de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, debido a graves infecciones, en algunos casos con resultado de muerte. Sin embargo, la investigación de Ocrelizumab como potencial fármaco contra la esclerosis múltiple continuó.

En el año 2011 se hicieron públicos los resultados de un ensayo clínico fase 2 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. Este estudio, aleatorizado, doble-ciego e incluyendo grupo placebo, se llevó a cabo en 218 pacientes adultos, con edades entre 18 y 55 años. Los pacientes del grupo de estudio se dividieron en dos brazos, tratado con 600mg o 2.000mg de Ocrelizumab. Se administraron dos dosis, espaciadas dos semanas, junto a inyecciones semanales de 30mg de interferón-β1a. En la semana 24ª, el número de lesiones (técnica de contraste con gadolinio) fue mucho más bajo en entre los pacientes tratados con Ocrelizumab en relación al grupo placebo (reducción del 89% con la dosis de 600mg [P<0,0001]; y 96% con la dosis de 2.000mg [P<0,001]). Ocrelizumab, administrado solo, fue más efectivo que interferón-β1a usando como criterio de valoración la reducción del número de lesiones cerebrales. El número anualizado de recaídas se redujo en relación al grupo placebo en un 80% (dosis de 600mg de Ocrelizumab), y 73% (dosis de 2.000mg de Ocrelizumab).

 

Anticuerpo monoclonal

Diana farmacológica

Localización de la diana farmacológica

NATALIZUMAB

VCAM

MAdCAM-1

VLA4

Células del endotelio vascular

Leucocitos (VLA4)

DACLIZUMAB

 CD25

Linfocitos

ALEMTUZUMAB

CD52

Diversas células inmunitarias

RITUXIMAB

CD20

Pre-linfocitos B (inmaduros

OCRELIZUMAB

CD20

Linfocitos B maduros

Anticuerpos monoclonales usados en el tratamiento de la esclerosis múltiple con sus dianas farmacológicas (antígenos) y las células donde se ubican

IBUDILAST

Ibudilast  ha sido desarrollado por Medici Nova Inc, asentada en San Diego, California, Estados Unidos, bajo denominación preclínica MN-166. Se administra, bien en régimen de monoterapia, o combinado con otros fármacos, para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. También se ha estudiado para el control sintomático de las neuropatías.

Ibudilast inhibe la actividad de los leucotrienos, y la actividad enzimática tipo fosfodiesterasa y óxido nítrico-sintetasa.

VALORACIÓN FINAL

Todas las medicaciones comentadas han demostrado de modo indubitado disminuir el número de recaídas o exacerbaciones en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (la manifestación más común de la enfermedad), así como el desarrollo de nuevas placas o escaras en la materia blanca del cerebro.

En la actualidad, la primera línea de tratamiento está formada por alguno de los interferones-β4 (Avonex®, Betaseron®, Extavia®, Rebif®) y acetato de Glatiramero (Copaxone®, versiones genéricas).

Natalizumab y Mitoxantrona se consideran medicamentos de 2ª línea de tratamiento.

En la actualidad, la esclerosis múltiple es una enfermedad incurable. El tipo más frecuente (remitente-recidivante) suele beneficiarse de los tratamientos disponibles hoy día, en la medida que reduce la frecuencia y gravedad de las recaídas, limitando la progresión de la enfermedad; y posiblemente su peligrosa deriva hacia la forma progresiva. Ésta es la versión más refractaria a los tratamientos.

La sociedad debe fomentar los proyectos de investigación para esta patología que afecta al 1‰ de la población, no solo porque supondría un trascendental avance en una grave enfermedad neurodegenerativa, sino porque destruiría el prejuicio de la incurabilidad de las enfermedades neurodegenerativas.

Zaragoza, noviembre, 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El virus del Corazón de las Tinieblas

publicado a la‎(s)‎ 2/11/2014 3:29 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL VIRUS DEL CORAZÓN DE LAS TINIEBLAS

Año 1967. Peter Piot, entonces joven microbiólogo belga, recibió en su laboratorio de Amberes, Bélgica, un envío refrigerado procedente de Kinshasa, capital de lo que entonces era Zaire, hoy República Democrática del Congo. Los tubos de ensayo congelados contenían muestras de sangre de una monja flamenca que había fallecido por una extraña fiebre hemorrágica. La monja era una de entre doscientas personas, incluidos sanitarios, que habían muerto a lo largo de tres semanas en Yambuku, una remota aldea del bosque lluvioso zaireño próxima al río Ébola.

Los análisis dieron negativo para todos los virus conocidos hasta entonces que causaban fiebre hemorrágica, tales como los virus Lassa, dengue y Marburg.

Al no hallar indicios de virus conocidos en las muestras estudiadas se infirió que el microorganismo causal había sido destruido durante su transporte en avión desde Zaire. No obstante, se inyectaron muestras del tubo de ensayo en cerebro de ratones. Al cabo de una semana los animales comenzaron a fallecer, evidenciando que el germen infeccioso había sobrevivido al viaje en avión y a la no muy cuidadosa manipulación posterior.

En la década de 1970 solo había tres laboratorios fuera de la entonces Unión Soviética con tecnología para la manipulación de virus mortíferos. Éstos era: Porton Down, cerca de Londres, Fort Detrick, una base militar en Maryland, y lo que es actualmente el Center for Disease Control and Prevention (más conocido por su acrónimo CDC), en Atlanta. La Organización Mundial de la Salud sugirió a los microbiólogos belgas que enviasen muestras al laboratorio londinense, quienes, a su vez, las remitieron al CDC, el laboratorio mundial de referencia en el estudio y manipulación de virus hemorrágicos.

Sin embargo, los microbiólogos belgas se guardaron muestras para su estudio. Su observación bajo microscopio electrónico mostró que se trataba de un nuevo virus, alargado e inmenso para las dimensiones habituales de los virus. Los estudios llevados a cabo en el CDC de Atlanta y en Amberes (Bélgica) llegaron a la misma conclusión: se trataba de un nuevo virus que recibió el patronímico del río zaireño en cuyas proximidades se había dado a conocer,  virus del Ébola.

El intrigante enigma científico hizo que científicos norteamericanos, franceses y sudafricanos se desplazasen al Zaire en busca del misterioso virus. El gobierno de Bélgica, reticente al principio, terminó por aprobar una partida presupuestaria que posibilitó que Peter Piot y algunos colegas pudiesen continuar sus trabajos de campo en el antiguo “Congo belga”.

Cinco años más tarde, en 1981, Peter Piot y sus colaboradores comenzaron a ver pacientes, tanto africanos como europeos afincados en los países del África central que fallecían irremisiblemente de neumonías causadas por gérmenes atípicos. Al mismo tiempo, cuadros clínicos similares comenzaron a proliferar en la comunidad homosexual en California, Estados Unidos. Si en Norteamérica las mortales neumonías afectaban casi de modo exclusivo a homosexuales varones, en África central se manifestaba tanto en mujeres como en hombres. Andando el tiempo, y tras vaivenes designativos, se descubrió  el Virus de Inmunodeficiencia Humana (V.I.H.).

Mientras el virus V.I.H. continuó su expansión del modo que todos conocemos, el virus ébola, tras un pequeño brote en Sudán, volvió a esconderse en el corazón del bosque tropical.

El virus ébola, junto con otros virus (viruela, mantenido en laboratorios de alta seguridad, ántrax, botulismo, peste bubónica y tularemia) está incluido como potencial arma bioterrorista por el gobierno federal de Estados Unidos. Hay precedentes de intentos deliberados de usarlo con ese fin. En 1995, tras un brote epidémico en Zaire, una secta terrorista japonesa llevó a cabo un ataque con “gas nervioso” (sarín) en el metro de Tokio matando a 13 personas El dirigente de la secta, Aum Shinrikyo, más tarde condenado a muerte y ejecutado en Japón, había viajado a Zaire bajo el amparo de una organización humanitaria. Su objetivo era obtener muestras de virus ébola. Fracasó en su misión; y finalmente el ataque terrorista japonés se llevó a cabo con “gas nervioso”.

La ex Unión Soviética también trató de desarrollar un arma biológica usando virus ébola. Sin embargo, las dificultades técnicas y la muerte del director del proyecto tras pincharse accidentalmente con una jeringuilla, condujo a continuar las investigaciones con el virus Marburg, también un virus hemorrágico estrechamente relacionado con el virus ébola.

Dos aspectos dificultan el uso del virus ébola como arma biológica. De un lado, el período de incubación es variable, entre 2 y 21 días, y la persona no es plenamente contagiosa hasta que desarrolla la sintomatología aguda. Además no se transmite por vía aérea, sino que precisa un contacto directo con los fluidos del paciente.

BROTES EPIDÉMICOS DE INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL ÉBOLA

Año

País

Número casos confirmados

Número de fallecimientos

1976

Zaire*/Sudán

602

431

1995

Zaire*

315

254

2000

Uganda

425

224

2007

Uganda/R.D.C.

416

224

2014

Guinea Conakry

Liberia

Sierra Leona

>13.000 (30/10/2014)

>5.000 (30/10/2014)

 

*: Zaire cambió su nombre a República Democrática del Congo (R.D.C.) en el año 1997.

FARMACOTERAPIA Y VACUNA CONTRA LA INFECCIÓN POR VIRUS ÉBOLA

El fármaco usado para el tratamiento de la infección por virus ébola es el conocido ZMapp®. Se formula como un suero compuesto por tres anticuerpos monoclonales humanizados producidos por la planta del tabaco. Los anticuerpos monoclonales son obtenidos inicialmente en ratones transgénicos. Los genes que codifican estos anticuerpos se insertan en el genoma de la planta del tabaco, mediante una sofisticada tecnología desarrollada por la empresa alemana  Icon Genetics.

ZMapp® ha sido desarrollado por dos empresas, Mapp Pharmaceuticals, de San Diego, California, Estados Unidos, y Defyrus, de Toronto, Canadá, con financiación del gobierno federal de Estados Unidos y la Agencia de Salud Pública de Canadá. No obstante la producción final de ZMapp® está condicionada por Reynolds American, la compañía tabaquera norteamericana propietaria de las plantaciones de tabaco en Owensboro, Kentucky.

Además de ZMapp®, la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana ha autorizado un segundo fármaco bajo la consideración de IND (Investigational New Drug Application). Este medicamento desarrollado por Tekmira Pharmaceuticals, de Vancouver, Canadá, se hallaba en los estadios iniciales de ensayo clínico en humanos. El estudio clínico fue interrumpido (julio 2014) debido a importantes efectos adversos. Con anterioridad se había estudiado en monos Rhesus frente al serotipo ébola-Zaire con una eficacia del 100%. [Geisbert et al., The Lancet 2010; 375: May 29].

Este fármaco denominado TKM-Ebola® actúa desconectando los genes del virus mediante una técnica denominada ARN de interferencia.

La vacuna contra el virus ébola, denominada VSV-EBOL® se desarrolló en el año 2004 en Winnipeg, Canadá, proyecto financiado por la Agencia de Salud Pública canadiense. Se fabricaron entre 800 y 1.000 dosis de vacuna. Los derechos de la vacuna fueron vendidos a NewLinks Genetics, de Ames, Iowa, Estados Unidos. Los primeros estudios realizados en monos mostraron una protección del 100%. Sin embargo, el ulterior desarrollo en humanos quedó paralizado por falta de interés en el año 2004, cuando la infección se circunscribía a remotas regiones del bosque tropical centroafricano.

La vacuna se fabrica usando el virus de la estomatitis vesicular (Vesicular Stomatitis Virus, o V.S.V.), causante de una infección bucal en el ganado que, muy raramente puede afectar al hombre. Este virus ya se ha usado en la preparación de otras vacunas. El procedimiento consiste en eliminar uno de los genes del V.S.V. para disminuir su virulencia. A continuación se inserta un gen del virus ébola. El virus así modificado comienza a fabricar proteínas del virus ébola que el V.S.V. expresa en la superficie de la cápside. Estas proteínas no son infecciosas pero desencadenan la respuesta inmunitaria.

El gobierno canadiense ha entregado las dosis de VSV-EBOL® a la Organización Mundial de la Salud. Cuando se redacta este artículo (31 de octubre de 2014) ya han comenzado los ensayos en voluntarios sanos.

Tras la diabólica y devastadora epidemia del virus ébola en algunos países del oeste de África se halla un microorganismo que engloba todas las contradicciones de una pesadilla: se mantiene activo aunque haya muerto, es sencillo en su complejidad, enigmático y profético; capaz en cualquier caso de anticiparse a nuestras estrategias.

Miles de africanos han muerto a consecuencia de la infección por este virus hemorrágico. Desde occidente preferimos manifestar nuestra sentida e inoperante compasión, por otros de los Leviatán que afligen al continente; y actuar con histeria desmedida cuando sentimos el peligro próximo.

El pánico acerca de la enfermedad brota de una paradoja de la vida moderna: no saber enfrentar, con nuestra ciencia y tecnología, una amenaza que no podemos prever, comprender ni controlar. Creemos vivir en sociedades cada vez más seguras al precio de perder nuestra capacidad para afrontar imprevistos. En nuestro mundo racional y científico no hay sitio para lo desconocido, aún más si nuestro demoníaco enemigo es invisible.

En unas recientes declaraciones, Peter Piot ha afirmado que, en su opinión, “surgirán (o se descubrirán) más virus como el ébola”. Tal vez han estado siempre allí, esperando en lo más profundo del Corazón de las Tinieblas.

Zaragoza, a 2 de noviembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

The Virus in the Heart of Darkness

publicado a la‎(s)‎ 1/11/2014 14:09 por Lopeztricas Jose-Manuel

THE VIRUS IN THE HEART OF DARKNESS

1967. Peter Piot (1), then a young Belgian microbiologist, received in his laboratory in Antwerp, Belgium, a cooled shipment from Kinshasa, the capital of what was then Zaire, now The Democratic Republic of The Congo. Frozen test tubes containing blood samples from a Flemish nun who had died of a rare hemorrhagic fever were flown to Piot’s laboratory. The nun was one of two hundred people, including health workers, who had died over a three-week period in Yambuku, a remote village near the Ebola River.
Tests were negative for all known viruses causing hemorrhagic fever, such as Lassa virus, Marburg and dengue fever.
On finding no evidence of known viruses in the samples it was inferred that the causative organism was destroyed during the flight from Zaire. However, mice were injected with samples from the test tubes. After one or two weeks, the animals began to die, demonstrating that the infectious agent had survived the plane trip, and careless subsequent handling.
In the 1970s there were only three laboratories outside the former Soviet Union with the technology for handling deadly virus. These were: Porton Down, near London, Fort Detrick, a military base in Maryland, and what is now the Center for Disease Control and Prevention (better known by its acronym CDC) in Atlanta. The World Health Organization suggested to Belgian microbiologists that they should sent samples to the laboratory in London, who, in turn, would send them to the CDC, the World Reference Laboratory in the study and manipulation of hemorrhagic viruses.
However, the Belgian microbiologists kept samples for later studies. Their observations under an electron microscope showed that it was a new virus, which was elongated and was enormous compared to common viruses. Studies conducted at the CDC in Atlanta and in Antwerp (Belgium) came to the same conclusion: it was a new virus that was given the name of the river in Zaire where it was discovered: the Ebola virus.
This intriguing scientific puzzle caused
​​American, French and South African scientist to move to Zaire in search of the mysterious virus. The Belgian government, reluctant at first, eventually approved a budget to enable Peter Piot and his colleagues to continue their fieldwork in the old "Belgian Congo".
Five years later, in 1981, Peter Piot and his colleagues began to examine patients, both Africans, and Europeans settled in central Africa who were dying of pneumonia caused by atypical pathogens. At the same time, a similar clinical picture began to proliferate in the gay community in California, United States. In America, the deadly pneumonia affected gay men almost exclusively, whereas in Central Africa it manifested itself in both men and women. In time, after several name changes, it was decided  that it would be called the human immunodeficiency virus (2).
While the H.I.V. continued to expand in the way we all know, the Ebola virus, after a small outbreak in Sudan, disappeared again into the heart of the rainforest.
The Ebola virus, along with other viruses (smallpox –guarded in high security laboratories- anthrax, botulism, plague, and tularemia) is considered a potential bioterror weapon by the federal government of the United States. There is a precedent for deliberate attempts to use it as such. In 1995, following an outbreak in Zaire, a Japanese terrorist cult carried out an attack with "nerve gas" (sarin [7]) in the Tokyo subway, killing 13 people. The leader of the sect, Aum Shinrikyo, later sentenced to death and executed in Japan, had traveled to Zaire under the protection of a humanitarian organization. His goal was to get a sample of the Ebola virus. He failed in his mission, and finally the Japanese terrorist attack was carried out with "nerve gas".
The former Soviet Union had also tried to develop a biological weapon using the Ebola virus (3). However, technical difficulties and the accidental death of the project leader, after accidentally pricking himself with a syringe, led to a change of direction, and further research into the Marburg virus, a hemorrhagic virus also closely related to the Ebola virus.
Two characteristics make the use of the Ebola virus as a biological weapon difficult. On one hand, the incubation period is variable, between 2 and 21 days, and the person cannot transmit the virus until he or she has acute symptoms. Moreover, it is not transmitted by air, but requires a direct contact with the patient’s body fluids.

Year of outbreak

Country / Countries

N. cases

N. deaths

1976

Zaire*/Sudan

602

431

1995

Zaire*

315

254

2000

Uganda

425

224

2007

Uganda/CDR

416

224

2014

Guinea Conakry/Liberia/Sierra Leona

>13.000

>5.000

*: In 1997, Zaire changes its name to The Democratic Republic of the Congo.

DRUGS AND A VACCINE AGAINST INFECTION BY THE EBOLA VIRUS
The first drug used in the treatment of infection by the Ebola virus is known as ZMapp®. It is a serum comprising three humanized monoclonal antibodies produced by the tobacco plant. Initially, monoclonal antibodies (6) are obtained from transgenic mice. The genes encoding these antibodies are inserted into the genome of the leaves of the tobacco plant, using sophisticated technology developed by the German company Icon Genetics.
ZMapp® has been developed by two companies, Mapp Pharmaceuticals (San Diego, California, USA), and Defyrus (Toronto, Canada) with funding from the US federal government and the Canadian Public Health Agency. However the production of ZMapp® depends on Reynolds American, the owner of the tobacco plantation in Owensboro, Kentucky.
In addition to ZMapp®, the Food and Drug Administration (FDA) has approved a second drug under consideration by IND (Investigational New Drug Application). This drug, developed by Tekmira Pharmaceuticals (Vancouver, Canada) was in the early stages of human clinical trial. The trial was interrupted (July 2014) due to significant adverse side effects. Previously it had been tested on rhesus monkeys infected by the Ebola-Zaire serotype, with an efficiency of 100% (4).

This drug, called TKM-Ebola®, acts by disconnecting virus genes using a technique called RNA interference (5).
The vaccine against the Ebola virus, called VSV-EBOL®, was developed in 2004 in Winnipeg, Canada, with funds from the Canadian Public Health Agency. Between 800 and 1,000 doses were prepared. The rights to the vaccine were sold to NewLinks Genetics (Ames, Iowa, United States). Early tests on monkeys demonstrated 100% protection. However, further development of the vaccine for humans was paralyzed due to a lack of interest in 2004, when the infection was confined to remote regions of the Central African rainforest.
The vaccine is designed using the vesicular stomatitis virus, VSV), which causes an oral infection in cattle, but very rarely affects humans. This virus has already been used in the preparation of other vaccines. The procedure is to remove one of the VSV genes to decrease its virulence. Then the Ebola virus gene is inserted. The modified virus begins to produce a protein of the Ebola virus which is expressed on the surface of the VSV. These proteins are not infectious, but trigger the immune response.
The Canadian government has delivered doses of VSV-EBOL® to the World Health Organization. On writing this article (October 31, 2014) trials in healthy volunteers have already commenced.
After the diabolical and devastating epidemic of the Ebola virus in some West African countries, the virus encompasses all the contradictions of a nightmare: it remains active even after the patient dies; it is simple in its complexity; it is enigmatic and prophetic; it is able to anticipate our strategies in all cases.
Thousands of Africans have died from infection of this hemorrhagic virus. From the West we express our heartfelt sympathy, but we are ineffective against this and other Leviathans that afflict the African continent, and act with unbridled hysteria when we feel the danger approaching.
The panic about the disease stems from a paradox of modern life: we do not know how to deal with a threat that we cannot foresee, understand or control using our modern science and technology. We live in an increasingly safer society, but we pay a high price for not knowing how to address uncertainties. In our rational and scientific world there is no place for the unknown, even if our fiendish foe is invisible.
In a recent statement, Peter Piot stated that in his opinion "more viruses like Ebola will emerge, or be discovered." Maybe they have always been there, lurking in the depths of the Heart of Darkness.

Bibliography

1.   Piot P. No Time to Lose. A Life in Pursuit of Deadly Viruses. Edit: Pema Chöndrön 2012.

2.   López Tricas, JM. La larga ruta del virus del SIDA. http://www.info-farmacia.com/recomendaciones-bibliograficas/textos-cientificos/la-larga-ruta-del-virus-del-sida-1. In: www.info-farmacia.com. Consult: October 2014.

3.   Zilinskas, R.A. The Soviet Biological Weapons Program: A History. Harvard University Press 2012.

4.   Geisbert, et al. Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proof-of-concept study. Lancet 2010; 375: 1896-1905.

5.   López Tricas, JM. Las posibilidades terapéuticas del ARN de interferencia. Atención Farmacéutica 2012; 36(3): 115-117

6.   López Tricas, JM. Anticuerpos monoclonales año 1979. http://www.info-farmacia.com/historia/anticuerpos-monoclonales-ano-1979. In: www.info-farmacia.com. Consult: October 2014.

7.   López Tricas, JM. http://www.info-farmacia.com/historia/armas-quimicas. In: www.info-farmacia.com. Consult: October 2014.

Zaragoza, November 1st, 2014

López-Tricas José-Manuel, MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Trumenba, nueva vacuna contra una infrecuente meningitis

publicado a la‎(s)‎ 1/11/2014 5:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRUMENBA®: VACUNA CONTRA UNA INFRECUENTE MENINGITIS

La Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana autorizó el miércoles, 29 de octubre (2014) una vacuna contra el meningococo del serotipo B, que causó un limitado brote epidémico en Princenton y la Universidad de California en 2013.

La vacuna, denominada Trumenba®, ha sido desarrollada por la multinacional norteamericana Pfizer, pero será comercializada por Wyeth, subsidiaria de Pfizer. Este tipo de meningococo se transmite por contacto estrecho mediante estornudos, tos y compartición de utensilios. De ahí que el brote se produjese en un ambiente relativamente cerrado como suele ser un campus universitario norteamericano.

Emilio A. Emini, vicepresidente de la División de Vacunas de Pfizer declaró muy ufano que “el laboratorio se sentía orgulloso de haber sido capaza de solventar un problema urgente para prevenir una infección que, aunque infrecuente, acarrea un compromiso vital a quien se contagia”.

Pfizer ha logrado comercializar su vacuna en Estados Unidos, adelantándose al fabricante suizo Novartis, que consiguió con anterioridad la aprobación de su vacuna contra el serotipo B del meningococo (Bexsero®) en Canadá, Unión Europea y Australia, donde la infección es más común. El año pasado (2013), la F.D.A. autorizó el suministro 30.000 dosis de Bexsero® en dos centros universitarios norteamericanos como medida de emergencia.

Las vacunas meningocócicas se usan para la inmunización frente a infecciones por Neisseria meningitidis responsables de cuadros de meningitis y septicemia. Estas vacunas se pueden formular monovalentes (contienen el antígeno de un solo serotipo del meningococo) o polivalentes (contienen antígenos de dos o más serotipos). Todas contienen polisacáridos que se conjugan con un transportador (vg proteína toxoide tetánica o proteína CRM197 diftérica) para incrementar su inmunogenicidad.

Los programas de vacunación dependen de cada país. En cualquier caso, las personas que han sufrido esplenectomía, así como las que tienen déficits hereditarios de algún factor del Complemento, deberían vacunarse.

Las vacunas contra la meningitis B cepa-específica basadas bien en vesículas de la membrana externa o en proteínas tales como PorA, PorB o NspA [acrónimo de Neisseria staphylococcus protein A], se han mostrado eficaces en epidemias en Noruega, Cuba y Nueva Zelanda.

En el año 2013, una vacuna contra el meningococo serotipo B conteniendo tres proteínas de Neisseria meningitidis (proteína de fusión NHBA [Neisseria Heparin Binding Antigen], proteína NadA [Neisserial adhesin A], y proteína de fusión fHbp [factor H binding protein]) junto a vesículas de la membrana externa de Neisseria meningitidis serotipo B cepa NZ 98/254, fue autorizada en la Unión Europea. Esta vacuna (Bexsero®) se comercializa como una jeringa precargada conteniendo 0,5ml, y se administra por inyección intramuscular. El protocolo de administración consiste en tres dosis espaciadas un mes, iniciándose a los 2 meses de edad. Al año de vida se administra una dosis de refuerzo.

La infección por meningococo serotipo B es de extrema gravedad, con una mortalidad de entre el 10% y el 15%. Además, entre el 10% y el 20% de quienes sobreviven sufren secuelas de por vida, tales como daño cerebral y amputaciones de miembros debido a isquemia grave.

Como consecuencia de la gravedad, la F.D.A. autorizó Trumenba® por vía de urgencia. La vacuna ha sido diseñada contra los cuatro serotipos más prevalentes en Estados Unidos. Pfizer recalcó que la posible eficacia contra otros serotipos del meningococo está pendiente de los resultados de estudios, actualmente en curso.

De los aproximadamente 500 casos de meningitis comunicados en Estados Unidos durante todo el año 2012, 160 estuvieron causados por meningococos serotipo B. Hasta ahora, las vacunas antimeningocócicas protegen frente a otros cuatro serotipos (A, C, Y, W135).

Trumenba® ha sido autorizado para jóvenes entre 10 y 25 años, siguiendo un protocolo de administración de series de tres dosis. No se conoce durante cuánto tiempo se prolonga el efecto protector de la vacuna y si, por lo tanto, será necesario la revacunación cuando disminuyan los títulos de anticuerpos.

Zaragoza, 1 de noviembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Misteriosa parálisis infantil asociada a infección por enterovirus-D68 (EV-D68)

publicado a la‎(s)‎ 30/10/2014 2:50 por Lopeztricas Jose-Manuel

MISTERIOSA PARÁLISIS INFANTIL ASOCIADA A INFECCIÓN POR ENTEROVIRUS

Más de 50 niños de 23 Estados de USA han tenido misteriosos episodios de parálisis de brazos y piernas tras sufrir infecciones por un virus respiratorio, más precisamente el enterovirus-68 (EV-D68). Este virus ha infectado a miles de niños durante los últimos meses.

De todos los niños infectados con EV-68, un número muy reducido ha sufrido parálisis de gravedad variable.

Algunos de los niños afectados han perdido la funcionalidad de piernas y/o brazos, requiriendo tratamiento rehabilitador para reacondicionar sus músculos. Algunos han llegado a precisar respiración asistida por parálisis del diafragma.

Hay casos de familias en las que todos sus miembros han sufrido el síndrome respiratorio vírico, pero solo un niño ha sufrido el cuadro paralizante. La parálisis progresa desde un estado de debilidad inicial hasta una flacidez que hace que sus brazos y piernas dejen de ser funcionales, comprometiendo incluso su función respiratoria. El proceso evoluciona a lo largo de entre 1 y 3 días.

De los cien casos valorados, solo cincuenta cumplen los criterios para ser asociados de modo indubitado a infección por el enterovirus-D68. Uno de los niños afectados ha evolucionado hasta una lesión espinal. Los casos en los que no ha quedado clara una relación causal con el enterovirus D68 corresponden a otras patologías, tales como mielitis transversa, una enfermedad neurodegenerativa que causa debilidad motora debida a inflamación de la materia gris y blanca de la médula espinal. En los niños con parálisis de los miembros asociada a post-infección por enterovirus-D68, la inflamación solo parece afectar a la materia gris de la médula espinal.

Un inusual brote de infección respiratoria por enterovirus-D68 se ha extendido por más de 45 Estados de USA desde mediados del mes de agosto (2014). Muchos expertos ven una clara relación causal entre este tipo de infección y los signos y síntomas que remedan a la parálisis poliomielítica.

Sin embargo, no todos los niños afectados por este tipo de parálisis y que se ajustan a los criterios establecidos por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC), han dado positivo en análisis de enterovirus-D68. Se considera que la negatividad para el enterovirus-D68 se puede deber a que las determinaciones se llevan a cabo demasiado tarde, cuando se presentan las secuelas en forma de parálisis pero la infección sensu stricto ha sido superada.

Es también posible que la parálisis sea consecuencia de la reacción inmunitaria contra la médula espinal, y no tanto por el propio virus.

El pronóstico de los niños afectados es, al día de la fecha, incierto. La recuperación más rápida tiene lugar durante la primera semana tras el cuadro paralítico continuando la mejoría durante 1 o 2 meses, pero muy despacio; y aún más lentamente después. Hasta ahora no hay criterios para predecir quién se recuperará y quién no.

El enterovirus-D68 (abreviadamente EV-D68) es uno de los más de cien enterovirus no-polio. Se trata de virus ssRNA (single stranded RiboNucleic Acid) Este serotipo se identificó por primera vez en California, Estados Unidos, en el año 1962.

Normalmente EV-D68 causa una infección de tipo respiratorio leve a moderada. La sintomatología incluye: rinorrea, estornudos, tos y mialgias. Aunque raramente, también puede dar lugar un grave cuadro respiratorio, con disnea.

La transmisión es por vía aérea. El virus se halla en secreciones tales como saliva, mucosidad nasal o esputo.

Cada año, los enterovirus y los rinovirus dan lugar a millones de infecciones respiratorias en niños. De los enterovirus, el serotipo D68 es el más prevalente, representando aproximadamente el 40% de todos los enterovirus y rinovirus.

Zaragoza, 30 de octubre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Estrategias evolutivas de los virus

publicado a la‎(s)‎ 29/10/2014 1:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESTRATEGIAS EVOLUTIVAS DE LOS VIRUS

Imagen creada por microscopía electrónica de barrido, mostrando virus V.I.H. (en color azul y verde)  entrelazados con células no infectadas

 

Tras la diabólica y devastadora epidemia del virus ébola en algunos países del oeste de África se halla un microorganismo que engloba todas las contradicciones de una pesadilla: se mantiene activo aunque haya muerto, es sencillo en su complejidad, enigmático y profético; capaz en cualquier caso a anticiparse a nuestras estrategias.

Los virus han estado parasitando las células vivas prácticamente desde su aparición en la tierra, unos cuatro mil millones de años atrás.

Algunos investigadores han llegado a sugerir que los virus fueron anteriores a las propias células, habiendo evolucionado éstas para que aquéllos consigan reproducirse y perpetuarse. ¿Demasiado sibilino? Tal vez; pero, sin duda, una estratagema ingeniosa para que la vida se hiciese auto sostenible.

Quizás los virus no sean solo unos amenazantes y molestos parásitos, sino que se hallen en la vanguardia de la evolución, donde todo se torna aparentemente inmutable.


Pithovirus: el virus de mayor tamaño jamás descubierto (1,5mcm)

[Descubierto en Siberia en 2013 por un matrimonio de virólogos franceses]

 

Conforme más se extiende nuestro conocimiento resulta más impresionante la complejidad y amplitud del universo viral, que denominamos viroma. Los virus se han infiltrado en las células de cada forma de vida conocida por la ciencia actual; infectan animales, plantas, bacterias, hongos e incluso a otros virus de gran tamaño. Se replican en el interior de las formas de vida que los albergan con una eficiencia prodigiosa.

Sin embargo los virus dependen inexcusablemente de una célula que los aloje y les ceda su maquinaria genética y ribosómica para reproducirse, esto es, construir nuevos virus (viriones). Los nuevos virus abandonan las células donde se han originado para infectar nuevas células donde continuar su progresión exponencial. Fuera de las células su futuro es comprometido. No está claro durante cuánto tiempo las partículas víricas continúan siendo infecciosas fuera de las células, tal vez días, semanas a lo sumo. Este el caso del virus ébola, razón por la cual las ropas y objetos que han estado en contacto con los pacientes son tan contagiosos.

Los virus son maestros en la difusión entre células de un único hospedador, o entre células de hospedadores diferentes, usando cualquier canal o poro membranoso. Cuando los biólogos descubren un nuevo mecanismo de comunicación intercelular, ya existe un virus que lo ha descubierto, y aprovechado, con anterioridad.

Un reciente trabajo dirigido por Karla Kirkegaard, profesora de microbiología y genética en Stanford University School of Medicine, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, ha dado a conocer una forma espectacular de comunicación entre las células, en las que una célula digiere pequeñas partes de sí misma liberando moléculas al entorno que hacen diana en células próximas. Este tipo de comunicación se denomina autofagia.

Hasta no hace mucho tiempo se consideraba que los viriones (nuevas partículas víricas) eran liberados cuando la célula estallaba. Pero ahora se sospecha que muchos virus pueden usar la autofagia de la célula para ser liberados, sin destruirla, estrategia que permite que la célula pueda continuar fabricando más viriones.

Esta argucia no solo es usada por el virus de la polio sino que otros virus denominados virus desnudos (sin envoltura), tales como el virus del resfriado común o los enterovirus podrían usar la autofagia para propagarse.

Los viriones (nuevos virus) ébola salen de las células rodeándose de la propia membrana celular, soslayando así, al menos parcialmente, el reconocimiento por las células del sistema inmunitario del hospedador.

El Premio Nobel de Química 2004 ha galardonado a Eric Betzig, Stephan W. Hell y William E. Moerner por los avances en microscopía electrónica y microscopía de fluorescencia. Esta tecnología permite, por ejemplo, rastrear los virus dentro y fuera de las células, y observar sus interacciones con anticuerpos u otras proteínas.

A través de la secuenciación de genes ultrarrápida y técnicas de silenciamiento génico, se han identificado genes que juegan un papel crítico en la infección viral y en la resistencia a medicamentos. Estas técnicas podrían resultar muy útiles para detectar la aparición de una nueva cepa letal.

A diferencia de otros seres vivos, los virus son demasiado exiguos para fosilizarse (lo que, sin embargo, consiguen algunas bacterias). De hecho, la certeza de su existencia se obtuvo durante el siglo XIX por vía indirecta, cuando los filtrados de extractos bacterianos mantenían su capacidad infecciosa a pesar de que las bacterias quedan retenidas en los filtros.

Los estudios genómicos han identificado códigos genéticos integrados en el ADN de virtualmente cada linaje filogenético. Los virus son poco más que un programa básico de información genética que codifica las enzimas y proteínas imprescindibles para construir nuevos virus. Para ello necesitan usurpar la tecnología bioquímica de las células que infectan. El acierto evolutivo que da lugar a un virus viable es una suerte de lotería filogenética.

Los virus son oxímoron biológico: de un lado son las formas vivas más simples (excluyendo los priones); pero por otra parte se pueden considerar la forma más evolucionada de transportar información genética.

Los virus también han adquirido las estrategias para eludir el sistema inmunitario del hospedador. Por ejemplo, una de las características más letales del virus ébola es su capacidad de paralizar la primera línea de defensa del organismo contra el patógeno, cual es la síntesis y secreción de interferón-γ. Además el virus ébola desactiva el sistema de coagulación, razón por la que se desencadenan hemorragias incontroladas. En este estadio, la segunda línea de defensa (anticuerpos) es incapaz de contrarrestar la perversa progresión de la infección.

La letalidad del virus ébola se debe a una zoonosis evolutiva en la que el virus ha pasado del murciélago frugívoro (su reservorio habitual), donde el virus no mata al animal, hasta los simios y hombres, donde su efecto es, muchas veces, letal.

Zaragoza, 29 de octubre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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