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Trasfusiones de sangre más seguras

publicado a la‎(s)‎ 18 de dic. de 2014 12:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

TRASFUSIONES DE SANGRE MÁS SEGURAS

El martes, 16 de diciembre (2014) la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana ha autorizado un nuevo sistema para hacer más seguras las trasfusiones de sangre o plasma. Este nuevo tratamiento del plasma, denominado Intercept Blood System®, ha sido desarrollado y patentado por Cerus (estrictamente, Cerus Corporation Concord).

En la actualidad se está realizando un ensayo clínico con este nuevo sistema en varios países del oeste de África administrando plasma de supervivientes de la infección por el virus ébola como posible tratamiento para personas infectadas, un procedimiento que se denomina inmunoterapia pasiva, cuyo interés ha aumentado tras la interrupción del ensayo clínico de una posible vacuna contra el virus ébola.

Algunos expertos dudan que Intercept Blood System® sea útil en países desarrollados donde los protocolos de seguridad que se siguen con las donaciones de sangre se consideran suficientemente seguros. Esta nueva técnica incrementaría los costes innecesariamente. Se debe tener en cuenta que la donación de sangre no es un negocio lucrativo.

En la actualidad una unidad de plasma[1] tiene un coste de aproximadamente $30; si se aplicase la nueva técnica su precio se duplicaría.

Cerus espera recibir en breve plazo la autorización para las trasfusiones de plaquetas. Una unidad de concentrado de plaquetas tiene un coste aproximado de $500, y, con la nueva técnica, cada unidad se incrementaría en unos $50 adicionales.

Intercept Blood System® se fundamenta en añadir amotosalén (un compuesto fotoactivo con estructura de psoraleno) al plasma o a los concentrados de plaquetas, exponiéndolo a continuación a radiación UVA (ultravioleta-A). La radiación da lugar a la unión covalente de amotosalén a las moléculas de ADN o ARN presentes en la muestra, imposibilitando la replicación de potenciales bacterias, virus u otras partículas infecciosas conteniendo ácidos nucleicos. El plasma y los concentrados de plaquetas no contienen ácidos nucleicos, por lo que no resultan afectadas, al menos teóricamente.

La interacción de amotosalén con ADN o ARN es muy específica, ocurriendo incluso con concentraciones mínimas de ácidos nucleicos. En un principio amotosalén se intercala inespecíficamente en la estructura del ácido nucleico. La energía aportada por la radiación ultravioleta-A (UVA) da lugar a la formación de enlaces fijos (covalentes) que bloquean el ADN o ARN impidiendo su replicación.

Amotosalén pertenece a una familia de compuestos fotoactivos denominados psoralenos (comparten la estructura de tres anillos fusionados).

Los psoralenos se encuentran en la naturaleza en una variedad de plantas y alimentos (lima, apio, chirivía[2]). Existen textos muy antiguos en que los extractos de plantas que los contienen se usaban para el tratamiento del vitíligo[3] y la psoriasis. Hoy día, el «8-metoxi-psoraleno» asociado a radiación ultravioleta-A (UVA)[4] se utiliza en el tratamiento de la psoriasis; así como, ex vivo[5], en la terapia de los linfomas cutáneos de células T[6].

De los muchos derivados del psoraleno que se ensayaron en el tratamiento del plasma y concentrados de plaquetas, se optó por amotosalén  en razón de su eficacia frente a bacterias y virus patógenos, junto a sus mínimos efectos sobre las propiedades del plasma y las plaquetas.

En su nota de autorización la F.D.A. advierte que Intercept Blood System® no ha sido plenamente probado. Este sistema funciona bien para virus como el V.I.H., hepatitis b y el Virus de la Fiebre del Oeste del Nilo; pero gérmenes infecciosos, como el parvovirus B19 y algunas esporas bacterianas no son destruidas.

Cerus aclara que durante el proceso se produce una mínima, clínicamente no importante, destrucción de plaquetas. Este sistema se usa en Europa desde hace varios años, y ha demostrado ser seguro. Cerus declaró ingresos de 26,8 millones de dólares ($26.8 millones) en los primeros nueve meses de 2014, pero todavía tiene una pérdidas de 18,6 millones de dólares ($18.6 millones) en su cuenta de resultados. La autorización de Intercept Blood System, el martes 16 de diciembre (2014) hizo aumentar su cotización en bolsa (Wall Street) de las acciones de Cerus un 20%.

Los derivados hemáticos, como las inmunoglobulinas y los factores de coagulación, se obtienen a partir de donaciones de plasma. En su proceso de aislamiento y purificación, la inactivación de patógenos (conocidos y potenciales) es una de las etapas más importantes. Con Intercept Blood System® esta fase del proceso se podría llevar a cabo en los bancos de sangre.

Según algunos expertos, este procedimiento podría ser más útil en áreas carentes de un suministro seguro de muestras de sangre. El mejor ejemplo es el citado al comienzo del artículo: la sangre extraída de supervivientes del virus ébola para, una vez centrifugada, administrar unidades de plasma[7] conteniendo anticuerpos contra el virus a personas infectadas (inmunoterapia pasiva).

El actual estudio clínico en el oeste de África con Intercept Blood System® está financiado por Bill and Melinda Gates Foundation.

Intercept Blood System® se está ensayando actualmente en la Emory University[8] para tratar las donaciones de sangre de supervivientes de la infección por ébola. Se debería emplear también para tratar las donaciones con las que se preparan los derivados de plaquetas en Puerto Rico, donde otro virus hemorrágico, el dengue, tiene un cierto grado de endemismo.

Cerus, cuya sede está en Concord, California, Estados Unidos, inició su andadura en el año 1991, después que uno de sus fundadores, un hematólogo, dio cuenta que pacientes con hemofilia estaban desarrollando SIDA debido a la administración de factores de coagulación preparados a partir de plasma.

[1] La sangre sin las células y elementos formes (hematíes) constituye el plasma.

[2] La chirivía es una hortaliza muy similar a la zanahoria

[3] Vitíligo: aparición de máculas blanquecinas simétricas en la piel, a veces idiopáticas (auto-inmunes), y otras secundarias a patología tiroidea o anemia perniciosa.

[4] El tratamiento con «8-metoxipsoraleno» + radiación UVA se denomina PUVA

[5] Ex vivo, se refiere a que se extraen las células del paciente, modificándose genéticamente para, una vez corregido el defecto genético, volver a inyectarlas en el enfermo.

[6] Los linfomas cutáneos de células T incluyen: micosis fungoides y el síndrome de Sézary.

[7] También denominado «plasma covalescente»

[8] El hospital adscrito a la Emory University recibió a los dos primeros norteamericanos infectados en Liberia y  Sierra Leona.  Ambos pacientes, tratados ZMapp® sobrevivieron a la infección.

Zaragoza, 19 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Informe técnico sobre clorhidrato de memantina

publicado a la‎(s)‎ 18 de dic. de 2014 1:17 por Lopeztricas Jose-Manuel

INFORME TÉCNICO SOBRE CLORHIDRATO DE MEMANTINA



Memantina (como clorhidrato), comercializada con diversos nombres [Ebixa®, Axura®, Nameda®, Akatinol®] es un antagonista no-competitivo, de moderada afinidad, del receptor voltaje-dependiente NMDA[1]. Memantina inhibe el flujo de Ca2+ a través del canal asociado al receptor NMDA. Está autorizado para los estadios moderado a grave de la enfermedad de alzhéimer.



MECANISMO DE ACCIÓN

Memantina es un derivado de la amantadina que bloquea el receptor NMDA de un modo similar al Mg. Memantina se une al receptor en un lugar próximo, o idéntico, al que se une el magnesio. El bloqueo de este receptor da lugar a una inhibición dependiente del voltaje de la entrada de Ca2+.



El “tiempo de permanencia” de Memantina en el receptor es más prolongado que el del Mg. En el caso de la Memantina, para se produzca la unión al receptor se requiere la activación previa por la unión de su ligando fisiológico, el glutamato. Por esta razón Memantina es un «antagonista no-competitivo».

Memantina tiene menor afinidad por el receptor NMDA (>500 nmol/L) que otros antagonistas como dizocilpina (<100 nmol/L) o fenciclidina. [Ambos antagonistas dan lugar a muy grave toxicidad neuroconductual]. Por esta razón (baja afinidad por el receptor), Memantina no deteriora la plasticidad de la transmisión neuronal, dejando sin bloquear entre un 15% y un 20% de los receptores NMDA. Ello permite la transmisión nerviosa y el aprendizaje.

ALGUNOS PARÁMETROS CINÉTICOS DE INTERÉS

La memantina (formulada para administración oral) tiene una biodisponibilidad próxima al 100%.

Las concentraciones de equilibrio (steady state) se alcanzan al cabo de dos semanas de instaurar la pauta de mantenimiento (10mg b.i.d.[2]), manteniéndose las concentraciones en el rango 70 a 150mcg/L.

El AUC[3] ≈ 1.800 mcg x hora/L, tras cuatro semanas de tratamiento.

Memantina se excreta de manera mayoritaria por vía renal, principalmente en forma inalterada, y una pequeña fracción metabolizada por conjugación con ácido glucurónico, hidroxilación y N-oxidación.

La vida plasmática media terminal (en la fase de eliminación) [T1/2, β] se halla en el rango 60 a 100 horas. El aclaramiento renal (estudios en voluntarios sanos) es 70ml/minuto/m2.

EFECTOS ADVERSOS[4]

Efecto adverso

Memantina

% pacientes

Placebo

% pacientes

Agitación

6,4

9,9

Vértigo

6,3

5,6

Injuria accidental

5,7

7,0

Caídas

5,5

6,2

Cefalea

5,2

3,9

Confusión

4,7

4,1

Estreñimiento

4,6

2,6

Diarrea

4,4

4,6

Síntomas gripales

4,1

3,9

Hipertensión

4,0

2,6

POSOLOGÍA

Memantina (como clorhidrato) está autorizado para su prescripción en pacientes con demencia de alzhéimer en las fases moderada a grave, tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea.

El tratamiento ha de comenzar con 5mg q.d.[5], incrementando a 10mg q.d. al cabo de 1 o 2 semanas; modificando la posología hasta 10mg b.i.d.[6] que constituye la pauta habitual de mantenimiento, además de ser la dosis máxima.

VALORACIÓN DE LA MEMANTINA EN EL CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alöis Alzheimer no se suele diagnosticar hasta que los síntomas se han hecho evidentes. En parte es lógico. Es difícil comunicar de modo indubitado un diagnóstico de alzhéimer (no existe una prueba diagnóstica específica) y para el paciente y su familia resulta penoso asumir la nueva situación. Sin embargo, la medicación disponible consigue sus mayores efectos en los estadios tempranos de la enfermedad. Su eficacia es casi inversamente proporcional a la progresión del deterioro cognitivo.

Las escalas que “miden” la capacidad de llevar a cabo las tareas cotidianas son relativamente útiles cuando el deterioro cognitivo y funcional es limitado; su utilidad se pierde conforme progresa la demencia. Una de las escalas más utilizadas es la conocida como MMSE (acrónimo de Mini-Mental State Examination).

Durante la valoración de un enfermo de alzhéimer es fundamental la atención a las personas (familiares o cuidadores) que lo asisten cotidianamente. Se ha observado que el estrés del cuidador desencadena, o agrava, la agitación, psicosis o depresión del paciente.

Hasta la comercialización de la memantina, el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer se ha basado en los «inhibidores del enzima acetilcolinesterasa» (donepezilo, rivastigmina y galantamina). Estos medicamentos aumentan las concentraciones del neurotransmisor acetilcolina en el tejido nervioso. Los «inhibidores del enzima acetilcolinesterasa» muestran una eficacia ligeramente superior al placebo en el estado cognitivo del enfermo[7]. Alrededor de uno de cada tres pacientes tratados con «inhibidores del enzima acetilcolinesterasa» continúan empeorando a pesar del tratamiento. Además, los fármacos de este grupo dan lugar a efectos adversos tales como náusea, vómito, vértigo, diarrea y anorexia, que limitan su utilización. La valoración inicial de estos medicamentos fue demasiado entusiasta. La experiencia ha enseñado que los «inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa» muestran una eficacia apenas superior al placebo, y la información acerca de su eficacia en las fases avanzadas de la demencia de alzhéimer es limitada.

Diversas líneas de investigación tratan de encontrar el talón de Aquiles de esta enfermedad neurodegenerativa. Citemos algunas:

1.      Inhibición de la formación de proteína amiloide (mediante enzimas secretasas tipo β y γ)

2.      Desarrollo de anticuerpos contra la proteína amiloide-β (inmunoterapia β-amiloide[8])

3.      Bloqueo de la hiperfosforilación de la proteína τ

4.      Prevención del estrés oxidativo

5.      Disminución de la neuroinflamación

6.      Regulación del metabolismo lípido

7.      Regeneración neuronal

8.      Estimulación neurotrófica

Memantina se registró en la entonces República Federal de Alemania en el año 1978 para el tratamiento de diversas patologías del Sistema Nervioso Central. Hasta finales de la década de 1980 no se reconoció su actividad como antagonista del receptor NMDA (acrónimo de N-Methyl-D-Aspartate). En base a su mecanismo de acción, su uso fue autorizado en Alemania para el tratamiento de la isquemia cerebral asociada a la enfermedad de alzhéimer.

Memantina mejora la función cognitiva pero no el status global en pacientes con demencia vascular leve a moderada (respuesta favorable cuando se usa la escala ADASCOG, pero no cuando la valoración se lleva a cabo siguiendo las escalas CGI-C[9] o CIBIS-Plus).

La Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana exige para autorizar cualquier nuevo fármaco para la enfermedad de Alzhéimer que:

a)      Demuestre una ventaja respecto al placebo en la mejora de la función cognitiva[10] (estudios clínicos usando escalas estandarizadas)

b)      Demuestre una mejora del status global del paciente (estudios que confirmen eficacia clínica)

Los meta-análisis de los estudios llevados a cabo con memantina demuestran un efecto beneficioso de los siguientes parámetros: status global, cognición y conducta. Más específicamente: en pacientes con enfermedad de alzhéimer moderada a grave, se evidencia mejoría de los tres parámetros, mientras en pacientes con estadios entre leve y moderado, no se observa mejoría en las escalas de valoración conductual.

Se puede concluir a partir de los resultados de ensayos clínicos que memantina oral, bien en régimen de monoterapia o asociada a «inhibidores del enzima acetilcolinesterasa» se tolera bien, al menos durante 52 semanas (tiempo máximo de monitorización en los estudios clínicos).

En ensayos clínicos con una duración de 12 a 28 semanas, memantina modificó favorablemente el deterioro sintomático (status global, cognición y conducta) en pacientes con enfermedad de alzhéimer catalogada de moderada a grave.

[1] NMDA, acrónimo en inglés de N-Methyl-D-Aspartate

[2] b.i.d. (bis in die) (dos veces al día)

[3] AUC, acrónimo en inglés de Area Under Curve que representa la cantidad total de fármaco disponible en el organismo.

[4] European Medicines Agengy. European Public Assessment Report: procedural steps taken and scientific information after authorisation.

[5] q.d.: quaque díe (una vez al día)

[6] b.i.d.: bis in die (dos veces al día)

[7] Estado cognitivo del enfermo medido por las escalas ADASCOG (Alzheimer Disease Assessment Scale cognitive) y CIBIS-Plus (Clinicians Interview Based Impression of Severity-Plus).

[8] La inmunoterapia β-amiloide se ha interrumpido por el riesgo de meningoencefalitis (~6% de los pacientes).

[9] Escala CGI-C: Clinical Global Impression of Change

[10] La disfunción cognitiva es una manifestación subyacente a la demencia

Zaragoza, 18 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Estrategias frente a los medicamentos genéricos

publicado a la‎(s)‎ 17 de dic. de 2014 1:17 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESTRATEGIA FRENTE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS



Un juzgado federal norteamericano ha dictado una sentencia en base a la cual la compañía farmacéutica Actavis debe interrumpir sus estratagemas dirigidas a bloquear la comercialización de versiones genéricas de su fármaco Nameda® (clorhidrato de memantina[1]) para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Alöis Alzheimer. Las argucias del laboratorio iban dirigidas a derivar las prescripciones de la preparación de «Nameda® de liberación inmediata» hacia una versión «de liberación retardada» (Nameda XR®) que mantiene vigente la protección de patente.



[En España el clorhidrato de memantina se comercializa como Ebixa® en las siguientes presentaciones: «comprimidos recubiertos de liberación inmediata de 10mg»; «comprimidos recubiertos de liberación inmediata de 20mg»; «solución oral de 100ml (10mg/ml)»; y un envase para el ajuste escalonado de la dosificación contiendo comprimidos de 5mg, 10mg, 15mg y 20mg. Se comercializan también diversas versiones genéricas de clorhidrato de memantina].

El interdicto, dado a conocer el jueves 11 de diciembre (2014), representa una victoria para la Abogacía General de New York, que presentó una demanda fundamentada en la Ley Antimonopolio contra Actavis el pasado mes de septiembre acusando a la compañía farmacéutica de modificar la forma farmacéutica de su medicamento Nameda® con el fin de frustrar la competencia de las versiones genéricas de clorhidrato de memantina.

El abogado general de New York, Eric T. Schneiderman, declaró que la decisión del tribunal quiere enviar a las compañías farmacéuticas el mensaje de que no pueden priorizar ilegalmente los beneficios a costa de los pacientes.

La decisión fue comunicada por el juez Robert W. Sweet, en el juzgado de la Corte Federal de Manhattan, New York, pero el texto de la resolución no se conoce íntegramente porque contiene información considerada confidencial.

Brent Saunder, responsable ejecutivo de Actavis, afirmó en una declaración que la compañía farmacéutica estaba “desencantada por una decisión sin precedentes” afirmando a continuación que “estaban preparados para mantener su posicionamiento en el mercado farmacéutico, minimizando el impacto del dictamen judicial”. No obstante, Actavis apelará el interdicto del tribunal.

El mercado de fármacos genéricos se sostiene por un conjunto de normativas y leyes que obligan a los farmacéuticos a sustituir las prescripciones de medicamentos originales por las versiones genéricas, más baratas. Sin embargo, si el nombre del medicamento “de marca” es distinto, no se puede llevar a cabo la sustitución. Nameda®, en su versión convencional, contiene comprimidos de 7mg que han de tomarse dos veces al día. Esta es la formulación galénica que encarará la introducción de versiones genéricas a partir del próximo mes de julio de 2015. Actavis® pretende cambiar todas las prescripciones a la nueva formulación Nameda XR® que contiene cápsulas de 28mg que han de tomarse una vez al día.

El argumento del fabricante es que la nueva formulación que permite una única administración diaria es ventajosa para la adherencia al tratamiento de los pacientes. Es verdad, pero la razón principal es que los fabricantes de genéricos solo pueden comercializar la formulación de liberación inmediata (que ha de administrarse dos veces al día), la única cuya patente ha vencido.

Actavis planeó en un principio interrumpir las ventas de la preparación de «Nameda® de liberación inmediata» en agosto de este año, 2014. Sin embargo, la imposibilidad de disponer de la nueva galénica «de liberación retardada» (Nameda XR®) pospuso la decisión primero hasta otoño (2014), y, más tarde, hasta enero de 2015. La decisión del tribunal (14 de diciembre de 2014) le obliga a continuar fabricando la versión de Nameda® «de liberación inmediata» sine die.

Tras la presentación de la demanda judicial por la Fiscalía de New York en septiembre, Actavis declaró en octubre que una resolución como la que ahora se ha dado a conocer causaría un grave e innecesario perjuicio, incrementando los costes, al tener que mantener dos líneas de fabricación de clorhidrato de memantina, una formulación galénica «de liberación inmediata» (Nameda®) – en competición con versiones genéricas -, y otra formulación «de liberación retardada» (Nameda XR®).

Actavis ha sido históricamente un laboratorio fabricante de medicamentos genéricos, pero su estrategia comercial ha cambiado a favor de los fármacos “de marca”, en parte por la política de adquisiciones. Un ejemplo es el propio fármaco Nameda®, desarrollado inicialmente por Forest Laboratories.

Las ventas de Nameda® excedieron 1,5 billones de dólares. El medicamento en Estados Unidos tiene un coste mensual de $300.

Este es un ejemplo de las estrategias de los laboratorios farmacéuticos para luchar contra la competencia de los fabricantes de versiones genéricas de sus medicamentos más rentables.


[1] Consultar “informe técnico sobre clorhidrato de memantina” en la página web www.info-farmacia.com

Zaragoza, 17 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Ketamina como medicamento antidepresivo

publicado a la‎(s)‎ 16 de dic. de 2014 1:14 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 16 de dic. de 2014 1:17 ]

KETAMINA COMO MEDICAMENTO ANTIDEPRESIVO

Ketamina clorhidrato: ¿nos hallamos ante un nuevo tratamiento para la depresión o frente a un alucinógeno peligroso? El medicamento es conocido como Ketamina en el ámbito farmacéutico, y Special K (y otros nombres) en su utilización como droga ilícita.

Diversos ensayos llevados a cabo en prestigiosos centros tales como la Universidad de Yale, el hospital Mount Sinai, New York, y el National Institute of Mental Health, sugieren que la Ketamina puede ser útil para el tratamiento de la depresión refractaria a la medicación habitual.

Además la Ketamina logra una mejoría sintomática de la depresión al cabo de unas horas de instaurar el tratamiento[1], a diferencia de los antidepresivos convencionales, cuyos efectos beneficiosos se postergan durante varias semanas.

Algunos psiquiatras declaran que el medicamento no ha sido suficientemente estudiado para recomendar su utilización generalizada en patología depresiva. Muchos gabinetes de psiquiatría suelen cobrar cientos de dólares por cada sesión (la Ketamina comercializada se administra por inyección intravenosa), debiendo repetirse el tratamiento con una frecuencia variable que, en función de la respuesta del paciente puede variar de bisemanal a bimensual. La falta de ensayos clínicos conlleva que no se conozcan los riesgos potenciales a largo plazo.

La industria farmacéutica ha puesto en marcha varias líneas de investigación con objeto de desarrollar análogos que remeden el mecanismo de acción de la Ketamina, pero carezcan de efectos adversos alucinatorios que muchos adictos describen como “experiencias extracorpóreas” (una manifestación psicótica).

El martes, 9 de diciembre (2014) durante una conferencia en Phoenix, una compañía farmacéutica privada, Naurex[2], presentó un estudio llevado a cabo con 400 pacientes, en el que no se notificaron efectos adversos de tipo psicótico. El fármaco presentado, GLYX-13, mostró que la mitad de los pacientes conseguían una notable mejoría de su enfermedad depresiva.

Harry M. Tracy, editor de la revista médica NeuroPerspective dedicada a la innovación farmacológica en enfermedades del Sistema Nervioso Central, declaró que la Ketamina «es el más prometedor fármaco para la depresión, bajo criterios de eficacia y durabilidad».

Naurex, con sede en Evanston, Illinois, Estados Unidos, iniciará el ensayo clínico fase 3 con su fármaco GLYX-13, el año próximo (2015) y prevé recibir la autorización de la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana hacia el año 2019.

GLYX-13 se administra por inyección intravenosa con una frecuencia semanal o bisemanal, tras un período inicial en que las administraciones deben llevarse a cabo con mayor frecuencia. El fabricante, Naurex, está investigando una galénica que permita una administración oral del medicamento. En este sentido, Cerecor, una compañía privada de Baltimore, prevé dar a conocer en fechas próximas los resultados de un estudio con una preparación oral.

Johnson & Jonhson está llevando a cabo un ensayo con Esketamina, un derivado de la Ketamina en formulación nasal.

AstraZeneca abandonó una línea de investigación con un análogo de la Ketamina tras los poco alentadores resultados de un ensayo clínico.

Ketamina está autorizada como anestésico. Y aprovechando esta circunstancia, muchos médicos y pacientes han decidido usarlo para tratar la depresión, a pesar de que su eficacia en esta indicación no está suficientemente contrastada. Algunas clínicas cobran a los pacientes entre $300 y $1,000 por cada sesión de tratamiento. Al principio la Ketamina se administra cada pocos días; más adelante la administración es menos frecuente, de bisemanal a bimensual.

Hay que recordar que, hoy por hoy, se trata de un tratamiento experimental asociado a riesgos potenciales y de eficacia insuficientemente contrastada.

En un editorial reciente, Dominic A. Sisti, profesor asistente de Ética Médica en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, hace hincapié que se está actuando con dudosa ética en una población especialmente vulnerable.

Además de los efectos adversos de tipo psicótico, la Ketamina puede elevar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, si bien en algunos casos estos “efectos adversos” pueden ser útiles. El empleo continuado conlleva, además, un deterioro de la actividad mental.

La Ketamina no es comercialmente atractiva para la industria farmacéutica dado que es ya un fármaco genérico y, en consecuencia, no patentable. Su comercialización iría en detrimento de otros medicamentos antidepresivos, algunos de ellos verdaderos blockbusters.

Otro argumento contrario a su utilización es consecuencia de los riesgos del empleo a largo plazo de Ketamina, aun cuando las dosis antidepresivas son mucho más bajas que las dosis anestésicas y las empleadas por los consumidores ilícitos del fármaco.

El tratamiento de la depresión se ha basado, desde el descubrimiento de las primeras moléculas antidepresivas hace 60 años, en lograr el aumento de las concentraciones cerebrales de una o varias aminas neurotransmisoras, fundamentalmente serotonina (5-hidroxitriptamina) y, en menor medida adrenalina, noradrenalina y dopamina.

La Ketamina actúa a través de un novedoso mecanismo de acción antidepresivo: bloqueo de los receptores cerebrales para el NMDA (N-Metil-D-Aspartato). Este receptor interacciona con un neurotransmisor denominado glutamato. Lo que acontece más allá del bloqueo de este receptor apenas se ha descifrado.

Algunos expertos en el estudio de la Ketamina, tal es el caso de John H. Krystal, responsable de Psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, afirman que los efectos antidepresivos del fármaco se manifiestan tras la resolución de los efectos adversos.

El fármaco desarrollado por Naurex (GLYX-13) parece obviar los efectos adversos de la Ketamina, tal vez porque no es un antagonista puro del receptor NMDA.

El principal obstáculo para la utilización rutinaria de Ketamina como antidepresivo no son sus efectos adversos, sino que el efecto terapéutico antidepresivo desaparece con prontitud tras la administración. Para soslayar este problema algunas clínicas están suministrando una preparación elaborada en farmacias a base de cápsulas de Ketamina para uso oral. Sin embargo este proceder contraviene la práctica habitual de monitorizar la administración de Ketamina.

[1] Cryan JF., O’Learty OF. A Glutamate Pathway to Faster-Acting Antidepressants? Science. 2010; 329(5994): 913-4.

Li N., Lee B., Liu R., Banasr M., Dwyer JM., Iwata M., Li X, Aghajanian G., Duman R. mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Effects of NMDA Antagonists. Science. 2010; 329(5994): 959-62.

[2] Naurex es una compañía farmacéutica con capital privado que investiga en terapias para la depresión y otras patologías del Sistema Nervioso Central habiendo patentado una clase de compuestos agonistas parciales del centro activo de glicina (GFPA, de Glycin-site Functional Partial Agonists) que modulan el receptor NMDA (N-Methyl-D-Asparate). Uno de estos compuestos es GLYX-13 potencial antidepresivo de acción rápida.

Zaragoza, 16 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Gardasil 9: nueva versión de la vacuna contra el papiloma vírico humano

publicado a la‎(s)‎ 16 de dic. de 2014 0:44 por Lopeztricas Jose-Manuel

GARDASIL 9: NUEVA VERSIÓN DE LA VACUNA CONTRA EL PAPILOMA VÍRICO HUMANO

El miércoles, 10 de diciembre (2014) la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana autorizó a Merck[1] la comercialización de una versión actualizada de Gardasil®, la vacuna que protege contra los serotipos[2] del virus del papiloma humano que con mayor frecuencia causan neoplasias del aparato genital femenino décadas después del primer contagio durante la adolescencia.

La vacuna original (Gardasil®) comercializada en el año 2006 era tetravalente para el  virus del papiloma humano (serotipos 6, 11, 16 y 18). La nueva versión denominada Gardasil 9®, protege frente a nueve serotipos del mismo virus (serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58).

Gardasil 9® protege frente al 90% aproximadamente de los cánceres femeninos (vaginales[3], de cuello uterino o de los genitales femeninos externos), así como cánceres anales tanto en hombres como mujeres. La adición de cinco nuevos serotipos en relación a la vacuna original incrementa la protección frente al cáncer cervical femenino (cáncer de cuello del útero) en un 20%. Se recomienda la vacunación en mujeres con edades comprendidas entre 9 y 26 años, y en varones con edades de 9 a 15 años. El protocolo de vacunación consiste en tres inyecciones administradas a lo largo de un semestre.

La autorización de Gardasil 9® se ha basado en los resultados de un extenso estudio clínico internacional en el que han participado aproximadamente 14.000 mujeres con edades entre 9 y 26 años, seronegativas para el virus de papiloma humano antes de su inclusión en el ensayo. A las participantes se les administró una de las dos versiones de Gardasil®, la tetravalente o la nueva preparación (Gardasil 9®). Esta nueva vacuna se mostró eficaz frente a los cánceres causados por los cinco serotipos (31, 33, 45, 52 y 58) adicionales en un 97%. La eficacia global[4], considerando los nueve serotipos, se estima en un 90%[5].

Debido a la baja incidencia de cáncer anal causado por los 5 serotipos adicionales, la eficacia de la preparación se ha estimado[6] en 78%, tanto en hombres como mujeres.

La eficacia en el subgrupo de edad en el rango de 9 a 15 años, en ambos sexos[7], fue medida por los títulos de anticuerpos[8] en suero.

La seguridad de Gardasil9® se evaluó en aproximadamente 13.000 hombres y mujeres. Los efectos secundarios son reacciones locales auto-limitadas, incluyendo dolor en el lugar de inyección, inflamación y enrojecimiento.

Zaragoza, 16 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza



[1] Merck es más conocida en Europa como MSD (acrónimo de Merck Sharp & Dohme).

[2] Serotipos: distinto conjunto de antígenos expresados por una misma especie bacteriana o vírica.

[3] Los cánceres vaginales habituales son de dos tipos: carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas.

[4] Determinada por los títulos de anticuerpo en suero.

[5] La protección de la primera versión de Gardasil® cuadrivalente se estima es de 78%.

[6] Datos por extrapolación a partir de la vacuna cuadrivalente.

[7] 1.200 varones y 2.800 mujeres.

[8] Similares en el grupo de edad 9-15 años que en el grupo de edad 16-26 años.

Freno al desarrollo de la vacuna contra el ébola

publicado a la‎(s)‎ 14 de dic. de 2014 12:46 por Lopeztricas Jose-Manuel

FRENO AL DESARROLLO DE LA VACUNA CONTRA EL VIRUS ÉBOLA

Un estudio clínico de una vacuna experimental contra el virus ébola, desarrollada por Merck[1], ha sido interrumpido tras notificarse varios casos de artralgias. Portavoces del Hospital Universitario de Ginebra (Confederación Helvética), donde se está llevando a cabo el ensayo clínico, han declarado que este tipo de reacciones adversas son relativamente comunes durante la administración de vacunas, y no creen que pueda suponer un grave contratiempo en el ulterior desarrollo de la vacuna contra el ébola, cuya disponibilidad es fundamental para controlar la actual epidemia en el oeste africano, así como los posibles nuevos brotes en el futuro.

En la actualidad hay dos vacunas contra el ébola en estadios iniciales de investigación que se están ensayando en voluntarios sanos. La otra vacuna está siendo desarrollada por GlaxoSmithKline en colaboración con los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Si alguna, o ambas, de estas vacunas demuestran ser seguras y eficaces[2], los Organismos Internacionales de Salud prevén iniciar los ensayos clínicos a gran escala el año próximo (2015) en los países africanos afectados por el actual brote epidémico.

La vacuna que está siendo estudiada en el Hospital Universitario de Ginebra (Suiza) fue desarrollada por la Agencia de Salud Pública de Canadá, quien entregó la licencia para su comercialización a NewLink Genetics, una pequeña compañía de biotecnología de Iowa, Estados Unidos. El mes de noviembre (2014) NewLiks Genetics vendió sus derechos a Merck, una empresa con gran infraestructura y amplia experiencia en el desarrollo de vacunas.

Responsables del Hospital Universitario de Ginebra declararon el jueves, 11 de diciembre, que desde que se inició el ensayo el 10 de noviembre, la vacuna se ha administrado a 59 voluntarios sanos, siendo muy bien tolerada en términos generales[3]. En algunos participantes se comunicaron procesos febriles y dolores musculares (mialgias) en las horas y días posteriores a la inyección. No obstante se informó previamente a los voluntarios de esta posible reacción, relativamente común tras la inyección de cualquier tipo de vacuna.

Sin embargo, cuatro de los participantes refirieron dolor articular (artralgias) en manos y pies al cabo de entre  10 y 15 días de la inyección. Estas reacciones no estaban previstas. Fue entonces cuando se decidió no continuar con el estudio, posponiéndolo hasta el 5 de enero (2015).

Las artralgias tras la administración de vacunas es una reacción muy bien documentada y no especialmente preocupante. La interrupción del ensayo es una medida estándar que permite hacer un seguimiento a los pacientes afectados y reevaluar los resultados preliminares.

La vacuna también está siendo estudiada en Canadá, Alemania, Gabón y en Estados Unidos[4]. En ninguno de estos lugares se han notificado reacciones como las observadas en el Hospital Universitario de Ginebra.

Representantes del laboratorio Merck declararon que los efectos adversos se manifestaron en los voluntarios que recibieron las dosis más elevadas. Muy probablemente el ensayo clínico continuará usando dosis más bajas de la vacuna.

Merck firmó un acuerdo con NewLink Genetics por el que pagó 30 millones de dólares por los derechos de la vacuna, comprometiéndose a pagar otros 20 millones más cuando se inicien los estudios clínicos fase 3 (los últimos estudios previos a su comercialización). La interrupción del estudio actual (fase 2) ha hecho bajar las acciones de NewLink Genetics en Wall Street un 5% (jueves, 11 de diciembre 2014).

Hasta ahora, la otra vacuna contra el virus ébola, desarrollada por GlaxoSmithKline Pharma, no ha tenido problemas de tolerancia.

Las dos vacunas contra el ébola, la diseñada por Merck y la elaborada por GlaxoSmithKline, usan distintas aproximaciones técnicas. Ambas se elaboran por ingeniería genética usando como antígeno una proteína del virus ébola. El gen que codifica esta proteína del virus del Ébola se inserta en el genoma de otro virus inocuo. El gen se expresa en este nuevo virus y la proteína codificada se expone en la superficie del virus, actuando como un antígeno que activa el sistema inmunitario para la elaboración de anticuerpos específicos contra dicha proteína y, por extensión, contra el virus ébola. Pero, mientras la vacuna de Merck usa el virus de la estomatitis vesicular[5], la vacuna de GlaxoSmithKline usa un adenovirus que causa un cuadro gripal en chimpancés pero no en humanos.

La seguridad de las vacunas es fundamental porque, una vez comercializadas, se inocularán en millones de personas, y cualquier efecto adverso, aun de muy baja prevalencia, afectaría a miles de personas.

El Department of Health and Human Service de Estados Unidos ha otorgado la concesión para el desarrollo de las vacunas contra el ébola a los preparados desarrollados por Merck y GlaxoSmithKline; así como para otra vacuna que está en una fase preliminar de investigación por Johnson & Johnson.

GAVI, acrónimo de Global Alliance for Vaccines and Immunization[6], una fundación privada en la que se hallan involucrados diversos gobiernos, compañías privadas y organismos altruistas, entre ellos la Bill and Melinda Gates Foundation, dispone de 300 millones de dólares para financiar la vacunación en países afectados.

Zaragoza, 14 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza



[1] Merck es más conocido en Europa como Merck Sharp & Dohme

[2] La eficacia medida por su capacidad de estimular el sistema inmunitario del paciente

[3] En este primer ensayo el objetivo principal es estimar la tolerancia de la vacuna.

[4] El estudio se lleva a cabo en el Walter Reed Research Center, adscrito a los National Institute of Health.

[5] El virus de la estomatitis vesicular causa una infección bucal (estomatitis) en el ganado, pero muy raramente en humanos.

[6] GAVI, se denomina actualmente Vaccine Alliance

2014, año de infamia para la infancia

publicado a la‎(s)‎ 12 de dic. de 2014 0:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

2014, AÑO DE INFAMIA PARA LA INFANCIA

El año que está terminando (2014) es uno de los peores para la infancia, según un informe hecho público por Naciones Unidas. En este informe se refleja lo que todos sabemos e ignoramos: guerra, violencia, atrocidades y enfermedad, centrada principalmente en Oriente Medio y África.

Aproximadamente 15 millones de niños se han visto involucrados en conflictos violentos en la República Centroafricana, Iraq, territorios palestinos, Sudán del Sur, Siria, Nigeria y Ucrania.

Alrededor de 230 millones de niños viven en áreas desgarradas por conflictos armados. Muchas de las víctimas infantiles han quedado huérfanas y desamparadas, secuestradas, torturadas, violadas, reclutadas como soldados o vendidas como esclavas. El panorama descrito en el informe es devastador. No se recuerda en tiempos recientes una brutalidad tan extrema centrada deliberadamente en la infancia.

En el reportaje de Unicef se describe por ejemplo como en la República Centroafricana, un país que bordea la anarquía, hay alrededor de 2,3 millones de niños afectados, y unos 100.000 han sido obligados a integrarse en grupos armados.

En la franja de Gaza, a lo largo de 50 días durante el pasado verano, el conflicto con Israel (no una guerra sensu stricto sino un castigo deliberado por parte del ejército israelí tras el secuestro y asesinato de varios soldados judíos) 538 niños han muerto, 3.370 han resultado heridos y 54.000 han perdido su hogar.

El prolongado conflicto en Siria, con su extensión a regiones fronterizas de Iraq, y la llegada del autodenominado Estado Islámico, ha llevado acarreado que 10 millones de niños hayan visto gravemente alterada su existencia, 7,3 millones en Siria y 2,7 millones en las regiones del norte de Iraq.

En Sudán del Sur, el país más joven del planeta, que se independizó del resto de Sudán en 2011, la guerra civil  que surgió tras un breve período de paz y relativo optimismo, trajo  hambruna, refugiados y muerte. Más de 750.000 niños se han visto desplazados a campos de refugiados en el propio país, 320.000 han buscado amparo en países vecinos, y alrededor de 235.000 niños de menos de 5 años han padecido malnutrición grave (kwashiorkor, término que se traduce como “niño destetado” en el sentido de profundamente malnutrido, al verse desplazado de la lactancia por la llegada al mundo de un hermano).

Y todos recordamos la todavía inconclusa, pero actualmente ignorada, crisis del ébola en los países del occidente africano (sobre todo Sierra Leona y Liberia) que ha dejado huérfanos a miles de niños y ha interrumpido la escolarización de más de 5 millones.

Cuando alguna de estas crisis ha tenido repercusión informativa en nuestros países, lo han sido por motivaciones políticas (conflictos de Gaza y Ucrania) o por el temor a vernos afectados (crisis del ébola). Otros, como la crisis de Sudán del Sur, apenas han despertado interés.

Además de las crisis citadas, hay otras que, por crónicas, no despiertan ya nuestra atención, tales como Afganistán, República Democrática del Congo, Paquistán, Somalia o Yemen.

Y no queremos olvidar otras que, no por menos graves, son también dolientes por proximidad; esta que aflige social, moral y económicamente a nuestro propio país.

Zaragoza, 12 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Bacterias multirresistentes matan a decenas de miles de niños en India

publicado a la‎(s)‎ 11 de dic. de 2014 0:17 por Lopeztricas Jose-Manuel

BACTERIAS MULTIRRESISTENTES MATAN A MILES DE NIÑOS EN INDIA

Decenas de miles de recién nacidos están muriendo en India debido a infecciones por gérmenes refractarios a todos los antibióticos disponibles. La situación se circunscribe a una región donde vive (malvive) una sexta parte de la humanidad, pero existe el riesgo que estas bacterias resistentes a prácticamente todos los antibióticos disponibles hoy día terminen por extenderse a los países desarrollados.

Según estimaciones independientes, durante el último año más de 58.000 niños muy pequeños han muerto por sepsis y neumonía. La cifra es ofensiva a ojos occidentales, pero relativamente modesta si se tiene en cuenta que cada año fallecen en India alrededor de 800.000 recién nacidos. Esto significa que una tercera parte de todas las muertes neonatales a escala global se producen en la Federación India. Además, este nuevo problema puede dar al traste con los esfuerzos que se están llevando a cabo para reducir los índices de mortalidad infantil, una de las principales prioridades de Salud Global.

En palabras del Dr. Vinod Paul, director de All India Institute of Medical Sciences, y responsable del estudio, la reducción de la mortandad infantil precisa un tratamiento rápido, resolutivo y eficaz de sepsis y neumonías neonatales.

Hace un lustro estos graves cuadros clínicos eran muy raros. Sin embargo, casi el 100% de las cepas bacterianas aisladas de niños con estas infecciones son resistentes a todos los medicamentos antibacterianos.

La muerte de los niños es solo una parte del problema. Desde el año 2001 los microbiólogos están constatando el crecimiento de bacterias multirresistentes, tanto en fómites (suelo, agua, animales) como en mujeres que, al quedar embarazadas, contagian a sus fetos, con el resultado de abortos o neonatos que nacen con graves infecciones sanguíneas (sepsis) o respiratorias (neumonías).

Los recién nacidos son especialmente vulnerables porque sus sistemas inmunitarios son frágiles. Sin embargo, el problema de infecciones por estas bacterias multirresistentes no se circunscribe a neonatos. Uppalapu Shrinivas, uno de los más famosos músicos indios falleció el 19 de septiembre (2014) a los 45 años víctima de una de estas graves infecciones.

La gravísima situación sanitaria en India, junto a la utilización descontrolada de antibióticos ha creado un verdadero tsunami de resistencia antibiótica que amenaza con extenderse a todo el planeta. En este sentido se han aislado bacterias portadoras del código genético identificado como NDM1 (acrónimo de New Delhi Metalo-β-lactamasas tipo 1) en países tan diversos como Francia, Japón, Omán y Estados Unidos.

La situación actual es resultado de décadas de excesiva utilización de antibióticos factor inductivo favorecedor de mutaciones bacterianas que han tornado inútiles moléculas prodigiosas, probablemente el mayor avance del siglo XX en términos de salud pública.

Los países con bajos estándares de desarrollo tienen índices de resistencia antimicrobiana superiores a la de los países desarrollados. En este sentido, el caso de la Federación India es paradigmático.

La expansión de estas bacterias en India está vinculado a las pésimas condiciones sanitarias: las aguas residuales no suelen ser tratadas y el número de inodoros es ridículo para la población (más de 1.200 millones de personas). La frecuencia de cuadros diarreicos es enorme, prescribiéndose antibióticos de manera incontrolada. El pasado 2 de octubre (2014) el gobierno indio presidido por Narendra Modi inició una campaña para construir inodoros y concienciar acerca de la importancia de adoptar hábitos básicos de higiene. Pero la tarea, que implica profundos cambios de costumbres en amplias capas de población, es inmensa.

La ausencia de higiene e infraestructuras sanitarias fuerza a muchos médicos y farmacéuticos a prescribir y dispensar antibióticos para disminuir la frecuencia de infecciones. La consecuencia es una presión de selección positiva hacia bacterias resistentes, siendo por ahora los recién nacidos, inmunológicamente más vulnerables, quienes están pagando el precio más elevado en términos de supervivencia, al enfrentarse a sepsis y neumonías intratables.

Algunos expertos afirman que estas bacterias inmunes a casi cualquier antibiótico han creado colonias en hospitales, dando lugar a las temidas infecciones nosocomiales (hospitalarias). Sin embargo, en India estas colonias bacterianas han “saltado” del restringido medio hospitalario a la comunidad. Probablemente, la elevada mortandad neonatal por sepsis y neumonías hay que buscarla en colonias bacterianas que prosperan en el tracto genital femenino.

Un estudio de campo realizado en hospitales estatales que incluyó a más de 12.000 recién nacidos a los que se catalogó como “de alto riesgo” mostró que el 70% de las infecciones eran resistentes a los antibióticos más potentes y valiosos en estas situaciones. Este extenso estudio confirmó los resultados de otros muchos realizados a menor escala.

Sin embargo, el gobierno indio trata de controlar el problema evitando generar alarmas que podrían perjudicar su importante industria turística.

Los efectos de las bacterias resistentes a antibióticos en el tratamiento de enfermedades son trascendentes. Tomemos el ejemplo de la tuberculosis. India tiene la mayor prevalencia mundial de esta enfermedad infecciosa. Diversos estudios genéticos han evidenciado que alrededor del 10% de enfermos no tratados en lugares geográficamente muy distantes, como Mumbai (Bombay) y Sikkim, tienen infecciones resistentes a la quimioterapia habitual. Estas personas actúan como vectores de las cepas resistentes. Según expertos, a menos que se actúe con prontitud y eficiencia, la tuberculosis en India puede llegar a ser intratable.

Los hospitales indios han sido durante años verdaderas factorías de bacterias multirresistentes, que ahora se expanden en la comunidad. Un Programa Gubernamental con diez años de rodaje estimuló a las mujeres para que acudieran a los hospitales a dar a luz. Con ello se pretendía mejorar la atención médica alrededor del parto y primeras etapas del puerperio. Se estima que actualmente más del 80% de las embarazadas acude a un hospital para dar a luz. Sin embargo, las salas de maternidad no se han adecuado a esta nueva exigencia, obligando a compartir cama (es frecuente que dos o tres parturientas compartan una misma cama), facilitando la expansión de infecciones.

Por otra parte, los hospitales en muchos lugares de India son muy deficitarios en medidas higiénicas. Un estudio financiado por Unicef en 94 hospitales de distrito y centros de salud en Rajasthan, halló que el 70% tenían el agua contaminada, casi el 80% no disponían de jabón para el lavado de manos, y el 67% tenía baños no higiénicos. A esta situación muchos médicos responden mediante una prescripción masiva de antibióticos. [Unicef es el apócope en inglés de United Nations Children’s Fund].

Un ejemplo de práctica errónea se halla en Haryana, donde casi cada recién nacido en hospital era tratado con antibióticos por vía intravenosa, con independencia de que mostrase signos infecciosos.

Las bacterias causantes de resistencia en recién nacidos en India son especies de los géneros Gram negativos Klebsiella y Acinetobacter, comunes en las defecaciones humanas no tratadas. Las infecciones por estas bacterias son prácticamente inexistentes en países desarrollados. [Algunas infecciones por Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter baumanii se presentan en enfermos hospitalizados con grave compromiso inmunológico].

Las prácticas médicas en India no son las únicas responsables del desarrollo de cepas bacterianas resistentes. Se debe considerar también la utilización indiscriminada de antibióticos con fines veterinarios en los países desarrollados. Según el Center for Disease Control and Prevention (CDC) norteamericano alrededor de dos millones de pollos y pavos contraen anualmente infecciones por bacterias resistentes en Estados Unidos. Las políticas para limitar el uso de antibióticos, tanto en Europa como Estados Unidos, han tenido sus frutos, con un número de prescripciones en el año 2010 sustancialmente menor que en el año 2000. Esta disminución de la utilización veterinaria en países desarrollados se ha visto contrarrestada con el incremento de uso en países subdesarrollados.

Las ventas de antibióticos a escala mundial aumentaron un 36% desde el año 2000 al año 2010, produciéndose el 76% de este incremento en unos pocos, aunque muy poblados países: Brasil, Rusia, India, China y Sudáfrica. En el caso de India gran parte del aumento de las prescripciones de antibióticos han sido llevadas a cabo en al ámbito de la medicina privada, a veces en connivencia con los fabricantes de estos fármacos.

El problema se ve agravado por el menor interés de la industria farmacéutica en investigación de nuevas moléculas o familias de antibióticos.

Zaragoza, 10 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Nivolumab y Pembrolizumab para el linfoma de Hodgkin, prometedores resultados

publicado a la‎(s)‎ 9 de dic. de 2014 1:52 por Lopeztricas Jose-Manuel

NIVOLUMAB Y PEMBROLIZUMAB PARA EL LINFOMA DE HODGKIN, PROMETEDORES RESULTADOS

Representación tridimensional de un anticuerpo monoclonal con estructura IgG. Las regiones en color azul y verde representan cadenas pesadas, mientras las regiones de color naranja y malva son las cadenas ligeras.


Dos trabajos, uno de ellos publicado en The New England Journal of Medicine han dado cuenta de los excelentes resultados logrados con dos anticuerpos monoclonales pertenecientes a un nuevo grupo de fármacos anticancerosos. La innovadora estrategia farmacológica se fundamenta en desbloquear la inhibición que muchos procesos cancerosos causan sobre el sistema inmunitario del enfermo. En los dos trabajos mencionados se evaluaron pacientes con linfoma de Hodgkin que habían fracasado con los tratamientos habituales. Cuando se les prescribieron estos novedosos medicamentos, se produjo la implosión de los tumores en casi la mitad de los pacientes. [Los linfomas de Hodgkin se definen como tales por la presencia de células Reed Sternberg].

Estos medicamentos ya habían mostrado excelentes resultados en el tratamiento de varios tumores sólidos, sobre todo melanoma y cánceres renales. Los fármacos de este nuevo grupo son conocidos como «inhibidores del receptor PD-1». El nuevo estudio amplía su eficacia a tumores no-sólidos, esto es, tumores hematológicos y aquellos que involucran diversas estirpes celulares derivadas de células madre de la médula ósea.

Nivolumab, desarrollado por Bristol Myers Squibb, mostró eficacia del 87%, consiguiéndose una mejoría muy estimable del proceso tumoral en 20 de los 23 pacientes con linfoma de Hodgkin que participaron en el estudio. La resolución completa de los tumores se produjo en 4 de los 23 pacientes (17%).

Pembrolizumab, de Merck, logró la resolución del proceso canceroso en el 66% de un total de 29 pacientes estudiados; lográndose la total desaparición del tumor en el 21% de los casos.

Ambos ensayos clínicos fueron fase 1, esto es, se diseñaron para valorar la seguridad de los fármacos. Es prematuro inferir una estimación de su eficacia a largo plazo, y todavía más, de su efecto sobre la supervivencia de los pacientes.

Los resultados se han hecho públicos durante la reunión anual de la American Society of Haematology, que se ha celebrado en San Francisco, California, Estados Unidos. El estudio con Nivolumab se ha publicado online en The New England Journal of Medicine.

Según datos de la American Cancer Society, dependiente del National Cancer Institute, cada año se presentan en Estados Unidos 9.200 casos de linfoma de Hodgkin, falleciendo unas 1.200 personas por esta causa, la mayoría adultos jóvenes. La prevalencia de linfoma de Hodgkin en sociedades desarrolladas es de 2,7 por cada 100.000 personas, con una mortalidad (extrapolación de la información 2009 a 2011) estimada en 0,4 por cada 100.000 personas.

Aun cuando los tratamientos habituales son bastante eficaces, alrededor de un 30% de los casos, bien son refractarios a los tratamientos actualmente disponibles o sufren recaídas tras una evolución inicialmente favorable.

Philippe Armand, del Dana-Farber Cancer Institute, presentó los resultados del estudio con Nivolumab, mientras Craig H. Moskowitz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, presentó el ensayo con Pembrolizumab. Los resultados, aunque preliminares, son esperanzadores para pacientes que han agotado otras alternativas de tratamiento, como quimioterapia, trasplante de médula ósea, o el relativamente nuevo medicamento Adcetris® (Brentuximab vedotin) de Seatle Genetics.

No se sabe durante cuánto tiempo se mantendrá la mejoría observada. En el estudio con Nivolumab, no se observó progresión de la enfermedad durante el semestre posterior al tratamiento en el 86% de los pacientes.

La yatrogenia de ambos fármacos es importante. Entre otros efectos adversos, tanto Nivolumab como Pembrolizumab pueden causar inflamación del páncreas, pulmón y/o colon. No obstante la incidencia de estos graves efectos adversos es muy baja.

 Nivolumab y Pembrolizumab bloquean la acción del receptor PD-1 (PD, de Programmed Death). La activación de este receptor, tras la unión de un ligando específico (PD-1-L), activan rutas de señalización celular que inhiben la citotoxicidad de las células T (ver esquema adjunto).  Así pues, el bloqueo farmacológico de este receptor impide la unión del ligando, “liberando” al sistema inmunitario que puede, de esta guisa, actuar contra las células malignas.

La elección del linfoma de Hodgkin tuvo que ver con el hecho de que las células neoplásicas tipo Hodgkin muestran una mutación genética (9p24.1) que da lugar a la masiva producción de las moléculas ligando del receptor PD-1. [La mutación 9p24.1 activa las rutas de señalización celular JAK (JAnus Kinase) y STAT (Signal Transduction Activation Transcription) que determinan un aumento de la síntesis del ligando del receptor PD-1].

En la conferencia donde se han dado a conocer los resultados con Nivolumab, se ha notificado que este medicamento da lugar al colapso de los linfomas no-Hodgkin en aproximadamente el 30% de los pacientes. [Los linfomas no-Hodgkin son de dos tipos: «agresivos» (de crecimiento rápido) e «indolentes» (de lenta progresión)].

Pembrolizumab, registrado por Merck como Keytruda® fue aprobado por la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana el 4 de septiembre (2014) como tratamiento del melanoma metastásico. [El laboratorio Merck es denominado fuera de Estados Unidos Merck Sharp & Dohme].

Cuando se redacta este artículo (diciembre 2014), Nivolumab (inmunoglobulina IgG4) solo está autorizado en Japón, registrado por Bristol Myers Squibb con el nombre de Opdivo®, con la indicación del tratamiento del melanoma. El laboratorio (Bristol Myers Squibb) ha solicitado su autorización a la F.D.A. norteamericana, estando pendiente de resolución.

Zaragoza, 9 de diciembre de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Joint Venture Philanthropy

publicado a la‎(s)‎ 7 de dic. de 2014 4:39 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 7 de dic. de 2014 4:45 ]

JOINT VENTURE PHILANTHROPY

Fifteen years ago (in 1999) Cystic Fibrosis Foundation took a risky gamble for a non-profit organization: to finance research undertaken by a modest pharmaceutical biotechnology company to develop effective drugs against Idiopathic Pulmonary Fibrosis.

It has been a success. The drug, Ivacaftor (1, 2, 3), is marketed as Kalydeco® [4]. From an investment of $150 million, Cystic Fibrosis Foundation will make more than $3 billion in royalties from the sale of the drug Kalydeco®. This quantity is 20 times the annual budget of the foundation.

This triumph, the greatest in purely economic terms, will boost the performance of similar projects in which associations of patients with "economically unattractive" diseases for pharmaceuticals will obtain a share of the laboratory’s profits.

It is an interesting, though risky way to encourage research, while contributing to the maintenance of these organizations of patients.

But economic interests may undermine the purpose of these associations and non-profit foundations, moving more towards the seeking of substantial profits at the expense of aid to the sick - the primary objective of their founding statutes.

Take into account that the annual cost of treatment with Kalydeco® (Ivacaftor) is approximately $300,000. This high cost of treatment is an issue with two sides: the more expensive the drug, the higher the royalties obtained by the foundation; but at the same time, public and privates health services make access to the drug difficult for an increasing number of potential patients.

Remember that in the US, the price of drugs is set by the manufacturer, and any negotiations with public or private health providers are forbidden by law.

The fact that a significant portion of the royalties from the sale of the drug goes back to the foundation should be seen as a window of opportunity for the investigation of this serious illness.

Ivacaftor (Kalydeco®), developed by Vertex Pharmaceuticals, was approved by the Food and Drug Administration (FDA) on the last day of January, 2012 (5). Ivacaftor is the first drug that treats one of the underlying causes of cystic fibrosis, slowing down the progressive deterioration of lung function.

Ivacaftor (VX-770 in preclinical named) enhancer acts as CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator), a protein complex that regulates the opening of the chloride channels of the cells lining the secretory epithelia. In patients with Cystic Fibrosis, secretions tend to accumulate in the bronchia and alveoli, are a true bacterial breeding ground, especially for Gram negative bacteria Pseudomonas aeruginosa. Patients require an almost continuous antibiotic treatment and α-dornase (6) [Pulmozyme®] (mucolytic enzyme with the same amino-acid sequence and glycosylation pattern as human deoxyribonuclease-1).

The discovery in 1989 of genetic mutations linked to cystic fibrosis opened two potential treatment options: firstly, a gene therapy (the insertion of functional cftr gene (encoding the CFTR protein), and, secondly, to restore, wholly or partially, the function of the CFTR protein.

The most common mutations (F508) lead to a failure in the intracellular processing of the CFTR precursor and/or its expression on the cell membrane. This mutation affects two out of three patients with cystic fibrosis, and no specific drug has been found so far.

Another less common mutation, known as G551D, is expressed in approximately 4% or 5% of patients, and affects the ability of the receptor (CFTR) to adopt the appropriate conformation that allows it to perform its function. Ivacaftor is the first drug to treat patients with this mutation.

Ivacaftor was approved based on two clinical studies. The first was conducted in 161 patients12 years with FEVxsecond-1 between 40% and 90% of what had been predicted (average: 64%). The second trial evaluated 52 children aged between 6 and 11 years with FEVxsecond-1 in the range 40% to 105% of what had been expected (average: 84%). Both studies lasted 48 weeks. In both trials, patients were divided randomly into two arms, respectively treated with 150mg of Ivacaftor or placebo according to a dosing regimen b.i.d. All patients receiving standard therapy including inhaled tobramycin (7) and α-dornase. In both studies FEVxsecond-1 improved after 24 weeks, and this improvement was maintained at the end of the study period (48 weeks). Another criterion for clinical improvement, such as weight gain, was also significantly higher in the study arms treated with Ivacaftor. [FEVx second-1: Forced Expiratory Volume in 1 second].

A third, and very interesting, study was conducted on 140 homozygous patients for mutation F508. These patients cannot express the CFTR on the cell membrane. All patients had a FEVxsecond-1 40%. The study compared 150 mg of Ivacaftor with a placebo, and both were administered b.i.d., and lasted 16 weeks. No superiority was observed in the arm treated with Ivacaftor compared with the placebo group.

This result was expected, since the drug can only act on the CFTR expressed on the cell membrane, but not in patients with mutations that interfere with the receptor before its intracellular processing.

Another potential Vertex Pharmaceuticals’ drug, known as VX809, is being evaluated. And other companies, like PTC Therapeutics, also have a drug in clinical study, Ataluren (Translarna®) (PCT124). Ataluren has been authorized by the European Commission, following the «positive recommendation» of the European Medicines Agency, for Duchenne Muscular Dystrophy. In the USA, Ataluren is considered an Orphan Drug, both for patients with Duchenne Muscular Dystrophy and those with Cystic Fibrosis. The mechanism of action is «Exon Skipping» (8).

The Cystic Fibrosis Foundation has decided to sell the royalties obtained from Kalydeco® to Royalty Pharma, an investment firm. Royalty Pharma became well known after administering the royalties from Northwestern University gained from the discovery of Lyrica® (Pregabalin).

In the past, foundations only supported academic research. However, these non-profit organizations have extended their associations to pharmaceutical companies, in what has been called «venture philanthropy».

Some associations of patients, such as Leukemia & Lymphoma Society, JDRF (acronym for Juvenile Diabetes Research Foundation), National Multiple Sclerosis, and foundations of patients with muscular dystrophy, have created this kind of «Joint Venture Philanthropy».

Some associations do not seek payback in economic terms, settling instead for the possibility of extending armamentaria of drugs for treating patients with certain diseases.

Until now, the reimbursement on the investment of these foundations has been minimal. The Cystic Fibrosis Foundation has broken all previous paradigms. The increase in capital of these foundations can help launch new lines of research, and also alleviate the cost of inevitable and unpredictable failures.

A risk associated with this approach is that altruistic donors (individuals or organizations) may consider their capital injection unnecessary. In the United States annual donations of more than $100 million are not surprising.

Ivacaftor is useful only in a subgroup of Cystic Fibrosis patients who have a specific genetic mutation.

The life expectancy of CF patients, currently estimated at 40 years, has doubled since the 1980s.

The first time the Cystic Fibrosis Foundation donated money was in the late 1990s. This was to Aurora Biosciences, a small pharmaceutical company in San Francisco, California, USA, to study potentially useful chemicals in the treatment of this disease.

Aurora Biosciences was acquired by Vertex Pharmaceuticals in 2001. At that time, Cystic Fibrosis was not a priority for Vertex Pharmaceuticals. The «Venture Philanthropy» between the Cystic Fibrosis Foundation and Vertex Pharmaceuticals has produced excellent results. This success is paradigmatic of a new sort of collaboration in the pharmaceutical world.

In a statement by Francis S. Collins, director of the National Institute of Health, and co-discoverer, in 1989, of the gene whose mutation is responsible for the disease, he said: "This is a spectacular example of the success that sometimes accompanies exposure to risk".

Bibliography

1.-    Pettit RS. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-modifying medications: the future of cystic fibrosis treatment. Ann Pharmacother 2012; 46: 1065-75.

2.-   Davis PB, et al. Ivacaftor. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 349-50.

3.-   Accurso FJ, et al. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. N Engl J Med 2010; 363: 1991-2003.

4.-   López Tricas, JM. Nuevo medicamento para la fibrosis quística. http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/nuevo-medicamento-para-la-fibrosis-qu. In: www.info-farmacia.com. Consult: december 2014.

5.-   US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm289633.htm. In: www.fda.gov. Consult: November 2014.

6.-   Suri R. The use of human deoxyribonuclease (rhDNase) in the management of cystic fibrosis. BioDrugs 2005; 19: 135-44.

7.-   Bowman CM. The Longterm Use of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. J Cyst Fibros 2002; 1 (Suppl. 2): 194.

8.-  López Tricas, JM. http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/exon-skipping-new-pharmacological-strategy-for-duchenne-muscualr-d. In: www.info-farmacia.com. Consult: November 2014.

December, 7th, 2014

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain) 

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