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Human Connectome Project

publicado a la‎(s)‎ por Lopeztricas Jose-Manuel

HUMAN CONNECTOME PROJECT


Imagen del hemisferio cerebral izquierdo (en falso color a fin de resaltar las características buscadas). Muestra áreas en rojo con elevado contenido de mielina, y otras coloreadas en azul e índigo, escasamente mielinizadas.

El cerebro es un órgano de tacto gelatinoso de un peso aproximado de 1,5Kg, con aparente uniformidad en su aspecto exterior, pero con pliegues y hendiduras tras los que esconden territorios invisibles a primera vista. Cada región del cerebro está especializada de tal suerte que algunos grupos de neuronas se muestran activas (química y eléctricamente) coincidiendo con determinadas actividades tales como leer o levantar las manos.

El miércoles, 20 de julio de 2016, se publicó un espectacular mapa del cerebro en el que se detallan alrededor de 100 nuevas regiones no identificadas hasta ahora. El trabajo es trascendente, por cuanto contribuye a una visión más  detallada de la maquinaria en que se sustenta la mente humana.

Los pormenores de este mapa allanará el arduo sendero que sigue la ciencia para desentrañar aspectos tan importantes como el desarrollo infantil, nuestro devenir existencial y la corrupción del funcionamiento cerebral asociado a enfermedades crónicas como la esquizofrenia o degenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson o la demencia de alzhéimer, por citas dos bien conocidas.

Este mapa ha sido creado usando sofisticadas herramientas tecnológicas e informáticas, desarrolladas por mentes científicas que tratan de desentrañar cerebros similares a los suyos. Tal vez la tarea sea imposible, como si tratáramos de levantarnos del suelo tirando de los cordones de nuestros zapatos. Quizás este intento de comprendernos a nosotros mismos tope con una imposibilidad que se halla más allá de la física, imbricada en la metafísica. No obstante, la investigación continúa a pesar de los escasos progresos logrados en la comprensión del funcionamiento cerebral. La perseverancia es probablemente otra característica de nuestro cerebro, que nos ha hecho humanos. De momento, los estudios han permitido encontrar “terra incognita” en algunas regiones profundas de ese quilo y medio de aparente infinita complejidad. En cualquier caso, este nuevo mapa del cerebro representa el intento más amplio de cuántos se han realizado hasta ahora.


Un aspecto a considerar es que el nuevo atlas representa las últimas palabras de un proceso del que desconocemos la sintaxis. Todos los neurocientíficos comparten la opinión de que se tardará décadas descifrar qué funciones, generales o relativamente específicas, realiza cada región del tejido nervioso. Remedando la informática, podíamos estar en la versión 1.0 de la comprensión de nuestro cerebro.

Los primeros indicios de la geografía oculta del cerebro humano emergieron hace más de 150 años. En 1860, Paul Broca[1] investigaba a dos pacientes que eran incapaces de hablar sin que existiese impedimento fisiológico alguno. La necropsia de sus cerebros mostró que ambos pacientes tenían dañada la misma región del córtex cerebral. [El córtex o región cortical del cerebro es una fina capa de varios milímetros donde se integran las tareas más complejas de la condición humana]. A esta región del córtex se la denomina desde entonces Área de Broca. Estudios posteriores han demostrado que esta región permanece activa cuando la persona habla o escucha una disertación ajena.

A finales del siglo XIX un grupo de investigadores alemanes identificaron otras regiones de la corteza cerebral, cada tipo organizado en grupos uniformes de estirpes celulares. En el año 1907, Korbinian Brodmann[2] publicó un catálogo de 52 regiones cerebrales.

Desde entonces, los científicos han descrito regiones diferenciadas, otorgando nombres en función de criterios particulares, bien por su localización o su apariencia. Esta manera particular, probablemente poco operativa, de designar las distintas regiones del cerebro, se ha mantenido y continúa estando vigente.

Hace ahora tres años, el equipo del Dr. Glasser creó una novedosa sistemática. Partieron de la inmensa colección de datos del Human Connectome Project, llevado a cabo con 1.200 voluntarios y el empleo de poderosos escáneres.

El grupo de investigación registró imágenes de alta resolución del cerebro de cada participante mientras llevaban a cabo diversos test de memoria, lenguaje y otras habilidades del pensamiento. Con la tecnología aplicada se ha mapeado el córtex cerebral con un grado de detalle nunca logrado hasta ahora.

Además de indagar la actividad cerebral, los científicos también han estudiado su anatomía. Por ejemplo, se ha determinado la cantidad de mielina, una compleja sustancia grasa que recubre algunos axones (prolongaciones de las neuronas). Se hallaron notables contrastes en la concentración de mielina entre regiones próximas de la corteza cerebral.

Un complejo programa informático procesó la información procedente de 210 cerebros para discriminar regiones discretas del córtex.

El mapa obtenido por computación incluye 83 áreas, tales como el área de Broca, pero incluye también otras 97 áreas, desconocidas hasta ahora.

Durante la década de 1950 investigadores alemanes comunicaron la diferenciación de una región del cerebro con neuronas apenas mielinizadas, en relación con las neuronas de regiones próximas. Sin embargo, este hallazgo paso desapercibido en la literatura científica. El actual proyecto ha redescubierto ésta región sin par, designada 55b, mostrándose eléctricamente muy activa cuando nos cuentan historias, y estando relacionada con el área de Broca.

Por ejemplo los científicos han clasificado el córtex prefrontal dorsolateral en doce regiones menores. Estas áreas se hallan activas cuando se llevan a cabo tareas tan dispares como la toma de decisiones o experimentamos el sentimiento de decepción. Es posible que en un futuro no lejano se pueda asociar cada sentimiento o percepción con un área cada vez más específica.

El programa informático es tan sofisticado que permite identificar regiones discretas, aun cuando éstas adopten formas inusuales. Doce de los cerebros estudiados tienen una región 55b que está, a su vez, subdividida en regiones diferenciadas. Nadie sabe la razón, así como tampoco cómo se traduce este hecho en el patrón del lenguaje de estas personas, sin diferencias aparentes.

Además de discriminar nuevas regiones, estos estudios podrían permitir comenzar adesentrañar el engranaje entre distintas zonas cerebrales, bien definidas unas, otras apenas perfiladas en la actualidad.

Otro aspecto intelectualmente atractivo es la relación entre la genética y la especialización de las distintas regiones del cerebro. Parece un teorización sugestiva pensar que la expresión genética varía no solo entre distintas regiones cerebrales, sino en distintos momentos en una determinada área.

¿Y qué decir de la relación entre cultura (un concepto tan ambiguo) y función cerebral?; cómo ésta condiciona aquella; y cómo la cultura modula nuestra actividad cerebral más sofisticada.

Tal vez la pequeñez de las unidades funcionales del cerebro (fundamentalmente neuronas, pero también otras estirpes celulares) hace posible que el conjunto se comporte como un sistema integrado enormemente maleable de exquisita y elegante precisión.

[1] Paul Broca: neurólogo, antropólogo y filántropo francés del siglo XIX. Centró sus investigaciones en pacientes con afasia de origen sifilítico.

[2] Korbinian Brodmannneurofisiólogo prusiano del siglo XIX. Publicó el primer mapa de las áreas cerebrales en el año 1909. En este mapa discriminaba 43 regiones por su distinta tinción, el método más avanzado de su época para llevar a cabo estudios histológicos. [Durante el siglo XIX la histología constituía un área troncal de las ciencias médicas]. Además, Brodmann pergeño las primeras relaciones entre la ontogenia y función cerebral.[La ontogenia es la rama de la ciencia que estudia el desarrollo de un organismo desde sus primeros estadios de desarrollo hasta su senescencia].

Zaragoza, 29 de julio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Rosuvastatina cálcica: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 19 jul. 2016 9:39 por Lopeztricas Jose-Manuel

ROSUVASTATINA CÁLCICA: INFORME TÉCNICO


Rosuvastatina es un hipocolesterolemiante del grupo de las estatinas(«inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa», la enzimaalostérica que cataliza la primera etapa en la síntesis de colesterol).

Numerosos estudios epidemiológicos han confirmado una relación inequívoca entre las concentraciones de colesterol, específicamente LDL[1]-colesterol, y la aparición de enfermedad cardíaca coronaria. [La aterosclerosis es el principal factor que desencadena la enfermedad de las arterias coronarias]. Por otra parte, la dislipidemia es uno de los muchos determinantes modificables vinculados con el ictus[2] y la enfermedad vascular periférica[3].

Los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductas» constituyen, hoy por hoy, una piedra angular en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Todas lasestatinas son sosias farmacológicas de un intermediario de la reacción enzimática catalizada por la “hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa”, inhibiendo de esta guisa la síntesis de mevalonato, precursor de la síntesis de colesterol.

La inhibición de la biosíntesis de colesterol es una de las aproximaciones terapéuticas más eficientes para disminuir las concentraciones de colesterol en plasma.

Todos los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa» disminuyen la mortalidad global de tipo cardiovascular, mediante la reducción primaria ysecundaria de la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria en un amplio rango porcentual: 25% a 60%.

Rosuvastatina se formula como sal cálcica (ver estructura química al inicio del artículo).

Rosuvastatina es una de las estatinas de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica u homocigótica.

Existen otros dos medicamentos para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica: Lomitapide (Juxtapid®) que recibió la recomendación de autorización por parte de un comité asesor de la Food and Drug Administrationnorteamericana en octubre del año 2012; y Mipomersen (Kynamro®) autorizado en enero del año 2013. Mipomersen representa el primer medicamento que actúa a través de la tecnología del «ARN anti-sentido». Para mayor información sobre estos fármacos, consulte la página web http://www.info-farmacia.com/bioquimica/lafdaapruebakynamromipomersenparalahipercolesterolemiafamiliar.

CINÉTICA DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es, detrás de la Pravastatina, la estatina más hidrófila [log D a pH 7,4 es de -0,33].

Rosuvastatina muestra una relación lineal entre dosis, CMÁX., y AUC24 (estudios clínicos aleatorizados, controlados frente a placebo, y con doble ocultación, realizados en voluntarios sanos, usando un amplio rango de dosis diarias: de 20mg a 80mg. La relación lineal anterior justifica que no se produzca acumulación de fármaco cuando se logran las concentraciones de estabilización (CSS), al cabo de 7 días de tratamiento, tal como se evidenció en estudios en que se usaron dosis diarias de 40mg, las más habitualmente prescritas. Con la posología de 40mg q.d.[4], la CSS ≈ 37mcg/L. La T1/2, β ≈ 20 horas; y la AUC24 ≈ 256mcg/L x hora.


Rosuvastatina se metaboliza en una extensión muy limitada, habiéndose aislado un único metabolito,  N-desmetil-Rosuvastatina (estudios in vitro). La administración de una dosis de 20mg de Rosuvastatina* (radiactiva) a seis voluntarios sanos mostró que aproximadamente el 90% del fármaco se recuperó en heces, y el 10% restante en orina. Del 90% recuperado en heces, 92% lo fue como Rosuvastatina sin metabolizar, y el 8% restante como Rosuvastatina N-desmetilada.

Dada su escasa metabolización, la cinética de Rosuvastatina no se afecta por el fallo hepático moderado (Child Pough clases A y B). Por la misma razón (escaso metabolismo hepático), Rosuvastatina tiene poca propensión a interacciones farmacológicas. Las potenciales interacciones y su importancia clínica deben consultarse en la siguiente página web de Atención Farmacéutica (www.farmacialasfuentes.com).

CONSIDERACIONES SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS.-

El potencial hipocolesterolemiante de la Rosuvastatina se ha establecido en una serie de estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, con doble-ocultación, llevados a cabo en pacientes con concentraciones de LDL-Colesterol ≥160mg/dl e <250mg/dl [≥4,1mmol/L e <6,5mmol/L]. Los comparadores en estos ensayos clínicos fueron AtorvastatinaPravastatina y Simvastatina.

Estudios adicionales han evaluado la eficacia de Rosuvastatina en pacientes conhipertrigliceridemia, con valores de triglicéridos[5] séricos ≥7,76mmol/L e <20,69mmol/L; habiéndose valorado también en dislipidemias mixtas (LDL-Colesterol ≈3,7mmol/L), hipercolesterolemia familiar homocigótica (LDL-Colesterol > 13mmol/L), e hipercolesterolemia familiar heterocigótica (LDL-Colesterol ≥5,69mmol/L e <12,93mmol/L). En estos estudios se usaron posologías entre 5mg q.d. y 80mg q.d. El punto final (endpointprimario en estos estudios fue la concentración de LDL-Colesterol. Los puntos finales secundariosincluyeron las concentraciones de colesterol total, apolipoproteína-B, y triglicéridos. La duración de los diferentes estudios varió de 6 a 52 semanas.

TOLERANCIA DE LA ROSUVASTATINA.-

Diversos estudios clínicos (fase II/ fase III) establecieron una incidencia de efectos secundarios comunes de 63,6%, distribuidos de la siguiente manera: faringitis (12,2%), dolor inespecífico (6,7%), cefalea (6,6%), sintomatología gripal (5,3%), mialgia (5,1%). La incidencia y distribución de efectos secundarios fue similar entre los voluntarios sanos y entre pacientes con hipercolesterolemia, en distintos estadios del ensayo clínico. Por lo que respecta a estos efectos secundarios, la incidencia con Rosuvastatina fue similar a la notificada con otrasestatinas (PravastatinaAtorvastatina y Simvastatina).

Otros efectos adversos de la Rosuvastatina, comunes a todas las estatinas, incluyen diabetes mellitus, rabdomiolisis y nefrotoxicidad. Se comentan bajo el epígrafe siguiente.

VALORACIÓN GLOBAL DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es la estatina más prescrita (julio 2016). Solo en Estados Unidos se realizan 22,3 billones de prescripciones que representaron una facturación de más de 5 billones de dólares. A escala global la facturación de Rosuvastatina fue (año 2013) superior a 8 billones de dólares, siendo el tercer medicamento más prescrito en todo el mundo.

Rosuvastatina (Crestor®) se autorizó en Estados Unidos en el año 2003 con una indicación concreta: «disminución del colesterol en plasma». Otras tres estatinas(SimvastatinaPravastatina y Lovastatina) se habían aprobado con anterioridad para «disminuir el riesgo cardiovascular»; y una cuarta estatinaAtorvastatina, evidenció «beneficio clínico» («disminución de riesgo cardiovascular») en el año 2004, un año después de comercializada la Rosuvastatina. La demostración de «disminución del riesgo cardiovascular» con Rosuvastatina no se confirmó (estudio JUPITER[6]) hasta el año 2010; y aun entonces, su indicación se circunscribió a la «prevención de ataques cardíacos e ictus». El aspecto más criticable del estudio JUPITER fue su pronta interrupción por los “excelentes resultados preliminares” (sic), tal vez exagerados deliberadamente.

Cuando Rosuvastatina se autorizó en el año 2010 para la «prevención primaria de ataques cardíacos e ictus», otras tres estatinas habían sido autorizadas tanto para la «prevención primaria» como para la «prevención secundaria» amparados por varios ensayos clínicos (cuatro en el caso de Atorvastatina; tres para laPravastatina; y dos en el caso de la Simvastatina).

Los puntos finales (endpoints) en los estudios con Rosuvastatina fueron la evidencia de reducción del riesgo cardiovascular (beneficio) y la aparición de diabetes (efecto adverso asociado con todas las estatinas). Sorpresivamente, la incidencia de diabetes de nuevo cuño, era más elevada con Rosuvastatina(26%) en relación a la Pravastatina (7%)[7]. Estudios metabólicos han evidenciado que Rosuvastatina incrementa la hemoglobina glucosilada, los niveles de insulina en ayunas y la sensibilidad a la insulina, mientrasPravastatina muestra efectos opuestos (disminución de la hemoglobina glucosilada, de la insulinemia y de la sensibilidad tisular a la hormona insulina). La información técnica (prospecto) de Rosuvastatina indica que “la frecuencia de diabetes mellitus es del 2,8% en relación con 2,3% en los grupos placebo” (sic). En cambio, con las demás estatinas la información técnica advierte de manera general de “un incremento de la hemoglobina glucosilada, así como de la glucemia en ayunas, un efecto adverso considerado «de grupo», característico de todoslos «inhibidores del enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa».

Así pues, el riesgo de diabetes mellitus es significativamente más importante conRosuvastatina en relación a las demás estatinas.

Otro efecto adverso «de grupo» es la rabdomiolisis[8] y, secundaria a ésta, lanefrotoxicidad.

La única estatina que dio lugar a casos de rabdomiolisis durante los estudios fase III (pre-comercialización) fue Rosuvastatina. Por esta misma razón, otra potencial estatinaCerivastatina, fue retirada poco tiempo después de comercializarse.  

Durante un estudio que involucró a más de 600.000 pacientes (exactamente: 641.703), un número significativo de participantes en el estudio mostraron concentraciones anormalmente elevadas de creatinina-fosfoquinasa. Estas concentraciones solo se obtenían tras la administración de otras estatinas(SimvastatinaPravastatina y Atorvastatina) a dosis elevadas.

Por lo que respecta a la nefrotoxicidad, probablemente subsiguiente a larabdomiolisisRosuvastatina es la única estatina que ha producido proteinuria y hematuria. La nefrotoxicidad puede derivar en Síndrome Nefrótico[9] y eventualmente en fracaso renal.

El argumento del fabricante y comercializador, AstraZeneca, avalado por la Food and Drug Administration norteamericana, es que estos efectos (rabdomiolisis y toxicidad renal) solo fueron significativos cuando se usaba la dosis más elevada de Rosuvastatina, de 80mg.


[1] LDL, acrónimo en inglés de Low Density Lipoproteins.

[2] Ictus: Interrupción del flujo de sangre en el cerebro. Puede desencadenarse por isquemia o hemorragia. El ictus hemorrágico suele derivar en un ictus isquémico. Las consecuencias del bloqueo del flujo cerebral varían desde secuelas clínicamente imperceptibles y un cuadro de apoplejía con elevado riesgo de mortalidad.

[3] Enfermedad vascular periférica: es un bloqueo del flujo sanguíneo en diversas partes del cuerpo, distintas del cerebro (ictus) que causan necrosis del tejido que pierde irrigación.

[4] q.d.: quaque in die (una vez al día).

[5] Triglicéridos: apócope de triacilglicéridos.

[6] JUPITER, acrónimo en inglés de Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaulating Rosuvastatin.

[7] Pravastatina está asociada al menor riesgo de diabetes de todas las estatinascomercializadas (julio 2016).

[8] Rabdomiolisis: lisis (disolución) del tejido muscular. Los subproductos de la degradación del músculo, entran en circulación sistémica, siendo tóxicos para la función renal.

[9] Síndrome Nefrótico: término genérico para un conjunto de patologías con el hecho común de una mayor permeabilidad de los glomérulos renales. Se produce hematuria y proteinuria con hipoalbuminemia subsiguiente, ascitis, edema e hiperlipemia, alterándose los parámetros de coagulación.

Zaragoza, 19 de julio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Strategies to circumvent the expiry of the patent

publicado a la‎(s)‎ 14 jul. 2016 12:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

Strategies to circumvent the expiry of a patent

The pharmaceutical company AstraZeneca, manufacturer and marketer of the drug Crestor® (Rosuvastatin calcium), which diminishes cholesterol in blood plasma, is trying to prolong the patent protection of this drug a further seven years via a strategy designed to achieve "use approval" in a "rare disease" known as homozygous familial hypercholesterolemia . AstraZeneca back up their request with the Orphan Drug Act, a law drafted and adopted more than three decades ago to encourage the development of treatments for diseases with a low prevalence. This stratagem could increase the laboratory’s income by several billion dollars.

Rosuvastatin calcium (Crestor®) is a cholesterol-lowering statin which technically belongs to the so-called “hidroximetilglutaril-Coenzyme-A reductase enzyme inhibitors." It is one of the most frequently prescribed drugs in its group (statins). According to IMS Health, it is the second most prescribed drug in the United States atfer levothyroxine sodium, an elective treatment for hypothyroidism.

Crestor® lost its patent protection on 8 July, 2016, opening the doors to the emergence of generic versions of the drug.

Crestor® has been a real blockbuster for AstraZeneca. Of the 23.6 billion-dollar profit of this British multi-national in 2013, 5 billion came from the sales of Crestor®. The importance of the US pharmaceutical market is evident when you consider that 2.8 billion of these sales corresponded to the United States alone, where the monthly cost of treatment with this statin is$260 (information GoodRx.com).

This application for a prolongation of the drug’s patent protection caused controversy which began in May, 2016 when AstraZeneca gained approval for the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia. The Food and Drug Administration approved an extension of the patent for seven more years, exclusively for this use.

We should bear in mind that the information about this use of Rosuvastatin calcium in homozygous familial hypercholesterolemia may not appear on the prospectus of generic versions for at least the next seven years. Generic Rosuvastatin calcium may include all otheruses of Crestor®.

The dose required for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia is different from that required for the rest of the approved indications.

AstraZeneca has argued that if generic versions of Rosuvastatin calcium are authorized, prescription errors seriously affecting the safety of the drug may occur.

Michele Meixell, an AstraZeneca spokeswoman, said the drug company pursued this new use of Crestor®as "part of our standard practice to address unmet needs".

Spectrum Pharmaceuticals lost a lawsuit in May 2016 when they tried to prevent the marketing of generic versions of the drug Fusilev® (calcium Levofolinate).

Otsuka Pharmaceutical recently tried to protect their antipsychotic drug Aripiprazole (Abilify®) in the same way against the marketing of generic versions. The FDA approved generic versions of Aripiprazole in April, 2016, although Otsuka Pharmaceutical appealed against the decision.

Perhaps the most famous case of these attempts to prolong patent protection was when Bristol Myers Squibb tried for three years to extend the patent for Glucophage (Metformin), the most frequently prescribed drug as a first-line treatment of type 2 diabetes (adult onset diabetes). Regarding the Orphan Drug Act, in the court order it was established that "[the] extension of exclusivity via loopholes in the law should never be allowed to harm those who consume pharmaceutical products”.

AstraZeneca has been studying the use of Crestor® in the paediatric population for some years. However, in 2014, they initiated a clinical trial on children aged between 6 and 17 who had been diagnosed with homozygous familial hypercholesterolemia.

In the United States the number of children affected by this condition ranges from 300 to 1,000. The disease occurs when a child inherits two mutated alleles, one from the father and one from the mother. One result is very high plasma cholesterol concentrations with its associated risks, including heart attacks, even during childhood. Many children with this condition have to undergo a process similar to dialysis several times a week to clear their arteries of excess cholesterol.

A clinical trial being conducted by AstraZeneca involves only 14 children who receive a daily dose of Rosuvastatin calcium. After 6 weeks, the group of children taking this drug (the study group) showed a reduction in LDL-cholesterol levels significantly greater than the placebo group. The result of the study was predictable, since statins are a cornerstone of the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia.

Many contend that AstraZeneca has delayed carrying out a study on this "rare disease" until now, when they could have acted earlier. The laboratory has shown an unusual interest in carrying out this clinical trial only when the patent was about to expire. Besides, the drug continues to be fully effective as a first-line of treatment.

A generic version of Crestor®, sold by Allergan, an American company which moved its headquarters to Dublin, Ireland, last May (2016), was marketed amid a dispute with AstraZeneca. However, prices of Rosuvastatin calcium will only decrease significantly when a sufficient number of generic versions appear on the market.

The extension of patent protection in order to temporarily prevent competition from generic versions was debated in the US Congress. Last year (2015), the 21st Century Cures Act was passed in order to give an extra six months of protection against competition from generic versions of those drugs that had been approved specifically for the treatment of 'rare diseases'.

Max G. Bronstein, director of EveryLife for Rare Diseases Foundation, has supported the extension of the terms of patent protection; an indirect way of stimulating the development of new drugs for rare diseases because, by doing this, the profits of pharmaceutical companies increase. However, this procedure will further increase the pharmaceutical bill, compromising the viability of private and public health systems. Let us not forget that treatment of hypercholesterolemia will almost certainly experience a great leap forward with the emergence of a new pharmacological group: the "PCSK9 enzyme inhibitors." The first two are Arilocumab and Evolocumab.

Zaragoza, July 2016

López-Tricas, José-Manuel

Hospital Pharmacist

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Spain

Č
Ċ
Lopeztricas Jose-Manuel, 
14 jul. 2016 21:33

Lupus Eritematoso Sistémico

publicado a la‎(s)‎ 2 jul. 2016 11:29 por Lopeztricas Jose-Manuel

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO


El lupus eritematoso se identificó como entidad nosológica independiente a mediados del siglo XIX, si bien como una enfermedad autolimitada a la piel.

En los años finiseculares, Moritz Kaposi, en Viena, y William Osler, en la Universidad John Hopkins, dieron cuenta de un amplio número de manifestaciones clínicas asociadas generalmente al entonces denominado “lupus facial”. Éstas eran: artritis, neumonía y otros síntomas del sistema nervioso central. Con el transcurso de los años, se iban añadían al cuadro clínico afectaciones de otros órganos. Sin embargo, la enfermedad, claramente sistémica, recibió su denominación actual, lupus eritematoso sistémico, en el año 1941, siguiendo las investigaciones realizadas por Paul KlempererAbou D. Pollack y George Baehr, a la sazón en el Hospital Mount Sinai, de New York. La describieron como un enfermedad sistémica que afectaba tanto al colágeno (tejido conjuntivo o conectivo) como a la vascularización (enfermedad “colágeno-vascular” se decía entonces).


Fue preciso esperar a finales de la década de 1940 para descifrar el componente inmunológico del lupus eritematoso sistémico. Tras años de estudios histológicos, en el año 1948 M. M. Hargraves, adscrito entonces a la Clínica Mayo, descubrió la «célula del lupus eritematoso» (ver imagen).

Halsted R. Holman y Henry Kunkel demostraron que el suero de pacientes con lupus eritematoso contenía una gammaglobulina que reaccionaba con las proteínas (histonas) que se asocian al ADN. [El ADN, una molécula muy nucleofílica, tiene una importante carga negativa neta. Se asocia con proteínas (histonas) con carga positiva neta para otorgar estabilidad al complejo, la cromatina. De hecho, durante la década de 1940 se seguía creyendo que la herencia se sustentaba en estas proteínas nucleares, y no tanto en la relativamente modesta molécula del ADN]. La observación de que el suero de los pacientes estudiados con lupus eritematoso sistémico contenía anticuerpos con el complejo nuclear «ADN↔histona» hizo pensar que se trataba de una enfermedad autoinmune.

Una de las primeras manifestaciones del lupus eritematoso sistémico es una erupción en forma de mariposa que cubre la nariz y mejillas (ver imagen retocada al inicio del artículo). El nombre de la enfermedad (lupus eritematoso) significa “lobo rojo”, debido a que esta erupción remeda el aspecto de la cara de un lobezno. Sin embargo, este signo patognomónico esconde la naturaleza reumática poli-sistémica de la enfermedad. La prevalencia en las mujeres es un orden de magnitud (10 veces) mayor que en los hombres. Afecta a órganos tan diversos como corazón (pericarditis), pulmones (pleuresía), sistema nervioso central, articulaciones, vasos sanguíneos y riñones. De hecho, la afectación renal (glomerulonefritis) es uno de los aspectos más graves del cuadro clínico.

El lupus eritematoso sistémico pasó a considerarse una enfermedad autoinmune. Esta visión se ha modificado recientemente. Hoy día se tiene el convencimiento de que el lupus eritematoso sistémico se produce por las lesiones tisulares derivadas de la formación de complejos «antígeno ↔ anticuerpo», siendo algunos antígenos, pero no todos, provenientes del propio paciente.

Las enfermedades autoinmunes surgen de un fallo del sistema inmunitario a la hora de distinguir lo propio de lo extraño, lo que el fisiólogo prusiano Paul Ehrlich denominaba «horror autotoxicus».

Tanto los auto-anticuerpos como los «complejos inmunitarios» son ubicuos en el suero de los mamíferos. Según un modelo teórico desarrollado años ha por Niels Kaj Jerne, del Instituto Inmunológico de Basel, Suiza, un determinado tipo de auto-anticuerpos (anticuerpos anti-idiotipo) representan uno de los sistemas de regulación del sistema inmunitario. Son anticuerpos que se engarzan a determinante antigénicos (idiotipos[1]) que se hallan próximos al sitio de unión con la IgG. Estos anticuerpos anti-idiotipo modifican la respuesta inmunitaria, incrementándola o anulándola.

Entre los auto-anticuerpos más comunes en el hombre se cuentan los factores reumatoides, dirigidos contra las gammaglobulinas[2]. Estos auto-anticuerpos tienen altos títulos en pacientes con enfermedades reumáticas y en aquellos con lupus eritematoso sistémico. Los auto-anticuerpos, con títulos bajos en personas sin patología alguna, se cree que desempeñan alguna trascendente función en la homeostasis. La sintomatología clínica asociada al lupus eritematoso sistémico parece ser consecuencia de elevados títulos de auto-anticuerpos.

Las manifestaciones clínicas y la anatomía patológica del lupus eritematoso sistémico semejan mucho más la enfermedad del suero[3] que las típicas enfermedades auto-inmunitarias.

Afirmar que el lupus eritematoso sistémico está ligado a la formación de complejos inmunitarios no hace posible identificar la causa, o causas, que la producen. Se desconoce porqué se desencadena. Se sabe que existe predisposición genética; otros posibles factores desencadenantes del lupus eritematoso sistémico incluyen los estrógenos (endógenos y exógenos), radiaciones ultravioleta e infecciones víricas (¿?).

La sospecha de que la radiación ultravioleta sea un factor desencadenante surgió tras la observación de la especial sensibilidad a la exposición solar de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Las lesiones cutáneas suelen aparecer en las áreas más expuestas al sol. Todavía más: las lesiones del lupus en órganos internos (riñón, corazón, pulmón) se agravan tras la exposición solar.

El involucramiento de los virus en la etiología del lupus eritematoso sistémico es controvertido: la infección vírica, bien podría ser el factor desencadenante o una consecuencia del tratamiento inmunosupresor que se instaura en los pacientes.

La implicación de los estrógenos tiene un nivel de evidencia más claro: el lupus eritematoso sistémico se da de preferencia en mujeres durante su edad reproductora cuando el nivel de estrógenos es máximo; los anticonceptivos orales estrogénicos exacerban la enfermedad. Por otra parte, los hombres muy raramente padecen la enfermedad. De hecho, se observa con mayor frecuencia en varones con el Síndrome de Klinefelter, una genopatía en que los varones presentan dos cromosomas X y el cromosoma Y.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad cíclica, en que se alternan fases de reagudización con otras de remisión, si bien el daño sobre los órganos afectados (sobre todo en riñón y corazón) es progresivo e irreversible. El tratamiento inmunosupresor, a pesar de su notable yatrogenia, ha aumentado de modo muy significativo la supervivencia a medio plazo: si a comienzos del siglo XX la supervivencia a los cinco años era de aproximadamente el 50%, hoy día supera el 90%.

El tratamiento continúa siendo empírico, a base de anti-inflamatorios no-esteroideos,corticosteroidesCloroquina y otros inmunosupresores.

NOVEDADES FARMACOLÓGICAS MÁS RECIENTES

Rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico (humano-murino) dirigido contra el antígeno CD[4]-20 que se expresa sobre la membrana de los linfocitos B, pero no en las células plasmáticas derivadas de aquellos. [Rituximab se prescribe en el tratamiento del linfoma]. La administración de Rituximab (infusión intravenosa) se suele reservar para aquellos pacientes refractarios al micofenolato de mofetilo.

La administración intravenosa de inmunoglobulinas, a pesar de carecer de evidencia científica, representa otra estrategia terapéutica cuando no es factible la prescripción de inmunosupresores.

En la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos con potenciales fármacos tales como Abatacept y Epratuzumab. [Abatacept es una proteína de fusión que previene la activación de las células T, muy abundantes en la sinovia de pacientes con artritis reumatoide. Se encuadra en el grupo de fármacos «modificadores del curso de la enfermedad»]. [Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD-22, usado, bien en monoterapia o asociado a Ytrio90 para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin].

El lupus eritematoso sistémico es el resultado de una alteración en el exquisito y elegante equilibrio inmunológico, en el que múltiples actores, principales unos (linfocitos B, células T, proteínas del complemento, anticuerpos), secundarios otros han de trabajar en perfecta coordinación.

[1] Es importante la diferencia entre idiotipoisotipoalotipo y epítopo.

Epítopo (determinante antigénico) es una parte de la molécula de antígeno capaz de desencadenar la síntesis de un anticuerpo.

Idiotipo: parte la molécula de antígeno que se sitúa muy próxima al determinante antígeno o epítopo.

Isotipo: Característica de los anticuerpos que hace posible su clasificación en los cinco tipos característicos: IgA, IgD, IgG, IgM e IgE. Su formación transcurre durante el proceso de maduración de los linfocitos B hasta células plasmáticas.

Alotipos: tipos de anticuerpos que se distinguen por mínimas diferencias en la secuencia de aminoácidos en las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas.

 [2] Gammaglobulinas se diferencian de otras globulinas, albúmina entre ellas, por sus características electroforéticas.

[3] Enfermedad del suero: reacción inmunitaria en personas tratadas con un antisuero preparado en caballos para contrarrestar los efectos de la toxina tetánica. Von Pirquet sugirió que la reacción se debía a la interacción de los anticuerpos del paciente con antígenos extraños (proteínas del suero de caballo). Se formaba un complejo inmunitario «antígeno ↔ anticuerpo»responsable de los efectos articulares y dermatológicos.

[4] CD, acrónimo en inglés de Cluster of Diferentation.

Zaragoza, a 2 de julio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

www.farmacialasfuentes.com

Zaragoza

Riesgos de la excesiva exposición solar

publicado a la‎(s)‎ 22 jun. 2016 11:09 por Lopeztricas Jose-Manuel

RIESGOS DE LA EXCESIVA EXPOSICIÓN SOLAR



El sol irradia energía. A ésta la denominamos radiación. El conjunto de la radiación emitida constituye el espectro electromagnético; y éste recibe distintos nombres en función de los distintos intervalos de longitudes de onda. Desde el punto de vista de la salud, nos interesan cuatro rangos de longitudes de onda del espectro electromagnético: infrarrojovisible,ultravioleta-A (UVA) y ultravioleta-B (UVB).

Nuestro cerebro está adaptado a procesar (ver) la radiación correspondiente al espectro visible (de ahí el nombre), que abarca un rango de longitudes de onda comprendidas entre aproximadamente 700nm[1] (color rojo) hasta aproximadamente 400nm (color violeta), en conjunto una fracción muy estrecha de todo el espectro electromagnético.


[La longitud de onda es inversamente proporcional a la energía, esto es, a mayor longitud de onda menor energía, y viceversa]. Así pues, la radiación con longitudes de onda superiores a 700nm son menos energéticas que la correspondiente al color rojo del espectro visible: corresponden a laradiación infrarroja.  Contrariamente, la radiación con longitudes de onda inferiores a 400nm son más energéticas que la correspondiente al color violeta del espectro visible: es la radiación ultravioleta (en sentido literal: “más allá del violeta”). A su vez el intervalo de radiación denominada ultravioleta se subdivide[2] en: ultravioleta-A (UVA) y ultravioleta-B (UVB). El sol emite radiación con energía superior a la correspondiente al ultravioleta-B, pero, por suerte, esta radiación apenas alcanza la superficie de la tierra.

Aunque a los rayos infrarrojos se les suele denominar “rayos calóricos” son, de hecho, menos energéticos que la propia luz visible. La denominación, engañosa, hace referencia a que la mayor fracción de energía emitida por el sol corresponde al espectro infrarrojo, siendo pues responsable de la mayor parte del efecto calorífico del sol.

Los riesgos de la exposición solar prolongada están vinculados a la radiación ultravioleta. También dependen de este tipo de radiación los efectos beneficiosos del sol: ver informe sobre “Radiación solar y vitamina D”.

La radiación ultravioleta-A (UVA) abarca el rango de longitudes de onda comprendidos entre 320nm y 400nm aproximadamente.

La radiación ultravioleta-B (UVB) corresponde a la fracción del espectro electromagnético entre 290 a 319nm.

La radiación UVA es menos energética, pero alcanzan capas más profundas de la piel (tienen mayor longitud de onda, recuérdese la relación inversa entre “longitud de onda y energía”). Son responsables de las reacciones alérgicas, del enrojecimiento (eritema) tras una exposición al sol sin protección; así como del aspecto envejecido de una piel muy expuesta al sol.

La radiación UVB es más energética pero tiene menor longitud de onda. Así pues, penetra menos profundamente en la piel, pero es causante de las quemaduras solares.

Una exposición moderada al sol tiene efectos beneficiosos: síntesis de vitamina D, incremento el “tono” del sistema inmunitario, menor riesgo de procesos neoplásicos (cáncer), e incluso un factor estimulante del estado de ánimo. Sin embargo, una exposición desmedida al sol da lugar a efectos que van desde una disminución de la actividad del sistema inmunitario, desarrollo de cataratas y otras afecciones oculares, quemaduras cutáneas, envejecimiento prematuro de la piel, hasta el melanoma, la forma más agresiva del cáncer cutáneo.

¿Cómo proceder? Lo más recomendable es tomar el sol con moderación protegiendo la piel con productos farmacéuticos cosméticos de protección solar adecuados al tipo de piel, la altura (no es igual el valle que la alta montaña), la época del año, y factores externos (nieve, arena) que incrementan la cantidad de radiación que incide sobre la piel desnuda.

Todos los productos cosméticos han de adecuarse a las exigencias establecidas en el Real Decreto 1599/1997 de 17 de octubre.

El aspecto más importante de los productos farmacéuticos cosméticos de protección solar (en adelante: fotoprotectores) es el «Índice Protección Solar» (también denominado «Factor Protección Solar».

Los fotoprotectores son de dos tipos: físicos y químicos, según que el filtro sea de tipo físico o químico. Todos los fotoprotectores comparten la propiedad de absorber y/o reflejar las radiaciones solares. El principal parámetro que los diferencia es el denominado Factor de Protección Solar (SPF, del inglés SunProtection Factor). El SPF determina mediante un número “la resistencia de la piel frente al enrojecimiento o eritema”.

El principal filtro solar de tipo físico es el óxido de titanio (TiO2).

Los filtros químicos tienen estructuras químicas de tipo cinamato,benzofenonabencimidazolbencilideno y p-aminobenzoatos. Para información más detallada consulte página web www.info-farmacia.com (Mecanismo de acción de los filtros solares).

¿Cómo se calcula el SPF?

SPF es el cociente entre «MED con protección / MED sin protección», siendo MED la mínima dosis que da lugar a eritema (enrojecimiento). La determinación del MED y, en consecuencia, del SPF depende de múltiples variables: tipo de piel, cantidad de producto aplicado, y condiciones de exposición al sol (hora, latitud, altura). Por ello, los valores de SPF deben considerarse orientativos. La tabla siguiente relaciona el SPF y el grado (orientativo) de protección solar:

SPF

Tipo protección

2,4,6

Bajo

8,10,12

Medio

15,20,25

Alto

30,40,50

Muy alto

>50

Extremo

 

El aspecto más importante de la protección solar es su acción frente a la radiación UVB. Si bien existen métodos para valorar la protección frente a la radiación UVA, la protección frente a la radiación UVB lleva implícita la protección contra cualquier radiación menos energética. No existen métodos para evaluar la protección contra la radiación infrarroja. La promoción que realizan algunos fabricantes declarando que sus productos protegen contra la radiación infrarroja es, como mínimo, un fraude semántico.

Existen otros dos términos que suelen figurar en algunos preparados. Muchas veces aparecen escritos en inglés:

*    Water Resistent: se incluyen aquellos preparados que mantienen su función protectora tras 40 minutos de inmersión en el agua.

*    Waterproof: cuando el fotoprotector sigue ejerciendo su función protectora 80 minutos después de la inmersión en agua.

Sin embargo, como norma general, se recomienda repetir la aplicación de cualquier fotoprotector solar a los 20 minutos aproximadamente de estar sumergido en agua (playa o piscina).

Todo producto cosmético farmacéutico de protección solar ha de contener la siguiente información:

1.-    Nombre del producto (marca registrada).

2.-    «Índice de Protección Solar» («Factor de Protección Solar») (SPF).

3.-    Laboratorio fabricante y/o comercializador.

4.-    Nº lote.

5.-    Fecha de caducidad (una vez abierto, la caducidad se reduce sustancialmente).

6.-    Modo de uso.

7.-    Composición (filtros solares responsables de su acción).

8.-    Contenido nominal (por ejemplo, 300ml).

 CLASIFICACIÓN DE FITZPATRICK DE LOS TIPOS DE PIEL

FOTOTIPO DE PIEL

CARACTERÍSTICAS

I

Siempre se quema, jamás broncea

II

Usualmente se quema, a veces se broncea

III

A veces se quema, usualmente se broncea

IV

Nunca se quema, siempre se broncea

V

Pigmentación constitutiva moderada

VI

Pigmentación constitutiva total

 

En la información meteorológica que aparece en las páginas web y otros medios de comunicación, es cada vez más frecuente referirse al valor diario previsto del «índice de radiación ultravioleta». Este valor promedia la radiación UVB máxima a la hora del mediodía (14 horas en España en verano, 13 horas en invierno; y 12 horas GMT[3]) que incide en la superficie de la tierra. Durante los meses de invierno el «índice de radiación ultravioleta» es mínimo (<3), siendo máxima durante los meses de verano (>9) llegando a valores de hasta 12.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPOSICIÓN SOLAR

*    Hora del día: la radiación solar es máxima entre las 12 y las 14 horas (oficial o GMT, de Greenwich Meridian Time) [en España llevamos 1 hora de adelanto en invierno y dos horas en verano, esto es, GMT+1 (inverno) y GMT+2 (verano)].

*    Latitud: téngase en cuenta que la inclinación del eje de rotación terrestre determina que el ecuador (donde los rayos solares inciden más verticalmente sobre la superficie terrestre) se “desplaza” al Trópico de Cáncer durante el solsticio de verano en el hemisferio norte, y al Trópico de Capricornio durante el solsticio de invierno en el hemisferio norte. Dicho de otra manera: España se “acerca” al ecuador (donde los rayos inciden más verticalmente durante el verano, y se “aleja” del ecuador en invierno.

*    Altitud: Cada 300 metros que ganamos en altitud la radiación solar aumenta alrededor de un 4% su capacidad de producir eritema.

*    Otras condiciones que aumentan la reflexión de la radiación solar: la nieve incrementa refleja la radiación solar hasta un 80%[4]; la arena hasta un 25%; y el agua y la hierba lo hacen hasta un 10%. Ello da lugar a que la piel expuesta reciba más radiación solar.

CONSEJOS SOBRE PROTECCIÓN SOLAR

*    Evitar la exposición al sol entre las 12 y las 16 horas (14 y 18 horas en España, según el horario oficial de verano).

*    Usar fotoprotectores incluso días nublados. Las gotas de agua se convierten en pequeñas lupas que incrementan el riesgo de quemaduras.

*    Elegir un Factor de Protección Solar (filtro) más alto si se permanece en la nieve, playa o sobre la hierba, ya que aumenta la reflexión y la incidencia de la radiación solar sobre la piel.

*    Evitar exposiciones prolongadas al sol (por ejemplo quedarse dormido).

*    No usar colonias, desodorantes u otros productos cosméticos. Facilitan la aparición de manchas cutáneas permanentes.

*    Protegerse la cabeza con un sombrero, gorra o pañuelo.

*    Si toma medicamentos, consulte con su farmacéutico. Algunos pueden producir importantes reacciones de fototoxicidad.

*    Consultar con su farmacéutico si tiene familiares con antecedentes de cáncer de piel, enfermedades dermatológicas, embarazadas.

*    El albinismo y el vitíligo (patologías de hipo-pigmentación) contraindican absolutamente la exposición al sol. Consultar informe técnico “Hipopigmentación” en la página web www.info-farmacia.com

*    No usar protectores solares del año anterior.

*    Usar gafas de sol homologadas.

*    Consultar con su dermatólogo cualquier cambio de los lunares (nevus).

RECOMENDACIONES DE PRODUCTOS PROTECCIÓN SOLAR

*    Seleccionar el fotoprotector que más se adecúe a sus preferencias (crema, spray, emulsión o gel). La selección es exclusivamente de tipo cosmético.

*    Aplicar en abundancia, extendiendo muy bien (aproximadamente 2mg/cm2), sobre piel seca, media hora antes de la exposición solar.

*    Renovar la crema cada 2 horas aproximadamente.

*    No es cierto el cálculo de multiplicar el factor por un tiempo determinado para determinar el tiempo de exposición sin riesgo.

*    Elegir un fotoprotector solar con un SPF elevado las primeras exposiciones al sol en verano.

*    Extremar precauciones en zonas sensibles (cara, cuello, orejas, empeines, calvicie).

*    Tras una larga exposición al aire libre se recomienda hidratar la piel con productos específicos “after sun”.

[1] nm: nanómetro = mil millonésima de metro. A veces la longitud de onda también se mide en Ångström (Å): 10-10 metros. [Ångström, en honor de Anders Jonas Ångström, 1814-1874, científico sueco pionero en el desarrollo de la espectroscopia].

 [2] Existe el rango ultravioleta-C (UVC) que no alcanza la superficie terrestre, gracias a la existencia de la atmósfera terrestre.

[3] GMT: Hora oficial, de Greenwich Meridian Time.

[4] Esta importante reflexión explica las bajas temperaturas en las zonas árticas durante el verano cuando el sol no llega a esconderse nunca.

Zaragoza, 22 de junio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El precio de los medicamentos

publicado a la‎(s)‎ 13 jun. 2016 10:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

EL PRECIO DE LOS MEDICAMENTOS


Desde nuestro punto de vista los precios de muchos e importantes medicamentos son demasiado bajos. ¿Tiene lógica lo que podríamos denominaroutlets farmacéuticos? Los políticos hacen continuos llamamientos a la disminución del coste de las medicinas pero eluden enfrentarse a una de las principales consecuencias de unos precios extremadamente bajos: la frecuente escasez de importantes y trascendentes medicinas.

Los medicamentos involucrados con más frecuencia en estas interrupciones de suministro incluyen, entre otros, anestésicos, anticancerosos, antiepilépticos, vacunas; muchos de ellos necesarios para el manejo de situaciones clínicas críticas. En demasiadas ocasiones los médicos se ven impelidos a utilizar alternativas farmacológicas menos experimentadas, por novedosas, usando medicamentos con patrones de efectos adversos distintos, y todavía no suficientemente contrastados.

Por ejemplo, cuando se produjo una interrupción en el suministro de morfina en muchos centros médicos de Estados Unidos, los médicos se vieron obligados a usar hidromorfona, un analgésico opiáceo similar a la morfina, pero siete veces más potente. Estos fármacos tienen un  «índice terapéutico» (cociente entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas) muy bajo, y cualquier error en la dosificación pone en grave riesgo la vida del paciente. De hecho se tiene constancia de varios fallecimientos debidos a errores de dosificación cuando se pautaba hidromorfona como sustituto de la morfina. Téngase en cuenta, además, que muchos de estos medicamentos se administran en situaciones de urgencia, sin tiempo para valorar con detenimiento la dosis administrada. Se suele proceder con protocolos ya establecidos para fármacos concretos, de tal suerte que cualquier sustitución puede dar lugar a infra-dosificación o toxicidad.

Los preparados genéricos en formulación inyectable son especialmente vulnerables a estas faltas en el Mercado Farmacéutico. Muchas de estas preparaciones farmacéuticas corresponden a medicamentos muy antiguos que solo se comercializan en formulaciones genéricas, muy baratas y, en consecuencias, poco atractivas en el negocio farmacéutico. Aquí se encuadran desde los primeros antibióticos (penicilina) a medicamentos para el fracaso de la función cardíaca (digoxina) o el muy usado y más conocido por su nombre registrado, Urbason® (metilprednisolona). Recordemos que los medicamentos genéricos son aquellos principios activos cuyos derechos de patente han vencido y el fabricante original ya no tiene la exclusividad de elaboración y comercialización. Una vez que vence la patente, cualquier laboratorio puede formular el principio activo denominándolo con el nombre del medicamento y el apellido del laboratorio.

Los medicamentos genéricos en formulación inyectable tienen un coste de fabricación relativamente elevado por las condiciones de estricta esterilidad en que han de ser preparados, a la vez que un muy estrecho margen de beneficio por el bajo precio de comercialización. La industria farmacéutica responde a este reto, mediante tres estrategias: reducción de stocks, fusión de empresas; y subcontratando la fabricación en países emergentes (por ejemplo: China, India, Brasil, Sudáfrica, etc.). Así pues, un problema de fabricación en un país adquiere enseguida una dimensión internacional. Por otra parte, las plantas de fabricación también trabajan en condiciones límite para su propia sostenibilidad como empresa. La tecnología no se actualiza y renueva como sería deseable en base a las exigencias de los Organismo Reguladores y los frecuentes incumplimientos de las GMP (Good Manufacturing Proceedings) obligan a prolongadas interrupciones de los procesos de elaboración.

Dentro de la Unión Europea un problema añadido es la coexistencia de un precio diferente en los distintos países junto con la libertad de tránsito de mercancías. Añadido a esto, triste es reconocerlo, se hallan prácticas comerciales en el margen de la Ley o claramente ilegales, a las que la globalización ha otorgado un inmerecido impulso.

Zaragoza, junio 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Anticuerpos monoclonales contra el cáncer

publicado a la‎(s)‎ 11 jun. 2016 12:30 por Lopeztricas Jose-Manuel

Anticuerpos monoclonales contra el cáncer

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA EL CÁNCER

 

Una de las estrategias más sofisticadas del sistema inmune es la fabricación de una variedad casi infinita de anticuerpos: proteínas con especificidad para unirse a una determinada estructura molecular denominada antígeno. Cuando un antígeno (por ejemplo una toxina bacteriana o una proteína fabricada por una célula cancerosa) se acopla al anticuerpo modelado específicamente para contrarrestarla, la toxina (antígeno) queda inactivada. A continuación el propio organismo se encarga de degradar (metabolizar) el complejo «antígeno ↔ anticuerpo», eliminándose los fragmentos resultantes.

La tecnología químico-farmacéutica ha hecho posible el diseño de anticuerpos específicos contra determinados antígenos, tales como las moléculas que se expresan sobre la membrana de células cancerosas (marcadores tumorales).

Las células resultantes de la fusión de los linfocitos B que fabrican un anticuerpo específico se fusionan con células de mieloma denominándose a las células resultantes hibridomas. En las células del hibridomacoexisten características de las células originales antes de su fusión: se multiplican de modo masivo (característica de las células tumorales) y fabrican un anticuerpo específico (clon de linfocitos B), al que propiamente se denomina de manera genérica «anticuerpo monoclonal». Todos los medicamentos que son «anticuerpos monoclonales» tienen el sufijo –mab (del inglés: monoclonal antibody).

Los hibridomas fueron desarrollados por el argentino César Milstein, a la sazón en el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigaciones Médicas de Cambridge, Gran Bretaña. La estrategia consistía en fusionar linfocitos B que fabrican un determinado anticuerpo, con células de mieloma. Las células resultantes de la fusión (hibridomas) aúnan las ventajas de los linfocitos B de fabricar un determinado anticuerpo con las propiedades de las células malignas de mieloma de multiplicarse de manera rápida y disruptiva. [César Milstein ex aequoNiels K. Jerne y Georges F. Kölher, fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1984 por las teorías relacionadas con la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmunitario, junto al descubrimiento de los principios que permitieron la producción de anticuerpos monoclonales].


Hasta ahora (2016) se han aprobado alrededor de dos docenas de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de una variedad de procesos cancerosos. [Se han desarrollado otros anticuerpos monoclonales para tratamiento de otras patologías, tales como artritis reumatoide, degeneración macular y, más recientemente, hipercolesterolemia]. En verdad, las posibilidades son enormes. Una vez perfeccionada la tecnología de producción de anticuerpos monoclonales, se puede fabricar casi cualquier anticuerpo monoclonal dirigido contra casi cualquier antígeno expresado por células tumorales.

TIPOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES

*    ANTICUERPOS MONOCLONALES SIMPLES

o   En éstos, el propio anticuerpo monoclonal constituye el verdadero principio activo. Es el tipo más común en oncología.

o   La mayoría de los anticuerpos monoclonales simples se engarzan a antígenos expresados en la superficie de células cancerosas, aunque en ocasiones se unen también aepítopos[1] en la membrana de células no-cancerosas o incluso a antígenos que circulan libremente en plasma o linfa.

o   Un ejemploAlemtuzumab (Campath®) se prescribe a pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B.Alemtuzumab se fija al antígeno CD52[2] de la membrana de los linfocitos (tanto sanos como leucémicos). Una vez formado el complejo  «Alemtuzumab↔CD52», los linfocitos sanos atacan y destruyen los linfocitos leucémicos.

o   Otros anticuerpos monoclonales simples actúan mediante el bloqueo de células cancerosas o células sanas próximas a células cancerosas que contribuyen a la expansión del tejido tumoral. Un ejemploTrastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal contra la proteína HER2 [HER, acrónimo de Human Epithelial Receptor tipo 2, que se expresa en muchas células de cánceres gástrico y de mama]. La proteína HER2 actúa como un receptor de membrana. Cuando se activa (por la unión de diversas sustancias endógenas) las células tumorales se dividen y el cáncer progresa. Trastuzumab se engarza con el receptor HER2, bloqueando el receptor. Al no poder ser activado el receptor HER2, se frena la progresión del tejido neoplásico y el tumor termina por colapsar.

*    ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS

o   Son anticuerpos monoclonales asociados a un fármaco de quimioterapia o a un radiofármaco. En este caso el anticuerpo monoclonal actúa como “transportador” del verdadero medicamento, ayudando a situarlo en la inmediatez de las células cancerosas, su lugar a acción, soslayando parcialmente sus efectos sobre otras células, disminuyendo así la yatrogenia del tratamiento oncológico. En la jerga se usa a veces la terminología “tagged antibodies”, “labeled antibodies” o “loaded antibodies” (anticuerpos adscritos, etiquetados o cargados). 1er ejemplo:Brentuximab vedotin (Adcetris®) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD30, que suele expresarse sobre la superficie de los linfocitos. Brentuximab vedotin se asocia con Mono-Metil Auristatina E(abreviadamente MMAE). El complejo “Brentuximab vedotin-MMAE” se prescribe en el linfoma de Hodgkin (un tipo de linfoma anaplásico de células grandes). 2º ejemploAdo-trastuzumab emtansina (Kadcyla®, también denominado TDM-1 y trastuzumab-emtansina), es un anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) dirigido contra la proteína HER2. El anticuerpo monoclonal se asocia a un medicamento denominado DM1 (Emtansina, un inhibidor de losmicrotúbulos que conforman el andamiaje celular). “Ado-trastuzumab emtansina” se emplea para los tipos de cáncer de mama que expresan el marcador HER2 [HER, acrónimo de Human Epithelial Receptor]. 3er ejemplo: un fármaco denominado Denikeukin diftitox (Ontak®) es una proteína del sistema inmunitario conocida como interleucina-2 (de modo abreviado IL-2) asociada con la toxina diftérica. Aunque Denikeukin diftitox (Ontak®) no es un anticuerpo monoclonal sensu stricto, se une al antígeno CD25, liberando la toxina diftérica (el principio farmacológicamente activo) en las células cancerosas que expresan dicho marcador (CD25). Denikeukin diftitox se prescribe en el linfoma cutáneo de células T.

o   Anticuerpos monoclonales radioetiquetados (radio-inmunoterapia): son una clase de medicamentos en los que los anticuerpos monoclonales actúan como transportadores de partículas radiactivas. EjemploIbritumomab tiuxetan(Zevalin®) es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20, que suele expresarse en la superficie de los linfocitos B. El anticuerpo [Ytrium90 Ibritumomab tiuxetan] así diseñado libera radiactividad directamente en las células cancerosas, siendo actualmente prescrito para el tratamiento de algunos tipos de linfoma no-Hodgkin.

*     ANTICUERPOS MONOCLONALES BIESPECÍFICOS

o   Son la asociación de dos anticuerpos monoclonales diferentesEjemploBlinatumomab (Blincyto®) se prescribe para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda. Uno de los anticuerpos que conforman Blinatumomab se enlaza con el antígeno CD19, que se expresa sobre las células de algunos tipos de leucemias y linfomas. El otro anticuerpo monoclonal de Blinatumomab se fija sobre el antígeno CD3, un antígeno que suele expresarse en las células T. Mediante esta estratagema, Blinatumomab aproxima las células cancerosas a los linfocitos T encargados de su destrucción.

[1] Epítopo: también denominado «determinante antigénico»: fragmento de una macromolécula con suficiente entidad para ser reconocido por el sistema inmunitario. La macromolécula completa se suele denominar antígeno; y el fragmento inmunogénico se designa epítopo.

[2] CD (Cluster Differentiation). La clasificación se estableció en el Workshop International Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens (París 1982).

Zaragoza, a 11 de junio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Azatioprina en la enfermedad intestinal inflamatoria. Experiencia de tres décadas.

publicado a la‎(s)‎ 10 jun. 2016 11:54 por Lopeztricas Jose-Manuel

Azatioprina y enfermedad intestinal inflamatoria. Experiencia de tres décadas.

AZATIOPRINA Y ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA

EXPERIENCIA DE TRES DÉCADAS


Azatioprina se prescribe ampliamente para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ambas patologías encuadradas bajo la denominación genérica de «enfermedades intestinales inflamatorias».

La purina (representada en sus distintos tautómeros[1]) es un heterociclo formado por la fusión de una pirimidina y un imidazol. Comparte las propiedades químicas de ambas estructuras: experimenta reaccionesnucleofílicas en su estructura de imidazólica, y reacciones electrofílicas en su estructura pirimidínica.

Azatioprina es un análogo de la purina que inhibe de modo competitivo la biosíntesis de los nucleótidos de purina.

Siguiendo su administración oral, Azatioprina se absorbe rápidamente, metabolizándose por completo hasta 6-mercaptopurina en procesos catalizados por compuestos con grupos tiol[2], tales como glutatión. Con posterioridad, la 6-mercaptopurina puede seguir dos rutas metabólicas:

*    6-mercaptopurina ® ácido tioúrico [enzima: xantina-oxidasa].

*    6-mercaptopurina ® 6-metilmercaptopurina [enzima:tiopurinmetiltransferasa].


Bajas concentraciones de la enzima tiopurinmetiltransferasa conducen a leucopenia. Esta circunstancia es disuasoria para muchos prescriptores tanto en cuanto a la dosis como a la duración de los tratamientos.

Azatioprina se comercializa en España (junio 2016) con el nombre registrado de Imurel® en dos formulaciones galénicas:

*    Vial conteniendo 50mg de polvo liofilizado de Azatioprina. (Únicamente: IV Bolus o perfusión IV).

*    Comprimidos recubiertos de 50mg de Azatioprina.

La pauta recomendada en el control sintomático de la «enfermedad intestinal inflamatoria» es: 2 ↔ 3 (mg/Kg, día), ajustando la dosis de mantenimiento de manera individualizada. La respuesta clínica no es evidente hasta transcurridos 3 o 4 meses de iniciado el tratamiento.

Hay quien clasifica los efectos adversos de la Azatioprina en:

*    Efectos adversos “alérgicos” (no relacionados con la dosis usada): pancreatitis, fiebre, urticaria, diarrea y hepatitis.

*    Efectos adversos “no-alérgicos” (relacionados con la dosis administrada): leucopenia (principalmente neutropenia); así como náuseas y vómitos. El riesgo de leucopenia está determinado por la expresión del gen que codifica la síntesis de la enzima «6-tiopurinmetiltransferasa» (TPMT). Los alelos[3] más comunes asociados con baja o nula actividad de la enzima «6-tiopurinmetiltransferasa» (abreviadamente TPMT) se designan como TPMT*2, TPMT*3 y TPMT*3C. Existe una relación inversa entre la actividad de la enzima y la concentración del nucleótido 6-tioguanina en el interior de los eritrocitos. [Los eritrocitos apenas tienen actividad enzimática xantina-oxidasa, por lo que no pueden metabolizar 6-mercaptopurina por esta ruta enzimática]. Esta es la causa por la que se desarrolla mielotoxicidad.

Azatioprina es un fármaco inmunosupresor. Actúa como antagonista del metabolismo de las purinas, inhibiendo la síntesis de ARN (ácido ribonucleico) y ADN (ácido desoxi-ribonucléico). Azatioprina es un sosia de las purinas, incorporándose como tal en las cadenas de ácidos nucleicos en formación. Esto da lugar a la disrupción de los ácidos nucleicos; e incluso a la síntesis de proteínas defectuosas.

Un estudio retrospectivo revisa las historias clínicas de todos los pacientes que recibieron Azatioprina como parte del tratamiento de la «enfermedad intestinal inflamatoria» entre los años 1968 y 1999 en elJohn Radcliffe Hospital. Se excluyeron todos los pacientes que tomaronAzatioprina para otras indicaciones (inmunosupresor en trasplantes, artritis reumatoide, Síndrome de Cogan[4]escleritis[5], uveítis[6],polimialgias reumáticas, fibrosis retriperitoneal, artritis psoriásica,sarcoidosis[7] y diversas dermopatías autoinmunes).

Se revisaron 2.205 pacientes, seleccionándose 625 para el análisis retrospectivo. De éstos, 272 fueron diagnosticados de enfermedad deCrohn y 346 de colitis ulcerosa; los 4 restantes tuvieron un diagnóstico más complejo, algunos de cuyos signos y síntomas clínicos eran concordantes con enfermedad de Crohn. La duración promedio del tratamiento con Azatioprina fue de 762 días.

Interrupciones de tratamiento.-

Prácticamente todas las interrupciones de tratamiento fueron motivadas por efectos adversos. Los más comunes fueron náuseas y vómitos. También se notificaron alteraciones de diversas enzimas (fosfatasa-alcalinaγ-glutamil-transferasa, y transaminasas). Muy raramente: elevación de la amilasa, aparición de verrugas generalizadas, vértigo y sofocos.

Un efecto adverso, y potencialmente grave, derivado del tratamiento conAzatioprina es la leucopenia, extensión del propio mecanismo de acción inmunosupresor del medicamento. La dosis de Azatioprina a la que solía manifestarse la leucopenia era 1,77mg/Kg. En unos pocos pacientes se produjo sepsis debida a neutropenia.

Otras causas para la interrupción del tratamiento con Azatioprina fueron: insuficiente respuesta clínica, cambio de opción terapéutica hacia la cirugía, y deseo de procrear. [Azatioprina, al igual que cualquier fármaco inmunosupresor es potencialmente teratógeno].

El estudio retrospectivo confirmó la utilidad del tratamiento conAzatioprina en la «enfermedad intestinal inflamatoria», una denominación genérica que engloba diversas entidades nosológicas, de las que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las más usuales y mejor definidas.

Durante las tres décadas del estudio retrospectivo no se produjo ningún fallecimiento. El único caso descrito de sepsis neutropénica fue achacable a otro fármaco (Sulfasalazina), no tanto a la Azatioprina.

La incidencia de leucopenia confirmó las estimaciones ya publicadas en otros estudios, estimada entre el 2% y el 3,8%.

La náusea y vómito (los efectos adversos más comunes) no parecen depender de la dosis administrada; y la disminución de la dosis solo fue eficaz en una minoría de pacientes.

Meta-análisis de Azatioprina en la enfermedad de Crohn dio una odds-ratio[8] de 3,1 (remisión de la sintomatología); y una odds-ratio de 2,3 (mantenimiento de la mejoría).

El recuento inicial (antes de instaurar tratamiento) de leucocitos y neutrófilos es un factor predictor de la respuesta inicial a la Azatioprina y el mantenimiento de la mejoría a lo largo del tiempo. En cambio, no lo es el recuento linfocitario.

Azatioprina parece ser más eficaz en las fases iniciales de la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, no se observan diferencias en el tratamiento de mantenimiento de ambas condiciones.

La experiencia clínica con Azatioprina establece su eficacia durante al menos cinco años consecutivos. No existen razones objetivas para interrumpir el tratamiento a los 3 o 4 años, como a veces se cita en algunas guías clínicas.

Muchos pacientes con «enfermedad intestinal inflamatoria» precisan tratamiento quirúrgico por la obstrucción intestinal derivada de la fibrosis.

Existe controversia por lo que respecta a la duración de los tratamientos. Mientras algunos clínicos no pautan tandas de Azatioprina superiores a dos años, otros mantienen los tratamientos durante más de 4 años. A la luz de los estudios y de la experiencia clínica, los tratamientos de larga duración (3 o 4 años) son los más adecuados. Se debe valorar queAzatioprina ha mostrado en estudios de más de 5 años de duración, mínimos efectos adversos (incluida la neutropenia) sin pérdida de eficacia clínica.

[1] Los tautómeros 1 y 3 tienen escasa significancia en la estructura de la purina. Lostautómeros 7 y 9 son los más importantes, hallándose en aproximadamente idéntica proporción.

[2] También denominado “mercapto” o “sulfhidrilo” (-SH).

[3] Alelo: cada una de las dos copias de un gen.

[4] Síndrome de Cogan: enfermedad autoimmune designada a veces como queratitis intersticial no-sifilítica. Se trata de una afección ocular inflamatoria con uveítis, escleritisepiescleritis, fotofobia, excesiva secreción lacrimal y déficits audio-vestibulares (pérdida de audición y vértigo).

[5] Escleritis: inflamación de la esclerótica (“el blanco del ojo”).

[6] Uveítis: inflamación de cualquier parte del tracto uveal. Si se inflaman el iris y el cuerpo ciliar, se refiere como «uveítis anterior»; si es coroides la zona inflamada se designa «uveítis posterior». La uveítis no tratada con antiinflamatorios locales y sistémicos, puede desembocar en ceguera.

[7] Sarcoidosis: enfermedad de origen desconocido que cursa con inflamación de los nódulos linfáticos  de muchos órganos (tejido nervioso, pulmón, bazo, hígado, glándulas salivares, piel y ojos. Estos signos clínicos remedan a un proceso tuberculoso, pero no tienen nada que ver. El proceso se resuelve sin secuelas en 2 de cada 3 pacientes.

[8] Odd ratio: parámetro estadístico muy utilizado en los estudios retrospectivos cuando se hallan involucrados datos no emparejados.  La odds ratio se puede considerar como el «riesgo aproximado»; y se usa cuando el cálculo del «riesgo relativo» no es factible.  El cálculo de las odds ratio involucra una variable dependiente binaria cuando son posibles dos resultados (éxito vs fracaso; verdadero vs falso). Ejemplo: considerar un suceso con una probabilidad de éxito del 75% (p=0,75)  y un 25% de fracaso (q=1─p) (q=0,25). La odds ratio de que el resultado sea favorable será de “p/q” (en este ejemplo 3,00); y la odds ratio de que el resultado sea fracaso será de “q/p”, en este caso 0,33.

Zaragoza, junio 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Refugiados

publicado a la‎(s)‎ 3 jun. 2016 11:57 por Lopeztricas Jose-Manuel

REFUGIADOS

Cuando hace unos meses vi en los medios de comunicación la fotografía de Aylan, ese niño ya cadáver, arrojado por las olas a una playa griega, mi conciencia, como la de tantos otros ciudadanos se llenó de amargura. Era hermosamente cruel. El cuerpo todavía no había sufrido los estragos de la putrefacción, se hallaba con la cara vuelta hacia la arena. Era un cuerpo pequeño, con la misma ropa que llevan nuestros niños. Su aventura vital había sido injustamente breve. Pero la tragedia es inmensa; como lo está siendo nuestra indiferencia. Casi diariamente tenemos noticias de barcas mal pertrechadas que, atestadas de desesperados y explotados parias, se aventuran en el Mediterráneo, el mismo plácido mar surcado por cruceros y turistas. Cientos, miles, un sinnúmero de dolientes, huyen de sus países, del terror causado por algunos de sus conciudadanos, en búsqueda de la Arcadia europea. Como anónimos Ulises emprenden un viaje en penosas condiciones. Ninguna Penélope les espera más allá del horizonte. Imaginen su travesía: frío nocturno, calor abrasador, hambre, hedor insoportable, miedo, esperanza, decisión de huir del horror y una vida sin futuro, ensoñaciones en un futuro inexistente e incierto. Cuando llegan a alguna desconocida tierra, se les recibe cuál apestados: guardias con guantes y mascarillas, policía, fotógrafos dejando constancia del espectáculo. Un idioma extraño, sin libertad, sin dinero, a merced de la compasión. Encierros interminables en campos de refugiados (¡otra vez en suelo europeo!), filas para recibir algo de comida, unos mínimos utensilios de aseo, una tienda de campaña. Esta vez no los baten las olas sino el viento o la insoportable calma. Días interminables. Deseo de salir, agotamiento. ¿Qué hemos hecho?, ¿dónde dejamos nuestra vida, amigos, familia, pequeños ahorros, proyectos? Europa, la próspera Europa, asiento de los mejores valores de la Humanidad, donde tantos principios han tomado forma, la libertad, el arte, la filosofía, la ética; en suma, el Humanismo, no actúa. Todavía más, se pone en duda su derecho a participar de nuestro progreso, de nuestros derechos heredados. Como tantas veces en la Historia (las matanzas de la ex Yugoslavia no están tan lejanas) Europa se encoge, surgen movimientos radicales. El problema nos sobrepasa. No tenemos la solución, pero no perdamos nuestros principios.

Zaragoza, 3 de junio de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Bacterias multirresistentes

publicado a la‎(s)‎ 28 may. 2016 12:14 por Lopeztricas Jose-Manuel

BACTERIAS MULTIRRESISTENTES


Se ha descubierto, en el ámbito de la investigación militar, la primera bacteria resistente a todos los antibióticos conocidos en la actualidad. Existe el riesgo, no conocido pero tampoco desdeñable, de que esta bacteria pueda transmitir a otras el material genético que le otorga resistencia a todos los antibióticos conocidos hoy día. [Las bacterias intercambian material genético de varias maneras].

La bacteria es resistente a un viejo antibiótico, colimicina (colistina), que suele reservarse para tratar aquellas infecciones especialmente complejas que son resistentes a los carbapenems (Imipenem/CilastatinaMeropenem,Ertapenem). [Los carbapenems tienen el espectro antibacteriano más amplio de todos los antibióticos, solo comparable con las fluoroquinolonas, estas últimas no antibióticos sensu stricto].

El gen responsable de la resistencia a la colistina fue descubierto en China en noviembre del año 2015, donde lacolimicina se utiliza extensamente en el ámbito veterinario (granjas avícolas y porcinas).

Las cepas bacterianas resistentes a los carbapenems se consideran responsables de unas 600 muertes al año solo en Estados Unidos. Hasta ahora estas cepas seguían siendo sensibles a la colimicina en la mayoría de los casos, aun cuando la gravedad de las infecciones derivaba con frecuencia en la muerte del paciente. La adquisición por lasentorobacterias del gen de resistencia a la colimicina deja a los Clínicos sin alternativas antibióticas frente a estos microorganismos.

Algunos sanitarios advierten del “riesgo de una era post-antibiótica”. Infecciones relativamente comunes como las neumonías podrían resurgir  altamente letales. [Antes del descubrimiento de los antibióticos, las neumonías tenían elevada mortalidad, sobre todo en personas añosas]. Otros procesos morbosos, como las celulitis y las infecciones del tracto urinario, podrían volver a convertirse en graves cuadros clínicos.

La resistencia a la colimicina se conoció tras la infección urinaria de una mujer de 49 años, tratada en una clínica de Pennsylvania, Estados Unidos. Las muestras de orina fueron enviadas a un centro médico militar especializado, Walter Reed National Military Center, donde se identificó la resistencia de la bacteria a la colimicina, si bien se mostró sensible a loscarbapenems. El asunto dio origen a un caso clínico en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, publicación de la American Society for Microbiology.

Los estudios epidemiológicos no han desentrañado cómo y dónde se produjo el contagio. Este tipo de gérmenes se han aislado en Asia y Europa, pero no (hasta ahora) en Estados Unidos.

Desde el mundo académico y clínico se viene previniendo acerca de los riesgos de la utilización indiscriminada de antibióticos tanto en medicina humana como veterinaria. La resistencia bacteriana a los antibióticos se expande de un modo mucho más rápido que el desarrollo de nuevos antibióticos. Estamos perdiendo la batalla, tanto táctica como estratégicamente. Según algunas estimaciones, más de dos millones de estadounidenses contraen cada año infecciones por gérmenes resistentes a la mayoría de los antibióticos; y la mortandad anual por este tipo de infecciones es de al menos 23.000 personas.

Las enterobacteriáceas resistentes a los carbapenems afligen principalmente a personas en Unidades de Cuidados Intensivos o inmunodeprimidas (clínica o farmacológicamente), así como a ancianos en centros asistidos. Este tipo de infecciones son especialmente usuales en personas que precisan respiración asistida o son portadoras de catéteres. Son extremadamente infrecuentes en personas sanas. Sin embargo estas bacterias podrían llegar a afectar a amplios grupos de población.

Por suerte el gen que otorga a las enterobacteriáceas este tipo de salvoconducto frente a la mayoría de los antibióticos es verdaderamente raro: en un estudio reciente con más de 44.000 muestras de salmonela y 9.000 muestras de Escherichia coli yShigella, no se aisló ninguna muestra positiva.

Zaragoza, a 28 de mayo de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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