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Aducanumab, anticuerpo monoclonal para la enfermedad de alzhéimer

publicado a la‎(s)‎ 21 de mar. de 2015 16:14 por Lopeztricas Jose-Manuel

ADUCANUMAB: ANTICUERPO MONOCLONAL PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHÉIMER

Imagen microscópica (Yankner laboratory[1]) de un corte de tejido cerebral (tratado con tinción para mejor resolución) de un paciente fallecido por demencia de alzhéimer. Se aprecian las placas de oligómeros insolubles de proteína β-amiloide. Se considera que los depósitos amiloides son la alteración bioquímica que subyace en la enfermedad de alzhéimer.

 

El 20 de marzo se han dado a conocer los resultados de un ensayo clínico con aducanumabanticuerpo monoclonal para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer. Las primeras conclusiones muestran un moderado enlentecimiento en la progresión de la sintomatología de la enfermedad.


Aducanumab, desarrollado por Biogen Idec, podría convertirse en un verdaderoblockbuster si los resultados de estos primeros estudios, realizados en un limitado número de pacientes, se consolidan en base a ensayos clínicos más extensos. Si finalmente se autorizase este  fármaco, el primer anticuerpo monoclonal para la enfermedad de alzhéimer, se prevén unas ventas billonarias. Anticipándose a esta posibilidad, las acciones de Biogen Idec en el mercado continuo de Wall Street han aumentado alrededor de un 50% desde el pasado mes de diciembre (2014), cuando el laboratorio avanzó algunos resultados esperanzadores.

El interés por conocer de primera mano los resultados de estos estudios clínicos han llevado a algunos inversores impacientes a desplazarse a Niza (Francia) para asistir a la International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases and Related Neurological Disorders.

Aducanumab (BIIB037) es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 contra un epitopo (determinante antigénico) de la proteína β-amiloide. Fue desarrollado por la compañía biotecnológica Neurimmune, enSchlieren, Confederación Helvética. Aducanumab se preparó a partir de donantes sanos con función cognitiva normal. Se buscaba que los pacientes tratados con aducanumab se tornasen refractarios a la aparición de depósitos de proteína amiloide, al mismo tiempo que se pudiesen reducir en número y extensión las placas amiloides ya formadas.

El anticuerpo BIIB037 (aducanumab) se engarza con agregados de proteína β-amiloide, pero no con monómeros solubles de proteína β-amiloide (142)[2].

Durante experimentos realizados con roedores, solo se observaron hemorragias capilares (microhemorragias) cuando se inyectaban dosis de 500mg/Kg, superiores en dos órdenes de magnitud a las dosis precisas para la resolución de las placas de proteína amiloide.

La actitud de mundo médico y farmacéutico se mueve entre el optimismo, sobre todo porque podemos estar ante el primer medicamento de una nueva y prometedora línea de investigación, y la precaución, teniendo en cuenta que los estudios presentados se han diseñado para valorar la seguridad y tolerancia, y no para realizar una estimación de su eficacia frente al deterioro cognitivo. Además, no hay que olvidar experiencias previas con otros fármacos contra el alzhéimer, que mostraron esperanzadores resultados preliminares no consolidados durante los ensayos fase 3, la última etapa antes de su autorización por los Organismos Reguladores.

Entre los que manifiestan más entusiasmo se halla Samuel Gandy, director del Center for Cognitive Health, en el Mount-Sinai Hospital, en New York, no involucrado en la realización del estudio. Declaró sentirse impresionado por los resultados del fármaco cuando se administró a las dosis máximas.

El pesimismo deriva de la experiencia reciente. Johnson & Johnson y Pfizer interrumpieron los estudios con bapineuzumab, el anticuerpo monoclonal que desarrollaron conjuntamente, tras los desesperanzadores resultados de los estudios clínicos. La comunicación se realizó el 6 de agosto de 2012.

Eli Lilly también tuvo un revés con su anticuerpo monoclonal solanezumab. Sin embargo, tras un análisis detallado, decidió continuar los estudios clínicos en el subgrupo de pacientes en fase temprana de la enfermedad.

El 16 de julio de 2014 Roche Ltd  presentó[3] los resultados de su ensayo clínico con crenezumab. Este anticuerpo monoclonal fue desarrollado por la empresa helvética de biotecnología AC ImmuneRoche Ltd. adquirió a AC Immune los derechos de comercialización.

El estudio con crenezumab fue fase 2, involucrando a 431 pacientes en enfermedad en estadios de leve a moderado. El brazo de tratamiento que recibió las dosis más elevadas logró una reducción del 16,8% en su deterioro cognitivo, usando la escala de valoración ADAS-Cog[4]. Esta mejora no tuvo significación estadística en relación al grupo placebo. La disminución del declive cognitivo era del 35,4% cuando se valoraba un subgrupo de estudio con fases menos avanzadas de la enfermedad.

Crenezumab se está estudiando en un grupo poblacional que vive en un área de la municipalidad de Medellín (Colombia). Este grupo social, con relaciones de parentesco, son portadores de una mutación genética que aumenta la prevalencia de demencia de alzhéimer antes de la senectud.

Por otra parte la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana ha replanteado sus exigencias para los potenciales nuevos fármacos contra la enfermedad de alzhéimer con objeto de estimular la investigación.

En el estudio con aducanumab se seleccionaron pacientes con pródromos de demencia o con presencia de placas amiloides confirmadas por una técnica de imaginería cerebral sofisticada. Existe la creencia que los fracasos con los anteriores anticuerpos monoclonales podrían estar relacionados, al menos en parte, con la inadecuada selección de los pacientes sujetos a estudio.

El ensayo, cuyos resultados se presentaron el viernes, 20 de marzo de 2015, incluyó a 166 pacientes, distribuidos de manera aleatoria en varios grupos, tratados con distintas dosis de aducanumab junto con un grupo control, que recibió placebo. Los pacientes de los distintos brazos tratados con aducanumab no solo mostraron un menor deterioro de las funciones cognitivas, sino que el número y extensión de sus placasamiloídes se redujo de manera significativa.

Además, cuanto más elevada fue la dosis administrada, más evidente fue la mejoría, clínica y bioquímica, una prueba de que los resultados son achacables al fármaco y no a otras circunstancias.

Una de las escalas más usuales en la valoración de pacientes con demencia de alzhéimer es la M.M.S.E. (Mini-Mental State Examination). Los pacientes del estudio del grupo placebo empeoraron su puntuación al cabo de 1 año en 3,14 puntos, mientras los grupos tratados con dosis medias de aducanumabempeoraron 0,75 puntos, y los que fueron tratados con la dosis más elevada solo perdieron 0,58 puntos. Las diferencias en relación al grupo placebo fueron estadísticamente significativas con cualquiera de las dosis deaducanumab.

Con otras escalas de medición que combinan parámetros de función cognitiva y «actividades de la vida diaria», los pacientes del grupo placebo empeoraron un promedio de 2,04 puntos, mientras el empeoramiento fue de solo 0,59 puntos en el grupo que recibió la dosis más elevada de aducanumab(diferencia estadísticamente significativa).

Los resultados parecen más impactantes si se considera que la diminución del declive cognitivo es de aproximadamente el 70%.

Un efecto adverso importante con aducanumab fue un tipo de inflamación cerebral designado como ARIA (acrónimo de Amyloid-Related Imaging Abnormatities), cuyos síntomas más característicos son cefalea, diarrea y vértigo. Este efecto adverso no parece estar relacionado con la dosis usada.

Cuando se empleó la dosis más alta de adacanumab, la incidencia de este síndrome adverso fue del 55% entre los pacientes con predisposición genética para enfermedad de alzhéimer, cuyos primeros síntomas se manifiestan 1 o 2 décadas antes que en el promedio de la población; un 35% de estos pacientes abandonaron el ensayo por esta razón. La incidencia de ARIA entre los pacientes sin predisposición genética fue del 17%; y el porcentaje de los que interrumpieron el estudio fue del 8%.

Según el laboratorio, Biogen Idec, la inflamación cerebral se podría controlar con solo disminuir la dosis prescrita. De hecho en los grupos de estudio tratados con las dosis más bajas no se produjeron abandonos de tratamiento.

Los primeros resultados del estudio clínico fase 3 con adacunumab se prevén para finales del año 2016.

INFORMACIÓN ADICIONAL: CLASIFICACIÓN ENSAYOS CLÍNICOS

1º/  Ensayo clínico fase 1:

a.       Número limitado de participantes (voluntarios sanos).

b.       Evalúa: seguridad, rango de dosis seguras, tolerancia.

2º/  Ensayo  clínico fase 2:

a.       Mayor número de participantes (voluntarios sanos).

b.       Evalúa: seguridad y potenciales efectos adversos.

c.       Se determinan las dosis para estudios fase 3.

3º/  Ensayo clínico fase 3:

a.       Grupos numerosos de pacientes.

b.       Evalúa: eficacia a la dosis establecida, efectos adversos, resultados comparativos frente a otros tratamientos (grupos control).

4º/  Ensayo  clínico fase 4:

a.       Todos los usuarios del medicamento.

b.       Evalúa: efectos adversos de baja incidencia o debidos al uso durante tratamientos prolongados.

[1] Yankner Laboratory está adscrito a la universidad de Harvard.

[2] 142, hace referencia a que está formado por 42 aminoácidos.

[3] Durante la Alzheimer’s Association International Conference, en Copenhague, Dinamarca.

[4] ADAS-CogAlzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive.

Zaragoza, 22 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Farmacología y sociedad. El ejemplo de la "píldora anticonceptiva".

publicado a la‎(s)‎ 20 de mar. de 2015 2:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

Farmacología y sociedad. el ejemplo de la "píldora anticonceptiva".

Han transcurrido más de cinco décadas desde la comercialización de la denominada “píldora anticonceptiva”, que continúa siendo el método contraceptivo más usado en todo el mundo. Su influencia social trasciende la regulación farmacológica de la concepción. Su introducción cambió aspectos de la vida social en un grado que hoy, más de medio siglo después, resultan sorprendentes a la vez que anacrónicos. Por primera vez en la historia las mujeres tomaron el control de la natalidad, separando sexo y procreación, accedieron al mundo laboral, exigiendo (y logrando) el reconocimiento de su individualidad, desligada del varón (padre, tutor, marido). La posibilidad de regular químicamente la concepción representó un cambio de paradigma en la vida social, familiar y económica. Sin embargo, como cualquier transformación de la estructura social, tuvo sus detractores, aquellos que consideraban que socavaría la institución del matrimonio y daría lugar a un aumento de la promiscuidad y, con ello, de la prevalencia de infecciones venéreas. ¡Eran otros tiempos!

La introducción de la “píldora anticonceptiva” también modificó aspectos fundamentales de la terapéutica farmacológica: la realización de extensos estudios clínicos anteriores y posteriores a la comercialización de los fármacos, junto con la aparición de los prospectos de los envases de medicamentos tal como los conocemos hoy día. La aparición de las fichas técnicas estandarizadas no fue bien vista al principio por muchos médicos, que los veían como menoscabo de su actividad profesional, al delegar la información sobre los medicamentos que prescribían, que a partir de entonces pasaba directamente del fabricante al paciente, por intermediación de la farmacia. La información técnica que se entrega junto con los envases de medicamentos es cada vez más exhaustiva e inclusiva, al mismo tiempo que redactada en un lenguaje accesible, lejos de tecnicismos innecesarios.

La comercialización de la primera “píldora anticonceptiva” fue resultado de dos líneas de investigación independientes durante la década de 1950.

Una de las investigaciones fue llevada a cabo por el grupo dirigido por John Rock en la universidad de Harvard, Massachusetts, Estados Unidos. Estudiaba un tipo común de infertilidad femenina por inmadurez ovárica, tratando a las mujeres de manera secuencial con un estrógeno (estilbestrol) y progesterona.

Otro equipo de científicos, dirigidos por Gregory Pincus, a la sazón uno de los mayores expertos de su época en fertilización de mamíferos, estudiaba la administración de progesterona[1] para prevenir los abortos.

Es aquí donde entran en escena dos mujeres transgresoras: Margaret Sanger y Katharine Dexter McCormick. La primera dirigía la Planned Parenthood Federation of America, que había sido creada bajo otro nombre (American Birth Control League) en 1916 al objeto de defender los mermados derechos sociales de las mujeres. Katharine Dexter McCormick fue la rica heredera de International Harvester Company. Si ésta aportó el dinero necesario para el proyecto de investigación de Gregory Pincus, financiando el laboratorio creado a tal fin (Worcester Foundation for Experimental Biology), Margaret Sanger era la luchadora por los derechos de las mujeres, habiendo llegado a estar encarcelada por su heterodoxia social.

El tratamiento de la infertilidad de John Rock causaba la interrupción transitoria de la menstruación. En este punto los equipos de investigación de John Rock y Gregory Pincus se ayudaron mutuamente en sus indagaciones. La convergencia de ambas líneas de investigación condujo a un oxímoron farmacológico: la corrección de una causa común de infertilidad a la vez que una terapia anti-ovulación efectiva.

En este complejo entramado de intereses, no solo científicos, es imprescindible mencionar a un inmigrante judío austríaco recientemente fallecido, Carl Djerassi, al que se suele considerar “el padre de la píldora anticonceptiva”. El Dr. Djerassi, trabajando conjuntamente con George Rosenkrantz y el mexicano Luis Ernesto Miramontes, en un rudimentario laboratorio en México DF, que andando el tiempo se convertiría en los ya desparecidos laboratorios Syntex, logró la síntesis de noretindrona[2], molécula que, si bien al principio se estudió para normalizar las irregularidades del ciclo menstrual, pronto mostró su potencial actividad anovulatoria.

El primer estudio clínico con un progestágeno como contraceptivo oral se inició en Puerto Rico en abril de 1956, con una extensión en Haití, involucrando a 897 mujeres casadas. El ensayo clínico se centró en la eficacia como anticonceptivo, dejando de lado los riesgos potenciales. Por esta razón, cuando fue finalmente comercializada, la FDA[3] norteamericana limitó su prescripción a un máximo de dos años. Sin embargo, su éxito superó cualquier expectativa, de tal manera que la limitación temporal de prescripción no se tenía en cuenta ni por el prescriptor ni por las usuarias que, con la connivencia médica, cambiaban de marca comercial a fin de sortear la prohibición de usar un mismo preparado farmacéutico durante más de dos años consecutivos.

La primera notificación de un potencial efecto adverso grave se produjo en noviembre de 1961. Una comunicación en la revista médica británica The Lancet daba cuenta que una mujer joven sufrió graves problemas de coagulación con resultado de muerte. A esta comunicación le siguieron otras, habiéndose registrado al año siguiente (1962) 26 casos que asociaban la toma de la “píldora anticonceptiva” con graves problemas de coagulación.

Los potenciales riesgos modificó un aspecto de la contracepción farmacológica: las cantidades de estrógeno y progestágeno de los preparados anticonceptivos actuales son mucho más bajas que las que contenían las formulaciones en las décadas de 1960 y 1970. Sin embargo, la imposibilidad de establecer una relación causal inequívoca entre “píldora anticonceptiva” y coagulopatías dio lugar a una práctica que se ha convertido en una praxis estandarizada para todos los medicamentos, cual es la realización de estudios epidemiológicos post-comercialización (fase IV) para valorar los efectos adversos no registrados o que no se manifiestan por su baja incidencia durante los ensayos clínicos previos a la comercialización (fase III).

La FDA norteamericana comunicó la intención de autorizar la primera “píldora anticonceptiva” (de laboratorios Searle) el día de la madre en Estados Unidos, 9 de mayo, de 1960; si bien su autorización efectiva se postergó hasta el 23 de junio de ese mismo año.

Bibliografía

1ª.-López Tricas, JM. Bodas de oro de la píldora anticonceptiva. www.info-farmacia.com

2ª.-Inhoffen HH., Logemann A., Hohlweg W., Serini A. Sex hormone series. Ver 1938; 71: 1024-32.

3ª.-López Tricas, JM. Obituario de Carl Djerassi: padre de la «píldora anticonceptiva». www.info-farmacia.com

4ª.-Miramontes E., Rosenkrantz G., Djerassi C. Steroids XXII: The Synthesis of 19-Norprogesterone. J Am Chem Soc 1951; 73 (7): 3540-1.

5ª.-López Tricas, JM. De la progesterona a los anticonceptivos: progesterona y sus análogos. www.info-farmacia.com


[1] La progesterona tiene una muy baja biodisponibilidad oral debido a un importante efecto de primer paso hepático. Debía administrarse por inyección o a dosis muy elevadas per os. Esto estimuló la búsqueda de análogos de la progesterona (progestágenos) que se pudiesen administrar por vía oral.

[2] Noretindrona también tiene sinonimias que pueden dar lugar a confusión: noretisterona y noretinodrel.

[3] FDA es el acrónimo de Food and Drug Administration, homólogo en Estados Unidos a la EMEA (European MEdicine Agency).

Zaragoza, 20 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Evolocumab y arilocumab (inhibidores de PCSK9), resultados preliminares

publicado a la‎(s)‎ 19 de mar. de 2015 1:37 por Lopeztricas Jose-Manuel

EVOLOCUMAB Y ALIROCUMAB (INHIBIDORES DE PCSK9)

RESULTADOS PRELIMINARES

Una nueva clase de fármacos denominados genéricamente «inhibidores de la proteína PCSK9» pueden representar un salto cualitativo en la normalización de las elevadas concentraciones de colesterol, sobre todo el que es transportado por las LDL (Low Density Lipoproteins). La presencia de elevadas concentraciones plasmáticas de LDL es un factor de riesgo para el desarrollo de patologías asociadas con la aterosclerosis.

Esta novedosa estrategia para disminuir el colesterol asociado a las proteínas de baja densidad (LDL) fue presentada durante una reunión científica desarrollada en Los Angeles, California, Estados Unidos el 5 de noviembre de 2012.

Los dos potenciales medicamentos, anticuerpos monoclonales, son evolocumab desarrollado por Amgen[1], y alirocumab, desarrollado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals. Las conclusiones preliminares de estudios recién presentados en el simposio anual de la American College of Cardiology, y dados a conocer en la revista New England Journal of Medicine, muestran unos resultados muy superiores a los conseguidos por los «inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa» [2](popularmente estatinas[3]), el principal grupo farmacológico usado para esta indicación.

Los estudios referidos, financiados por los propios fabricantes, y limitados en cuanto a número de participantes, han revelado que ambos medicamentos disminuyen no solo los niveles de LDL, sino que consiguen una reducción de aproximadamente el 50% en la incidencia[4] de problemas cardiovasculares.

Sin embargo los estudios se han dirigido a valorar la seguridad de los nuevos fármacos, no tanto a sus efectos cardiovasculares a largo plazo. Para lograr resultados estadísticamente válidos sobre la disminución del riesgo de ictus y ataques cardíacos, serán necesarios extensos estudios multicéntricos, cuyas conclusiones no se prevén antes del año 2017.

Existe prevención acerca de estos fármacos en un aspecto: consiguen disminuciones de las concentraciones de colesterol nunca logradas hasta ahora, desconociéndose si el mantenimiento de valores tan bajos puede tener consecuencias a largo plazo. Por otra parte se han notificado sospechas (evidencias para algunos investigadores) de que estos medicamentos podrían dar lugar a problemas de memoria.

Evolocumab y alirocumab logran reducciones de las concentraciones de LDL que llegan a un 60%, hasta niveles de 50mg/dl, partiendo de 120mg/dl[5]. Estas reducciones se consiguen incluso en pacientes que ya habían logrado sustanciales disminuciones de los niveles de LDL al estar tratados con estatinas.

Se prevé que la Food and Drug Administration apruebe estos fármacos el próximo verano (2015). Los analistas pronostican facturaciones de billones de dólares. Los pacientes susceptibles de recibir, a priori, estos nuevos fármacos son aquellos que, bien son intolerantes o refractarios al tratamiento con los «inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa». La administración de evolocumab y alirocumab se lleva a cabo por inyección cada dos o tres semanas.

Considerar que la disminución de las concentraciones de LDL es un objetivo finalista puede ser engañoso. Bajo esta consideración se aprobaron las denominadas estatinas. Téngase en cuenta el caso de la niacina, que modifica favorablemente el patrón lípido sin que de ello se derive una disminución de la incidencia de ataques cardíacos e ictus. Este puede ser un argumento de los gestores sanitarios para rechazar la financiación general de esta nueva familia de medicamentos, sobre todo si se tiene en cuenta que el coste anual del tratamiento con los «inhibidores de la proteína PCSK9» se estima que se hallará en el rango de siete a doce mil dólares ($7,000 ↔ $12,000).

En el Health Affair blog se escribe que nunca, hasta ahora, los sistemas de gestión de farmacia han visto tan comprometida su capacidad de resistencia para absorber el incremento de costes que podría derivarse de la prescripción indiscriminada de estos nuevos fármacos.

El estudio clínico de evolocumab, de Amgen, incluyó a 4.465 pacientes con varios grados de riesgo cardiovascular. Dos de cada tres participantes se seleccionaron de manera aleatoria para ser tratados con el anticuerpo monoclonal, en adición al tratamiento que tenían instaurado. Transcurrido un año, el 0,95% de los pacientes  de este grupo habían sufrido un ataque cardíaco, ictus u otro problema cardiovascular, en relación con el 2,18% del grupo que no recibió evolocumab. Tomando como parámetro estadístico el hazard ratio[6], el riesgo de accidente cardiovascular se redujo un 53%.

El ensayo clínico con alirocumab, desarrollado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals, involucró a 2.341 pacientes. Tras 36 meses, la incidencia de accidentes cardiovasculares fue de 1,7% en el brazo de estudio versus 3,3% en el grupo control (que continuó con su tratamiento de base). La disminución del riesgo cardiovascular (hazard ratio) fue, en este estudio, del 48%.

Según algunos expertos, entre ellos Sanjay Kaul, cardiólogo del Cedars-Sinai Medical Center, en Los Angeles, California, los resultados de estos primeros ensayos clínicos no son suficientemente convincentes para justificar una utilización indiscriminada de los medicamentos de este nuevo grupo farmacológico, ni para excusar los costes adicionales para los sistemas de salud, públicos y privados. Justificó su opinión en que en el estudio con alirocumab se utilizó un criterio más restrictivo de accidente cardiovascular que en el ensayo con evolocumab. Bajo otro prisma conceptual, alirocumab no hubiese logrado demostrar una reducción estadísticamente significativa de los accidentes cardiovasculares.

Por otra parte, en el estudio con evolocumab, no existió grupo placebo por lo que no hubo “doble-ocultación”. Esta circunstancia creo un sesgo favorable hacia el fármaco estudiado.

Marc S. Sabatine, cardiólogo en el Brigham & Women’s Hospital, principal investigador del estudio con evolocumab, declaró que dos hechos respaldan los resultados favorables: de un lado que las reducciones porcentuales del riesgo cardiovascular logrados con ambos fármacos fueron estadísticamente similares; y que las mutaciones genéticas espontáneas que dan lugar a muy bajos niveles de PCSK9 están asociadas a un riesgo residual de ataques cardíacos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES INHIBIDORES DE LA PCSK9

PCSK9, acrónimo en inglés de Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9, son proteínas enzimáticas con actividad endoproteasa. Las letras tienen la siguiente explicación: PC, de “Protein Convertase”; S, de la homología estructural de estas proteínas con otras de Bacillus subtilis; K, de Kexina, una proteína de las levaduras; y 9, de que es la proteína número 9 de esta familia de endoproteasas.

Todas estas proteínas (de PCSK1 a PCSK9) se unen al mismo receptor celular al que se unen las partículas LDL (Low Density Lipoprotein).

El complejo formado entre la PCSK9 y el receptor de LDL [PCSK9↔LDL-R] sufre endocitosis y ulterior hidrólisis en el retículo endoplásmico. La primera, y obvia, consecuencia es una disminución de la densidad de receptores LDL en la membrana de las células. Un aumento inicial de la concentración plasmática de LDL conduce a su inmediata captación y metabolización hepática; y, en última instancia, a una reducción muy significativa de la concentración plasmática de LDL.

Todas estas “proteínas convertasas” se sintetizan en forma de precursores inactivos (cimógenos) que contienen dominios[7] que determinan su plegamiento correcto (estructuras secundaria y terciaria). Su activación, mediante hidrólisis, se produce en el retículo endoplásmico. Las PCSKs son “serina-proteínas” en referencia a la abundancia de dicho aminoácido en su centro activo.

Estas proteínas se hallan involucradas en trascendentes facetas de la fisiología, no solo en la regulación de los lípidos en sangre, sino también en la respuesta a procesos infecciosos y neoplásicos.

[1] Amgen, apócope de Applied Molecular Genetics.

[2] El símbolo ~ hace referencia a tratarse de un enlace de alta energía, esto es, que su hidrólisis libera una cantidad de energía metabólica elevada en forma de ATP.

[3] Las estatinas («inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA-reductasa» actualmente disponibles son, por orden alfabético: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pituvastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Todas las estatinas actúan incrementando el número de receptores en los hepatocitos encargados de metabolizar las LDL.

[4] Incidencia: número de casos nuevos en un intervalo de tiempo (no confundir con prevalencia, número de casos existentes en un grupo poblacional en un momento dado).

[5] Los niveles de LDL-Colesterol recomendables deben mantenerse <130mg/dl (<3,36mmol/L); considerándose elevados cuando son ≥160mg/dl (≥4,12mmol/L).

[6] Hazard ratio es una estimación de la probabilidad de que un paciente experimente un determinado proceso durante un intervalo de tiempo delimitado, en este caso, un accidente cardiovascular durante el tiempo del ensayo clínico. Matemáticamente es el valor negativo del logaritmo natural (neperiano) de la función de supervivencia [ĥ (ti) = -loge (Ŝ)].

[7] Dominios son secuencias de aminoácidos que contienen la información para el plegamiento en estructuras secundarias (hélice α u hoja plegada β) y terciarias (plegamiento de las propias estructuras secundarias.

Zaragoza, 19 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

De la progesterona a los anticonceptivos

publicado a la‎(s)‎ 15 de mar. de 2015 13:44 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 16 de mar. de 2015 4:02 ]

PROGESTERONA Y SUS ANÁLOGOS

Artículo de Luis Ernesto Miramontes, George Rosenkrantz y Carl Djerassi de 1951 sobre la síntesis del “19-norprogesterona”

La progesterona (apócope de Progestational Steroidal Ketone) es la hormona natural que da lugar a una serie de cambios fisiológicos que consolida el asentamiento del óvulo fecundado en el útero contribuyendo a la formación del embrión y su ulterior desarrollo (embarazo).

La progesterona se sintetiza en tres localizaciones corporales: ovario (más específicamente en el “cuerpo lúteo”), glándulas suprarrenales; así como en la placenta durante el embarazo.

La secreción de progesterona aumenta durante la fase lútea[1] del ciclo menstrual para facilitar la posible implantación de un óvulo fecundado (véanse las curvas de secreción hormonal más adelante en este mismo texto).

ANÁLOGOS DE PROGESTERONA

La progesterona es inactiva cuando se administra per os debido a un rápido metabolismo hepático de primer paso. Antes de disponer de análogos de la progesterona (progestágenos) adecuados para su administración oral, la progesterona se inyectaba intramuscularmente para la prevención de abortos. Más adelante, se prepararon diversas formulaciones galénicas de progesterona, tales como implantes, pesarios[2] y supositorios.


Dos grupos de investigación[3], trabajando independientemente a partir de un compuesto barato, deshidroepiandrosterona, lograron sintetizar etinil-landrostenediol. Durante la síntesis se producía la isomerización del átomo de C17 (configuración S en la progesterona y configuración R en el etinil-landrostenediol).



Otro grupo de investigación adscrito a Schering consiguió convertir el etinil-landrostenediol en etisterona[4],[5] que guarda notable semejanza estructural con la progesterona, además se ser activo cuando se administra por vía oral. Se supone que la etisterona soslaya el efecto metabólico hepático de primer paso debido a la di-sustitución en el átomo C17 que hace a la molécula un sustrato inadecuado para las enzimas hepáticas. Lamentablemente, la etisterona tiene acciones que remedan las de la testosterona, pudiendo causar virilización si se administra a embarazadas de fetos femeninos.

NORTESTEROIDES PROGESTÁGENOS ORALES

El primer norprogestágeno (el prefijo nor[6] hace referencia a la carencia del sustituyente metilo en C19) se obtuvo en muy baja proporción (<0,7%) a partir de la estrofandina en el año 1944[7]. [La estrofandina es un alcaloide extraído de un conjunto de especies africanas conocidas genéricamente como Strophanthus].  Las minúsculas cantidades disponibles se estudiaron en dos ratones por Willard Allen quien, junto a Oskar Wintersteiner habían aislado la progesterona una década antes[8]). 19-norprogestágeno demostró actividad similar a la de la progesterona. Sin embargo, las exiguas cantidades que podían obtenerse a partir de la estrofantina, imposibilitaron continuar la investigación hasta que Arthur Birch, trabajando en la universidad de Oxford, logró una síntesis rentable de norprogestágenos en el año 1950[9].


Usando la sistemática desarrollada por Arthur Birch en Oxford, Carl Djerassi, Luis Ernesto Miramontes y George Rosenkrantz obtuvieron en 1951 noretindrona[10] (noretisterona) en un laboratorio de México DF que más tarde se convertiría en Laboratorios Syntex[11]. Inicialmente noretindrona se comercializó para el tratamiento de la amenorrea, sangrado uterino y endometriosis.


La compañía farmacéutica de Chicago,  G.D. Searle & Company patentó en el año 1954 un nuevo noresteroide denominado noretinodrel[12], sintetizado por Frank Colton. Al principio se usó, al igual que noretindrona[13], para el tratamiento de disfunciones ginecológicas. Gregory Pincus mostró que noretinodrel (y también noretindrona) eran muy adecuados, asociados a estrógenos, para inhibir la contracepción. Así se desarrolló la primera “píldora anticonceptiva”. Pronto se halló que las estructuras químicas de noretidronel y noretindrona eran idénticas.


En 1960 Herchel Smith, antiguo alumno de Arthur Birch, a la sazón en Wyeth Pharmaceutical, en Pennsylvania, sintetizó norgestrel, que se diferencia de noretindrona en la sustitución del metilo en C18 por un etilo[14]. Solo el isómero levógiro de norgestrel era activo farmacológicamente. Se comercializó como levonorgestrel.


 CONTRACEPTIVOS

Al objeto de evitar confusiones en el texto que sigue, aun cuando se indica en las notas a pié de página, se debe tener en cuenta que noretindrona, noretidronel y noretisterona son sinonimias de la misma molécula.

En el año 1911 Leo Loeb evidenció que una de las funciones del cuerpo lúteo de las hembras de mamíferos era inhibir la ovulación. Cinco lustros más tarde A. W. Makepeace, George Weinstein y Maurice Friedman, trabajando en la universidad de Pennsylvania consiguieron prevenir la ovulación en ratones hembras mediante una inyección diaria de progesterona durante los cinco días anteriores a la cópula.

Las siguientes etapas de la historia no se hubiesen producido tal como las conocemos sin la intervención de dos mujeres transgresoras para su época: Margaret Sanger, fundadora de Planned Parenthood Federation of America[15], y Katharine Dexter McCormick, heredera de International Harvester Company.

Ambas colaboraron y financiaron los trabajos de Gregory Pincus, a la sazón uno de los mayores expertos en fertilización de mamíferos, fundador del Worcester Foundation for Experimental Biology, en Worcester, Massachusetts.

Los trabajos de Gregory Pincus, en colaboración con Min Chueh Chang, fueron en la misma dirección que los antes citados de Makepeace, Weinstein y Friedman mencionados en un párrafo previo. La variación consistió en administrar a las hembras de ratones dosis de progesterona muy elevadas (>5g) para soslayar el importante efecto de metabolismo hepático de primer paso. El experimento funcionó: ninguna de las hembras quedó preñada.

Mientras Gregory Pincus y sus colegas realizaban estos experimentos, John Rock, en la universidad de Harvard  investigaba la infertilidad de mujeres con ovarios inmaduros. Las pacientes eran tratadas durante un trimestre con dosis elevadas de estilbestrol seguidas de tratamiento con progesterona. La menstruación no se produjo durante el tiempo que duró el tratamiento. Sin embargo, la supresión de la menstruación era mal aceptada por muchas pacientes. Así pues, John Rock modificó el protocolo de tratamiento siguiendo sugerencias de Gregory Pincus, administrando progesterona durante tres semanas consecutivas, interrumpiéndolo para que produjese la menstruación; reiniciando el tratamiento a partir del 5º día del siguiente ciclo menstrual.

El nuevo protocolo de John Rock se mostró eficaz y aceptable para muchas pacientes, antes infértiles, que lograron gestar al cabo del trimestre de tratamiento. No obstante, en algunos casos (aproximadamente 1 de cada 5) las hemorragias menstruales se consideraron excesivas. Esto se debía a la inadecuación de las dosis de progesterona empleadas. Se investigó la síntesis de análogos de la progesterona con adecuada biodisponibilidad cuando se administraban por vía oral. Más de 200 compuestos fueron ensayados con tal fin, de los que se seleccionó noretinodrel (sinonimias: noretindrona y noretisterona). La convergencia de las líneas de investigación de Gregory Pincus y John Rock habían conducido a un oxímoron farmacológico: la corrección de una causa común de infertilidad, y una terapia anti-ovulación efectiva.

El primer estudio clínico con un progestágeno como contraceptivo oral se inició en Puerto Rico en el mes de abril de 1956. Al principio del ensayo todo fue bien; pero, al cabo del tiempo comenzaron a notificarse hemorragias profusas al final de los ciclos de tratamiento en algunas mujeres. Esta circunstancia fue coincidente con la introducción de lotes de noretinodrel fabricado por laboratorios Searle de una pureza superior. Los lotes de noretinodrel usados inicialmente estaban contaminados con 3-metil-éter de etinilestradiol, sustancia de partida a partir de la cual se sintetizaba noretinodrel. La sustancia contaminante era un potente estrógeno. Cuando la molécula estrogénica se adicionó en pequeñas cantidades a los comprimidos con noretinodrel, el problema de las hemorragias “de final de ciclo” quedó solventado. Más adelante, este estrógeno fue registrado como Mestranol®.

El ensayo clínico de Puerto Rico se prolongó un bienio, concluyendo en 1958. No se produjeron embarazos entre quienes siguieron estrictamente el protocolo de tratamiento. Sin embargo, entre aquellas mujeres que interrumpieron la toma del medicamento, sí hubo embarazos, lo que sirvió de prueba demostrativa de que la fertilidad se recuperaba tras la interrupción de la anovulación farmacológica.

En el año 1960 la F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana otorgó permiso a G.D. Searle & Company para comercializar el primer preparado contraceptivo, que contenía 9,58mg de noretidronel 150mcg[16] de etinilestradiol. Al año siguiente (1961), Schering introdujo en Suecia otro contraceptivo que asociaba 4mg de noretisterona[17] y 50mcg de etinilestradiol.

Las dosis iniciales de progestágeno y estrógeno en los primeros preparados anticonceptivos comercializados eran mucho más elevadas que en la actualidad. Se ha conseguido con ello reducir hasta casi desaparecer los efectos secundarios.

Durante la década de 1970 aparecieron diversos estudios que vinculaban la contracepción farmacológica con un incremento del riesgo de patología cardiovascular. Se propuso que la actividad androgénica residual de los progestágenos[18] podría modificar de modo desfavorable el patrón lípido, promocionando el desarrollo de enfermedad arterial.

El laboratorio holandés Organon introdujo en el año 1975 desogestrel, fundamentado en que la introducción de sustituyentes en la posición 11 de los progestágenos incrementaba su potencia intrínseca, requiriendo en consecuencia la administración de dosis más bajas. Se introdujo en 1982 asociado a etinilestradiol. Sin embargo, al año de su comercialización comenzaron a comunicarse casos de cáncer de mama posiblemente debido a la alta potencia (actividad intrínseca) del nuevo progestágeno, desogestrel.

Hoy día se tienden a clasificar los anticonceptivos orales en «generaciones» con un sentido más comercial que estrictamente farmacológico. Esto trasciende la finalidad historicista de este artículo.


[1] Fase lútea del ciclo menstrual: formación de una minúscula glándula endocrina (cuerpo lúteo) que se desarrolla junto al ovario, siendo expulsada junto con tejido endometrial (menstruación) si no se produce la fecundación.

[2] Pesarios: dispositivos intravaginales que se usan para sostener el útero (prolapso uterino) y, antiguamente, para la administración vaginal de ciertos medicamentos.

[3] Leopold Ruzicka y Klaus Hofmann (Zürich Eidgenossiche Technische Hochschule), y Willy Logemann (Laboratorios Schering, Berlin, Alemania).

[4] Inhoffen H.H., Logemann A., Hohlweg, W., Serini A. Sex hormone series. Ber 1938; 71: 1024-32.

[5] Etisterona es la denominación en Europa, renombrada como etindrona en América.

[6] El prefijo nor (del alemán “nitrógeno sin radical”) se hace extensivo en este caso a la ausencia del sustituyente metilo en C19.

[7] Ehrenstein M. Investigation on steroids. VIII. Lower homologs of hormones of the pregnane series: 10-nor-11-desoxy-corticosterone acetate and 10-norprogesterone. J. Org Chem. 1944; 9: 435-6. (Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos).

[8] Allen W.M., Ehrenstein M. 10-Nor-progesterone, a physiologically active lower homolog of progesterone. Science 1944; 100: 251.

[9] Birch A.J. Hydroaromatic steroid hormone. I. 10-Nortestosterone. J. Chem. Soc. 1950; 367.

[10] Djerassi C., Miramontes L.E., Rosenkrantz G., Sondheimer G. Steroids. LIV. Synthesis of 19-nor-17α-ethynyl-testosterone and 19-nor-17α-methyl-testosterone. J Am Chem Soc. 1954; 76: 4092-6.

[11] Laboratorios Syntex desaparecieron bajo la hégira globalizadora de Roche Ltd.

[12] US Pat. 1954: 2691028 (patente del noretinodrel).

[13] Noretindrona, noretidronel y noretisterona son sinónimos.

[14] Smith H., Hughes G.A., Douglas G.H., et al. Totally synthetic (±) 13-alkyl-3-hydroxy and methoxy-gona-1,3,5-(10)-trien-17-ones and related compounds. Experientia 1963; 9: 394.

[15] Planned Parenthood Federation of America había sido creado en el año 1916 bajo la denominación American Birth Control League. Se dedicaba a defender los derechos de las mujeres para acceder a métodos efectivos de contracepción, por la que la propia fundadora Margaret Sanger fue perseguida, llegando a ser encarcelada durante un tiempo.

[16] 1mcg = 10-3 mg = 10-6 g (1 microgramo es la milésima de 1 miligramo o la millonésima de 1 gramo)

[17] Noretisterona es la denominación en Europa de noretidrona (denominación en Estados Unidos); a veces se refiere como noretinodrel.

[18] Considérese cierta similitud estructural entre los progestágenos y la testosterona.

Zaragoza, 15 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Medicamentos antialérgicos sistémicos, revisión farmacéutica

publicado a la‎(s)‎ 11 de mar. de 2015 2:00 por Lopeztricas Jose-Manuel

MEDICAMENTOS ANTIALÉRGICOS DE USO SISTÉMICO

La alergia es un concepto clínico. Lo que solemos denominar alergia es una reacción de hipersensibilidad tipo 1; también se suele designar «hipersensibilidad inmediata» porque la reacción se produce de manera inmediata tras una primera sensibilización asintomática con el alérgeno.

Los escritos médicos más antiguos ya identificaban la alergia como una entidad nosológica independiente. Otro término para la alergia es atopía[1], si bien este término se suele reservar para los cuadros clínicos en los que coexiste asma, eczema y rinitis estacional (“fiebre del heno”), con una prevalencia más elevada en determinadas familias. Cualquier cuadro de «hipersensibilidad inmediata» se caracteriza por elevados títulos de IgE en suero. El término atopía se usa, en ocasiones, como adjetivo (vg asma atópico).

Las reacciones atópicas se clasifican en dos tipos: locales y sistémicas.

Una reacción atópica sistémica se denomina anafilaxia pudiendo causar la muerte por hipovolemia y edema de la laringe si no se trata con inmediatez.

En una atopía localizada los síntomas dependen del tipo de célula implicada. Por ejemplo, asma es el término empleado para describir la inflamación de los bronquios y bronquiolos, y asma atópico es el término formal que describe la reacción inflamatoria, mediada por la IgE, que resulta de la inhalación de alérgenos. Sin embargo no todos los cuadros asmáticos están mediados por la liberación de IgE.

De modo similar, dermatitis atópica es la denominación formal que describe el eczema, el prurito y la inflamación debida a la reacción de la IgE contra los alérgenos que entran en contacto con la piel.

La atopía es un cuadro nosológico propio de países desarrollados, que afecta a uno de cada cinco niños. La incidencia es mayor en ambientes urbanos que rurales. Se cree que la hipersensibilidad tipo 1 (alergia) está relacionada con la “falta de entrenamiento” del sistema inmunitario de los niños durante el primer año de vida. Si se reduce el contacto con patógenos, el sistema inmunitario no se desarrolla de forma adecuada, alterándose el balance Th1 vs Th2[2].

Las células que involucradas en la reacción de hipersensibilidad tipo 1 (alergia o atopía) son las siguientes:

1ª.-  Mastócitos: fijan en su membrana externa anticuerpos IgE. Estas células, cuyo nombre deriva del alemán “mast” (pienso) por su aspecto de engordadas, que hizo que antaño se las designase como “células cebadas”, no se hallan en el torrente circulatorio. Se distribuyen de preferencia en sistema respiratorio, piel, hueso, tubo digestivo y tejido nervioso. La concentración de mastocitos en tejidos es muy elevada, del orden de 10.000 a 20.000 células/mm3. Su tamaño es considerable, 10 a 15mcm ([3]) de diámetro. Están repletas de gránulos que contienen fundamentalmente histamina, el principal mediador químico de las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 (reacciones alérgicas).

2ª.-  Basófilos: Los basófilos derivan su nombre de su afinidad química por colorantes básicos (alcalinos). Representan entre el 0,1% y el 2% de los leucocitos circulantes. A semejanza de los mastocitos, los basófilos también fijan en su membrana externa moléculas de IgE. Cuando las IgE captan alérgenos se activan vías de señalización celular que conducen a la secreción de moléculas mediadoras de la reacción inflamatoria.

3ª.-  Esosinófilos: su nombre deriva de su afinidad por la eosina (un colorante ácido). Representan aproximadamente el 5% de los leucocitos circulantes. Su concentración en sangre se incrementa de modo muy notorio durante las crisis alérgicas.

4ª.-  Linfocitos: Son las células relativamente pequeñas en relación a las antes mencionadas, alojadas en los nódulos (ganglios) linfáticos, de dónde su nombre. Se clasifican en linfocitos T (procedentes del timo) y linfocitos B (procedentes de la médula ósea) – de bone, hueso en inglés-. De un modo muy simplificador, los linfocitos T segregan moléculas a las que genéricamente denominamos linfocinas, mientras los linfocitos B fabrican anticuerpos específicos contra el antígeno (generalmente vírico o bacteriano) que ha desencadenado la respuesta inmunitaria. Los linfocitos se hallan involucrados también en las reacciones de hipersensibilidad tipo-1 (reacciones alérgicas). Los linfocitos B sintetizan y segregan IgE (un tipo de anticuerpo); en tanto que los linfocitos T, en sus dos estirpes principales (Th1 y Th2) ayudan (h, de helper en inglés) a los linfocitos B en su síntesis de inmunoglobulina-E (IgE).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Los medicamentos antialérgicos logran su acción farmacológica interponiéndose en la interacción de la histamina con su receptor específico. La reacción alérgica (hipersensibilidad tipo 1) está mediada por la interacción de la histamina con un subtipo de receptor denominado H1. Los fármacos antialérgicos actúan como antagonistas del receptor H1. Son pues antihistamínicos H1.

Todos los medicamentos antihistamínicos H1 son farmacológicamente similares cuando se administran a dosis bioequivalentes, aquellas a las que se formulan los distintos preparados farmacéuticos comerciales. Sin embargo, la susceptibilidad individual (idiosincrasia) puede ser determinante para que un paciente responda a un determinado medicamento y no a otro. No se conoce la razón de esta distinta susceptibilidad.

Todos los antihistamínicos H1 comparten tres efectos secundarios (efectos adversos “de grupo farmacológico”) (véase más adelante bajo el epígrafe “: “Reacciones adversas de los antihistamínicos H1”).

*      Somnolencia: los antihistamínicos H1 más recientes, cuando se administran a las dosis habituales, dan lugar a menos somnolencia en relación a los primeros antihistamínicos H1 comercializados.  Sin embargo, esta diferencia desaparece cuando se usan dosis más elevadas. La menor somnolencia se debe a su peor difusión en el tejido cerebral. Por esta razón también se les denomina «no sedantes».

*      Efectos anti-colinérgicos: menos comunes con los antihistamínicos “no sedantes” ya que no atraviesan la barrera lipídica que aísla el tejido nervioso (médula y cerebro).

*      Alteraciones del ritmo cardíaco: más frecuentes con los primeros antihistamínicos “no sedantes”.

Las indicaciones de los antihistamínicos H1 incluyen:

*      Rinitis estacional (“fiebre del heno”)

*      Rinitis perenne (rinitis vasomotora)

*      Conjuntivitis alérgica

*      Urticaria

*      Dermatitis

o   Atópica

o   Reactiva

*      Alergia medicamentosa

Los antihistamínicos H1 no son adecuados en las siguientes patologías:

*      Asma bronquial (consultar informe sobre medicamentos anti-asmáticos).

*      Anafilaxia (con o sin angioedema) (en las dos situaciones se requiere tratamiento con corticoides administrados por inyección a dosis elevadas).

*      Rinitis de tipo vasomotor (rinitis perenne).

*      Alergias alimentarias (a alimentos, aditivos o productos derivados de las condiciones de conservación).

En la tabla siguiente se incluyen solo los compuestos simples:

Grupo Químico

Principio activo

Marca Registrada

Indicación principal*

Aminoalquil éteres

Clemastina

Tavegil®

Antialérgico

Difenhidramina

Soñodor®

Antialérgico, hipnótico

Dimenhidrinato

Biodramina®

Cinetosis

Doxilamina

Dormidina®

Hipnótico

Alquilaminas sustituídas

Dexclorfeniramina

Polaramine®

Antialérgico; anafilaxia

Mepiramina*

Fluidasa*

Bronquitis espástica

Fenotiacinas

Alimemazina

Variargil®

Antialérgico

Mequitazina

Mircol®

Antialérgico

Prometazina

Frinova®

Antialérgico. Antiemético. Cinetosis.

Tietilperazina

Torecan®

Antiemético. Antivertiginoso.

Piperacinas

Cetirizina

Zyrtec®

Antialérgico

Levocetirizina

Xazal®

Antialergico

Meclozina

Dramine®

Cinetosis

Oxatomida

Oxatokey®

Antialérgico

Piperidinas

 

Bilastina

Bilaxten®

Rinitis. Urticaria.

Ciproheptadina

Periactin®

Antialérgico. Orexígeno.

Desloratadina

Aerius®

Antialérgico

Ebastina

Ebastel®

Antialérgico

Fexofenadina

Telfast®

Antialérgico

Ketotifeno

Zasten®

Antialérgico.

Antiasmático (prevención)

Loratadina

Clarityne®

Antialérgico

Mizolastina

Mizolen®

Antialérgico

Rupatadina

Alergoliber®

Antialérgico

Terfenadina

Ternadin®

Antialérgico

 

*: Consultar información técnica del fabricante para una información más pormenorizada sobre las indicaciones.

: Medicamentos sometidos a farmacovigilancia por aprobación reciente (menos de 5 años) (considérese la fecha de redacción de este informe, marzo 2015).

La clasificación de los antihistamínicos H1 en razón de su semejanza química fue muy valiosa entre los primeros fármacos, pero el surgimiento de los más recientes, que están, además, entre los más prescritos (vg astemizol, cetiricina y su isómero activo (levocetiricina), loratadina y su descarboxiloratadina, apocopado como desloratadina), terfenadina) han puesto en entredicho la utilidad de esta clasificación. No obstante, se mantiene en la tabla anterior a falta de otra mejor.

Las manifestaciones clínicas que, de sólito, acompañan a una reacción alérgica incluyen:

*      Rinitis (inflamación de la membrana mucosa de la nariz. Puede deberse a infección vírica, reacción alérgica [fiebre del heno], atrófica o vasomotora (perenne). En la rinitis hay una hipertrofia hipersecretora de la membrana [definición del Oxford Medical Dictionary).

*      Conjuntivitis (inflamación y enrojecimiento de la conjuntiva que, en ocasiones, produce secreción acuosa o purulenta. No es dolorosa y no afecta a la visión. Si no se trata, se extiende habitualmente al ojo contralateral [definición del Oxford Medical Dictionary]).

*      Urticaria (erupción cutánea pruriginosa causada por la secreción de histamina por los mastocitos. Existen muchos alérgenos potencialmente desencadenantes, tales como alimentos, conservantes, polen de diversas plantas y fármacos, por citar solo los ejemplos más comunes).

*      Dermatitis (inflamación de la piel causada por agentes externos que no debe confundirse con el eczema, enfermedad endógena en la cual los factores externos no juegan un papel primordial)

*      Prurito (sensación de picor, causado por mediadores como histamina y otros mediadores químicos. Es muy común en el eczema atópico, liquen plano y otras patologías de la piel; pero también deberse a insuficiencia renal, colestasis y deficiencia de hierro).

*      Angioedema (edema de las mucosas, con afectación de los párpados, lengua, labios, mucosa de la tráquea que puede comprometer la ventilación, siendo una emergencia médica].

REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

 La histamina (derivado del aminoácido histidina) es tanto una hormona local como un neurotransmisor del sistema nervioso central. Se sintetiza en algunas neuronas y en los mastocitos. [Paul Ehrlich denominaba a los mastocitos[4] “células cebadas” por su aspecto de glotonas, nombre que todavía se usa en algunos textos de fisiología].

En las neuronas que se activan con el neurotransmisor histamina se han aislado tres subtipos de receptores: H1, H2 y H3. Varían entre ellos en la afinidad por su ligando fisiológico (histamina), las consecuencias de su activación y otras facetas de su bioquímica.

Los primeros antagonistas del receptor H1 de la histamina fueron descubiertos por Bovet y Staub en el Instituto Pasteur de París en el año 1937.  Se caracterizaban por su semejanza estructural con la histamina en que compartían una estructura etilamina. Los primeros antagonistas H1 que se sintetizaron a finales de la década de 1930 eran demasiado débiles, a la par que tóxicos, para su empleo en terapéutica. El primer antihistamínico H1 que se comercializó fue Fenbenzamina (Antegan®) en el año 1942.

[Recordar que la consolidación del concepto de receptor histamínico y la caracterización de los subtipos H1, H2 y H3 fue resultado de la síntesis de medicamentos con propiedades antialérgicas. Así mismo, es de interés histórico el hecho de que la investigación de antihistamínicos para ser usados en los protocolos quirúrgicos condujo a la síntesis del primer fármaco para el control de los cuadros esquizofrénicos, la clorpromacina (Largactil®)].

Durante los años inmediatamente posteriores al final de la Segunda Guerra Mundial se sintetizaron otros tres medicamentos antihistamínicos, que continúan utilizándose esporádicamente hoy día, 70 años después: mepiramina maleato, difenhidramina y tripelenamida.

Durante los últimos 25 años se han sintetizado una pléyade de nuevos antihistamínicos (denominados genéricamente “de 2ª generación”). Todos estos son más potentes (las presentaciones contienen menos cantidad de principio activo en relación a los denominados “antihistamínicos de 1ª generación”), tienen menos efectos sedantes (administrados a las dosis habituales); y su duración de acción es más prolongada (la posología puede acomodarse a una única administración diaria). Las denominaciones «antihistamínicos de 2ª generación» y «antihistamínicos no-sedantes» se usan como sinónimos.

ANTIHISTAMÍNICOS DE 1ª GENERACIÓN

Más allá del antagonismo sobre los receptores H1, los antihistamínicos H1 también muestran afinidad en los receptores adrenérgicos-α, muscarínicos y serotoninérgicos.

Los antihistamínicos de 1ª generación ¯ las concentraciones intracelulares de GMPC, ↑ la conducción atrio-ventricular, e inhiben la actividad de las fibras del nervio vago que inervan la musculatura lisa bronquial.

Todos los fármacos de este grupo (antihistamínicos H1) atraviesan la barrera hemática-cerebral, razón por la cual ejercen efectos sedantes y anticolinérgicos (antimuscarínicos). Además todos ellos tienen vidas plasmáticas medias (T1/2) relativamente breves, que obligan a una posología de varias administraciones diarias. Aun cuando los efectos adversos (sedación, sequedad de boca, xeroftalmia y, en menor medida otros efectos anticolinérgicos) prácticamente desaparecen al cabo de varios días de tratamiento, la incomodidad posológica y la existencia de otras alternativas más novedosas, condicionan su prescripción.

ANTIHISTAMÍNICOS DE 2ª GENERACIÓN

Los antihistamínicos de 2ª generación incluyen acrivastina, astemizol, azelastina, carebastina, cetiricina, ebastina, loratadina, desloratadina, mizolastina y terfenadina.

Son más hidrófilos[5] que los antihistamínicos de 1ª generación, por lo que causan menos sedación; menos efectos anticolinérgicos; no interactúan con otros receptores distintos al receptor H1 de la histamina.

La toxicidad cardíaca asociada con dos de los primeros antihistamínicos de 2ª generación (astemizol y terfenadina) ha estimulado la comercialización del enantiómero activo o el metabolito activo de fármacos ya comercializados. Ejemplos de esto son: desloratadina[6], fexofenadina[7], levocabastina[8] y levocetiricina[9].

CARDIOTOXICIDAD DE ANTIHISTAMÍNICOS H1 DE SEGUNDA GENERACIÓN

Los riesgos sobre la función cardíaca de los «antihistamínicos H1 de 2ª generación» se ciñen a dos moléculas: astemizol y terfenadina. Aun cuando no se considera un efecto adverso propio del grupo farmacológico, los estudios post-comercialización de los antihistamínicos H1 más recientes han de tener en cuenta esta posibilidad.

Astemizol y terfenadina prolongan la onda QT del electrocardiograma (re-polarización cardíaca) que puede conducir a arritmias ventriculares. Las arritmias ventriculares están mediadas por el bloqueo de los canales HERG para la re-entrada de K+ en las células al final del potencial de acción. [El acrónimo HERG procede del inglés: Human Ether-a go-go-Related Gene. Esta denominación proviene de que el gen se aisló en mutantes de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que se veían afectadas de un extraño movimiento que remedaba una danza].

[1] Atopia deriva del griego significando “enfermedad extraña”.

[2] Th: linfocitos T “helper” (a veces traducidos al español como «linfocitos T coadyuvantes»).

[3] 1mcm (antiguamente designado 1μm) = 10-3mm = 1 millonésima (10-6) metros.

[4] Del alemán mast, cebado.

[5] Atraviesan muy mal la barrera hemático-cerebral, por lo que su concentración en el tejido nervioso es muy baja.

[6] Desloratadina es el metabolito descarboxilado de la loratadina.

[7] Fexofenadina es el metabolito de terfenadina.

[8] Levocabastina es el enantiómero levógiro de la carebastina.

[9] Levocetiricina es el enantiómero levógiro de la cetiricina.

Zaragoza, 11 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Zarxio, aprobación en Estados Unidos del primer fármaco biosimilar

publicado a la‎(s)‎ 9 de mar. de 2015 2:16 por Lopeztricas Jose-Manuel

APROBACIÓN DE ZARXIO® EL PRIMER «BIOSIMILAR» DE NEUPOGEN®

La aprobación de Zarxio® en Estados Unidos inicia el camino de los llamados «biosimilares», copias de medicamentos técnicamente complejos y económicamente muy costosos.

Zarxio®, fabricado por Sandoz[1], es el «biosimilar» del fármaco Neupogén®, fabricado por Amgen[2]. Se trata del filgrastim[3], prescrito para prevenir infecciones en pacientes sometidos a tratamientos de quimioterapia anticancerosa o que han sufrido trasplantes de médula ósea. En la Unión Europea el «biosimilar» de Neupogén® fue autorizado en el año 2009, registrado como Zarzio®[4]. Los «fármacos biosimilares» son copias aproximadas de una clase de fármacos conocidos como «fármacos biológicos».

Filgrastim fue desarrollado por la empresa de biotecnología norteamericana Amgen, en colaboración con la japonesa Kirin Holdings Co, creándose una joint-venture (Kirin-Amgen, Inc). Posteriormente, F. Hoffmann-La Roche adquirió los derechos de comercialización, tanto de filgrastrim (Neupogén®) como de su forma pegilada[5] (pegfilgrastim, Neulasta®) para su comercialización en más de 100 países. Estos derechos revocaron de nuevo a Amgen a partir del 1 de enero de 2014.

Los «fármacos biológicos» se fabrican en células vivas, usando las técnicas de bioingeniería. Suelen hallarse en el rango de precios más elevados de todos los medicamentos comercializados hoy día. Algunos ejemplos conocidos son Remicade® (infliximab[6]) y Enbrel® (etanercept[7]) para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, y Herceptin® (trastuzumab[8]) o Avastin® (bevacizumab[9]) para el tratamiento del cáncer.

El pasado mes de enero (2015) un panel de expertos recomendó por unanimidad la autorización de Zarxio® por la Food and Drug Administration (F.D.A.). El viernes, 6 de marzo (2015), la FDA siguió el consejo de su comité asesor[10].

La compleja tecnología requerida para la fabricación de los «medicamentos biológicos» ha bloqueado durante años la comercialización de copias, más baratas, tras el vencimiento de los derechos de protección de patente del fármaco original.

Esto supone un aldabonazo para la poderosa industria farmacéutica que aumentaba sus réditos al conseguir prolongar de facto las patentes de sus productos argumentando que los fabricantes de medicamentos genéricos no disponían de la tecnología para elaborar copias de sus fármacos con garantía suficiente.

La era de los «medicamentos biológicos» se inició en la década de 1980. En un principio la poderosa industria farmacéutica miraba con desdén a los fabricantes de medicamentos genéricos considerando que no lograrían llevar a cabo copias de estos complejos fármacos. De hecho se usó el término «biosimilar» para diferenciarlo del término «genérico» para remarcar esta circunstancia. El tiempo está demostrando que esta consideración no es sostenible.

En declaraciones del Dr. John K. Jenkins, director de la Office of New Drugs, de la F.D.A.’s Center for Drug Evaluation and Research, “los productos biológicos tienden a tener precios muy elevados. La aparición de «biosimilares» trae la esperanza de sustanciales bajadas de precios, de tal suerte que no haya pacientes que vean restringido el acceso a estos medicamentos en razón de su elevado coste”.

Según Express Scripts, el principal gestor de prescripciones de Estados Unidos, los medicamentos «biosimilares» cuestan aproximadamente la tercera parte en relación a los originales en aquellos países donde ya se han comercializado. Pero, se afirma que la reducción del precio podría llegar a ser del 90%. La comercialización de Zarxio® (biosimilar de filgrastim) podría ahorrar $5.7 billones a lo largo de la próxima década. Si se aprobasen 11 medicamentos «biosimilares» el ahorro durante la siguiente década podría llegar a ser de $250 billones.

Amgen, fabricante de Neupogén®, ha presentado una demanda para bloquear la venta de Zarxio®, fundamentada en que Sandoz no ha seguido las reglas según las cuales debe informar a Amgen para que éste adecúe sus procesos de fabricación de Neupogén®. Sandoz ha recusado esta acusación.

La vista judicial para el interdicto presentado por Amgen está prevista para el 13 de marzo (2015). Sandoz ha declarado que no comenzará a vender Zarxio® en Estados Unidos hasta que se resuelva el contencioso; y, en cualquier caso, nunca antes del próximo 10 de abril (2015).

La F.D.A. ha aprobado Zarxio® para todas las indicaciones de Neupogén®, y la información técnica que acompaña el medicamento será idéntica, dando por sentado que ambos preparados son «biosimilares» para todas las indicaciones. Con esta decisión se desmonta otra estrategia de los fabricantes de las versiones originales de los «fármacos biológicos» consistente en que las copias tengan limitado el número de indicaciones de uso en relación a los «fármacos biológicos de marca».

En sentido estricto, Zarxio® no es el primer «biosimilar» autorizado por la F.D.A. El laboratorio Teva ya vende una copia de Neupogén®, denominada Granix® (tbo-filgrastim), si bien fue autorizado como un nuevo medicamento (23 de diciembre de 2014), no como un «biosimilar».

Amgen, fabricante de Neupogén® vende también una versión de duración de acción prolongada denominada Neulasta® (pegfilgrastim) que precisa un menor número de inyecciones, siendo preferida por pacientes y prescriptores. Se prevé que se autoricen versiones «biosimilares» de Neulasta® durante el próximo bienio.

Existe una polémica añadida: ¿cómo denominar las versiones «biosimilares» de los «fármacos biológicos»? En este punto existen dos opiniones contrapuestas: la de quienes consideran que debe conservarse el nombre del «medicamento biológico de marca» apostrofando el nombre del fabricante, y la de quienes creen que debe recibir un «nombre de fantasía» que permita discernir los potenciales efectos adversos post-comercialización (ensayos clínicos fase IV). En este sentido, la decisión de la F.D.A. parece un tanto salomónica: el principio activo de Zarxio® se denomina filgrastim-sndz (sndz, las consonantes del nombre del fabricante, Sandoz). Sin embargo existe la convicción de que ésta no será la política a seguir en el futuro.

La Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana está pendiente de resolver cuatro solicitudes para la aprobación de «biosimilares», de las que el «biosimilar» de Remicade® (infliximab), de Johnson & Johnson será probablemente la primera en valorarse.

[1] Sandoz es una división de la multinacional Novartis AG., dedicada a la fabricación de medicamentos genéricos.

[2] Amgen es apócope de Applied Molecular Genetics.

[3] Filgrastim es el Factor estimulante de colonias de granulocitos (abreviadamente GCS-F, de Granulocytes Colony Stimulating-Factor). Se prescribe para contrarrestar la mielosupresión asociada a los tratamientos de quimioterapia y/o los trasplantes de médula ósea.

[4] Debemos fijarnos en la similitud de los nombres registrados en la Unión Europea (Zarzio®) y Estados Unidos (Zarxio®) que solo se diferencian en una letra.

[5] Pegilada significa asociada con polietilenglicol.

[6] Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, Tumour Necrosis Factor).  Se encuadra en el grupo de «medicamentos antirreumáticos modificadores del curso de la enfermedad».

[7] Etanercept (Enbrel®) es una versión recombinante del receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNF, de Tumour Necrosis Factor). Actúa a modo de captador del exceso de TNF presente en los tejidos inflamados durante las reacciones de autoinmunidad.

[8] Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la proteína de superficie (marcador) codificada por el gen her2 (acrónimo de human epidermal growth factor receptor-2). Este gen se expresa en aproximadamente la tercera parte de todos los cánceres de mama.

[9] Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF (acrónimo de Vascular Endothelial Growth Factor) cuya concentración es elevada en muchos tumores contribuyendo a la angiogénesis asociada al crecimiento de la masa tumoral.

[10] La FDA suele seguir las recomendaciones de sus comités de expertos, aunque hay excepciones.

Zaragoza, 9 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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África escribe su propia historia

publicado a la‎(s)‎ 4 de mar. de 2015 2:51 por Lopeztricas Jose-Manuel

Tal vez el nombre de Patrice Lumumba diga poco en estos tiempos de zafiedad y mediocridad. Pero para millones de personas de África su figura representó el emblema de un sueño de justicia y prosperidad, tristemente frustrado.

El 17 de enero de 2011 se conmemoró el quincuagésimo aniversario del asesinato de un hombre de tan solo 36 años, menudo, con perilla y sempiternas gafas oscuras. Un año antes, con tan solo 35, fue el primer líder africano elegido democráticamente para gobernar un inmenso país, tan extenso como toda Europa, conocido como República Democrática del Congo, referido como Congo Belga hasta su independencia en 1960, más tarde Congo; y, a partir de 1971 Zaïre, siguiendo la política de autenticidad del entonces presidente Joseph Désiré Mobutu Sese Seko. Era la terra incognita de la que solo se tuvo noticia tras el viaje de Henry Morton Stanley cuando en 1871 descendió el río Congo, rebautizado río Zaïre.

Este casi inabarcable territorio, el “corazón de las tinieblas” del polaco Joseph Conrad, que esconde enormes recursos naturales, fue propiedad particular del rey de Bélgica, Leopoldo II. El parlamento belga confiscó la propiedad real en 1908, convirtiéndose en colonia del estado belga, pasando a denominarse Congo Belga. Tras diversos enfrentamientos con los nacionalistas congoleños, en el año 1960 se organizaron elecciones parlamentarias, aun cuando continuaba siendo un régimen fiduciario. La situación se hizo insoportable y los acontecimientos se precipitaron hasta la total independencia en junio de ese mismo año, 1960. Con insoportable arrogancia el entonces Rey de los belgas (Balduino) se dirigió a los dignatarios congoleños afirmando: “demostrarnos que sois merecedores de nuestra confianza”.

A pesar de la recién estrenada independencia, los inversores belgas y sus amigos europeos y norteamericanos continuaron explotando en beneficio propio las plantaciones y la minería (diamantes, oro, uranio, cobre).

Congo celebró su independencia el 30 de junio de 1960, seis meses después de que el gobierno belga diera a conocer su inesperada decisión, siendo Joseph Kasavubu, el primer Presidente y Patrice Emergy Lumumba el Primer Ministro del nuevo e inmenso estado africano.

Patrice Lumumba había trabajado como agente postal hasta 1957, cuando fundó el Movimiento Nacional Congoleño, que agrupó a distintas facciones nacionalistas radicales. Tras tomar parte en la conferencia panafricana de Accra (capital de Gana) en 1958, y estar un tiempo en prisión, fue liberado para ser interlocutor en la Conferencia de Bruselas en enero de 1960.

Tras la independencia del Congo, se produjeron numerosos ataques contra los occidentales, en especial contra los ex colonos belgas. Muchos buscaron refugio en la provincia de Katanga (actual Shaba), una región con grandes riquezas minerales donde, con ayuda de mercenarios blancos, establecieron un gobierno paralelo dirigido por Moïse Tshombe. El nuevo gobierno congoleño solicitó ayuda al entonces Secretario General de Naciones Unidas, el sueco Hammarskjöd, quien envió una fuerza pacificadora. Unos meses más tarde el propio Hammarskjöd fallecería en un sospechoso accidente aéreo mientras volaba sobre Rodesia del Norte (región que pertenece actualmente a Zambia). Las fuerzas pacificadoras fueron insuficientes para restablecer el orden en el inmenso país, surgiendo gobiernos secesionistas en varias regiones: Katanga, Kisangani (antigua Stanleyville) y Kasai. Fue un lustro convulso. Terminó en 1965 con el golpe de estado de Joseph Désiré Mobutu Sese Seko, que trajo el derrocamiento de Jospeh Kasavubu, quien se retiró a su granja, falleciendo pocos años más tarde, en 1969.

Al comienzo del lustro comprendido entre 1960 y 1965, que llegaría a ser conocido como la “crisis del Congo”, un célebre discurso de Lumumba, dramático y profundamente enojado, pronunciado en el recién estrenado parlamento congoleño, llamó la atención del mundo. Patrice Lumumba habló de la violencia y humillación del colonialismo, del expolio despiadado de las ricas tierras africanas, y de la manera en que los europeos se dirigían a los africanos usando el “tu” en lugar del “usted”. La independencia política no era suficiente. Los africanos tenían también que beneficiarse de sus grandes riquezas.

Sin experiencia en autogobierno y expoliado de su riqueza, el inmenso país pronto se vería sacudido por convulsiones sociales a las que contribuyó la caída mundial del precio del cobre, el principal mineral que entonces exportaba el nuevo estado. Patrice Lumumba buscó ayuda en Estados Unidos, pero fracasó. Estados Unidos se hallaba involucrado en una guerra sin salida, Vietnam, y no deseaba otro conflicto en el corazón de la jungla africana. Lumumba recibió asesoramiento en la entonces Unión Soviética. De hecho una de las universidades moscovitas lleva el nombre de Patrice Lumumba. Además, miles de oficiales belgas que rehusaban abandonar el país comenzaron a sabotear las nuevas instituciones. En las transmisiones de radio se referían a Lumumba como “satán”. Tan pronto como Lumumba tomó posesión como Primer Ministro, la CIA planificó su asesinato mediante envenenamiento. La imposibilidad de ejecutar sus planes iniciales, les hizo reconducir su proceder canalizando dinero a sus rivales políticos, quienes tomaron el poder mediante un golpe de estado, y arrestaron a Lumumba. Temiendo una masiva rebelión del pueblo congoleño, Patrice Lumumba fue trasladado a la región de Katanga, un área del sur rica en mineral de cobre. Allí, el 17 de enero de 1961, tras ser torturado, murió de un disparo. Un escalofrío recorrió las conciencias de mucha gente en todo el mundo, con masivas manifestaciones en numerosos países. En la capital, Leopoldville (hoy Kinshasa) la tristeza impregnó el ambiente durante meses. Según algunos cronistas, era éticamente ofensiva la prepotencia de algunos miembros de embajadas de países europeos y de Estados Unidos hablando con hondo desprecio de quien había sido elegido Primer Ministro en elecciones libres por un pueblo entusiasmado con su futuro.

Algunas semanas antes de su secuestro y asesinato, Patrice Lumumba logró escapar brevemente de su arresto domiciliario y, junto a un reducido número de correligionarios, volar al este del Congo, donde se había constituido un gobierno de simpatizantes. En su huida se vieron obligados a cruzar el río Sankuru en una canoa. Una vez alcanzada la orilla segura, Lumumba y algunos de sus simpatizantes regresaron a buscar el resto del grupo, entre ellos a su esposa e hijo. Pero allí les persiguieron las tropas del nuevo gobierno golpista. Según algunos supervivientes, la elocuencia de Lumumba casi logró persuadir a los soldados de dejarles marchar. Tristemente no fue así. El riesgo asumido al regresar para rescatar a otros engrandeció su figura, tanto en la literatura como en las conciencias de sus conciudadanos.

Patrice Lumumba solo estuvo en el poder escasos meses, y no podemos saber qué habría ocurrido si la historia hubiese transcurrido de otra manera. ¿Habría mantenido su idealismo?, o ¿terminaría sucumbiendo, como muchos líderes de la independencia africana, a las tentaciones de riqueza y poder? Llevar a una inmensa nación (en extensión y riquezas) a una plena autonomía económica parecía una tarea imposible. Los gobiernos occidentales y las grandes corporaciones eran demasiado poderosas y el control del poder por los nuevos dignatarios congoleños demasiado débil. El país solo disponía de unas tres docenas de graduados universitarios de raza negra para una población de más de quince millones, mayoritariamente analfabeta; y solo tres de los cinco mil puestos del servicio civil eran ocupados por congoleños.

Transcurrido algo más de medio siglo deberíamos recordar el asesinato de Patrice Emergy Lumumba con vergüenza porque ayudamos a instalar a los hombres que lo derrocaron primero y asesinaron después. Cuatro años después de su asesinato, uno de sus captores (y asesinos), un oficial del ejército llamado Mobutu Sese Seko dio un golpe de estado con ayuda norteamericana, instaurando una desastrosa dictadura que se prolongó durante 32 años. El nuevo dictador cambio en el año 1971 el nombre del país, de Congo a Zaïre, dentro del programa de autenticidad.

Durante la prolongada dictadura, Zaïre sufrió dos intentos de invasión desde Angola, en 1977 y 1978. La actual República Democrática del Congo (nueva denominación del país tras el derrocamiento de Mobutu Sese Seko) siempre ha estado sometida a los vaivenes de la geopolítica internacional debido a sus inmensas riquezas minerales. Durante los años de la Guerra Fría, fueron primero los soviéticos, y más tarde Estados Unidos, quienes entregaron enormes sumas de dinero al dictador zaireño. Mobutu vivía entre suntuosos y estrafalarios gastos, como alquilar el concorde y adquirir villas y palacios en Francia en los que nunca llegó a vivir, mientras su país carecía de servicios públicos y sus escasas y pésimas infraestructuras su pudrían bajo las torrenciales lluvias tropicales. Cuando el dictador tuvo que huir en 1977, siendo acogido en Marruecos donde fallecería, el país estaba sumido en un desastre del que aún no se ha recuperado.

Entre tanto, de la espesura del bosque lluvioso han surgido leviatanes invisibles, primero el virus de inmunodeficiencia, causante del SIDA; casi simultáneamente los primeros casos del denominado más tarde virus ébola.

Durante la crisis entre tutsis y hutus en Ruanda, una guerrilla congoleña dirigida por Laurent Désiré Kabila con la ayuda de guerrilleros hutus expulsados de Ruanda, toma el poder en Kinshasa en 1997. El nuevo presidente fue asesinado por su guardia personal en enero de 2001, siendo sustituido por su hijo Jospeh Kabila, quien continúa en el poder.

África también escribe su propia historia.

Zaragoza, 4 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

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Estrategias de la industria farmacéutica para la promoción de sus medicamentos. El ejemplo de Vyvanse (lisdexanfetamina) para el control de la ingesta compulsiva de alimentos.

publicado a la‎(s)‎ 3 de mar. de 2015 0:50 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 3 de mar. de 2015 0:50 ]

ESTRATEGIAS DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA. EL EJEMPLO DE LA NUEVA INDICACIÓN DE LISDEXANFETAMINA CONTRA LA INGESTA COMPULSIVA DE ALIMENTOS.

Anuncio promocional del medicamento Opidice® para el tratamiento de la obesidad (año 1954). Opidice® tenía anfetamina como principio activo.

La famosa tenista Monica Seles ha superado los prejuicios sobre sus graves problemas nutricionales surgidos a raíz del ataque de un fanático durante un partido de tenis en Alemania en el año 1993. En el breve interludio entre dos juegos en un partido contra la tenista alemana Steffi Graf, Monica Seles fue atacada con un cuchillo por un espectador. Las lesiones físicas fueron muy leves; no así el perjuicio psicológico: la tenista no volvió a jugar en suelo alemán, truncando una excepcional carrera profesional. Monica Seles, nacida en la ex-Yugoslavia, sufrió una profunda depresión asociada a graves problemas nutricionales. Tras superarlos ha comenzado a aparecer en medios de comunicación para ayudar a otras personas con el mismo padecimiento. Contribuye de esta manera a la toma de conciencia de un desorden nutricional, que solo muy recientemente ha sido catalogado como enfermedad por la Sociedad Americana de Psiquiatría. En sus entrevistas y apariciones públicas da cuenta de la lucha que durante años hubo de mantener en silencio y soledad contra su ingesta compulsiva de alimentos y su propia falta de autocontrol.

Sin embargo en la actitud de Monica Seles no solo impera el altruismo. Sus apariciones y entrevistas están financiadas  por el laboratorio farmacéutico Shire Pharmaceuticals, que acaba de conseguir que la FDA (Food and Drug Administration) autorice la prescripción de su fármaco Vyvanse® en el tratamiento del comportamiento de ingesta compulsiva de alimentos, síndrome que remeda la bulimia, pero con el que mantiene algunas diferencias. El hecho de que esta anormalidad del comportamiento alimenticio no recibiese una denominación clínica determinaba que no se considerase una enfermedad y, por lo tanto, las personas afectadas no recibiesen la atención médica requerida.

Por suerte, la situación cambió cuando, en el año 2013, la American Psychiatric Association, la reconoció como entidad nosológica independiente: desorden de ingesta compulsivo. Esta enfermedad psiquiátrica se ha incluido en el DSM-V[1], encuadrada en el grupo de “desórdenes alimentarios inespecíficos”.

El ahora denominado “desorden de ingesta compulsivo” se define por periodos recurrentes de excesiva ingesta de alimentos no asociada a la sensación de apetito, con manifiesta pérdida de autocontrol. El paciente acarrea un sentimiento de culpabilidad que, de sólito, hace ocultar su situación. Para que se pueda confirmar el diagnóstico de “desorden de ingesta compulsivo” la persona afectada debe experimentar al menos un episodio semanal durante al menos un trimestre. Los trastornos nutricionales graves (anorexia, bulimia, ingesta compulsiva) conllevan alteraciones físicas y mentales importantes.

Vyvanse® cuyo principio activo es lisdexanfetamina, había sido autorizada en el año 2007para el desorden de hiperactividad con déficit de atención en niños de menos de 6 años de edad. Vyvanse® junto con otro preparado farmacéutico para el desorden de hiperactividad con déficit de atención, Adderall®[2], son comercializados por Shire Pharmaceuticals.

La promoción de este tipo de fármacos es visto con recelo por las autoridades federales norteamericanas y numerosos expertos. La aparición de la ex-tenista Monica Seles en programas televisivos de gran audiencia ha incrementado sustancialmente las ventas de Vyvanse® para la indicación de desorden de ingesta compulsiva.

No se comprende porque la FDA ha autorizado Vyvanse® por vía de urgencia a pesar del historial de abuso de anfetaminas en los tratamientos contra la obesidad décadas atrás. El fabricante y comercializador, Shire Pharmaceuticals, arguye que han comunicado los riesgos del medicamento haciendo énfasis en que la prescripción se debe restringir a las indicaciones para las que ha sido aprobado[3]. Un portavoz de la FDA declaró que la autorización por vía de urgencia de la nueva indicación para Vyvanse® se ha debido a que el medicamento ya se prescribe para el desorden de hiperactividad con déficit de atención, y los riesgos del fármaco se hallan muy bien delimitados.

La estratagema de comercialización de Vyvanse® ejemplifica los ardides de las grandes corporaciones farmacéuticas para incrementar las ganancias (estimadas en billones de dólares) aun al precio de obviar los posibles efectos adversos.

Pocos días después de que Vyvanse® lograra su aprobación para el desorden de ingesta compulsiva, Monica Seles comenzó su campaña en los medios de comunicación estimulando a las asociaciones de potenciales usuarios, financiadas por el propio laboratorio, para que acudan a sus médicos al objeto de conseguir prescripciones del fármaco.

Vyvanse® era ya un medicamento muy rentable para Shire Pharmaceuticals. Las ventas generadas durante 2014 se estiman en cerca de $1.5 billones. La nueva indicación incrementará sus ventas entre $200 y $300 millones, según Flemming Ornskov, responsable ejecutivo del laboratorio.

En el año 2011, la FDA acusó a Shire Pharmaceuticals, con sede en Dublín, Irlanda, de publicidad engañosa. El pasado otoño (2014) el laboratorio tuvo que liquidar una multa de 56,5 millones de dólares ($56.5 millones) según sentencia de la Corte Federal de Estados Unidos por promoción indebida de Vyvanse®, debida a que la empresa minimizó los potenciales riesgos adictivos del medicamento; e incluso afirmó que su prescripción podría ¡prevenir accidentes de tráfico, divorcios, detenciones y desempleo!

Shire Pharmaceuticals ha estado realizando una campaña para la toma de conciencia del trastorno de ingesta compulsiva antes de recibir la autorización para la nueva indicación de su medicamento Vyvanse®. De hecho, un sitio web de la empresa (www.BingeEatingDisorder.com) da consejos acerca de cómo plantear el síndrome al médico, incluyendo una lista de síntomas, así como estrategias para iniciar la conversación durante la anamnesis. Todavía más, se dice a los pacientes “no te rindas” si el médico es reticente a prescribir el fármaco. En esta estrategia hay quien ve una ayuda a los potenciales pacientes para afrontar un cuadro clínico todavía estigmatizado y vergonzoso; en tanto que otros quieren ver una forma de conseguir la aquiescencia del prescriptor.

Chevese Turner, ex paciente del desorden de ingesta compulsiva, fundadora de la Binge Eating Disorder Association, afirma que la mayoría de los médicos no conocen este cuadro clínico, ni tan siquiera desde que en el año 2013 fuese incluido como enfermedad psiquiátrica (DSM-V). La asociación tiene como finalidad ayudar desinteresadamente a los potenciales pacientes. Sin embargo, los intereses se mezclan, dado que Shire Pharmaceuticals subvencionó con $100,000 a la asociación el año pasado (2014).


Desde la década de 1940 hasta la década de 1970 las anfetaminas se prescribían de manera poco cuidadosa como anoréxicos en personas obesas. Muchas de ellas se hicieron adictas. Lo que llegó a considerarse como “epidemia de adicciones a las anfetaminas” condujo a una legislación muy restrictiva en los criterios de prescripción. En el año 2012 la FDA autorizó Qsymia®[4], asociación de fentermina (un derivado de la anfetamina con bajo potencial de abuso) y topiramato para el tratamiento de la obesidad[5].

[1] DSM-V: Disease Statistical Mental version V

[2] Aderall® combina dextroanfetamina (como sulfato y como sal del ácido sacárico) y anfetamina (como base y como sal del ácido aspártico)

[3] Hiperactividad con déficit de atención; e, ingesta compulsiva de alimentos.

[4] Cameron F., Whiteside G., McKeage K. Phentermine and topiramate extended release (Qsymia™): first global approval. Drugs 2012; 72(15): 2033-42.

[5] Cosentino G., Conrad A.O., Uwaifo G.I. Phentermine and topiramate for the management of obesity: a review. Drug Des Devel Ther 2011; 7: 267-78.

Zaragoza, 3 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

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Fluoración del agua de abastecimiento, medio siglo de debate

publicado a la‎(s)‎ 1 de mar. de 2015 12:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

FLUORACIÓN DEL AGUA MEDIO SIGLO DE DEBATE

Marzo del año 1957: Robert Ferdinad Wagner[1], a la sazón alcalde de New York, se enfrentaba a una trascendental disyuntiva: decidir la adición de flúor a la red de abastecimiento de agua para consumo de la enorme metrópoli. Eran los años álgidos de la Guerra Fría. Las posturas estaban enfrentadas entre quienes consideraban que se mejoraría la salud dental de la población, y aquellos que veían en dicha estrategia un complot de los comunistas. Por otra parte, había quien consideraba esta medida un ultraje a la libertad, una forma de “medicación forzosa de la población”[2].

“No es necesario señalar lo que está en juego”, declaró entonces Louis I. Dublin, presidente de la Metropolitan Life Insurance, quien había sido primer presidente de la American Public Health Association; añadiendo: “un éxito mostrará el camino para el resto de la nación. Un fracaso estimulará a nuestros opositores y sus tácticas de obstrucción a los progresos de Salud Pública”.

La fluoración del agua para consumo humano a razón de 1mg/litro (1 p.p.m.[3]) en New York se postergaría todavía 8 años, hasta 1965. El presente año, 2015, se conmemora el quincuagésimo aniversario de una de las controversias más importantes en Salud Pública.

Transcurrido medio siglo de aquella trascendente decisión, el asunto todavía es objeto de discrepancia. Portland, la ciudad más grande del Estado de Oregón[4] (Estados Unidos) votó en el año 2013 en contra de la fluoración del agua para consumo. Cuatro votaciones anteriores también habían rechazado la propuesta. Países como Israel prohibieron la fluoración el año pasado (2014) contraviniendo la opinión de la Asociación de Pediatras. Hoy día, 3 de cada 4 ciudadanos norteamericanos beben agua fluorada. No obstante, el Department of Health and Human Service está revisando las dosis de flúor necesarias, recomendando reducir la concentración desde 1 p.p.m. hasta 0,7 p.p.m. (0,7mg/litro). En la actualidad (2015) los países donde la fluoración del agua para consumo humano está más implantada son: Estados Unidos, Brasil, Colombia, Australia, Nueva Zelanda e Irlanda; en menor extensión, en el resto de Europa (excepto Noruega, Alemania e Italia), algunos países de África (Kenia, Uganda, República Democrática del Congo, República del Congo (Congo-Brazaville), Libia; así como en la inmensa República Popular China. La lista anterior no pretende ser exhaustiva.

Según Fluoride Action Network, una organización opuesta a la fluoración del agua de consumo, la disminución del aporte de flúor a la red de abastecimiento es necesaria por cuanto el cuidado dental  de los niños es hoy día incomparablemente mejor que en las décadas de 1950 y 1960. El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) han hallado que alrededor del 40% de los adolescentes muestran dientes moteados debido a fluorosis, el doble (porcentualmente) que hace veinte años.

Los cuidados odontológicos y el uso regular de pastas dentífricas enriquecidas en flúor y colutorios[5], hace que la flluoración del agua de consumo sea hoy día menos necesaria.

Las raíces de la controversia se remontan a comienzos del siglo XX: Frederick S. McKay, dentista en Colorado Spring observó ya en 1901 que muchos de sus pacientes tenían sus dientes moteados de color marrón. Su dentición era antiestética pero muy resistente frente al desarrollo de caries. Envió muestras de agua de consumo para su estudio por espectrografía (técnica entonces recién descubierta). Las muestras de agua contenían una elevadísima concentración de flúor, de hasta 12 p.p.m. (12mg/litro). Una serie de experimentos sencillos confirmaron la hipótesis de que el flúor era responsable de la dureza de la dentición, si bien, en cantidades excesivas daba lugar a fluorosis, que se manifestaba por un moteado de los dientes de color marrón.

Hacia 1954 se fluoraba el agua de importantes ciudades norteamericanas, tanto en la costa este (Baltimore, Miami) como en la costa oeste (San Francisco); en conjunto, más de 20 millones de personas bebían agua fluorada.

En el año 1956 se creó el Committee to Protect Our Children’s Teeth dirigido por el pediatra Benjamin Spock.

Luther Halsey Gulick fue reclutado para este comité. Nacido en Osaka, Japón en 1892, era un experto en administración pública. Había trabajado en el Comité Brownlow, creado al objeto de simplificar la burocracia durante la Administración de Franklin Delano Roosevelt.

Luther Halsey Gulick elaboró un sencillo folleto sobre las ventajas de la fluoración del agua de consumo, que se vendía por 25 centavos y que logró despertar un inusitado interés entre la población. Intentó que la decisión de añadir flúor a la red de distribución de agua en New York no fuese resultado de un referéndum, pues temía la influencia maniquea de los opositores a la fluoración. A tal fin hacían referencias a supuestos informes secretos obtenidos durante el desarrollo del Proyecto Manhattan. Se mantiene cierta controversia sobre los potenciales riesgos carcinogénicos del flúor.

Tras varios aplazamientos, en octubre de 1965 se comenzó a añadir flúor en la red de distribución de agua de la ciudad de New York, justo cuando Robert Ferdinand Wagner, el famoso alcalde que había iniciado todo el proceso, no fue reelegido.

RECORDANDO ASPECTOS BÁSICOS DE LA QUÍMICA DEL FLÚOR

El flúor es el más reactivo de los elementos electronegativos. Ataca a todos los metales a temperatura ambiente, con excepción del oro y platino. Combina con todos los elementos no-metálicos, incluidos los demás elementos de su grupo (halógenos). El fluoruro de berilio es de los pocos compuestos del flúor que no están ionizados.

El flúor se halla presente en la dentición y el hueso.

Elemento

Flúor

Símbolo atómico

F

Número atómico

9

Peso atómico

19

Electrones orbitales

[He]2s22p5

Estados de oxidación

-1

Radio atómico (Ångström[6] )

0,64

Radio atómico del anión haluro (F-)

1,19Å

Potencial ionización (ev[7])

17,42ev

Electronegatividad

3,98

% de la corteza terrestre

0,08

[1] Robert Ferdinand Wagner, hijo de un inmigrante alemán, fue un emblemático alcalde de New York durante 12 años consecutivos (3 periodos legislativos) entre 1954 y 1965. Solo dos alcaldes le igualaron en permanencia en el cargo, Fiorello H. La Guardia (da nombre a uno de los aeropuertos de la ciudad) y Edward I. Koch. Robert F. Wagner adquirió notoriedad por su encomiable labor social de integración de minorías y su dedicación a enriquecer culturalmente a las clases socialmente menos favorecidas.

[2] Recuérdese la propuesta de añadir carisoprodol (Soma®), un tranquilizante, al abastecimiento de agua de Los Angeles para disminuir la criminalidad de la mayor urbe de la costa oeste norteamericana. Este hecho inspiró a Aldoux Huxley su famosa novela Brave New World, traducida al español como “Un mundo feliz”.

[3] p.p.m.: parte por millón

[4] La capital de Oregón es Salem, si bien Portland es la ciudad más poblada.

[5] Colutorio:

[6] Ångström (Å) = 10-10 metros

[7] ev: electrón-voltio

Zaragoza, a 1 de marzo de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

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Administración de corticosteroides por inhalación

publicado a la‎(s)‎ 26 de feb. de 2015 2:02 por Lopeztricas Jose-Manuel

CORTICOSTEROIDES EN INHALACIÓN

Seis años después del comienzo de las formulaciones tópicas de corticosteroides (1952), Merck solicitó la patente para una formulación en inhalación de beclometasona (1958). Aun cuando logró la concesión de la patente en 1962[1] el preparado no llegó a comercializarse.

A comienzos de la década de 1970, Glaxo[2] introdujo beclametasona dipropionato en aerosol para el tratamiento del asma. Representó un avance trascendente desde la comercialización de prednisolona oral. La administración en aerosol hacía posible que los efectos del corticosteroide quedasen constreñidos en gran medida al aparato respiratorio[3] con muy limitados efectos sistémicos.

Tras la beclametasona dipropionato, se han desarrollado galénicas en inhalación para la administración en aerosol de otros corticosteroides, tales como budesónida[4], fluticasona propionato[5], ciclesónida y mometasona. La principal ventaja de los nuevos inhaladores con corticosteroides es la reducción de la biodisponibilidad sistémica. Además, los nuevos dispositivos han mejorado la técnica de uso por el paciente reduciendo los riesgos de una manipulación incorrecta con la consiguiente variación de la dosis administrada.

A las dosis a las que se formulan, todos los corticosteroides inhalados se pueden considerar bioequivalentes. Cuando se prescriben para la profilaxis de las crisis asmáticas, el tiempo de espera hasta que los efectos beneficiosos resulten evidentes oscila entre 3 y 7 días.

El ajuste de la dosis de corticosteroide suele ser escalonado: iniciar con 200mcg diarios, incrementando progresivamente hasta 800mcg a 1.000mcg diarios (niños); y hasta 1.600mcg a 2.000mcg diarios (adultos).

Hace años la posología recomendada era cada 6 u 8 horas (q.i.d.[6]/t.i.d.[7]). Hoy día se considera que la administración cada 12 horas (b.i.d.[8]) muestra idéntica eficacia pero es más cómoda para el paciente, consiguiendo una mayor adherencia al tratamiento.

Al objeto de mejorar la biodisponibilidad del corticosteroide en el tejido pulmonar se recomienda asociarlo con un broncodilatador adrenérgico β2.

Tras la inhalación del preparado corticosteroide, es preciso enjuagar bien la boca para reducir el riesgo de candidiasis oral y/o faríngea, y afonía (inflamación de las cuerdas vocales).

Los efectos sistémicos de los corticosteroides más recientes son significativamente menores en relación a la beclametasona, el primer corticosteroide formulado en aerosol.

Es fundamental administrar la dosis más baja posible a los niños que requieren tratamiento crónico con corticosteroides, en razón de que las acciones sistémicas de estos medicamentos pueden causar retraso del crecimiento.

GLUCOCORTICOIDES EN INHALACIÓN (MARZO 2015)

 

ASMA

EPOC[9]

Corticosteroide

Tratamiento de base

Crisis[10]

Beclometasona dipropionato

 

 

Budesónida

 

Ciclesónida

 

 

Fluticasona propionato

Mometasona fumarato

 

 


Las dos indicaciones de estos preparados son:

1ª.- Tratamiento del asma crónico[11]

2ª.- Tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)




Bronquio normal (izquierda) versus bronquio con luz reducida (crisis asmática) (derecha)











Radiografía de un paciente con EPOC (bronquiectasias[12] basales y dilatación de la tráquea)







1)     Beclometasona

a)      50mcg/pulsación x 200 dosis

b)     250mcg/pulsación x 200 dosis

2)     Budesónida

a)      250mcg/ml ampollas para inhalación 2ml

b)     5000mcg/ml ampollas para inhalación 2ml

c)      50mcg/pulverización aerosol x 200 dosis

d)     200mcg/pulsación (x 120 dosis) (x 200 dosis)

e)      100mcg/dosis polvo para inhalación

f)       200mcg/dosis polvo para inhalación

g)      400mcg/dosis polvo para inhalación

h)     200mcg cápsulas para inhalación

i)       400mcg cápsulas para inhalación

3)     Ciclesónida

a)      160mcg/pulsación aerosol

4)     Fluticasona propionato

a)      50mcg/pulsación aerosol

b)     250mcg/pulsación aerosol

c)      100mcg/alveolo para inhalación

d)     500mcg/alveolo para inhalación

5)     Mometasona

a)      200mcg/dosis en polvo para inhalación

b)     400mcg/dosis en polvo para inhalación

CORTICOSTEROIDES ASOCIADOS CON BETA2 ADRENÉRGICOS EN FORMULACIONES PARA INHALACIÓN

Se han desarrollado las siguientes asociaciones entre corticosteroides y β2-adrenérgicos:

1º/  Beclometasona + formoterol (100mcg + 6mcg/dosis[13])

2º/  Beclometasona + salbutamol (100mcg + 50mcg/pulsación)

3º/  Budesónida fumarato + formoterol (4,5mcg + 80mcg) (4,5mcg + 160mcg) (4,5mcg +320mcg) / dosis[14]

4º/  Fluticasona propionato + salmeterol (50mcg + 25mcg) (100mcg + 25mcg) (100mcg + 25mcg) (125mcg + 25mcg) (250mcg + 25mcg) (500mcg + 25mcg) / pulsación o alveolos con polvo para inhalación

Los corticosteroides (glucocorticoides) también entran en la composición de preparados para la rinitis[15].

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS CORTICOSTEROIDES ADMINISTRADOS POR INHALACIÓN

No existe un modelo coherente del complejo mecanismo de acción de los corticosteroides, debido a que interfieren con múltiples procesos bioquímicos. Aun cuando suponga una simplificación, distinguimos dos efectos de los corticosteroides:

*      Efectos genómicos: la molécula de corticosteroide activa la expresión de genes que codifican la síntesis de citoquinas que frenan la respuesta inflamatoria. Véase más adelante.

*      Efectos no genómicos: consecuencia de la interacción del corticosteroide con receptores de membrana. La primera consecuencia es la síntesis de AMPC, un mediador intracelular cuyo trasunto es la apertura de canales iónicos en la membrana celular, facilitándose la entrada de los cationes K+ y Ca2+.

Los corticosteroides (glucocorticoides[16]) se unen a receptores de membrana, formando complejos que se desplazan hasta el núcleo celular, donde modifican la expresión de genes específicos (genes de respuesta a los corticosteroides). Se produce la transcripción génica hasta proteínas tales como lipocortina[17] (inhibidor de la PLA2a[18]), con la consiguiente inhibición de la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF[19].

Los corticosteroides también inhiben la producción de otros mediadores, incluyendo moléculas derivadas de aminoácidos, moléculas de adhesión (involucradas en la respuesta inmunitaria) y enzimas (vg colagenasa[20]).

EFECTOS ADVERSOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE CORTICOSTEROIDES POR INHALACIÓN

Los efectos adversos derivados de la administración de corticosteroides por inhalación son leves y generalmente auto limitados a las áreas corporales colindantes a la ruta de penetración del medicamento. Citaré los más significativos:

1º/Otorrinolaringológicos: irritación nasal que puede dar lugar a epistaxis, candidiasis nasal o faríngea, ulceración de la mucosa, disgeusia y alteración del sentido del olfato.

2º/Oftalmológicos: potencial aumento de la presión intraocular con riesgo de glaucoma (sobre todo en personas predispuestas). Riesgo de desarrollar o acelerar el surgimiento de cataratas.

3º/Respiratorias: faringitis e hipertrofia de las cuerdas vocales (ronquera)

4º/Efectos sistémicos: solo se manifiestan tras la administración de dosis elevadas administradas durante periodos muy prolongados.

La Agencia estadounidense de Alimentos y Fármacos (FDA, acrónimo de Food and Drug Administration) considera que la administración de corticosteroides en inhalación tiene categoría C[21] en mujeres embarazadas.

Su empleo se estima seguro y adecuado por madres en periodo de lactancia.

[1] Br. Pat. 1962: 912378

[2] Glaxo, hoy día GlaxoSmithKline Pharma.

[3] Brown H.M., Storey G., George W.H. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. Br. Med. J., 1972; 1: 585-90.

[4] Thalén A., Brattsand L., Synthesis and anti-inflammatory properties of budesonide, a new non-halogenated glucocorticoid with high local activity. Azneim-Forscrh, 1979; 29: 1687-90.

[5] Phillips G.H. Structure-activity relationships of topically active steroids: the selection of fluticasone propionate. Respir. Med., 1990; 84 (Suppl. A): 19-23.

[6] q.i.d.: quartaquaque in die (cada 6 horas)

[7] t.i.d.: ter in die (cada 8 horas)

[8] b.i.d.: bis in die (cada 12 horas)

[9] EPOC, acrónimo de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

[10] Como “medicación de rescate”

[11] La administración de corticosteroides por inhalación permite evitar, o reducir la dosis, de la corticoterapia per os.

[12] Bronquiectasia: dilatación de bronquios y bronquiolos con acumulación de mucosidades, con mayor riesgo de infecciones. La sintomatología es tos crónica, esputo amarillento (flemas).

[13] Dosis: pulsación del aerosol o polvo para inhalación

[14] Polvo para inhalación

[15] Rinitis: inflamación de la mucosa nasal. Según el factor desencadenante recibe diversas denominaciones: rinitis aguda (por infección vírica), rinitis alérgica (“fiebre del heno”), rinitis atrófica (engrosamiento y fragilidad de la mucosa nasal), y rinitis vasomotora (perenne).

[16] Las acciones generales de los corticosteroides se disciernen en mineralocorticoides y glucocorticoides. La mayoría de los corticoides comercializados se pueden considerar de hecho glucocorticoides, con acción mineralocorticoide residual. Consultar textos clásicos de Farmacología para mayor información.

[17] Lipocortina, también denominada anexina. Designación genérica para un conjunto de proteínas citoplasmáticas con afinidad por los cationes Ca2+ y los fosfolípidos de membrana. Por ejemplo la isoforma lipocortina-1 se intercala entre la fosfolipasa A2a (PLA2a) y su sustrato, bloqueando la síntesis de ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos.

[18] PLA2a: PhosphoLipase A2a

[19] PAF: Platelet Activating Factor

[20] Colagenasa: endopeptidasa-zinc

[21] Categoría C de uso de medicamentos durante la gestación: los estudios en animales de experimentación han dejado constancia de efectos dañinos sobre el feto, no habiéndose realizado, por razones obvias, estudios controlados en mujeres embarazadas. No obstante, al no haber constancia de efectos teratógenos, se considera justificado su uso en embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales.

Zaragoza, a 26 de febrero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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