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Matrimonio Ishizaka. Descubrimientos sobre la alergia.

publicado a la‎(s)‎ 20 jun. 2019 8:34 por Lopeztricas Jose-Manuel

MATRIMONIO ISHIZAKA. DESCUBRIMIENTOS SOBRE LA ALERGIA.

Teruko Ishizaka, inmunóloga, cuyas investigaciones junto a su esposo Kimishige Ishizaka, durante la década de 1950 contribuyeron a desentrañar los mecanismos inmunológicos de las reacciones alérgicas, falleció en Yamagata, Japón, el 4 de junio (2019) a los 92 años.

Su óbito ha sido comunicado por La Jollay Institute of Immunology, en San Diego, California., donde había ejercido como responsable científico y presidente. Su esposo, también prestigioso inmunólogo, había fallecido a la misma edad que ahora su esposa, 92 años. Tras su jubilación, en 1996, el matrimonio se retiró a su ciudad natal en Japón.

El hito profesional más notorio llevado a cabo por el matrimonio Ishizaka fue el descubrimiento de la reaginas, hoy denominadas inmunoglobulinas E (IgEs).

Las IgEs en sangre son estructuras monómeras de 190 quilodaltons de peso molecular. Las IgEs tienen las concentraciones más bajas de los cinco tipos de inmunoglobulinas (IgGIgMIgAIgD e IgE). Su vida plasmática media varía de 1 a 5 días aproximadamente. Las concentraciones de estas inmunoglobulinas son mínimas al nacer, incrementándose hasta un máximo alrededor de los 15 años de edad, e iniciando una paulatina disminución el resto de la vida, excepto en personas infectadas o infestadas por helmintos.

Las IgEs también están relacionadas con el asma, la rinitis alérgica (antiguamente denominada fiebre del heno) y las reacciones anafilácticas, procesos englobados bajo el epíteto de hipersensibilidad inmediata. Las células involucradas en las reacciones de hipersensibilidad inmediata (mastocitos) expresan en su membrana las IgEs que, tras su engarce con el alérgeno, liberan histamina y otros mediadores químicos responsables de la sintomatología alérgica (tos, estornudos, rinitis, conjuntivitis, dermatitis). [Los gránulos intracelulares cargados de histamina daban a los mastocitos vistos bajo un microscopio la apariencia de células hinchadas, razón por la que Paul Ehrlich las denominó células cebadas (mast se traduce por engordada en alemán). Las IgEs no atraviesan la placenta y no fijan el complemento por lo que no actúan como opsoninas (factores moleculares que facilitan la fagocitosis por los macrófagos).

A lo largo de sus carreras científicas de más de 60 años de duración, publicaron juntos 119 trabajos, un verdadero registro para un matrimonio profesional.

Ambos fueron un paradigma  de dedicación a la ciencia. Con independencia de sus hallazgos científicos, sus vidas fueron un ejemplo a seguir y un modelo a imitar por muchos jóvenes científicos.

Teruko Matsuura (nombre de soltera) nació el 28 de septiembre de 1926 en Yamagata, varios cientos de quilómetros al norte de Tokio. Su padre fue abogado; su madre ama de casa, le animó a desarrollar una carrera profesional, algo inusual en la sociedad muy tradicional de la época.

En 1949 se graduó en la Tokyo-Women’s Medical University, en Tokio, contrayendo matrimonio el mismo año. Se doctoró en la universidad de Tokio, completando su formación en el California Institute of Technology, en Pasadena, California, Estados Unidos.

El matrimonio Ishizaka comenzó a trabajar en el Children’s Asthma Research Institute (hoy día: National Jewish Health), en Denver, Colorado, en el año 1962. A partir del suero de pacientes con fiebre del heno expuestos a la ambrosía, identificaron y aislaron un anticuerpo, ignorado hasta entonces. Lo designaron IgE (inmunoglobulina E), también denominado reagina.

Las IgEs se adhieren a un mastocito (una estirpe de leucocito), segregando histamina, un mediador químico. La histamina, entre otros efectos, da lugar a los clásicos estornudos, mecanismo para expeler el alérgeno. Una desmedida síntesis de IgE da lugar a la alergia y rinitis alérgica (fiebre del heno).

El equipo de trabajo dirigido por el matrimonio Ishizaka publicó sus trascendentes hallazgos en el año 1966. Tres años después (1969) S.G.O. Johansson y Hans Bennich, en Upsala, Suecia, publicaron hallazgos similares.

El matrimonio Ishizaka trabajó en la universidad Johns Hopkins, en Baltimore, entre los años 1970 y 1989, fecha en que se integraron en La Jolla Institute of Immunology, en San Diego, California.

Teruko Ishizaka fue la primera mujer galardonada con el premio Behring Kitasato en el año 1990 por su estudio de los mastocitos y la elucidación del mecanismo de la alergia. [El premio lleva los apellidos de dos científicos ilustres, el primer Premio Nobel de Fisiología y Medicina (1901), Emil Adolf von Behring, y el médico japonés Shibasaburo Kitasato. Ambos sentaron las bases científicas que hicieron posible la sueroterapia, realizando además trascendentes descubrimientos en el área de la bacteriología.

Zaragoza, a 20 de junio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Seguridad de los filtros solares

publicado a la‎(s)‎ 18 jun. 2019 9:43 por Lopeztricas Jose-Manuel

SEGURIDAD DE LOS FILTROS SOLARES

La radiación ultravioleta (UV) es una de las causas del envejecimiento de nuestra piel y, lo que es mucho peor, de la deriva maligna hacia cánceres cutáneos, de los que el melanoma es el más grave, y uno de los cánceres más frecuentes.

La piel envejece porque se deshidrata. El envejecimiento cutáneo es un proceso fisiológico asociado a la edad, como también lo es la degradación del colágeno y la elastina, dos proteínas fundamentales de la estructura de la dermis y epidermis. La piel tiene una tendencia natural a ceder y arrugarse con la edad. Una exposición prolongada al sol acelera este proceso. Uno de los efectos derivados de la exposición solar sin una protección adecuada es la aparición de nevus (las clásicas pecas) y lentigos («manchas solares»).

Una característica importante es que los efectos de la exposición solar son acumulativos a lo largo de la vida.

Los primeros «factores de protección solar» o filtros solares no estaban muy conseguidos desde un punto de vista cosmético. Eran grasientos y viscosos; no olían muy bien; y su aplicación no resultaba cómoda y agradable. Todos estos inconvenientes han sido superados gracias al excelente trabajo de formulistas y expertos en galénica farmacéutica.

Filtros solares «físicos» y «químicos».-

El concepto de «físicos» y «químicos» puede dar lugar a equívocos. Todos los filtros solares están formulados con compuestos químicos. Sería más apropiado referirse a ellos como filtros «inorgánicos» y filtros «orgánicos», pero en el lenguaje común también podría inducir a error. En este caso la semántica no ayuda.

Los filtros solares «físicos» están formulados sobre una base de óxido de zinc o dióxido de titanio. Cuando se depositan sobre la piel, actúan difractando la radiación ultravioleta. Sin lugar a dudas son los más inocuos, dado que no se absorben. Por esta misma razón (no absorción) dejan una capa blanquecina sobre la piel y tienen peor aceptación desde un punto de vista cosmético. Además, con los filtros «físicos» no es preciso esperar unos 15 minutos aproximadamente para que ejerzan su acción fotoprotectora. Protegen contra la toda la radiación ultravioleta que alcanza la superficie terrestre, tipos A y B, o, si se prefiere: UVA y UVB. Los filtros solares «físicos» son más adecuados para pieles sensibles (por ejemplo, en niños). Como inconveniente, la duración de su efecto protector es menor que la de los filtros «químicos», sobre todo tras entrar en contacto con agua o el sudor. Para información sobre un determinado filtro, consultar en su farmacia.

Los filtros solares «químicos» se formulan con diversas sustancias, entre otras las siguientes: oxibenzonaoctinoxatooctisalatoavobenzona. Todos funcionan mediante la degradación química de estos compuestos por efecto de la radiación solar. Su consistencia es más ligera y, consiguientemente, más fáciles de aplicar, con mejor aceptación desde un punto de vista cosmético ya que, al absorberse, no dejan una capa de impregnación blanquecina sobre la piel. A diferencia de los filtros solares «físicos», son más resistentes al sudor y al agua. No obstante, pueden ser irritantes al taponar los poros de la piel; y los ingredientes se absorben llegando a la circulación sistémica. Por otra parte, dan lugar a un ligero calentamiento de la piel, debido a que la reacción química de degradación por efecto de la radiación genera calor (como cualquier reacción química).

Octinoxato es un eficaz ingrediente de las pantallas o filtros solares. Forma parte también de diversas preparaciones para el cuidado de la piel, bien por su efecto protector contra la radiación ultravioleta (filtros solares) o como estabilizante en diversas formulaciones (champús, bálsamos labiales, cremas corporales etc.). No obstante cuando se aplica en grandes cantidades o con frecuencia desmesurada, octinoxato se absorbe, acumulándose en tejidos. A fin de evitar, o limitar, su absorción sistémica, las preparaciones (solares o de otro tipo) no deben tener una concentración > 7,5%.

Algunos estudios han mostrado que el octinoxato absorbido puede tener acción estrogénica, con la consiguiente interferencia hormonal. Téngase en cuenta la vinculación de elevadas concentraciones de estrógenos y el riesgo de cáncer de mama.

Además, octinoxato disminuye la concentración en sangre de hormonas tiroideas. No se ha estudiado la importancia clínica de este efecto.

Así mismo, octinoxato puede perjudicar la función reproductora del varón (disminución del recuento de espermatozoides, y del tamaño de los órganos reproductores masculinos). No se ha estudiado este efecto adverso derivado de la absorción y la acumulación.

Concepto de «Factor de protección solar».-

El «factor de protección solar» (SPF, acrónimo en inglés de Sun Protection Factor) es un valor numérico que determina (no mide) cómo un filtro solar protege nuestra piel de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta.

La radiación ultravioleta (la que está más allá del color violeta en el espectro) se subdivide en dos tipos A y B (UVA y UVB).

Los UVA son menos energéticos, al hallarse más próximos al color violeta del espectro visible. Son, en gran medida, responsables de la degradación del colágeno y del envejecimiento de la piel, manifestado mediante las arrugas y la consiguiente pérdida de textura.

Los UVB son más dañinos (más energéticos) y a ellos se deben las quemaduras solares.

Es difícil saber qué cantidad de SPF se requiere en cada situación concreta, pues depende de múltiples factores, tales como la época del año, la latitud, la hora del día, la altitud sobre el nivel del mar, el «índice de radiación ultravioleta» y, por supuesto, las características de la piel Prácticamente todos los filtros solares de venta en farmacias bloquean más del 90% de la radiación ultravioleta que incide sobre la piel.

La relación entre el número de un determinado SPF y la protección no es lineal, sino logarítmica. Ello significa que, un SPF-15 bloquea el 93% de la radiación ultravioleta incidente; un SPF-30 bloquea el 97% de la radiación UV; y un SPF-50 bloquea el 98%.Así pues, para pieles normales no se considera necesario usar un SPF>30. La protección total no existe (salvo permanecer a la sombra), si bien un SPF-50 (protege el 98% de la radiación ultravioleta incidente) se puede considerar protección total. Carecen de sentido los SPF promocionados como superiores a 50, dado que con ello lo único que se incrementa es el precio.

El tipo de piel es un aspecto fundamental para seleccionar el tipo de filtro solar más adecuado. Una persona con piel sensible o grasa debería usar un filtro solar «físico». Una piel normal o seca se beneficiará del efecto emoliente y humectante de un filtro solar «químico».

El cáncer de piel, y su versión más maligna, el melanoma, es el más común de todos los cánceres en los países occidentales. Existe una tendencia genética a su aparición, pero la exposición a la radiación solar, sobre todo a los rayos ultravioleta es el más importante factor de riesgo. Un estudio reciente previene de la posibilidad de que algunos ingredientes de su composición lleguen al torrente sanguíneo.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense está elaborando un informe para finales del presente año (2019), pero el verano prácticamente ha llegado.

¿Cómo proceder?

La única verdad incontestable es que el riesgo para la salud proviene de la excesiva exposición solar. Una piel oscura no es un factor natural de protección, o lo es, en un grado muy limitado.

Tal vez, la única recomendación es derivar hacia protectores solares «físicos» (con óxido de zinc u dióxido de titanio).

La regulación de los productos de protección solar data de la década de 1970, y los productos con este fin no fueron catalogados como medicamentos, a pesar de que algunos ingredientes se absorben en mayor extensión que muchas cremas, pomadas y ungüentos medicamentosos. Por esta razón, los diferentes productos comercializados no se sometieron a los rigurosos controles exigidos a los medicamentos tópicos. De todas formas la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense no autoriza la comercialización de nuevos productos.

La regulación en la Unión Europea es mucho más laxa. Los protectores solares tienen la consideración de cosméticos, lo que ha dado lugar a una gran proliferación de marcas comerciales.

La Food and Drug Administration se ha planteado si los ingredientes de los productos de protección solar se absorben, y su posible toxicidad.

Recientemente se ha publicado en la revista JAMA (acrónimo de Journal of the American Medical Association) un estudio en el que se aplicó a 24 personas sanas uno de cuatro tipos de protector solar, dos formulados en aerosol, uno en loción y otro en crema. Los participantes debían aplicarlos en el 75% aproximadamente de sus cuerpos, cuatro veces al día durante cuatro días consecutivos. Se tomaron y analizaron muestras de sangre, desde el primer día de aplicación, y durante el resto de la semana.

La FDA considera que hay que evaluar cualquier sustancia que alcance en sangre concentraciones ≥ 0,5ng/ml. Se debe estudiar sus potenciales efectos carcinogénico, teratógeno (dañino para los fetos y embriones), y otros efectos adversos. [Recordemos que 1ng = 10-9 g].

En el estudio se examinaron cuatro ingredientes de los productos de protección solar: avobenzonaoxibenzonaoctocrileno yecamsule. Las concentraciones en sangre de los cuatro componentes superaron el umbral de 0,5ng/ml, ya desde el primer día de aplicación. Las concentraciones fueron aumentando a lo largo de toda la semana, excepto para la formulación en crema.

El incremento desde el primero al cuarto día de aplicación indica que los productos se acumulan en el organismo durante el uso continuado. De esto no cabe inferir que los protectores solares sean dañinos. Casi con total seguridad, las cantidades absorbidas son atóxicas. De lo que no cabe duda es que su aplicación ejerce un efecto protector frente al desarrollo de cáncer de piel. Por ello su empleo es recomendable (los beneficios superan a los riesgos potencialesl).

Avobenzona también se denomina Parsol-1789, se autorizó por la Food and Drug Administration estadounidense en 1997. Es uno de los constituyentes más habituales de los protectores solares. En presencia de luz la Avobenzona sufre clivaje químico, razón por la que se añaden compuestos que actúan como foto-estabilizadores. La Avobenzona es un compuesto esencial de los protectores solares porque ofrece protección frente a la radiación ultravioleta A y B (rayos UVA y UVB), los más cancerígenos (rango de longitudes de onda: 290-400nm), de cuántos alcanzan la superficie terrestre, sobre todo en los meses de mayor insolación (junio, julio y agosto en el hemisferio norte).

La FDA recomendó que Avobenzona se formulase a una concentración no superior al 3%. Sin embargo, si se aplican cantidades excesivas o muy frecuentemente la absorción sistémica de dosis elevadas podría llegar a ser tóxica.

Ortocrileno y Mexorilo estabilizan la Avobenzona permitiendo su formulación y conservación.

El octocrileno es un ingrediente habitual de los protectores solares. Además posee propiedades emolientes (humectantes). Tiene capacidad para neutralizar la radiación UV reflejada y refractadaOctocrileno, a concentraciones del 10% a 12% se suele combinar con avobenzona.

Dada su seguridad, octocrileno forma parte de numerosas formulaciones de productos para el cuidado de la piel y cosméticos, incluidos aquellos utilizados en recién nacidos.

Octocrileno tiene una textura aceitosa, aun cuando es incoloro. Tiene propiedad emoliente, manteniendo la humectación de la piel, si bien esa no es su propiedad esencial, sino una ventaja adicional al efecto protector solar.

Octocrileno tiene un efecto foto-protector débil. La principal ventaja es su estabilidad química que permite combinarlo con otros protectores en formulaciones complejas.

Hay un efecto paradójico del octocrileno, y otros compuestos con que se formulan los protectores solares: estas sustancias limitan la formación de radicales libres en la piel (causa de la deshidratación y envejecimiento), pero, una vez absorbidos, reaccionan con diversas sustancias generándose radicales libres en la superficie e interior de las células.


Ecamsule es un derivado alcanforado del bencilideno, muy valorado por su foto-estabilidad. Fue autorizado en el año 2006 para ser formulado dentro de un estrecho margen de concentraciones. L’Orealtiene los derechos de patente, de manera que solo sus productos lo contienen. La patente de Ecamsule se consiguió a través de una New Application Process.

El hecho de que la absorción de los productos mencionados no se considere dañina, no ha de ser óbice para que los efectos de la absorción no hayan de tenerse en cuenta.

A la espera del informe final de la Food and Drug Administration estadounidense, previsto para finales del presente año 2019, el Organismo Regulador ha dictaminado que los protectores solares formulados con ácido p-aminobenzóico (elevado riesgo de alergias) y trolamina(riesgo de hemorragias) no se consideran productos seguros.

El ácido p-aminobenzóico (acrónimo PABA) es un factor de crecimiento requerido por microorganismos intestinales para la síntesis del ácido fólico. Las sulfamidas antimicrobianas actúan imposibilitando la utilización del PABA por los microorganismos para la síntesis de ácido fólico.

El PABA no es esencial para los vertebrados, dado que no sintetizamos ácido fólico. Este factor vitamínico lo obtenemos de la alimentación. Una fuente primordial es la levadura de cerveza. Las embarazadas deben recibir un suplemento de ácido fólico para prevenir defectos en el desarrollo del tubo neural en el feto.

PABA ha sido desde tiempo ha, un ingrediente esencial de los filtros solares.


Tanto el ácido p-aminobenzóico (en su forma zwiterion p-aminobenzoato) como la sal salicilato trolamonioentran en la catalogación GRASE (acrónimo de «Generally Regarded As Safe and Effective», «Generalmente considerados como seguros y efectivos»).

Por otra parte, los productos para protección solar conteniendo óxido de zinc y/o dióxido de titanio se consideran seguros y efectivos. Dada su condición de productos inorgánicos, estos filtros «físicos» (a diferencia de los denominados filtros «químicos», que contienen sustancias orgánicas) no se absorben. Los óxidos de zinc y titanio se depositan sobre la piel, reflejando la radiación, evitando los efectos dañinos ultravioleta, responsable de las quemaduras solares y la deriva cancerosa de las células de la piel.

Sin embargo, la aceptación cosmética de los filtros «físicos» es menor, porque impregnan la piel, al no absorberse. No obstante, los óxidos de titanio y zinc son inocuos para los humanos, si bien pueden ser dañinos para los arrecifes de coral.

En cuanto a la formulación, los aerosoles tienen mayor aceptación, por su comodidad, sobre todo cuando se aplica a niños.


Por otra parte, las políticas de protección del medio ambiente han comenzado a prohibir las pantallas solares entre cuyos ingredientes se incluyen oxibenzona, octinoxato y parabenos. Se sabe que estos productos son muy nocivos para los hábitats coralinos.

Nuestra relación con el sol debe guiarse por la prudencia y el equilibrio. Una exposición moderada es necesaria para la síntesis de vitamina D; una exposición excesiva o en altitudes relativamente elevadas (áreas montañosas) conlleva un indubitado riesgo de quemaduras solares y cánceres cutáneos.

Zaragoza, a 18 de junio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Experimentos con L.S.D. en soldados. James S. Ketchum.

publicado a la‎(s)‎ 14 jun. 2019 10:15 por Lopeztricas Jose-Manuel

EXPERIMENOS CON LSD EN SOLDADOS. JAMES S. KETCHUM

James S. Ketchum, psiquiatra, adquirió notoriedad durante la década de 1960 por llevar a cabo experimentos con LSD, un potente alucinógeno, en soldados voluntarios. La investigación se dirigía a su uso potencial como agente químico en la guerra con objeto de invalidar la función mental de los adversarios.

En aquella época todavía no se había firmado el acuerdo que ratificaron 190 naciones para prohibir el uso de armas químicas (Chemical Weapons Convention). El posicionamiento de James S. Ketchum puede parecer hoy día atrabiliario: pretendía crear una «nube de confusión psicodélica» entre las tropas enemigas. En su opinión era más ético aturdir al enemigo que matarlo o mutilarlo por efecto de las explosiones y el plomo de las armas convencionales. La idea parecía más propia del gran maestro del humor Miguel Gila, pero el asunto se planteó muy seriamente.

Durante casi una década James S. Ketchum dirigió estos estudios en el arsenal de Edgewood, un centro donde el ejército de Estados Unidos desarrollaba  armas químicas, en la bahía de Chesapeake, cerca de Baltimore. En ese lugar, miles de soldados voluntarios fueron drogados experimentalmente, buscando un mal funcionamiento de la máquina humana, en palabras de los experimentadores. La vinculación de James S. Ketchum con el ejército duró dos décadas, entre los años 1956 y 1976, llegando al grado de capitán médico.

Los experimentos se realizaban en un entorno social favorable al uso de drogas. En aquellos años el LSD era una sustancia legal.

El LSD (lysergsäurediethylamid o dietilamida del ácido lisérgico) fue sintetizado en 1938 por Albert Hoffmann a partir del ácido lisérgico extraído de un hongo que contamina las espigas del centeno Un lustro más tarde, Hoffmann descubrió su potente acción alucinógena. El laboratorio Sandoz (hoy día Novartis AG) lo comercializó con el nombre registrado de Delysid®, según algunos por reminiscencia con la palabra francesa dèlice (delicia), y, según otros en referencia a Alice, el célebre personaje del cuento de Lewis Caroll y su mundo onírico.

En la Convención de Viena (1970) sobre sustancias psicótropas y estupefacientes, el LSD se incluyó entre las sustancias con elevado poder adictivo y carente de interés médico.

Los experimentos en Edgewood se realizaban en un entorno social favorable al uso de drogas. En aquellos años el LSD todavía era una sustancia legal.

Las experiencias, tal como las describió James S. Ketchum tenían variados resultados. En algunas ocasiones los soldados establecían diálogos con objetos inexistentes, reían o lloraban de modo incontrolable e inconsistente. Pero, otras veces sufrían lo que en la jerga de los usuarios del LSD se describe como un «mal viaje» (bad trip): creían estar perseguidos por hordas de ratas, con comportamientos muy violentos contra objetos o personas. A tal punto, que para llevar a cabo tales experimentos se construyeron habitaciones acolchadas.

Los soldados voluntarios, la mayoría ingenuos muchachos, no fueron informados de los riesgos, en parte porque se desconocían, y en parte porque consideraban que no comprenderían o malinterpretarían las explicaciones. Pero tampoco fueron monitorizados a fin de valorar posibles secuelas.

En una entrevista reciente en 2016, cuando ya contaba 84 años (acaba de fallecer con 87 años) seguía defendiendo el uso de armas químicas (al menos del tipo que él experimentó) frente a las más cruentas armas convencionales. Consideraba que tras la demonización de las armas químicas se halla la poderosa industria bélica.

James S. ketchum defendió la actuación de las fuerzas antiterroristas rusas cuando, en el año 2002, resolvieron el secuestro en un teatro de Moscú de más de 800 personas por un grupo de asaltantes chechenos. El teatro fue inundado por un gas nervioso al objeto de permitir a los grupos antiterroristas, provistos de máscaras antigás, llevar a cabo el asalto. El resultado fue la muerte de los terroristas, pero también de 130 personas. El gobierno ruso justificó su proceder con el argumento de que la alternativa era haber asumido la muerte de más de 800 rehenes.

La realidad suele deformarse en el prisma del olvido, a la manera como Jacob Marley, el fantasma de Dickens en su «A Christmas Carol», fue enviado al purgatorio porque no se había arrepentido del daño infringido a los humanos tras su paso por la vida terrenal.

La vida de James S. Ketchum fue un torbellino. Nació en Manhattan durante los peores años de la Gran Depresión. Si bien sus intereses iniciales se dirigieron hacia la psicología y la filosofía, terminó estudiando medicina, especializándose en psiquiatría. Su primera esposa (de las cinco que tuvo) aspiraba a ser actriz en Nueva York. La joven pareja quiso huir a África o Latinoamérica, pero su aventura terminó “económicamente” en Florida, desde donde regresaron a Nueva York, malviviendo en una habitación y consumiendo Dexedrina (una anfetamina, entonces muy en boga), adicción que mantuvo durante décadas.

James S. Ketchum se graduó en medicina en la universidad de Cornell, Durante la década de 1950 trabajó, como residente, en diversos hospitales militares, donde se convirtió en un convencido defensor de la guerra química. Ya como psiquiatra escribió numerosos artículos, científicos unos, esotéricos otros («Sexo en el espacio», publicado en la revista, hoy desaparecida, Playboy).

Al terminar la Segunda Guerra Mundial, los Aliados confiscaron los arsenales y los programas de investigación sobre gases nerviosos desarrollados por los científicos del III Reich alemán. Los gases más famosos siendo: tabúnsarín y somán.

En este escenario post-bélico, el ejército de Estados Unidos consideró una prioridad la continuación de programas de investigación sobre armas químicas.

En el año 1961 James S. Ketchum se incorporó al programa de voluntarios de investigación médica (Medical Research Volunteer Program) en Edgewood Arsenal, una instalación construida durante la Primera Guerra Mundial para la fabricación de gas mostaza y el almacenamiento del gas cloro.

En el año 1949, Wilson Green, a la sazón director científico de Edgewood redactó un informe titulado «Guerra química, un nuevo concepto de guerra» (Psychochemical Warfare, a New Concept of War). En el informe se incitaba a la investigación de compuestos que debilitasen e inhabilitasen al enemigo, pero sin la letalidad de los gases nerviosos, por el peligro que conllevaba a los que los manipulasen. [Una sola gota de estos gases licuados depositados sobre la piel de una persona desencadena graves y prolongados efectos paralizantes, disociando la personalidad, con altísima mortandad]. Mediante la guerra psíquico-química se pretendía bloquear al enemigo, sin necesidad de asesinatos en masa ni destrucción de las propiedades.

Los síntomas que se consideraron estratégicos en este nuevo concepto de guerra incluían: convulsiones, mareos, miedo, pánico, histeria, alucinaciones, migrañas, delirio, pérdida de iniciativa, depresión extrema, e ideaciones suicidas. En cualquier caso, se trataba de incapacitar al enemigo para llevar a cabo incluso las tareas más sencillas. Algunos colaboradores de Ketchumdesarrollaron sistemáticas con las que pretendían cuantificar el nerviosismo.

Durante los años más convulsos de la Guerra Fría, existía el «convencimiento» de que los soviéticos desarrollaban un extenso programa de guerra química; e incluso que agentes soviéticos ensayaban subrepticiamente sustancias entre ciudadanos anónimos en Estados Unidos para desencadenarles enfermedades mentales.

El programa de investigación militar desarrollado en el contexto de la Guerra Fría, no tenía conexión con otros notorios experimentos de control mental en los que la C.I.A. (Center Intelligence Agency) utilizó a civiles sin su consentimiento durante la década de 1950.

Los experimentos realizados en Edgewood tuvieron incidentalmente importantes aplicaciones médicas.

El fisiólogo John Clements descubrió el comportamiento de las sustancias surfactantes en los pulmones. Partiendo de estas observaciones surgió un medicamento que salva la vida a recién nacidos prematuros con enfermedad de la membrana hialina.

Así mismo, los experimentos con gas mostaza sentaron las bases para el desarrollo de un trascendente grupo de medicamentos anticancerosos denominados genéricamente «mostazas nitrogenadas».

En otro orden de cosas, en Edgewood se diseñó un tipo de fibra textil que se incluye en chalecos antibalas y trajes ignífugos.

En los experimentos con LSD participaron alrededor de 5.000 soldados voluntarios. Según los experimentadores nadie sufrió daños irreversibles. Finalmente el ejército desechó a comienzos de la década de 1970 el uso de LSD porque concluyó su inviabilidad para incapacitar a un ejército enemigo.

En su memoria, titulada Chemical Warfare Secrets Almost Forgotten: A Personal Story of Medical Testing of Army Volunteers(2006), James S. Ketchum declaraba que el objetivo de su programa con LSD era conseguir que los ejércitos ganasen batallas alterando temporalmente la función mental del enemigo, evitando los daños físicos irreparables, como la muerte o las mutilaciones.

Sin embargo, no todo fue tan idílico. A los voluntarios de los experimentos se les indujo a participar mediante prebendas, desde días festivos a pagas extra, habiendo sido inducidos mediante estrategias legalistas de dudosa ética en las que se minimizaban los riesgos potenciales y no se informaba con detalle acerca de las sustancias con las que se estaba experimentando.

Recordemos que eran los tiempos más ásperos de la Guerra Fría, en los que la manipulación informativa era una estrategia. Entre las noticias, que hoy calificaríamos de fakes news, se decía que la URSS estaba fabricando enormes cantidades de LSD para uso militar.

Mientras en los experimentos publicitados se usaron drogas relativamente comunes en los movimientos contraculturales de la década de 1960 (derivados de la marihuana, mescalina y LSD), en otros ensayos se utilizaron un compuesto denominado en clave BZ (3-quinuclidil-bencilato) que produjo en quienes lo probaron una sintomatología de ansiedad aguda, paranoia y delirios.

A unos soldados se les administraba BZ, a otros un placebo, y se observaban sus reacciones en un escenario que remedase un campo de batalla. Durante varios días los soldados permanecían encerrados recibiendo órdenes hasta hacerles creer que se hallaban en una auténtica batalla.

Estas escenografías se filmaban con cámaras ocultas. Las filmaciones resultantes se guardaban bajo la clasificación de «El fin de semana más largo», rememorando la famosa película sobre el desembarco de Normandía durante la Segunda Guerra Mundial. Cuando se intensificaba la presión de un ataque químico, los sujetos del experimento se ponían las máscaras antigás, trataban de escapar inútilmente y su comportamiento derivaba en delirio. Estas teatralizaciones podían durar hasta 60 horas, llevando a los soldados drogados hasta los limes de su estabilidad mental.

Los investigadores médicos militares concluyeron que esta sustancia (BZ) podía desorganizar pequeñas unidades militares en un espacio reducido. Durante algún tiempo se fabricaron pequeñas bombas (del tamaño de un balón de fútbol) repletas de BZ.

Para probar BZ fuera del entorno controlado del laboratorio de Edgewood, se diseñó en 1964 un experimento con el código secreto Project Dork, en el campo de pruebas Dugway que el ejército estadounidense tiene en el estado de Utah. Se quería saber si las nubes con la sustancia (BZ) podrían difundirse distancias considerables. Todo se llevó a cabo muy al estilo americano: enfermeras perfectamente equipadas, hospitales de campaña y cámaras de televisión. A los soldados participantes se les equipó con ropa protectora y cámaras antigás.

La filmación, en blanco y negro, de una duración de 45 minutos se tituló Clouud of Confusion, ambientada con música del compositor húngaro Béla Bartók  titulada «El mandarín maravilloso». Los soldados, en medio de una nube blanquecina, se comportaban desorientados, tropezando entre ellos. El ejército concluyó que era imposible controlar la nube psicodélica; y el experimento se dio por fracasado.

La sustancia BZ se ensayó también en presidiarios de la penitenciaría de Holmesburg. Antes de la introducción de códigos éticos estrictos, los presidiarios (también los niños de orfanatos) eran sujetos habituales de ensayos médicos, en el primer caso con la contrapartida de beneficios penitenciarios; y en los niños huérfanos, como medio para financiar las instituciones de acogida.

La memoria de los experimentos nazis llevados a cabo en el contexto de la Segunda Guerra Mundial ejerció durante muchos años una enorme presión emocional en el pueblo estadounidense.

Tras la guerra, el Código de Nuremberg estableció un marco ético para la experimentación médica. El consentimiento era una premisa esencial para cualquier tipo de experimentación. La aceptación solo puede devenir de una decisión ilustrada que parta de un verdadero entendimiento de los riesgos médicos de la prueba. En cualquier caso han de llevarse a cabo tras ensayos similares realizados en animales; y siempre en busca de un bien social que no sobrepase la importancia humanitaria del problema.

A los soldados voluntarios de Edgewood se les ofrecieron algunas ventajas, si bien la más atractiva era la eximente de participar en la Guerra de Vietnam.

Los participantes firmaban un consentimiento informado lleno de metonimias y eufemismos, tales como desconcierto en vez de «trastorno mental»agitación en lugar de «convulsión».

Si bien todos tenían la opción de rechazar su participación en un ensayo, esta actitud se consideraba un anatema (cobardía) en el ámbito militar. Casi nadie rehusó.

James S. Edgewood consiguió una excedencia entre 1966 y 1968, que aprovechó para continuar sus estudios en la universidad de Stanford, realizar documentales de entornos psicodélicos en la icónica ciudad de San Francisco, y tratar a víctimas de sobredosis en su clínica de Haight-Ashbury.

James S. Ketchum continuó experimentando con alucinógenos cuando el ejército ya había rechazado su utilización como arma de guerra en Vietnam. Abandonó su vinculación con el ejército regresando a su actividad profesional como psiquiatra.

Recordemos que los años 1968 y 1969 fueron los años álgidos de la Guerra Fría, pero también de los movimientos contraculturales en los que las protestas contra la Guerra de Vietnam eran un factor aglutinador. No hay que olvidar que en esos años, más de medio millón de jóvenes estadounidenses se hallaban en Vietnam.

En Vietnam se usó masivamente el Agente Naranja, pero no se llegó a usar el BZ.

Un creciente número de expertos comenzaron a manifestarse contrarios a la guerra psicoquímica, incluyendo en empleo de LSD con fines bélicos.

Los experimentos del equipo dirigido por James S. Ketchum fueron cuestionados, tanto desde un punto de vista ético como científico. Las protestas contra la continuación de la Guerra de Vietnam, las crecientes críticas y la insubordinación de algunos miembros del equipo de científicos participantes dieron al traste con los proyectos en curso.

En noviembre de 1969 la Administración de Richard Nixon decidió no utilizar las 49 toneladas de BZ que almacenaba el ejército.

Lo que fue un importante centro de experimentación militar durante los años de la Guerra Fría es hoy día un conjunto de edificios abandonados rodeados de un campo yermo.

James S. Ketchum había abandonado Edgewood, pero algunos de sus más estrechos colaboradores se vieron obligados a declarar ante una comisión del Congreso. El propio alto mando del ejército creo una comisión en la que se evidenció que la propia estructura jerarquizada dificultaba el libre consentimiento de los generalmente mal informados voluntarios.

Se aceptó finalmente que un significativo número de aquellos jóvenes sufrieron trastornos de diversa gravedad, con numerosos ingresos hospitalarios, y un mayor porcentaje de suicidios en relación a una población similar en edad y sexo. Sin embargo, las comisiones concluyeron que la falta de grupos control, los defectos metodológicos y «problemas de diseño insuperables» hacían imposible una estimación realista de los daños derivados de esos años de experimentación.

La vida personal de James S. Ketchum fue casi tan intrincada como su actividad profesional, habiéndose casado cinco veces y divorciado cuatro. Probablemente la muerte le impidió divorciarse por quinta vez.

Ejerció la docencia en la universidad de California, Los Ángeles, más conocida por su acrónimo UCLA. Trabajó en diversos hospitales y clínicas, focalizándose en tratar las patologías relacionadas con el abuso de alcohol y drogas. Escribió diversos textos sobre farmacología.

Ha sido enterrado en el National Memorial del ejército en PhoenixArizona.

Zaragoza, a 14 de junio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Ribociclib aumenta la supervivencia de pacientes con cáncer de mama

publicado a la‎(s)‎ 6 jun. 2019 10:27 por Lopeztricas Jose-Manuel

RIBOCICLIB PROLONGA LA SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA

Ribociclib asociado al tratamiento estándar aumenta la supervivencia de mujeres con cáncer de mama que debuta antes o durante la menopausia. En el grupo de estudio (Ribociclib + tratamiento estándar), la supervivencia al cabo de tres años y medio era del 70%, y del 46% en el grupo control (que solo recibió el tratamiento estándar).

El tratamiento estándar consiste en fármacos que bloquean la síntesis de estrógeno o su interacción con los receptores celulares. En los tumores mamarios estrógeno-positivos, el estrógeno actúa como «combustible» para la progresión tumoral.

El estudio se ha centrado en mujeres pre-menopáusicas o menopáusicas con tumores estrógeno-positivos pero carentes de la proteína (marcador tumoral) HER2. [HER, es el acrónimo de Human Epithelial Receptor].

El estudio, presentado en el American Society of Clinical Oncology, que ha tenido lugar en Chicago, Illinois, Estados Unidos, ha sido publicado en The New England Journal of Medicine. Un aspecto interesante es que los resultados en mujeres más jóvenes (pre-menopáusicas) son excelentes; y ello a pesar de que la agresividad de los tumores mamarios es mayor cuánto más joven es la paciente.

En opinión de algunos expertos, los resultados inducen a pensar que se han traspasado ciertas barreras en cuanto a supervivencia de los tumores mamarios que se creían infranqueables.

En los países con mejores estándares de vida el cáncer de mama se diagnostica de preferencia en mujeres de más edad, muy relacionado con el aumento de peso. Sin embargo, en países pobres, es más común en mujeres jóvenes.

En Estados Unidos se prevé que este año (2019) se diagnosticarán 268.600 nuevos casos de cáncer de mama, con una mortalidad estimativa de 41.760 personas.

Globalmente se prevén 2,1 millones de nuevos casos. El año pasado, 2018, la se produjeron alrededor de 627.000 muertes por cáncer de mama.

Ribociclib se encuadra entre las denominadas «terapias dirigidas», tratamientos que bloquean una determinada enzima involucrada en el desarrollo tumoral. El 13 de marzo de 2017, la Food and Drug Administration autorizó Ribociclib para tratar a mujeres menopáusicas o post-menopáusicas con cáncer de mama metastásico, ampliando las indicaciones en 2018 para incluir a mujeres más jóvenes (pre-menopáusicas).

Ribociclib pertenece al grupo de fármacos «inhibidores de la tirosina-quinasas». Más precisamente, Ribociclina inhibe las enzimas quinasas CDK4 y CDK6. Estas quinasas se activan tras su unión con las ciclinas D. Catalizan la fosforilación de proteínas dentro del complejo proceso del ciclo celular, bloqueando, en última instancia, la diferenciación celular y, consiguientemente, la progresión del tumor.

Las quinasas dependientes de las ciclinas son proteínas involucradas en el ciclo celular. Se han identificado 21 enzimas de esta clase numeradas CDK1, CDK2, etc.

Diversas moléculas que inhiben estas enzimas son sujeto de investigación como posibles tratamientos anticancerosos. Algunas inhiben específicamente una enzima, mientras otras moléculas son relativamente inespecíficas, bloqueando diversas CDKs.

Hasta ahora (mayo 2019) se han autorizado tres moléculas «inhibidoras de las enzimas CDK»Abemaciclib (Verzenio®), Palbociclib(Ibrance®), y Ribociclib (Kisqali®). Las tres inhiben tanto la CDK4 como la CDK6. La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó Palbociclib en el año 2011; y Abemaciclib y Ribociclib en 2017. Cuando se redacta este artículo, Abemaciclib no se comercializa en España.

En España se comercializa (mayo 2019) como Kisqali® en formulación de comprimidos recubiertos conteniendo 200mg en tres formatos: de 21, 42 y 63 comprimidos respectivamente.

La autorización de Ribociclib se fundamentó en su capacidad para detener la progresión del cáncer de mama. Sin embargo, de este hecho no se puede inferir un aumento de la supervivencia.

Ribociclib, es fabricado por la multinacional helvética Novartis AG., y el tratamiento a base de una única dosis diaria tiene un coste de $12,553. Las mujeres han de tomar el fármaco durante varios meses o años.

El laboratorio farmacéutico, Novartis AG., diseñó el estudio y financió a los participantes, todos ellos clínicos de Estados Unidos y diversos países de Latinoamérica, Asia y la Unión Europea.

Las pacientes tratadas con Ribociclib han de asumir la posibilidad de arritmias durante el tratamiento. Así mismo, es preciso vigilar las funciones renal y hepática; y tener en cuenta un mayor riesgo de infección. Al igual que otras terapias dirigidas, la eficacia de Ribociclibpuede disminuir conforme progresa el tumor.

Otros fármacos anticancerosos catalogados como «terapias dirigidas» no han demostrado aumentar la supervivencia, aun cuando consiguen frenar la progresión tumoral. Incluso con Ribociclib no existe una indubitada evidencia de que aumente la supervivencia en todos los subgrupos de edad (mujeres pre-menopáusicas y menopáusicas).

El estudio presentado en el Congreso (American Society of Clinical Oncology) incluyó a 672 mujeres con edades en el rango de 18 a 59 años, de las que un 72% tenían más de 40 años. A todas ellas se les había diagnosticado cáncer de mama avanzado, significando con ello que el tumor primario había experimentado recidiva tras una respuesta inicial favorable, o bien que se habían desarrollado metástasis. Bajo estas circunstancias, el tumor había adquirido la catalogación de incurable. Todos los tumores eran sensibles al estrógeno (tumores estrógeno-positivos).

La terapia estándar que recibieron los dos grupos del ensayo clínico, tanto las que recibieron Ribociclib (grupo de estudio) como las que no (grupo control) consistió en Tamoxifeno (bloqueante de la acción de los estrógenos) o medicamentos «inhibidores de la aromatasa» (AnastrazolExemestanoLetrozol).

En las mujeres con cáncer de mama avanzado, la terapia hormonal suele dejar de funcionar al cabo de un año aproximadamente.

El estudio presentado en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología, y publicado pocos días después en la revista The New England Journal of Medicineamplía las expectativas de tratamiento del cáncer de mama cuando ha desarrollado metástasis.

Zaragoza, a 6 de junio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Ibuprofeno

publicado a la‎(s)‎ 3 jun. 2019 10:50 por Lopeztricas Jose-Manuel

IBUPROFENO

Se expone a continuación una breve cronología de la historia de uno de los medicamentos más utilizados, el Ibuprofeno, desde su descubrimiento hasta la actualidad.

En el año 1953, Stewart Adams, farmacéutico, y John Nicholson, químico adscrito a Boots Pure Drug Company Ltd. de Reino Unido sintetizaron un análogo del ácido acetilsalicílico (Aspirina®) para su uso como analgésico antiinflamatorio en la artritis reumatoide. A mediados del siglo XX los fármacos antiinflamatorios no-esteroides (AINEs) eran la única opción farmacológica para el control de la sintomatología de la artritis reumatoide.

Se buscaba un análogo del ácido acetilsalicílico con menos efectos adversos, sobre todo cuando se requería la administración de dosis elevadas.



Tras sintetizar y ensayar varios centenares de análogos estructurales del ácido acetilsalicílico, obtuvieron (1961) y lograron la patente (1962) del ácido isobutil-fenil-propiónico, al que denominaron Ibuprofeno, juntando fragmentos de su nombre químico. El nombre químico completo es: ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico.

En la década de 1960 todavía no era una exigencia la realización de extensos y exhaustivos ensayos clínicos antes de autorizar un nuevo medicamento. Los estudiosde eficacia eran de hecho el resultado de experiencias en pacientes individuales. Se probó su eficacia en Edimburgo en solo seis pacientes con artritis reumatoide (1966).

El uso de Ibuprofeno se inicia en Reino Unido en el año 1969 como analgésico antiinflamatorio sustitutivo al ácido acetilsalicílico para pacientes con artritis reumatoide. La razón argüida para su empleo era su mejor tolerancia en relación al ácido acetilsalicílico, focalizada en menos efectos adversos de tipo gastrointestinal. Teniendo en cuenta que se usaba de modo continuado a dosis de entre 600 y 800mg, se exigía prescripción médica para su dispensación en farmacias.

Ibuprofeno en el Reino Unido, comercializado como Bufren®, recibió protección de patente otorgado por la Medicine Healthcare products Regulatory Agency, tras la introducción de un sistema de regulación de patentes en el año 1971. Obsérvese que en España, para dar la imagen de novedad, se comercializó con el nombre de Neobrufén® («nuevo Brufén»).

A partir de 1979, se amplió el prospecto del Ibuprofeno incluyendo patologías no reumáticas y algias (dolores) de tejidos blandos.

Dos años más tarde, 1981, las indicaciones de Ibuprofeno se ampliaron al alivio del dolor leve a moderado. Enseguida pasó a formar parte de los primeros eslabones de la denominada «escalera analgésica».

A partir de 1983, Ibuprofeno se podía dispensar sin necesidad de prescripción médica, bajo el nombre registrado de Nurofén® siempre que no se sobrepasase la dosis diaria de 1.200mg. Tenía la catalogación de medicamento OTC (del inglés Over The County), lo que denominamos hoy día en España EFP (Especialidad Farmacéutica Publicitaria).

En 1985, el Ibuprofeno pierde la protección de patente y aparecen en el mercado farmacéutico versiones genéricas. Para entonces se estima que más de 100 millones de personas en más de 120 países han usado el medicamento. Boots recibe el galardón Queen’s Award for Technology Achievement por tan importante fármaco.

En el año 1995 se produce un importante hallazgo: un ensayo clínico con doble ocultación, controlado frente a placebo y con distribución aleatoria de los participantes, muestra que dosis de 25mg/Kg (valor promedio) retrasa la progresión de la degeneración pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Se descubre que el Ibuprofeno inhibe la migración y agregación de neutrófilos y bloquea los lisosomas celulares impidiendo la liberación de enzimas líticas.

En el año 1996, se autoriza en Reino Unido, y otros países (no en España) la venta de Ibuprofeno fuera del ámbito farmacéutico.

A partir de entonces, un conjunto de estudios, la mayoría de tipo epidemiológico descubren efectos perjudiciales y beneficiosos, en cualquier caso muy poco significativos.

En el año 2005, un estudio epidemiológico en el que participan 114.000 mujeres establece una relación entre el consumo regular de Ibuprofeno durante más de 5 años y un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama (incremento del riesgo: 51% en relación a la población general).

Sin embargo, otro estudio epidemiológico establece que el uso regular de Ibuprofeno disminuye la probabilidad de sufrir enfermedad de Parkinson (parálisis agitante).

En el año 2006, la Agencia Europea del Medicamento, con sede en Londres (su nueva seda es Ámsterdam, Holanda) estudió la seguridad cardiovascular del uso a largo plazo de Ibuprofeno a dosis elevadas (>2.400mg diarios). La conclusión fue que la relación beneficio vs riesgo es favorable, aun cuando análisis parciales del estudio mostraron un leve incremento (estadísticamente no significativo) de trombosis y embolias.

Otro estudio observacional llevado a cabo en 2008 mostró que el uso continuado de Ibuprofeno (más de 5 años) reducía en un 44% el riesgo de desarrollar enfermedad de alzhéimer.

La Agencia Europea del Medicamento volvió a revisar la seguridad de Ibuprofeno en el año 2015. En el informe final se concluía que dosis elevadas (>2.400mg diarios, esto es, más de cuatro dosis diarias de 600mg) se asocian con un leve incremento del riesgo de ataques cardíacos e ictus. Sin embargo, no se pudo demostrar esta relación con las dosis de venta libre (sin receta) de hasta 1.200mg diarios (esto es, hasta tres dosis diarias de 400mg).

La formulación de Ibuprofeno arginina protege contra los efectos adversos de tipo cardiovascular al preservar la vía del óxido nítrico, debido a la rápida absorción en relación al Ibuprofeno sin arginina.

Zaragoza, a 3 de junio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Zolgensma. Atrofia Muscular Espinal.

publicado a la‎(s)‎ 31 may. 2019 9:31 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 31 may. 2019 11:15 ]

ZOLGENSMA. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

El Organismo Regulador de Alimentos y Fármacos estadounidense (FDA, de su acrónimo en inglés, Food and Drug Administration) ha aprobado una terapia génica para la atrofia muscular espinal, denominada Zolgensma, indicada para niños de menos de 2 años afectados del «tipo 1» de la enfermedad (véase más adelante). El fabricante de esta terapia génica, la multinacional helvética Novartis AG., ha establecido un precio de venta de 2,1 millones de dólares para una única administración intravenosa. Es, con mucho, el tratamiento farmacológico más caro de cuantos existen hoy día. Las denominaciones de Zolgensma son: onasemnogene abeparvovec xioiAAV9-CBA-SMN1-gene-therapy-AveXisAdeno-associated-serotype-9-chicken-beta-actin-survival-motor-neuron-gene-therapy-AveXisAVXS 101; y: ChariSMA™.

Se trata de un tratamiento que, al menos teóricamente, puede curar esta enfermedad hereditaria mortal.

Zolgensma es una terapia génica basada en adenovirus genéticamente modificados que actúan como transportadores de una copia corregida del gen deficitario en los niños con el tipo 1 de la atrofia muscular espinal. Una infusión intravenosa con estos adenovirusmodificados genéticamente consigue que los genes se inserten en las neuronas motoras con la subsiguiente mejoría de la función motora del niño que, dada su corta edad, se manifiesta en su capacidad para erguir su cabeza, así como la de permanecer sentados.

Los efectos más frecuentes de la infusión de Zolgensma son la elevación de los niveles de enzimas hepáticas y los vómitos. Caso de existir una insuficiencia hepática, Zolgensma es propenso a desencadenar un cuadro hepático grave. Este escenario es poco probable dado que se administra a niños muy pequeños (menores de 2 años). No obstante, es imperativo un control protocolizado de las enzimas hepáticas durante al menos tres meses tras la infusión de Zolgensma.

Dado que Zolgensma está formado por adenovirus, se ha de valorar la idoneidad de postergar los programas de vacunación, sobre todo si se administran de manera concomitante tandas de corticoides.

Zolgensma tiene la consideración de medicamento huérfano. Su solicitud ha sido resuelta en base a la Fast TrackBreakthrough Therapy y a la Priority Review. Además se le otorgó prioridad al tratarse de una grave enfermedad pediátricaAveXis, división de Novartis AG que desarrolló esta terapia génica, presentó la solicitud de autorización (Biologic License Application) en diciembre de 2018.

Algunas de las nuevas terapias génicas para algunas enfermedades raras cuestan cientos de miles de dólares; pocas, sin embargo, han traspasado 1 millón de dólares; y Zolgensma ha superado los 2 millones de dólares.

Por ejemplo, Luxturna®, una terapia génica para una forma de ceguera hereditaria, tiene un coste de $850,000; y Kymriah® (tisagenlecleucel), una terapia celular contra la leucemia linfoblástica aguda de células B para pacientes con edades no superiores a 25 años, tiene un precio de $475,000.

Luxturna® (voratigene neparvovec rzyl) es una versión corregida del gen RPE65. Este gen codifica una proteína retiniana fundamental para la transducción (conversión de la conformación trans del pigmento retiniano retinal en la conformación cis), proceso que permite la visión. Se usa para la distrofia retiniana asociada con una mutación (no necesariamente idéntica) en las dos copias (alelos) del gen RPE65. RPE65 es el acrónimo de Retinal Pigment Epithelium, proteína con un peso molecular de 65 Kd.

Novartis AG., ha presentado a las compañías aseguradoras un plan de financiación de Zolgensma consistente en pagar $425,000 anuales durante un lustro.

Novartis se había negado hasta ahora a hacer público el precio de Zolgensma, mientras sus ejecutivos se han prodigado en medios de comunicación para preparar a la comunidad médica y la sociedad ante el precio de esta terapia génica.

En uno de los encuentros, un ejecutivo de Novartis afirmó ante la prensa que el laboratorio comercializaría el tratamiento a un coste mucho más bajo del inicialmente previsto, de entre 4 y 5 millones de dólares.

David Lennon, presidente de AveXis, la división de Novartis que desarrolló Zolgensma declaró que la compañía farmacéutica fijó un precio 50% inferior a lo que inicialmente tenía previsto, hallándose en el rango de precios de otras terapias para enfermedades raras.

Otro medicamento para la atrofia muscular espinalNusinersén, registrado como Spinraza® fue autorizado en el año 2016. El primer año de tratamiento exige un desembolso de $750,000; y $375,000 anualmente a partir del segundo año. Así pues, el coste para una década supera los 4 millones de dólares.

Los ejecutivos de Novartis declaran que Zolgensma puede otorgar a niños con una enfermedad mortal la posibilidad de llevar una existencia libre de las gravísimas limitaciones físicas asociadas con la atrofia muscular espinal.

La atrofia muscular espinal afecta a la placa motora, la sinapsis que conecta a las neuronas motoras con los músculos esqueléticos que inervan. El gen responsable de la atrofia muscular espinal se localizó en el brazo corto (q) del cromosoma 5 (5q) en el año 1992. Tres años más tarde, un grupo de investigación dirigido por Judith Melki identificó la proteína codificada por dicho gen. La proteína se designa como SMN, acrónimo en inglés de Survival Motor Neuron. Como se infiere de su denominación, SMN es fundamental para el funcionamiento correcto de las neuronas motoras y los músculos esqueléticos inervados por aquéllas.

Cada uno de las dos copias (alelos) del gen de la atrofia muscular espinal contiene información codificada para la síntesis de una de las dos versiones de SMN, esto es, SMN1 y SMN2 respectivamente.

Mientras SMN1 es una proteína plenamente funcional, el ARN mensajero de SMN2 (carente del exón 7) se traduce en una versión incompleta de la proteína. La función del ARN de SMN2 parece consistir en modular la expresión del gen que codifica SMN1.

La diferencia entre SMN1 y SMN2 radica en el exón 7, específicamente en el primer nucleótido, citosina en el gen que codifica SMN1; y timina en el gen que codifica SMN2. Tras el proceso de maduración (splicing), el ARN m de SMN1 contiene el exón 7, mientras el SMN2 carece de dicho exón.

El alelo que codifica la síntesis de SMN2, del que existen varias copias, actúa como modulador de la expresión del alelo para la síntesis de SMN1. Cuando el alelo de SMN1 ha sufrido una mutación, el número de copias que se sintetizan de SMN2 determina la gravedad de la sintomatología de la atrofia muscular espinal (cuanto mayor número de copias de SMN2, menor gravedad, indicativo de que proteína SMN1 retiene mayor actividad funcional).

Aun cuando la proteína SMN2 es solo parcialmente funcional, puede contribuir a suplir la falta de la proteína completa SMN1. De alguna manera, el alelo para SMN2 se puede considerar un gen de respaldo, en caso de deficiencia de la proteína funcional codificada por el gen SMN1.

Bajo el sintagma atrofia muscular espinal se engloban un conjunto de genopatías musculares que, en conjunto, representan la segunda causa de enfermedad neurodegenerativa, siendo la primera la distrofia muscular de Duchenne. La prevalencia de la atrofia muscular espinal es de 1 caso por cada 100.000 nacimientos vivos.

La atrofia muscular espinal se clasifica en cinco tipos:

La atrofia muscular espinal tipo 1, también denominada enfermedad de Werdnig-Hoffmann, debuta alrededor de los 6 meses de edad. Cursa con hipotonía, fasciculaciones, y dificultad para deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Tristemente suelen fallecer antes de su segundo aniversario.

La atrofia muscular espinal tipo 2 se manifiesta entre los 6 y 18 meses de edad. Los niños consiguen sentarse por sí mismos, pero son incapaces de mantenerse erguidos sin ayuda de terceros. Las infecciones son comunes. Su esperanza de vida no suele sobrepasar la adolescencia.

La atrofia muscular espinal tipo 3, llamada también enfermedad de Kugelberg-Welander, debuta entre los 2 y los 17 años. Los niños tienen una marcha anormal, dificultad para correr, levantarse de una silla, y temblor fino de los dedos. Además, padecen escoliosis (a semejanza de los niños con el «tipo 1»), y contracturas debidas a acortamiento de músculos o tendones peri-articulares. La frecuencia de infecciones respiratorias es elevada en relación a su grupo de edad y sexo. Su morbilidad es superior a la media, pero su mortalidad similar a la de la población general.

La atrofia muscular espinal con artrogriposis es una versión muy infrecuente. Las manifestaciones clínicas incluyen contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas muy poco desarrolladas y ptosis parpebral.

La atrofia muscular espino-bulbar progresiva o enfermedad de Kennedy, puede aparecer en algún momento entre aproximadamente 15 años y la sexta década de la vida. Se manifiesta clínicamente con debilidad de los músculos de la cara, mandíbula y lengua, que trasunta en problemas de masticación, deglución y dicción. La progresión de la atrofia da lugar a fasciculaciones y alteraciones sensoriales en manos y pies debido a neuropatía sensorial (degeneración nerviosa sensorial).

La consecuencia clínica de la atrofia muscular espinal en su versión más grave («tipo 1») es la pérdida de fuerza física hasta imposibilitar la deambulación, deglución; así como la capacidad de articular sonidos y finalmente respirar de manera autónoma.

Antes de la comercialización de Spinraza® (Nusinersen) los niños con el «tipo 1» de la enfermedad fallecían antes de cumplir 2 años.

Aproximadamente 1 de cada 11.000 niños nacidos vivos sufren atrofia medular espinal.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha aprobado Zolgensma para todas las formas de atrofia muscular espinal en niños de menos de 2 años de edad.

Se estima que solo en Estados Unidos se diagnostican alrededor de 400 nuevos casos al año, unos 30 cada mes. Existen otros 700 aproximadamente susceptibles de beneficiarse del tratamiento.

En ensayo clínico (STR1VE) en el que se apoyó la Food and Drug Administration para la aprobación de Zolgensma incluyó solo a 36 niños. Sin embargo, Novartis AG., afirmó haber usado esta terapia génica en aproximadamente 150 niños. El ensayo clínico STR1VE se denominó Gene Replacement Therapy Clinical Trial for Patients With Spinal Muscular Atrophy type 1.

Algunos niños tratados antes de los dos años se hallan ahora en su quinto cumpleaños sin merma de la mejoría obtenida inicialmente. No solo los padres, sino los científicos, ejecutivos del laboratorio, y gestores de recursos sanitarios observan su evolución con enorme interés.

Hay un problema añadido a la asunción del coste del tratamiento con Zolgensma: es si los niños que actualmente reciben Nusinersen(Spinraza®) se derivarán al tratamiento con Zolgensma.

El coste del tratamiento está fuera del alcance de prácticamente todas las familias. Asumiendo que la factura será pagada por las compañías aseguradoras o, si se aprueba en otros países, por su seguridad social, Novartis ha declarado que llevaría a cabo sustanciales descuentos si el niño fallece o no consigue una respuesta suficiente (por ejemplo, termina precisando respiración asistida) Todas estas cuestiones se han de resolver rápidamente, porque la eficacia del tratamiento está condicionada a que éste se lleve a cabo enseguida tras el diagnóstico confirmatorio.

Zolgensma se encuadra en las terapias génicas. Se trata de una tecnología novedosa, pero carente de prospectiva, por lo que no se puede prever que la mejoría lograda se prolongue a lo largo de la vida.

La respuesta ante Zolgensma es fundamental porque durante el próximo lustro se prevén alrededor de 60 nuevas terapias génicas para enfermedades raras, todas ellas a precios muy elevados (datos de EvaluatePharma).

Solo las naciones con economías muy solventes y sistemas de aseguramiento sanitario muy consolidado pueden asumir los costes de estos tratamientos. ¿Qué sucederá con los recién nacidos afectados de atrofia muscular espinal tipo 1 en otros países?

Zaragoza, a 31 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Romosozumab, a New Drug to Osteoporosis

publicado a la‎(s)‎ 24 may. 2019 8:24 por Lopeztricas Jose-Manuel

ROMOSOZUMAB, A NEW DRUG TO OSTEOPOROSIS

The FDA approved (April 9th, 2019) the first drug for osteoporosis for almost two decades. The drug (a monoclonal antibody) has been developed from the casual observation of a genetic mutation in people with bones of infrequent hardness.

Osteoporosis is a clinical condition characterized by decreased bone mass and deterioration of the microscopic architecture of bone which increases its fragility and, consequently, the risk of fractures.

It is estimated that around 200 million people have fragile bones. One out three women and one out five men will suffer an osteoporotic fracture throughout their lives. For many people, an osteoporotic fracture is the beginning of a disability spiral.

For many years, bisphosphonates have been the main treatment of osteoporosis (1). Bisphosphonates, although slowing bone loss, are not osteogenic drugs.

Inhibitors of the κβ’ receptors increase both osteoblastic and osteoclastic activity, although the net effect is an increase in bone mass (2).

The first monoclonal antibody for the treatment of osteoporosis was denosumab (3).

Denosumab was a monoclonal antibody designed after decipherment by Amgen researchers during the 1990s of the cellular signalling path OPG-RANK-RANKL

OPG is acronym for OsteoProteGerina; RANK is the acronym for Nuclear Activator Receptor κ; and RANKL, is the RANK ligand.

The OPG↔RANK interaction inhibits osteoclastic activity, while the RANK↔RANKL interaction activates osteoclastic activity. Thus, the antibody (denosumab) against RANKL (the RANK ligand) blocks this interaction and, as a result, decreases osteo-clastic activity.

The new drug, romosozumab (AMG785 / CDP7851), is marketed under the name of Evenity®. It has been developed as a joint-venture by the American biotechnology company Amgen and the Belgian company UCB.

Romosozumab stimulates osteoblastic activity, without stimulating osteoclastic activity.

The technical information indicates that romosozumab is only recommended to postmenopausal women with high risk of osteoporotic fractures, with the warning of a small but significant increase in the risk of heart attacks or stroke. According to experts, it is an important medicine given that it is the first that seems to directly stimulate the formation of bone tissue.

An increase in bone density of 6% results in a doubling of bone strength. During clinical trials, the group of patients treated with romosozumab showed a statistically significant reduction in the number of fractures, both clinical and subclinical (only radiologically evident).

In a study in which romosozumab was contrasted with alendronate [4] (the standard bisphosphonate), 127 participants in the study group treated with romosozumab (2046 women) suffered fractures, compared with 243 in the control group (2.047), treated with alendronate.

The Achilles heel of romosozumab is a limited and unexpected increase in heart attacks, strokes and sudden deaths: 50 cases in the study group (2040 women treated with romosozumab) vs 38 cases of the 2,140 women treated with alendronate. In other words, the percentage incidence of cardiovascular problems was 2.5% (study group) vs 1.9% (control group).

However, this difference, with statistical significance, was only reported in one of the two major clinical studies that the FDA routinely requires before authorizing a new drug.

The fundamental clinical study for the authorization of Evenity® has methodological strengths (inclusion of a group of patients with a high risk of fracture), but also weaknesses (lack of a placebo group, as well as not having included in its design a risk assessment cardiovascular).

The approval by the FDA has been conditioned to the requirement to include boxed warning contraindicating the use of romosozumab in patients who have suffered a heart attack, or stroke, or be part of groups with high cardiovascular risk. If during the treatment with romosozumab (Evenity®) the patient experiences a vascular accident, the treatment should be stopped immediately.

Adverse effects with romosozumab include arthralgia, headache, and irritation at the injection site.

The authorization also entails the requirement to carry out a post-marketing study (phase IV) in order to estimate the cardiovascular risks beyond the limited duration of the clinical trial (1 year).

When the text is written, the Evenity® price has not yet been made public.

The dosage of Evenity® (romosozumab) will be a single monthly injection.

How romosozumab was discovered?

In 1964, a group of Afrikaners affected of sclerostosis was studied in South Africa. They were tall and corpulent, not obese, with unusually large and extraordinarily dense bones. Unfortunately, their bones grew so disproportionately that their heads became deformed. The jaws were deformed as well, and the excessive bone growth of the skull compressed the nerve roots causing mainly deafness (involvement of the VIII cranial nerve) and facial paralysis (involvement of the VII cranial nerve). In addition, they suffered intense headaches; and syndactyly of your index and middle fingers. These people (homozygous) for the mutation have van Buchem's disease. The mutation associated with sclerostosis was discovered in 1955.

People carrying the mutated gene in heterozygous condition (only one of the two mutated alleles) do not suffer from van Buchem's disease, but benefit from bones of exceptional strength. Romosozumab tries to pharmacologically emulate the advantage of people heterozygous for this mutation.

In the year 2001, it was discovered that these effects were due to a single mutation. This unexpected finding led, incidentally, to discover another cellular pathway for the regulation of osteogenesis.

Physiologically there is an elegant and tight turnover between osteoblastic and osteoclastic activities. In the condition of osteopenia and, the most advanced of osteoporosis, this balance is lost in favour of a net loss of bone mass.

The authorization also entails the requirement to carry out a post-marketing study (phase IV) in order to estimate the cardiovascular risks beyond the limited duration of the clinical trial (1 year).

When the text is written, the Evenity® price has not yet been made public.

The dosage of Evenity® (romosozumab) will be a single monthly injection.

In January 2019, an FDA advisory committee voted to approve Evenity® for 18 vs. 1. However, the committee decided to ask Amgen for a more detailed investigation of the potential cardiovascular side effects.

For now, Evenity® will be restricted to postmenopausal women with osteoporosis who have not responded favourably to other treatments.

May, 23th 2019

Bibliography:

1. Sharpe M., et al. Alendronate: an update of its use in osteoporosis. Drugs 2001; 61: 999-1039.

2. Rubin MR, Bilezikian JR. Parathyroid hormone as an anabolic skeletal therapy. Drugs 2005; 65: 2481-98.

3. López-Tricas, JM. First monoclonal antibody for the treatment of osteoporosis. Pharmaceutical Care (European Journal of Clinical Pharmacy) 2011; 13 (1): 34-42

4. Kenneth G., al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377: 1417-27.

5. Brunkow ME., Et al. Bone Dysplasia Scleroesteosis results from the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. Am J Hum Genet 2001; 68: 577-89.

6. Chouinard L., et al. Carcinogenicity risk assessment of romosozumab: a review of scientific evidence and findings in a mouse lifetime pharmacology study. Regul Toxicol Pharmacol 2016; 81: 212-22.

7. Didangelos A., et al. Proteomics characterization of extracellular space component in human aorta. Mol Cel Proteomics 2010; 9: 2048-62.

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Fibrosis pulmonar idiopática. Tratamiento. Consideraciones generales.

publicado a la‎(s)‎ 22 may. 2019 10:59 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. TRATAMIENTO. CONSIDERACIONES GENERALES

Durante la segunda década del siglo XXI se han comercializado dos medicamentos (1) que frenan el deterioro de la función pulmonar causada por la enfermedad. Se trata de Nintedanib y Pirfenidona.

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados frente a placebo, ambos fármacos reducen a la mitad (50%) el declive de la FVC (Forced Vital Capacity) a lo largo de 1 año (2, 3) (duración de los ensayos clínicos). Otros criterios (4, 5) para la valoración de la eficacia de ambos medicamentos han sido: tiempo transcurridohasta una nueva crisis (exacerbación o agudización), frecuencia de hospitalizaciones, y la mortalidad por cualquier causa.

El talón de Aquiles de estos fármacos es su elevado coste (aproximadamente $100,000 anuales).


Nintedanib (Ofev®) es un inhibidor de varios receptores que activan rutas de señalización tirosina-quinasas. Se trata de los siguiente receptores: VEGFRs (tipos 1, 2 y 3), FGFRs (tipos 1, 2 y 3), y PDGFR. La inhibición de estas rutas de señalización celular inhibe la diferenciación y proliferación de los fibroblastos, y consiguientemente el desarrollo de tejido fibroso en el intersticio pulmonar.

Acrónimos:

VEGFRsVascular Epithelial Growth Factor Receptors.

FGFRsFibroblasts Growth Factor Receptors.

PDGFRPlatelet-Derivated Growth Factor Receptor.

 

El tratamiento con Nintedanib se inicia con 150mg b.i.dper os, administrado junto con alimento. Si la diarrea (principal efecto adverso) se controla con tratamiento antidiarreico, la posología (150mg b.i.d.) se adopta como tratamiento de mantenimiento.

Si el paciente no tolera bien Nintedanib, la posología se reduce a 100mg b.i.d.

Además de diarrea, su principal efecto adverso, Nintedanib puede causar toxicidad hepática. Es necesario realizar una analítica basal (antes de instaurar el fármaco); repitiéndola mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento; y, después, con periodicidad variable, a criterio clínico.

Nintedanib incrementa ligeramente el riesgo de hemorragia. Se ha de tener en cuenta este aspecto si el paciente recibe tratamiento anticoagulante a dosis plenas. Por otra parte, Nintedanib se debe prescribir con prudencia a pacientes con enfermedad coronaria arterial.

Los estudios clínicos más importantes con Nintedanib fueron los INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

En ambos estudios Nintedanib frenó el deterioro de FVC (Forced Vital Capacity). El efecto beneficioso fue evidente desde el inicio del tratamiento y persistió durante toda la duración del estudio (52 semanas). Solo un pequeño porcentaje de pacientes del grupo de estudio (tratados con Nintedanib) no lograron mejorías superiores a un 5% (criterio de valoración: reducción del FVC).

Los dos estudios (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) mostraron falta de concordancia en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (siguiendo el cuestionario estandarizado SGRQ, de St. George’s Respiratory Questionnaire). Esta observación es trascendente por cuanto la mortalidad asociada a la fibrosis pulmonar idiopática se produce durante las agudizaciones. Se ha justificado esta discrepancia por la dispar valoración clínica de los pacientes durante el estudio.

El efecto adverso más común es la diarrea, si bien menos del 5% de los participantes abandonó el estudio por este motivo (4,5 % en INPULSIS-1; 4,3% en INPULSIS-2).

Por otra parte la intensidad de la dosis (cociente entre la cantidad de fármaco que se administró y la cantidad que se prescribió según posología de 150mg b.i.d.) fue de 0,9, esto es, solo se precisaron reducciones marginales de la posología durante los ensayos clínicos.

Se observó un ligero aumento de infartos de miocardio en el grupo de estudio (tratado con Nintedanib) en relación al grupo placebo. No se ha dilucidado la trascendencia clínica de este hallazgo.

En resumen: los ensayos clínicos que fueron determinantes para la aprobación de Nintedanib (Ofev®) en terapéutica evidenciaron una disminución del deterioro de la función pulmonar (determinado por FVC), así como un aumento del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (observado en el ensayo INPULSIS-2, pero no en el INPULSIS-1).


Pirfenidona (Esbriet®) es un fármaco antifibrótico: inhibe la proliferación de fibroblastos a través de la interferencia en la síntesis del colágeno (7) Consigue este efecto mediante la inhibición de dos factores: TGFβ y TNFα (acrónimos de Transforming Growth Factor β, y Tumour Necrosis Factor α, respectivamente).

Los efectos adversos más habituales durante el tratamiento con Pirfenidona incluyen: anorexia, náusea y vómito, que se suelen controlar con antiácidos y/o antieméticos. Solo muy raramente se precisa un reajuste de la posología.

Pirfenidona puede manifestar toxicidad hepática (recomendable el control de los parámetros de función hepática, al instaurar el tratamiento, y periódicamente durante el mismo).

Así mismo, la Pirfenidona puede dar lugar a reacciones de fotosensibilidad.

La Pirfenidona se administra per os, junto con alimento. El ajuste de la dosificación se realiza según el protocolo:

         267mg t.i.d. x 7 días.

         534mg t.i.d. x 7 días.

         801mg t.i.d.  a partir del decimoquinto día (terapia de mantenimiento).

En Japón, las preparaciones farmacéuticas contienen dosis menores (200mg).

Cuando se interrumpe el tratamiento, para proceder a la reinstauración del tratamiento se ha de proceder según los criterios siguientes:

1.-    Si la interrupción ha sido inferior a 14 días: continuar el tratamiento con la misma posología que cuando se interrumpió.

2.-    Si la interrupción ha sido superior a 14 días, se deberá iniciar el tratamiento desde el inicio (ver antes, incremento escalonado de la dosificación).

3.-    En pacientes con efectos adversos de tipo gastrointestinal persistente se puede reducir la pauta de administración a 534mg b.i.d.; o incluso 234mg b.i.d., incrementando la dosis hasta lo tolerado por el paciente, sin sobrepasar 801mg t.i.d. (dosificación máxima).

El protocolo anterior es aplicable también al caso de reacciones de hipersensibilidad.

Pirfenidona es objeto de investigación en otras patologías: esclerosis múltiplepoliposis adenomatosa familiar, y neurofibromatosis tipo 1.

La valoración preclínica con Pirfenidona comenzó con un ensayo fase 2 realizado en Japón en el que participaron 107 pacientes con diagnóstico confirmatorio de fibrosis pulmonar idiopática. El estudio se interrumpió muy pronto, debido a que los resultados fueron tan favorables que no se consideró ético mantener un grupo placebo (pacientes sin tratamiento).

Tras la interrupción del estudio preclínico fase 2, se iniciaron tres estudios clínicos fase 3, uno en Japón, y dos con pacientes de Estados Unidos y Europa.

El estudio fase 3 japonés involucró a 275 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. La mejora de los parámetros de función pulmonar se hicieron evidentes a partir de la quincuagésima segunda semana de tratamiento. Además, aumentó el tiempo libre de progresión de la enfermedad. Los estudios japoneses fase 2 y fase 3 fueron determinantes para su aprobación en el país nipón.

Los otros dos ensayos, incluyendo pacientes norteamericanos y europeos se enmarcan bajo el acrónimo CAPACITY (Clinical Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Research of Efficacy and Safety Outcomes). Los dos estudios se designaron “004” y “006”. El objeto de ambos fue confirmar el efecto de la Pirfenidona sobre la disminución del deterioro de la función pulmonar, usando como criterio, la disminución de FVC (Forced Vital Capacity).

¿Nintedanib o Pirfenidona?

A falta de estudios comparativos head-to-head, y en base a meta-análisis, ambos medicamentos muestran una eficacia similar (8,9).

La administración conjunta de ambos medicamentos (Nintedanib y Pirfenidona) da lugar a importante yatrogenia gastrointestinal. La administración conjunta de ambos fármacos se considera inadecuada.

Terapias obsoletas.-

El tratamiento que asocia PrednisonaAzatioprina y N-acetilcisteína, durante algún tiempo recomendada por la British Thoracic Society, se contraindica hoy día, porque incrementa nueve veces la mortalidad (estudios frente a placebo) (10).

Otros potenciales tratamientos (interferón-γ(11)antagonistas de la endotelina (12) y warfarina (13)) se catalogan como ineficaces o incluso peligrosos.

Las denominadas «terapias celulares» a base de células madre son actualmente un fraude médico (14).

Prospectiva farmacológica de la Fibrosis Pulmonar Idiopática.-

Tomando como diana farmacológica la inhibición de la linfoproliferación se hallan en diversos estadios de investigación varias terapias potenciales:

         Pamrelumab: anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del tejido conectivo (15). Un estudio fase 2 ha mostrado una disminución del deterioro de la capacidad vital máxima durante al menos dos años (duración del estudio).

         PBI-4050: tiene como dianas farmacológicas diversas citoquinas necesarias para el desarrollo del tejido fibroso. Asociado a Nintedanib (16) logra una mejora de FVC.

         TD139: inhibe la galectina-3. Se ha de administrar por inhalación. TD139 disminuye la expresión de la galectina-3 en los macrófagos (17).

         GLPG1690: bloquea la autotaxina, enzima responsable de la síntesis del lipopolisacárido-A.

         BMS986020: antagonista del lipopolisacárido-A.

         BG00011: anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina αVβ6.

         PRM151pentatrexina-2 de origen recombinante (18).

         Dos potenciales terapias antimicrobianas dirigidas contra el microbioma pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

No existe un tratamiento efectivo para aliviar la tos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, aun cuando la Pirfenidona parece ejercer un efecto beneficioso, aunque limitado (19). También se ha valorado la Talidomida como antitusígeno (20). Así mismo, un fármaco experimental (Gefapixant(21) parece suprimir la tos idiopática en estos enfermos.

Prospectiva vital de los enfermos con fibrosis pulmonar idiopática.-

La fibrosis pulmonar idiopática, la más común de las enfermedades del intersticio pulmonar, afecta de modo preferente a personas de más de 50 años. En pacientes de más de 65 años, la supervivencia es de 3,8 años. La muerte se debe a fallo respiratorio por hipoxemia

Entre un 10 y un 20% de los enfermos con fibrosis pulmonar idiopática sufren una exacerbación cada año, desencadenada por infección, aspiración o toxicidad farmacológica (v.gAmiodarona). Durante estas agudizaciones el riesgo de muerte aumenta notoriamente.

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tienen mayor riesgo de embolismo venoso (22), cáncer de pulmón (23) o hipertensión pulmonar (24).

La incidencia y prevalencia de fibrosis pulmonar idiopática está aumentando, en el mismo tenor que otras enfermedades pulmonares intersticiales. Aun cuando existen diversas causas (v.g. secuelas de los tratamientos antineoplásicos), hay que tener en cuenta que hoy día se realizan diagnósticos más precisos, siendo menos común la confusión con otras patologías (insuficiencia cardíaca, enfisema), pero también se justificaría por noxas ambientales.

Bibliografía:

1.-    Raghun G., et al. An oficial ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: an update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): e3-e19.

2.-     King TE Jr., et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370; 2083-92.

3.-    Ley B., et al. Pirfenidone reduces respiratory-related hospitalizations in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Repir Crit Care Med 2017; 196: 756-61.

4.-     Costabel M., et al. Efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis across pre-specified sub-groups in INPULSIS. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 178-85.

5.-     Nathan SD., et. al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med 2017; 5: 33-41.

6.-    Richeldi L., et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: combined evidence from TOMORROW and INPULSIS trials. Respir Med 2016; 131: 49-57.

7.-     Kolb M., et al. Therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis. Repir Med 2017; 131: 49-57.

8.-     Canestaro WJ., et al. Drug treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: systematic review network meta-analysis. Chest 2016; 149: 756-66.

9.-     Rochwerg B., et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a network meta-analysis. BMC Med 2016; 14: 18.

10.-                      The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network: Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcystein. N Engl J Med 2012; 366: 1968-77.

11.-                      King TE., el al. Effect of interferon-gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 222-8.

12.-                      Raghu G., et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013; 158: 641-9.

13.-                      Noth I., et al. A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Respir Crit Care Med 2012; 186: 88-95.

14.-                      Marks P.W., et al. Clarifying stem-cell therapy’s benefits and risks. N Engl J Med 2017; 376: 1007-9.

15.-                      Gorina E., et al. PRAISE, a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2 clinical trial of pamrevlumab (FG-3019) in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Eur Respir 2017; 50 (Suppl. 61: OA3400, abstract).

16.-                      Parker J., et al. PBI-4050 is safe and well-tolerated and show evidence of benefit in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7606, abstract.

17.-                      Hirani N., et al. TD139, a novel inhaled galectin-3 inhibitor for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): results from the first in IPF patients study. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7560, abstract.

18.-                      Van den Blink B., Dilling M.R., Ginus L.C. Recombinant human pentraxin-2 therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: safety, pharmacokinetics and exploratory efficacy. Eur Respir J 2016; 47: 889-97.

19.-                      Van Manen M.J.G., et alEffect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50(4): 1701157.

20.-                      Horton M.R., et al. Thalidomide for the treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157: 398-406.

21.-                      Abdulqawi R., et al. P2X3 receptor antagonist (AF219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385: 1198-1205.

22.-                      Dalleywater W., et al. Venous thromboembolism in people with idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Eur Respir 2014; 44: 1714-5.

23.-                      Le Jeune I., et alThe incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Respir Med 2007; 101: 2534-40.

24.-                      Raghu G., et al. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review. Eur Respir 2015; 46: 1113-30.

Zaragoza, a 22 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fibrosis quística. Terapia con bacteriófagos.

publicado a la‎(s)‎ 21 may. 2019 8:31 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIBROSIS QUÍSTICA.TERAPIA CON BACTERIÓFAGOS

En la actualidad, la esperanza de vida de los enfermos del mundo desarrollado afectados de fibrosis quística es de 37 años, según la Cystic Fibrosis Foundation. La enfermedad, de origen genético, involucra a todos los órganos secretores (glándulas), pero sus manifestaciones clínicas más notorias se presentan en el pulmón y el sistema digestivo. Los pacientes precisan frecuentes ingresos hospitalarios debido a infecciones por gérmenes infrecuentes, tales como el complejo Burkholderia cepacia, requiriendo continuas tandas de antibióticos.

Cuando los pacientes dejan de responder a los continuos tratamientos antibióticos muchas veces la única opción factible es el trasplante doble de pulmón. Este tipo de cirugía tiene un éxito moderado; los rechazos son frecuentes, a pesar los potentes medicamentos inmunosupresores, a lo que se añade una mayor incidencia de procesos neoplásicos, así como infecciones por citomegalovirus.

Recientemente se ha ensayado en una paciente de fibrosis quística una terapia experimental consistente en administrar por inhalación un tipo de «virus comedores de bacterias» (bacteriófagos). A pesar de que estos virus se conocen desde hace más de un siglo, sus aplicaciones terapéuticas han sido muy escasas, realizándose casi exclusivamente en Francia y la ex Unión Soviética.

Apenas existe experiencia médica con bacteriófagos. El primer centro de terapia con fagos en Estados Unidos, Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics, adscrito la universidad de California (San Diego), fue creado por Robert T. Schooley en junio de 2018.

Un estudio realizado en el año 2014, publicado en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy mostró que los bacteriófagos, administrados en formulación de aerosol, podían ser útiles para controlar la infección por el complejo bacteriano denominado Burkholderia cepacia. El experimento se llevó a cabo en ratones con inmunodepresión experimental.

Así mismo, una publicación de la revista Clin Infect Disease (marzo 2019) dio cuenta que un tratamiento experimental con bacteriófagos (abreviadamente: fagos) y antibióticos evitó la amputación de una pierna a un hombre israelí.

Otra publicación en la revista Nature Medicine (mayo 2019) dio cuenta que un tratamiento con bacteriófagos resultó eficaz en un adolescente al que se había realizado un trasplante doble de pulmón que se complicó con una infección bacteriana diseminada por Mycobacterium abscessus.

Los bacteriófagos no están aprobados para su empleo en medicina. El problema es encontrar bacteriófagos para uso experimental, y lograr la autorización de la Food and Drug Administration estadounidense bajo criterio Emergency Investigational New Drug.

En ocasiones un conjunto de coincidencias consigue solventar situaciones límite. Así ocurrió cuando Tom Patterson, esposo de Steffanie Strathdee, epidemióloga de la universidad de California en San Diego, contrajo en Egipto una infección por acinetobacteriasmultirresistente. Durante varias semanas su vida estuvo en serio peligro. Finalmente, con la ayuda del ejército de Estados Unidos, y Texas A&M University, y  tras obtener autorización de la Food and Drug Administration consiguieron una preparación de bacteriófagos. La situación clínica mejoró y el paciente finalmente fue dado de alta. Steffanie Strathdee cuenta su historia personal en el libro The Perfect Predator, publicado en febrero de 2019.

Todas estas experiencias han sido determinantes para que la Food and Drug Administration haya aprobado recientemente la realización de un ensayo clínico con bacteriófagos.

Se van conociendo algunas otras experiencias clínicas con bacteriófagos.

Benjamin Chan, investigador de la universidad de Yale usó bacteriófagos para tratar a un hombre del estado de Connecticut de 80 años con una grave infección resistente a todos los antibióticos, y a una mujer de Texas, de 27 años diagnosticada de fibrosis quística que sufría infecciones recidivantes por Pseudomonas aeruginosa.

El tratamiento con bacteriófagos de Benjamin Chan se ciñe en la actualidad a la fibrosis quística. A tal fin ha recibido una subvención de $275,000 de la fundación altruista Emily’s Entourage, cofundada por Emily Kramer Golinkoff, paciente de fibrosis quística. Las asociaciones de pacientes están jugando una importancia creciente en la investigación de este tipo de enfermedades.

Stephanie Strathdee es actualmente codirectora del Center for Phage Therapy dependiente de la universidad de California, en San Diego.

Zaragoza, a 21 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Crisis de innovación de nuevos antibióticos

publicado a la‎(s)‎ 16 may. 2019 9:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA HUMANIDAD ANTE UNA GRAVE CRISIS DE INNOVACIÓN DE ANTIBIÓTICOS

Un informe publicado por Naciones Unidas previene ante un escenario de crisis sanitaria y económica derivado de la falta de innovación de antibióticos. La proliferación de cepas bacterianas resistentes a la mayoría de los antibióticos disponibles, junto a la falta de nuevas moléculas, podría causar crisis sanitarias con millones de muertes, además de acrecentar las desigualdades socioeconómicas e incrementar la pobreza global.

En el informe se señala que las infecciones causan más de 700.000 muertes cada año, de las que alrededor de 230.000 son achacables a tuberculosis por cepas resistentes a todos los medicamentos tuberculostáticos disponibles. La crisis que se anticipa será consecuencia del uso masivo e indiscriminado de antibióticos y antifúngicos tanto en medicina humana como veterinaria, y en horticultura.

El informe realiza una dramática prospectiva: las bacterias resistentes podrían causar 10 millones de muertes a mediados de siglo, si la investigación no consigue desarrollar novedosas moléculas antibióticas durante las próximas décadas. Esta potencial crisis sanitaria implicaría graves consecuencias sociales y económicas en todo el mundo.

Ciñéndonos al conjunto de países con elevados estándares de vida (Norteamérica, Europa, Japón, Australia y Nueva Zelanda), el informe estima que durante los próximos 30 años, más de 2,4 millones de personas podrían fallecer víctimas de infecciones resistentes a todos los antibióticos disponibles. El informe ha sido redactado por UN Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance, dirigido por Haileyesus Getahun. El creciente problema de la resistencia a los antibióticos puede llegar a comprometer procedimientos quirúrgicos rutinarios en los hospitales modernos.

El informe advierte en que se está hipotecando la salud de la próxima generación; e insiste en la urgencia de actuar con decisión, sabiduría y prontitud.

Fotografía: farmacia en Kibera, Kenia

Mientras el asunto del cambio climático ha conseguido la implicación de grupos sociales y políticos de todas las tendencias, la crisis de innovación antibiótica no parece estimular actuaciones pertinentes. Hay muchos intereses en juego. Se debe tener en cuenta que las decisiones que se tomen hoy mostrarán sus efectos, en el mejor de los casos, dentro de 5 o 10 años.

En muchos países, es muy difícil acceder a un dispensario médico. Sin embargo, es posible comprar antibióticos (muchas veces falsificaciones o adulteraciones) a vendedores ambulantes. Así, las infecciones no se controlan de modo adecuado y las cepas bacterianas resistentes prosperan bajo una presión de selección favorable hasta terminar predominando. A ello se unen condiciones desfavorables, tanto climatológicas (calor y humedad), como de infraestructuras (deficientes sistemas de potabilización y alcantarillado).

El mundo desarrollado tiene la imperiosa obligación de suministrar vacunas y antibióticos a países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico, además de ayudar a la implantación de programas de salud pública.

El problema del surgimiento de bacterias resistentes aumenta porque muchos países no disponen de medios para realizar estadísticas de la situación. Por ejemplo, en el informe se incide en que solo 39 naciones de las 146 sobre las que se estructuró el estudio, no pudieron aportar datos sobre el uso de antimicrobianos en veterinaria. Recordemos que el abuso de antimicrobianos en animales de cría o producción es la causa principal del desarrollo de gérmenes resistentes a los antibióticos y quimioterapéuticos en el hombre.

El informe solicita a los estados miembros de Naciones Unidas planes de contingencia en los que el uso de antibióticos, en medicina humana y animal, se considere una prioridad.

Un aspecto en el que no se incide lo suficiente, a juicio de quien suscribe, son los incentivos para alentar el descubrimiento de eficaces medicamentos antimicrobianos. En el cuatrienio 2010-2014 solo se aprobaron seis nuevos medicamentos anti-infecciosos, todos pertenecientes a grupos farmacológicos ya existentes, ninguno una verdadera novedad farmacéutica. A título comparativo, durante el cuatrienio 1980-1984, se autorizaron diecinueve nuevos medicamentos antimicrobianos.

Desarrollar medicamentos anti-infecciosos no es financieramente atractivo para la industria farmacéutica. La inversión necesaria para desarrollar un nuevo antibiótico es de quinientos millones de dólares. Si finalmente se autoriza, los Organismos Reguladores tratan de restringir su prescripción, reservándolo para aquellas situaciones clínicas que no responden a los antibióticos convencionales. Ello perjudica al fabricante al ver reducido el tiempo de venta en exclusividad (derechos de patente), durante el que ha de recuperar la inversión realizada y obtener ganancias para la sostenibilidad de la propia industria. Cuando vence la patente, se pueden comercializar versiones genéricas del fármaco, mucho más baratas. Por otra parte, los antibióticos se utilizan generalmente durante unos pocos días (1 o 2 semanas a lo sumo, salvo excepciones), a diferencia de los tratamientos crónicos con otros fármacos (por ejemplo, antihipertensivos, hipocolesterolemiantes, antidiabéticos, etc.).

Es imperativo, pues, hallar mecanismos que estimulen a la industria farmacéutica a emprender líneas de investigación novedosas y, por ello mismo arriesgadas, que amplíen el vademécum de fármacos antimicrobianos. Algunas estrategias parecen obvias: aumentar el tiempo de venta en exclusividad, exenciones fiscales, precios ajustados a la inversión realizada (que debe considerar las moléculas que fracasan durante la investigación), control de las falsificaciones, por mencionar las más evidentes. Estas inversiones se deben contextualizar, no solo en una ganancia intangible (mejora de la salud global), sino en beneficios tangibles (reducción de la pobreza). Téngase en cuenta que los programas de lucha contra la resistencia a los anti-infecciosos tiene un coste anual de nueve mil millones de dólares anuales (datos del Banco Mundial).

AMR Industry Alliance lo resume muy bien: todo lo que se precisa es dinero, bien a través de la financiación o la exención de gravámenes.

Erróneamente se considera que el problema se circunscribe a países con bajos estándares de desarrollo social y económico. Sin embargo, no existen fronteras para la expansión de bacterias. En lo que hay acuerdo es que la solución a la previsible crisis sanitaria debe llevarse a cabo con anticipación.

Zaragoza, a 16 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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