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Investigaciones sobre el cáncer
INVESTIGACIONES SOBRE EL CÁNCER  Células de un cáncer pancreático (ampliación bajo microscopía electrónica) Un tratamiento personalizado contra el cáncer de páncreas avanzado y metastásico, llevado a cabo en dos mujeres ha tenido resultados opuestos: mientras en una de ellas el cáncer desapareció, la otra no respondió y terminó falleciendo. En ambos casos, se habían probado todos los tratamientos habituales para este tipo de carcinoma (cirugía usando la técnica de Whipple, radioterapia y quimioterapia). El experimento se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine[i]. La técnica usada podría ser extrapolable a otros cánceres, tales como los de pulmón, y colon y recto. El tratamiento consistió en la reprogramación genética de las células T del paciente que, este modo, reconocen y destruyen las células cancerosas. La técnica ha sido diseñada por Eric Tran y Rom Leidner del Instituto de investigación Earle A. Chiles, adscrito al Providence Cancer Institute, en Portland, Oregón, Estados Unidos. Conceptualmente se trata de convertir las células T del paciente en fármacos vivos. El cáncer de páncreas suele ser muy refractario a los tratamientos convencionales; incluso con los tratamientos habituales, la supervivencia a 5 años apenas supera el 10%. Ello se debe a que, cuando se manifiesta la sintomatología, el cáncer [de páncreas], de sólito, ya ha dado lugar a metástasis. Aun cuando se produzca la exéresis del tumor primario, alrededor del 85% de los pacientes sufren recidivas. La tecnología usada en estas dos pacientes no está disponible, por ahora, para su empleo generalizado. El primer problema es que las proteínas mutadas que impulsan el crecimiento del cáncer se ocultan dentro de las células malignas. El «talón de Aquiles» de las células cancerosas está formado por fragmentos de estas proteínas mutadas cuando se exponen sobre la superficie celular. La técnica consiste en extraer células T del paciente y reprogramarlas genéticamente para que reconozcan como antígenos a los fragmentos de estas proteínas mutadas cuando se expresan en la membrana de las células cancerosas. Acto continuo, cultivar las células T genéticamente modificadas, inyectándolas, vía intravenosa, en el paciente. En este caso la proteína mutada se designa como KRAS que se sintetiza en aproximadamente uno de cada cuatro pacientes con cualquier tipo de cáncer; pero en el 95% aproximadamente de todos los cánceres de páncreas, el 40% de todos los carcinomas de colon y recto; y el alrededor de la tercera parte de todos los cánceres de pulmón. [KRAS es el acrónimo en inglés de Kirsten RAt Sarcoma Virus, codificada por un gen 12p12.1. La proteína KRAS es una enzima que cataliza la conversión del GTP ® GDP]. [GTP es el nucleótido Guanina Trifostato; GDP es el nucleósido Guanina Difosfato]. Durante las últimas dos décadas se ha tratado de atacar inmunológicamente a la proteína KRAS en la esperanza de que constituyese el «talón de Aquiles» de las células cancerosas que expresan dicha proteína mutada. La respuesta de las metástasis depende de donde se produzcan: las que aparecen en el pulmón son más susceptibles que las hepáticas. Una cuestión trascendente es por qué de las dos pacientes con cáncer de páncreas con metástasis generalizadas, que se habían mostrado refractarias a los tratamientos habituales, una respondió de modo espectacular, mientras en la otra la enfermedad progresó y la paciente terminó falleciendo. En los últimos años se han desarrollado progresos en la investigación del cáncer. He aquí algunos: 1º.-La diabetes de aparición tardía (diabetes tipo 2) puede ser una señal de advertencia temprana de cáncer de páncreas incipiente. 2º.-La quimioterapia está perdiendo predicamento a favor de la inmunoterapia, si no en todos, sí en muchos tipos de cáncer, sobre todo en los de mama y pulmón. 3º.-Un tratamiento experimental contra el cáncer de próstata consiste en la inyección de moléculas radiactivas que localizan y destruyen las células del tejido tumoral. 4º.-El tratamiento CAR-T para pacientes con leucemia mielógena crónica ha mostrado resultados espectaculares en dos pacientes. Este tratamiento crea esperanzas a la vez que genera nuevas interrogantes. 5º.-Nivolumab, un anticuerpo monoclonal, ha mostrado prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer de esófago, el séptimo más prevalente en todo el mundo. Zaragoza, a 29 de junio de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
Albrioza, fármaco experimental para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
ALBRIOZA®: FÁRMACO EXPERIMENTAL PARA LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)  La esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su acrónimo ELA, es una enfermedad neurológica progresivamente paralizante, y mortal al cabo de entre 2 a 5 años desde su diagnóstico. Su signo patognomónico es la pérdida de inervación de la musculatura esquelética por las neuronas motoras. Su trasunto clínico es una debilidad progresiva que conduce a la parálisis total y subsiguiente muerte del enfermo. El neurólogo francés Jean Martin Charcot (1812-1893) publicó la primera descripción de la enfermedad a la que denominó con el sintagma esclerosis lateral amiotrófica en el año 1874 [Charcot J-M, De la sclérose lateral amyotrophique. Prog Med 1874; 2: 325-7, 341-2, 453-455]. Es necesario citar a Charles Bell, quien en 1824 llevó a cabo estudios pioneros para la época de la relación entre la función motora y los nervios de anteriores de la médula espinal. Antes de que J.M. Charcot definiese la esclerosis lateral amiotrófica, varios médicos describieron diversos cuadros clínicos a los que se denominaba genéricamente como «atrofia muscular progresiva». La descripción de esta «nueva» enfermedad hay que contextualizarlo en el precario conocimiento sobre la neurología a mediados del siglo XIX. En aquellos años la medicina comenzaba a clasificar un conjunto de cuadros clínicos cuyos síntomas convergían en debilidad progresiva y atrofia. La organización del sistema nervioso apenas era conocida, y se basada en errores conceptuales. Al año siguiente de la publicación de J.M. Charcot, dos médicos prusianos (Wilhelm Heinrich Erb y Otto Friedrich Westphal) dieron a conocer independientemente trabajos sobre los reflejos tendinosos; y fue preciso esperar hasta el año 1896 para que Jules François Babinski describiera por primera vez el reflejo plantar [Babinski J. Sur le réflexe cutané plantaire dans certains affections organique du systéme nerveux central. Comptes rendue de la Societé de Biologie. 1896; 48: 207-8]. En aquella época no existía una clara distinción entre las funciones de los dos (en realidad son tres) tipos de neuronas motoras; ni de la atrofia muscular. Fue gracias a la técnica de tinción desarrollada por Camillo Golgi (con quien trabajó Charcot) que se reconocieron los axones y las dendritas neuronales por primera vez. La estructura cerebral se consideraba un continuum. Fue gracias a los estudios microscópicos de Santiago Ramón y Cajal, publicados inicialmente en la Revista Trimestral de Histología Normal y Patológica, que la concepción del tejido cerebral cambió: el tejido nervioso estaba formado por unidades discretas (neuronas) que se comunicaban entre sí [Finger S. Chapter 13; Santiago Ramón y Cajal. From nerve net to neuron doctrine. In: Minds behind the brain: a history of the pioneers and their discoveries. New York: Oxford University Press; 2000, 1976-216]. El cerebro no era, como se creía hasta entonces una maraña de cables, sino una estructura formada por un sinnúmero de neuronas que intercambiaban información. Este modelo fue confirmado primero por los trabajos de Sherrington en los primeros años del siglo XX; y validado cuando se desarrolló la microscopía electrónica durante la década de 1950. [S. Ramón y Cajal y Camillo Golgi recibieron ex aequo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1906 en reconocimiento por sus trabajos sobre el sistema nervioso]. De sólito, la esclerosis lateral amiotrófica debuta entre la cuarta y séptima década de vida, muy raramente fuera de este rango etario. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) también se le denomina enfermedad de Lou Gehrig, famoso jugador de béisbol norteamericano. Otros personajes célebres también padecieron esta enfermedad, desde el compositor ruso Dimitri Shostakovich (aunque terminó falleciendo de cáncer de pulmón) a Mao Zedong, aun cuando la causa oficial de su muerte se atribuyó (oficialmente) a enfermedad de Parkinson. Un caso muy conocido fue el ya fallecido astrofísico Stephen Hawking, quien tras su diagnóstico cuando contaba 21 años logró sobrevivir otros 50 años más. De manera inexplicable la esclerosis lateral amiotrófica ha tenido mayor prevalencia en tres grupos de personas: jugadores de fútbol italiano, veteranos de la Primera Guerra del Golfo [Pérsico] tras la invasión de Kuwait por el ejército iraquí en agosto de 1991; y habitantes de la isla de Guam, hoy día territorio ultramarino de Estados Unidos, y antes de 1898, parte de la colonia española de Filipinas. En España, el muy conocido presentador de televisión y voz en muchos doblajes, Constantino Romero, también falleció víctima de esta enfermedad; y tristemente otras muchas personas, anónimas la mayoría. El último avance es la autorización en Canadá de un tratamiento experimental, designado AMX0035, y registrado con el nombre de Albrioza®. El Organismo Regulador estadounidense (FDA, acrónimo de Food and Drug Administration) está evaluando los estudios pertinentes antes de su autorización para añadirlo al limitado vademécum de fármacos disponibles (de eficacia muy limitada). Un comité de expertos de la FDA dictaminó en marzo (2022) que Albrioza® no había mostrado evidencias suficientes de que redujese de modo efectivo la velocidad a la que los pacientes sufren deterioro del control muscular, incluyendo la capacidad de hablar y respirar de modo autónomo. Se espera un nuevo informe sobre este fármaco el 29 de septiembre de este año (2022) tras evaluar los datos de un estudio cuya finalización se prevé para agosto de 2022. Hasta ahora los dos únicos medicamentos usados en la esclerosis lateral amiotrófica son Riluzol y Edaravone; el primero aumenta la supervivencia varios meses; y el segundo retrasa la progresión de la enfermedad aproximadamente en un 33%. Edaravone (Radicava®) se aprobó en Estados Unidos el 5 de mayo de 2017 en base a un estudio clínico fase 3 realizado en Japón, autorizándose su uso en ese país y Corea del Sur en el año 2015. Edaravone actúa como un sumidero de radicales libres, reduciendo el estrés oxidativo de las células. Albrioza® es, de hecho, una combinación de dos medicamentos ya existentes que se formula como un polvo muy amargo que, por esta razón, se administra a través de sonda nasogástrica dos veces al día (b.i.d. – bis in die). El producto es producido por Amylyx Pharmaceuticals, una pequeña empresa de Massachusetts, Estados Unidos, fundada hace ahora una década por Justin Klee y Joshua Cohen cuando todavía eran estudiantes en la universidad de Brown. Conceptualmente Albriza® combina taurursodiol, un suplemento usado para regular las enzimas hepáticas, y Fenilbutarato sódico, un medicamento antiguo para la hiperuricemia pediátrica. La asociación de estas dos sustancias podría prevenir el deterioro de las mitocondrias y retículo endoplásmico, dos sub-estructuras presentes en todas las células, también en las neuronas motoras. Los datos de eficacia proceden, hasta ahora, de un ensayo clínico fase 2, que compara Albrioza® versus placebo. Los participantes continuaron tomando el medicamento, más allá de la finalización del estudio Esta circunstancia se permite cuando no existen apenas alternativas. Health Canada autorizó Albrioza® al amparo de un programa denominado Notice of Compliance with Conditions, que posibilita la aprobación de fármacos para enfermedades muy graves, generalmente irreversibles, aun cuando las evidencias [de su potencial eficacia] sean incompletas. La condición está sujeta a los resultados de un ensayo clínico fase 3 en curso cuando se redacta este texto (28 de junio de 2022). La FDA estadounidense tiene programas de aprobación acelerada de medicamentos que hacen posible la autorización condicionada de medicamentos cuando su mecanismo de acción se estima novedoso. En este caso, la supuesta innovación está condicionada a lo poco que se conoce del mecanismo sub-celular que subyace a esta enfermedad neurodegenerativa. En este tipo de enfermedades existe siempre discrepancia entre asociaciones de pacientes y médicos que los apoyan, y los evaluadores que no desean tomar decisiones apresuradas de las que deban retractarse después. Además, muy raramente la Food and Drug Administration autoriza un fármaco sin que existan evidencias concluyentes de los resultados de, al menos, un ensayo clínico fase 3. Si bien es ilegal la importación de medicamentos no aprobados para su uso en Estados Unidos, la Food and Drug Administration permite algunas excepciones; Albriza® podría estar entre ellas. Angela Genge, directora del A.L.S. Global Centre for Excellence en el Montreal Neurological Institute, que recibió honorarios del laboratorio fabricante (Amylyx Pharmaceuticals) por formar parte de la junta asesora, declaró que los pacientes estadounidenses podrían beneficiarse del medicamento, siempre que fuese recetado por un médico colegiado en Canadá y la dispensación se realizase en, o desde, una farmacia canadiense. Sin embargo, al no tener la nacionalidad [los pacientes no canadienses] no tendrían acceso a la cobertura de los sistemas públicos y privados. Justin Klee y Joshua Cohen no comentaron el precio de Albriza® (probablemente muy elevado). El fármaco estará disponible antes de dos meses para su adquisición privada (pagado íntegramente), pero la negociación para su prescripción por el sistema público de salud canadiense se retrasará varios meses. El laboratorio (Amylyx) ha suministrado Albrioza® sin coste alguno a 250 pacientes estadounidenses bajo criterio de uso compasivo. Amparados en la experiencia con un controvertido medicamento para frenar la enfermedad de alzhéimer (Aduhelm®, nombre registrado del anticuerpo monoclonal Adacunumab), autorizado por la FDA sin haber completado los ensayos clínicos fase 3, el laboratorio Amylyx presentará en julio una solicitud de autorización, aportando únicamente los resultados del estudio clínico fase 2, que ha permitido su aprobación en Canadá. En el estudio fase 2, dos de cada tres pacientes, de los 137 participantes, que recibieron AMX0035 (Albrioza®) redujeron su deterioro cognitivo en un 25% en comparación con los participantes del grupo placebo. [Esta reducción se estima a partir de una escala de valoración funcional en la que se incluyen habilidades físicas, tales como hablar, tragar, vestirse, escribir a mano, e incluso respirar de manera autónoma]. El estudio fue abierto (esto es, los participantes incluidos en el grupo placebo) recibieron el fármaco al cabo de los 7 meses del estudio. Aquellos enfermos que recibieron AMX0035 (Albriza®) desde el principio del estudio (formaban parte del grupo de estudio) vieron retrasada su hospitalización o fallecimiento 6,5 meses (valor mediana) en relación a los participantes que inicialmente se incluyeron en el grupo placebo. El laboratorio, Amylyx, financió gran parte de su investigación sobre AMX0035; pero también las asociaciones de pacientes aportaron 2.2 millones de dólares recaudados en la campaña del Ice Bucket Challenge de 2014 (¿recuerdan aquella campaña consistente en tirarse un cubo de agua helada por encima?). Además, Amylyx declaró que derivará el 150% de los beneficios de la venta de Albrioza® para financiar ulteriores investigaciones en esta enfermedad. Los participantes en el estudio clínico se seleccionaron entre quienes desarrollaron síntomas de rápida progresión en al menos tres áreas corporales durante los 18 meses previos. La sanidad pública de Canadá no ha establecido, hasta ahora (28 de junio de 2022) ningún protocolo de prescripción. Existen varias líneas de investigación que, hasta ahora, no han logrado resultados. Zaragoza, a 28 de junio de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
Síndrome de Ramsay Hunt
SÍNDROME DE RAMSAY HUNT  Fotografía propiedad de Jako Jellema (Scheemda. The Netherlands) Este síndrome, patronímico del neurólogo James Ramsay Hunt, está causado por la reactivación del virus varicela zóster. Afecta a los nervios facial y auditivo manifestándose clínicamente como una parálisis facial. Este virus da lugar a la varicela infantil; y tras permanecer latente durante años o décadas puede reactivarse causando herpes en adultos. En muchas ocasiones, una vez superada la varicela infantil no se reactiva nunca. Este síndrome fue descrito en 1907 y todavía se refiere al mismo en literatura médica antigua como herpes zóster ótico. Los nervios que inervan los músculos de la cara atraviesan canales muy estrechos de tal suerte que cuando se inflaman pierden su capacidad funcional, y los músculos se paralizan. La prevalencia del Síndrome de Ramsay Hunt es similar en hombres y mujeres. Suele dar lugar a parálisis en un lado de la cara y dolorosas erupciones con ampollas. Afecta más a personas añosas, pero no es infrecuente en adultos jóvenes. Algunos pacientes describen cambios en la audición, con una percepción auditiva exagerada en el oído del lado afectado con tinnitus (zumbidos) e incluso pérdida auditiva y vértigo. Hay dolor en el lado de la cara afectado. La incidencia del Síndrome Ramsay Hunt es muy bajo: aproximadamente 1 de cada 10.000 personas, desconociéndose posibles factores desencadenantes, distintos del azar. El diagnóstico no es sencillo, confundiéndose muchas veces con la parálisis facial de Bell. El signo patognomónico diferencial del Síndrome de Ramsay Hunt son las ampollas que aparecen en el oído. Aun cuando existen cuadros clínicos que evolucionan hacia una parálisis facial permanente con, o sin, pérdida de audición, la mayoría se resuelven totalmente, sin bien pueden durar de semanas a varios meses. [La parálisis de Bell es un cuadro clínico neurológico no progresivo del nervio facial (7º par craneal). Debuta con parálisis facial súbita, seguida de febrícula, dolor detrás de la oreja del lado afectado, rigidez de la musculatura del cuello y debilidad y rigidez de un lado de la cara. Todos estos signos y síntomas se deben a isquemia, y compresión del 7º par craneal. Se desconoce su origen y los factores desencadenantes y/o predisponentes, si bien se tiene certidumbre de un componente idiosincrásico (genético). Otro cuadro clínico mucho más grave que puede confundirse inicialmente con el Síndrome de Ramsay Hunt es el neuroma del 8º par craneal]. No existe un tratamiento específico. El objetivo es el control sintomático: analgésicos, antiepilépticos (Carbamacepina) – para el control de dolor neuropático-, antihistamínicos y anticolinérgicos – para el control del vértigo. Un aspecto fundamental en estos pacientes es la prevención del daño de la córnea por su imposibilidad de cerrar el ojo durante el período de parálisis flácida, con la subsiguiente sequedad e irritación de la córnea. Para evitar esta circunstancia se prescriben preparados oftálmicos (colirios o ungüentos) protectores de la córnea. El síndrome es extremadamente raro en personas vacunadas contra la varicela, si bien la vacuna no protege al 100%. Como es lógico las personas con inmunodepresión, patológica o farmacológica, tienen un mayor riesgo de sufrir el Síndrome de Ramsay Hunt. Este cuadro clínico (Síndrome de Ramsay Hunt) ha adquirido cierta notoriedad por afectar al cantante estadounidense Justin Biever. Zaragoza, a 24 de junio de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
Viruela de los simios
VIRUELA DE LOS SIMIOS  El raro virus que causa la viruela en los simios, habitualmente constreñido a África central y occidental, se está propagando este año (2022) entre poblaciones que no han sido vulnerables hasta ahora. Todavía inconclusa la pandemia del covid-19, los casos del viruela de los monos en varios países causan una preocupación que, hasta donde se sabe, parece excesiva. ¿Qué es la viruela del mono? Es una enfermedad vírica causada por un virus similar al de la viruela humana, pero mucho más leve, que, hasta ahora se ha restringido de modo endémico a los simios en áreas del centro y oeste de África. El virus de la viruela del mono se descubrió en el año 1958 tras la aparición de varios casos en monos usados para investigación biomédica. ¿Qué síntomas causa? La viruela de los monos (monkeypox), a semejanza de la desaparecida desde 1980 viruela humana (smallpox[i]) debuta con manchas rojas planas que, días después, se convierten en pústulas purulentas y finalmente en costras secas. Los afectados sufren mialgias y artralgias (dolores musculares y articulares) y fiebre de 38º o superior. Los síntomas suelen manifestarse al cabo de entre 6 y 13 días tras la exposición al virus, si bien hay casos con un pródromo (tiempo de latencia desde la infección hasta la aparición de los síntomas) de hasta 4 semanas. Los casos más graves se presentan en niños (ver fotografía al comienzo del texto). No existen tratamientos específicos para la viruela del simio. Como medida precautoria se recomienda la vacunación contra la viruela humana, que se dejó de administrar en España (y la mayoría de los países desarrollados) en 1980. [La vacunación contra la viruela se hizo obligatoria en España en 1921]. La Organización Mundial de la Salud consideró erradicada la enfermedad (viruela humana) en 1980. El último contagio natural se notificó en una trabajadora en un hotel de Mogadiscio (Somalia) que si bien se recuperó de la infección murió meses más tarde víctima de la malaria (paludismo). En el año 2019 se autorizó una vacuna contra la viruela del mono basada en un virus vaccinia atenuado (cepa Ankara, porque se aisló en Turquía) Se trata de una vacuna que exige la administración de dos dosis, pero su disponibilidad es muy limitada, restringiéndose su empleo a personas que tienen contacto profesional con simios. ¿Cuándo y cómo se produce la infección con la viruela del simio? Hasta ahora no se han producido brotes importantes fuera de las zonas endémicas (África central y occidental), siendo el más importante el que se produjo en Estados Unidos en el año 2003. Entonces se produjeron decenas de casos que se relacionaron con la exposición a perros de las praderas y otras mascotas infectadas. Según la Organización Mundial de la Salud fue el primer brote de viruela del simio fuera del continente africano. En África once países han notificado casos desde 1970; en ese año se identificó el primer caso en un niño, entonces de 9 años, en la República Democrática del Congo (entonces Zaire). Desde el año 2017, Nigeria (el país más poblado de África) ha notificado más de 500 posibles casos, de los que 200 se confirmaron microbiológicamente (datos de la Organización Mundial de la Salud). El contagio de la viruela del simio se produce a través de fluidos corporales, contacto con la piel de una persona infectada, así como por vía respiratoria (gotitas en suspensión al exhalar, hablar o toser). La mayoría de los casos actuales se han producido entre hombres jóvenes (sin vacunar contra la viruela humana por razones de edad) que mantuvieron relaciones homosexuales. De hecho, las lesiones cutáneas se han presentado en, o alrededor de, la región genital. El virus de la viruela del simio es un adenovirus (virus con ADN de doble cadena) perteneciente al género Orthopoxvirus, familia Poxviridae. Existen dos clusters (grupos) del virus, con localizaciones geográficas diferenciadas: el primero, más transmisible, en el bosque tropical de la República Democrática del Congo; y el segundo cluster en los países occidentales de África, si bien en Camerún coexisten ambos grupos. Recomendamos la consulta de la página web de la European Centre for Disease Prevention and Control: Epidemiological Up-date: Monkey Outbreak. En la actualidad hay un limitado número de casos (algunos pendientes de confirmación) en numerosos países de Europa (España, Reino Unido, Portugal, Italia, Francia, Suecia y Bélgica), así como en Canadá y Estados Unidos. Todo parece indicar que, aunque limitada por ahora, se está produciendo una transmisión comunitaria. Cuando se redacta este texto (21 de mayo de 2022) no se ha confirmado ningún fallecimiento causado por la viruela del simio. Es la primera vez que se informan de contagios en Europa sin vínculo con las regiones endémicas de África. Además parece afectar a hombres con prácticas homosexuales. La probabilidad de propagación del virus de la viruela del mono es elevada en las prácticas homosexuales (entre hombres) pero relativamente baja en otras circunstancias (información del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades). En general los afectados se recuperan en semanas. Sin embargo la mortalidad en Nigeria es del 3,3%, siendo los niños, adultos jóvenes y personas con inmunodepresión los más susceptibles. Se debe realizar un diagnóstico clínico para excluir otras enfermedades exantemáticas, como la varicela, sarampión, infecciones cutáneas bacterianas, sarna, sífilis e incluso alergias a medicamentos. La linfa-adenopatía (inflamación de los ganglios linfáticos) durante la fase prodrómica permite descartar la varicela. El diagnóstico serológico de la viruela del simio no es sencillo porque los reactivos de detección de antígenos y anticuerpos también reaccionan con otros ortopoxvirus. Ello puede dar lugar a falsos positivos. El diagnóstico se ha de realizar mediante una PCR (acrónimo de Polymerase Chain Reaction) a partir de las lesiones de la piel. Zaragoza, 21 de mayo de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
Enfermedades neurológicas debilitantes y virus
ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS DEBILITANTES Y VIRUS  Fotografía del Virus Epstein Barr (EBV), de su acrónimo en inglés) bajo la ampliación de un microscopio electrónico. Investigaciones recientes han demostrado lo que se sospechaba desde hacía varias décadas: la infección por el Virus Epstein Barr tal vez sea un factor desencadenante de la esclerosis múltiple. El Virus Epstein Barr (técnicamente «herpes-virus humano tipo 4») es un miembro de la familia Herpesviridae, subfamilia Gammaherpesvirinae, género Linphocriptovirus, especie Herpesviridae humano tipo 4. Se trata de un adenovirus (virus cuyo material genético es ADN) con 172.000 pares de bases nucleótidos. En 1889 el médico alemán Pfeiffer[1] describió la infección (drüsenfieber), más adelante denominada «fiebre glandular». Su nombre actual es patronímico del patólogo británico Michael Anthony Epstein e Yvonne Barr, viróloga nacida en Irlanda en 1913, fallecida en Melbourne, Australia en 2016. En el año 1964 Anthony Epstein, Yvonne Barr y Bert Achong, publicaron en la revista médica británica The Lancet sobre «nuevos virus». Fue el bautismo del Virus Epstein Barr. La infección por el Virus Epstein Barr es generalizada, sobre todo durante la adolescencia y primera adultez. Sin embargo, la prevalencia de esclerosis múltiple es muy baja entre la población. No es el único factor desencadenante de la enfermedad, pero sí uno de los más claramente involucrados. Por esta razón, el desarrollo de una vacuna contra la infección reduciría de modo significativo la prevalencia de esta enfermedad neurodegenerativa. El estudio se ha publicado en la revista Science, con datos de diez millones de personas, todas ellas en servicio activo en el ejército de Estados Unidos. Los participantes fueron monitorizados durante dos décadas. El autor principal de la publicación es Alberto Ascherio, epidemiólogo de la T.H. Chan School of Public, adscrito a la Universidad de Harvard. Con el estudio se trató de establecer una relación causo-temporal entre la aparición de los síntomas de esclerosis múltiple y una infección reciente por el Virus Epstein Barr. La esclerosis múltiple suele debutar entre la segunda y quinta década de vida, con una prevalencia del 0,5%. El virus infecta a prácticamente todo el mundo en algún momento de la vida, la mayoría de las veces de modo asintomático. Solo algunas personas desarrollan mononucleosis infecciosa («enfermedad del beso»). Aun cuando la infección se resuelve favorablemente, el virus permanece acantonado y latente de por vida. Dado que la incidencia de esclerosis múltiple es muy baja en relación a la de la infección con el Virus Epstein Barr, se infiere que existen otros factores predisponentes, la mayoría ignorados. Solo se ha hallado relación causal con el hábito tabáquico y los bajos niveles de Vitamina D. Existe así mismo una indubitada predisposición genética, habiéndose identificado alrededor de 900 genes anormales en pacientes con esclerosis múltiple. El factor genético más evidente es la condición sexual: la enfermedad es más habitual en mujeres. El estudio evidenció que todas las personas que desarrollaron esclerosis múltiple tenían anticuerpos contra el Virus Epstein Barr. Una de las conclusiones del estudio prospectivo fue que la infección (sintomática o asintomática) reciente aumentaba 30 veces la probabilidad de desarrollar esclerosis múltiple. En los estudios epidemiológicos es muy difícil establecer una relación causal. Las personas con tendencia a desarrollar esclerosis múltiple tienen un sistema inmunitario hiperactivo con elevados títulos de anticuerpos contra numerosas infecciones víricas. Es posible que la esclerosis múltiple no se deba a la infección viral per se, sino a la respuesta del organismo contra el germen infeccioso. Una secuela del hecho de tener sistemas inmunes hiperactivos es que los pacientes con esclerosis múltiple tienen muy pocas infecciones víricas en relación a la población general. De hecho el tratamiento de la esclerosis múltiple se fundamenta en la inmunosupresión farmacológica. Un hecho muy curioso, sin explicación, es que el citamegalovirus parece proteger frente al riesgo de esclerosis múltiple. A pesar de exhaustivos análisis, hasta ahora no se han hallado neuronas ni otras células nerviosas en el cerebro y/o médula espinal infectadas con el Virus Epstein Barr. El Virus Epstein Barr también se aisló de las células tumorales del linfoma de Burkitt. Por esta razón se le encuadra en el grupo de virus oncogénicos, el primer virus al que se atribuyó dicha condición. Actualmente se está investigando una posible vacuna basada en la tecnología del ARN mensajero contra el Virus Epstein Barr que podría prevenir algunos casos de esclerosis múltiple. Pero, ¿sería lógico administrar a prácticamente toda la población mundial una hipotética vacuna que solo previniese un reducidísimo número de casos de una enfermedad claramente multifactorial? Recomendamos la lectura de la editorial de la revista Science firmada por William H. Robinson y Lawrence Steinman. Zaragoza, a 5 de febrero de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
Johan V. Hultin y el aislamiento del virus de la gripe española
Johan V. Hultin y el aislamiento del virus de la gripe española
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Sub-variante Stealth de la variante ómicron del SARS-CoV-2
Sub-variante Stealth de la variante ómicron del SARS-CoV-2
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En diciembre de 1996...
EN DICIEMBRE DE 1996…  En diciembre del año 1996, el entonces Presidente de Estados Unidos, Bill Clinton (a la derecha en la fotografía) invitó a Anthony S. Fauci (de pie en el centro) al Despacho Oval de la Casa Blanca para que le informase de la grave pandemia de esa época, el SIDA, que ya entonces había causado la muerte a más de 350.000 estadounidense; y a más de seis millones de personas en todo el mundo. Se atisbaba la esperanza: por fin se habían autorizado varios medicamentos antirretrovirales. De hecho el primero, Zidovudina (también denominado Azidotimidina o más conocido por su acrónimo AZT; y aún más por su nombre con el que se comercializó, Retrovir®) se había recuperado de los anaqueles de medicamentos olvidados tras décadas sin haberle encontrado utilidad alguna. Se planteó la necesidad urgente de desarrollar una vacuna contra el VIH (Virus Inmunodeficiencia Humano) causante del SIDA (Síndrome Inmunodeficiencia Adquirida). Anthony S. Fauci recordaría más tarde la cuestión planteada por Bill Clinton: …conoces la enfermedad [SIDA] desde 1981, ¿cómo no se dispone todavía de una vacuna? Esta pregunta impulsó la creación de un centro de investigación que coordinase los esfuerzos de múltiples científicos dirigidos a un fin único: desarrollar una vacuna eficaz. Durante la década de 1990 la investigación de nuevas vacunas había dejado de ser una prioridad en el ámbito de investigación farmacéutica, que se hallaba volcada en el cáncer y enfermedades cardiovasculares. Cinco meses más tarde Bill Clinton iba a dar un discurso de graduación en la Universidad Estatal de Baltimore y quería anunciar la creación del centro de investigación de vacunas. Anthony S. Fauci debía preparar la información para el Presidente. Uno de los primeros científicos reclutado fue el Dr. Graham, un virólogo que se había iniciado como médico clínico. Descubrió la nueva enfermedad cuando asistió a un vagabundo con lesiones en la piel y múltiples infecciones en pulmones, hígado y bazo. El enfermo sufría un colapso de su sistema inmunológico. Pronto se hizo evidente que el virus causante de la enfermedad se propagaba entre usuarios de drogas intravenosas y hombres homosexuales. Fue el primero. A éste pronto le siguieron otros pacientes, de manera típica hombres jóvenes con emaciación (espectaculares pérdidas de peso) e infecciones inusuales. El Centro de Investigación de Vacunas se inauguró en el año 2000 en los campus de los National Institute of Health, en Bethesda, Maryland. Al principio contaba con un presupuesto que equivaldría en la actualidad a 43,9 millones de dólares, contando con una plantilla de 56 personas entre científicos y personal administrativo. Hoy día cuenta con una plantilla de 444 personas y un presupuesto superior a los 180 millones de dólares, al que hay que sumar más de mil quinientos millones de dólares invertidos por los National Institute of Health en otros centros de investigación. Todo este presupuesto se dirigió al principio a lograr una vacuna contra el SIDA. Se han probado 85 potenciales vacunas. Hasta ahora ninguna ha funcionado.  Fotografía (coloreada) obtenida con la ampliación de un microscopio electrónico: una célula T (azul) siendo atacada por múltiples virus VIH (amarillos) El VIH es paradigmático de lo difícil (¡hasta casi lo imposible!) que puede resultar diseñar vacunas contra algunos virus. Tras numerosos fracasos se decidió probar una posibilidad que teóricamente se consideraba a priori remota. Consistía en mapear la estructura atómica de una proteína que sobresalía del esferoide vírico del VIH. Esta proteína (a semejanza a la proteína S del actual coronavirus SARS-CoV-2) constituía la llave que permitía la invasión vírica de los linfocitos T coadyuvantes, las células diana del virus. Teóricamente, estas proteínas del VIH servirían para, una vez inyectadas, motivar al sistema inmune a fabricar anticuerpos específicos. La proteína del VIH tiene una particularidad camaleónica: su conformación cambia durante el proceso de infección. Los anticuerpos desarrollados contra esta proteína no tienen esa posibilidad. Esta es una estrategia perversa del virus para evadir el sistema inmune de la persona infectada. La investigación se focalizó en saber cuál de las conformaciones de la proteína era más adecuada para diseñar una vacuna. A juicio de alguno de los investigadores era como tratar de agarrar la gelatina con la mano. En 2008 Jason McLellan, a la sazón 27 años, se unió al Centro de Investigación de Vacunas. Entonces ya tenía reputación en la técnica del análisis de la estructura tridimensional de las proteínas mediante la compleja técnica de la cristalografía con rayos X. Tras una ardua e infructuosa investigación con el VIH, redirigió su trabajo a otros virus más manejables. Seleccionó a tal fin el Virus Respiratorio Sincitial (RSV, de su acrónimo en inglés). Este virus causa una enfermedad respiratoria, muy grave e incluso mortal en niños muy pequeños. El objetivo del estudio era una proteína del virus imprescindible para desencadenar la infección. Fruto de estas investigaciones ha sido el diseño de varias potenciales vacunas, todavía en diversos estadios de experimentación preclínica. A mediados de la década de 1950 la molécula, hoy casi popular, ARN mensajero, apenas se conocía. Su existencia se infería en el modelo conceptual básico de la biología molecular. Existían crecientes certezas de que una molécula intermediaba entre el ADN del núcleo celular y las proteínas. Durante una reunión en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, dos futuros Premios Nobel, Francis Crick y Sydney Brenner decidieron denominar a esta molécula X, tal como ya habían propuesto científicos franceses. Esta molécula (X) pronto pasó a denominarse ARN mensajero, incidiendo en su función: transportar (en forma codificada) la información escrita en forma de secuencia de nucleótidos en el ADN hasta los ribosomas citoplasmáticos encargados de engarzar los aminoácidos que conforman la estructura primaria de las proteínas. Todos los intentos para aislar el ARN mensajero fracasaron; la molécula se fragmentaba con todas las técnicas extractivas disponibles en la época. Tal vez por ello la molécula perdió interés para los investigadores. Lo verdaderamente importante en la época eran el código genético (secuencia de bases del ADN) en que se sustentaba la herencia, y las proteínas, en que se fundamentaban todos los procesos metabólicos. Todo cambió cuando Doug Melton, un biólogo de Harvard descubrió en el año 1984 cómo sintetizar la esquiva molécula de ARN mensajero. No obstante, el ARN mensajero se degradaba muy rápidamente. En la actualidad miles de millones de personas hemos sido vacunadas contra la infección covid-19 con vacunas basadas en ARN mensajero. Pero el desarrollo de estas vacunas no habría sido posible sin un encuentro casual en 1988 entre dos académicos en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos.  Imagen obtenida bajo la ampliación del microscopio electrónico de un grupo de ribosomas engarzados en una cadena de ARN mensajero Drew Weissman y Katalin Karikó, húngara de nacimiento que buscaba hacerse un hueco en la universidad de Pennsylvania, aunaron sus esfuerzos en un programa de investigación que en los últimos años del siglo XX seguía pareciendo exótico por su escasa aplicación práctica. Drew Weissman había abandonado recientemente una investigación sobre un potencial tratamiento contra el SIDA que se mostró tóxico. Al principio la investigación sobre el ARN mensajero se dirigía a la preparación de una vacuna contra el SIDA. Históricamente las vacunas antivíricas comercializadas se formulaban con virus modificados (por ejemplo el virus de la rabia) o fragmentos víricos que estimulasen la producción de anticuerpos específicos por el sistema inmune. Conceptualmente con el ARN mensajero se propendía a que las células humanas fabricasen el propio antígeno vírico (en lugar de inyectarlo de manera exógena). Acto continuo, el organismo actuaría contra el antígeno fabricando los anticuerpos específicos. Este proceder imitaría mejor una infección real y, de este modo, se confiaba que la respuesta inmunitaria sería más contundente. El principal problema era que el ARN mensajero es una molécula muy lábil; y esto comprometía la eficacia de las potenciales vacunas. Otros problemas anteriores ya se habían solventado, el más importante de los cuales fue la síntesis del ARN mensajero en el laboratorio. Drew Weissman y Katalin Karikó insertaron moléculas de ARN mensajero en células humanas cultivadas in vitro. Las células sintetizaron las proteínas esperadas (siguiendo las instrucciones del ARN mensajero inyectado). Sin embargo, la siguiente fase se truncó: cuando se inyectó ARN mensajero sintetizado en laboratorio a ratones, los animales enfermaron. Los roedores se volvieron pasivos e inapetentes, su pelaje se erizó. No existía explicación. Tras un sinnúmero de investigaciones los investigadores concluyeron que el sistema inmunitario reaccionaba contra el ARN mensajero inyectado, cual si se tratase de un germen infeccioso. Finalmente se obtuvo una explicación: las células humanas protegen su propio ARN mensajero (el codificado por su propio ADN) mediante una modificación química muy específica. Remedando este proceder (modificar el ARN mensajero antes de su inyección), los animales lo procesaron como propio y no desarrollaron una reacción inmunitaria de rechazo. Estos hallazgos se publicaron en la revista Immunity, tras ser rechazados por publicaciones de primer nivel, tales como Science o Nature. Drew Weissman y Katalin Karikó habían resuelto un trascendente problema: la aceptación in vivo del ARN mensajero foráneo. Sin embargo, existía otro inconveniente: una vez inyectada, cómo proteger a una molécula tan lábil en el torrente sanguíneo antes de alcanzar las células diana. La solución surgió de un grupo de trabajo de Vancouver, Columbia Británica, Canadá. Durante años habían trabajado en tecnología para el transporte de material genético a las células. La técnica contribuyó al desarrollo de la terapia génica al permitir transportar genes al interior de las células para tratar genopatías diversas. Conceptualmente era razonable que si estos envoltorios microscópicos de grasa (técnicamente: liposomas) hacían factible transportar genes (fragmentos de ADN) también deberían servir para vehiculizar el ARN mensajero. Surgieron entonces problemas asociados con derechos de patente. Los investigadores canadienses habían vendido los derechos de su tecnología a una empresa, Protiva, reticente a ceder las regalías a la empresa alemana BioNTech, para la que había comenzado a trabajar Katalin Karikó. La llegada de la pandemia covid-19 limó asperezas de derechos intelectuales y el ARN mensajero (esta vez de la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2) se vehiculizó en los liposomas de los científicos canadienses. Ha sido así como han surgido las vacunas anti-covid-19 basadas en la tecnología del ARN mensajero. Estas vacunas no se desarrollaron en pocos meses como se ha hecho hincapié. Todo estaba ya preparado, a excepción de la obtención del ARN mensajero que codifica la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2 y es responsable de la infección de las células humanas. Los coronavirus, descritos a mediados del siglo XX por June Almeida, escocesa de nacimiento, pero afincada en Canadá tras su matrimonio con un brasileño, de donde tomó su apellido de casada, apenas tenían interés para la comunidad científica, causantes como eran de resfriados comunes. Todo cambió con el siglo XXI: primero fue el SARS del bienio 2003-2004 que causó una pandemia muy limitada pero con elevada mortalidad (alrededor de 800 muertes de un total de 8.000 infectados aproximadamente). Al SARS de 2003-2004 le siguió otro coronavirus mucho más mortífero (aproximadamente 30% de los infectados), el MERS, que quedó restringido a la península de Arabia, sobre todo entre los cuidadores de camellos y dromedarios. En cierta manera aquellas crisis sanitarias fueron anticipatorias de la actual pandemia covid-19. Tal vez se cometió un gravísimo error no investigando vacunas contra virus con la estructura y genética de los coronavirus. [MERS es el acrónimo de Middle East Respiratory Syndrome]. Los investigadores no consiguieron ninguna muestra de pacientes con MERS. Esto fue consecuencia de la soberbia de la comunidad científica occidental que desde siempre había desdeñado a sus colegas de países subdesarrollados. Esta situación adquirió especial relevancia durante la crisis del SIDA. Una de las consecuencias fue que los gobiernos no son proclives a compartir información. El MERS de 2013-2014 y el anterior SARS de 2003-2004 presagiaban que algún virus sucedáneo terminaría por desencadenar la pandemia actual. No se quiso jugar al alarmismo, decisión políticamente incómoda y científicamente estúpida. La Humanidad sería capaz (se supuso) de frenar un brote epidémico, sin llegar a que se propagase de modo pandémico. Durante el septenio transcurrido entre la aparición del MERS y la del SARS-CoV-2 se llevaron a cabo investigaciones que terminarían siendo muy útiles (¡quién lo diría!) para el diseño de vacunas contra el covid-19. Todo comenzó con el estudio de una proteína pico de un β-coronavirus causante de un tipo de resfriado común (designado HKU1). El objetivo de la investigación fue aislar y “congelar” (fijar la conformación) de dicha proteína. Graham y McLellan publicaron, primero online, y más tarde en la revista Science un trabajo seminal sobre la estructura de la proteína S del coronavirus HKU1. En este trabajo se buscaban las mutaciones que estabilizaran la conformación de la proteína, requisito para poder diseñar las futuras vacunas. Esta investigación hizo factible el rápido desarrollo de las vacunas de Pfizer (que se había asociado con la biotecnológica alemana BioNTech) y Moderna Therapeutics. A partir de las secuencias genéticas de la proteína S, se sintetizó su transcrito (ARN mensajero) siguiendo el procedimiento diseñado por Drew Weissman y Katalin Karikó 15 años antes. Acto continuo encapsularon el ARN mensajero sintetizado en los liposomas desarrollados por el grupo de trabajo canadiense. Fue de este modo como se consiguieron las primeras vacunas. Para financiar los ensayos clínicos de Moderna Therapeutics, el gobierno federal [de Estados Unidos] usó presupuesto que estaba asignado a la investigación de vacunas contra el SIDA. Los laboratorios Johnson & Jhonson, AstraZeneca y Novavax, también se beneficiaron de estas partidas presupuestarias para el desarrollo de sus vacunas anti-covid-19. En cambio, Pfizer-BioNTech realizó su investigación sin financiación externa. Quería ser el primer laboratorio que lograse la autorización de una vacuna, y haber usado financiación gubernamental le obligaba a compartir los hallazgos. En noviembre (2020) se dieron a conocer los primeros resultados del ensayo de la vacuna de Pfizer-BioNTech. Las vacunas anti-covid-19 no son una investigación de nuevo cuño, sino el resultado de décadas de inversión e investigación que comenzaron con el intento infructuoso de desarrollar vacunas contra el SIDA. Solo el tiempo permitirá una evaluación rigurosa de la verdadera eficacia a largo plazo de las vacunas anti-covid-19. Zaragoza, a 27 de enero de 2020 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza |
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