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Sofosbuvir, a New Drug Against Chronic Hepatitis C

publicado a la‎(s)‎ 16/4/2014 1:11 por lopeztricas Jose-Manuel

SOFOSBUVIR, A NEW DRUG AGAINST HEPATITIS C

On Friday, December 6th, 2013, the Food and Drug Administration (FDA) approved Sovaldi® by Gilead Sciences, for the treatment of chronic hepatitis C. This new drug will make the treatment of hepatitis C shorter and more effective than the alternatives currently available.

Hepatitis C afflicts some 150 millons people around the world. In some countries of Africa one out three people are infected.

One advantage of the new drug is that it makes an oral treatment of hepatitis C possible for the first time.

A standard 12-week course of treatment with Sovaldi® cost $84,000. Gilead Sciences says the price is consistent with the cost of previous treatment regimens (statement disputed by independent experts) and is reasonable given the drug can have fewer side effects and cures a higher percentage of patients compared with other drugs.

However, a recent forum in San Francisco (California, USA) concluded that Sofosbuvir offered “low value”, in large part because of its high price (assesssment of Institute for Clinical and Economic Review [5], a nonprofit organization based in Boston, Massachusetts, USA).

This drug will be sold for much less in many other countries. Gilead Sciences plans to license three to five Indian Drug Makers to produce Sovaldi®. So, Sovaldi® will cost about $2,000 for six months of treatment through public hospitals and community clinics in India (compared with $168,000 for six months in the USA. Gilead Sciences said similar arragements might be made in 60-low and middle-income countries. Prices in Europe are high but not as high as in the USA.

Sofosbuvir (marketed under the name Sovaldi®), the cost of a 4-week treatment is $28,000, in other words, $1,000 a day. A full treatment for a hepatitis C infection usually requires 12 weeks of treatment (about $ 84,000), and the treatment for some hepatitis C serotypes require up to 24 weeks (approximately $168,000).

According to many experts, including Michael Weinstein, president of the AIDS Healtcare Foundation, this treatment is unaffordable for most public and private Health Care Systems. Gilead Sciences has also been criticized for the high price of their drugs against HIV infection. [Note that in the U.S., the government is not able to regulate the price of medicines].

Initiative for Medicines, Access and Knowledge, an association based in New York, United States, through legal procedures, is trying to prevent the drug from being patented in India. If this succeeds, the Indian generic manufacturers would be able to sell cheaper versions of Sofosbuvir for distribution, not only in the Indian Federation, but also in many other countries, which would not be able to offer treatment to their citizens otherwise.

The manufacturer and marketer of Sofobuvir, under the registered trademark of Sovaldi®, said that the cost of the drug, although high, could be justified by the high rate of success achieved in treatment cycles of 12 weeks. The cost of the treatment with this new drug is even lower than the alternatives currently available. 

Gilead Sciences declared that they could provide patients with partial funding for the medication if necessary, and in that way  supplement health service coverage.

It is estimated that between 3 and 4 million Americans are chronically infected by the hepatitis C virus, although in many cases those infected are unaware of the fact. The virus adversely affects the liver function, which eventually leads to cirrhosis, and in some cases liver cancer. In the case of cirrhosis, liver transplantation may be required, and liver cancer is a medical condition with a very high mortality rate.

While it is very difficult to make a reliable estimate, approximately 150 million people worldwide are infected with hepatitis C.

The financial and pharmaceutical world were surprised when Gilead Sciences bought Pharmasset (where Sofosbuvir was developed) in 2011 for $11 billion. This acquisition stimulated research into oral treatments for hepatitis C.

AbbVie, Bristol Myers Squibb, Merck, Johnson & Johnson, and other Pharmaceutical Companies are also developing potential drugs against hepatitis C. It is expected that some of these drugs will reach the market within the next two or three years.

Some financial analysts are very optimistic about the economic benefits that can be obtained from the sale of Sovaldi®. Matthew Roden, an analyst at UBS, said (December, 6th 2013) that Sovaldi® sales could top $13 billion, equalling the sales of Lipitor® (atorvastatin calcium [1]) by Pfizer, a true blockbuster in its time.

Several Pharmaceutical Companies (Merck, Roche and Idenix Pharmaceuticals) have filed suits against Gilead Sciences, arguing that marketing Sovaldi® violates international patent regulations. If all, or some, of these suits prosper, the consequences will be that the plaintiff will receive part of the royalties from the sales of the drug, but not delay or interrupt its marketing.

Until two years ago, the treatment of hepatitis C was carried out administering an injection of Interferon-α (2) for periods of 24 to 48 weeks, along with daily oral doses of Ribavirin (3). This treatment could attain a microbiological cure in half of the infected patients, but the adverse side effects of this treatment, including anaemia and depression, were significant.

Sofosbuvir (4) (Sovaldi®) inhibits the viral polymerase enzyme which catalyzes the replication of the virus genome. This is an identical conceptual approach to that used for the treatment of HIV infection. And, as occurs in the treatment of HIV infection, with hepatitis C, two or more drugs must be used in order to prevent, or limit, the emergence of resistant virus serotypes.

The microbiological cure rate achieved with Sofosbuvir is approximately 80%, although this percentage of success, as well as the duration of treatment, depends on the virus serotype.

In genotypes (serotypes) 2 and 3 (representing between 20% and 25% of all hepatitis C infections), Sofosbuvir should be administered in combination with Ribavirin. This therapeutic approach to the treatment of hepatitis C is the first that uses two drugs administered per os. The duration of treatment for infection with genotype 2 is 12 weeks; 24 weeks for viral genotype 3.

Virus genotype 1 accounts for approximately 70% of all hepatitis C patients. In these cases, it is necessary to continue administering a weekly injection of interferon-α as well as Ribavirin and Sofosbuvir. However, the duration of treatment is 12 weeks, and the microbiological cure rate is about 90% of naïve patients (who have received no previous treatment).

The side effects are, according to phase 3 clinical studies, moderate, but barely distinguishable from those of other drugs that have to be administered along with Sofosbuvir.

Ribavirin was administered in multiple daily doses, complicating the patients’ compliance. Gilead Sciences is developing a pharmaceutical preparation that combines Sofosbuvir and Ribavirin in a formulation that makes a single daily administration feasible. Normally, this formulation would only be intended for patients with genotype 1 hepatitis C. If clinical trials are successful, this new formulation (the drug that combines Sofosbuvir and Ribavirin for one daily administration) could be commercially available in late 2014.

(Text have been rectified on April, 15th, 2014)

Bibliography.-

1.       Bybee KA, et al. . Cumulative clinical trial data on atorvastatin for Reducing cardiovascular events: the clinical impact of atorvastatin Curr Med Res Opin 2008; 24: 1217-1229.

2.       Dorr RT. Interferon - α malignant and viral diseases : a review. Drugs 1993; 45: 177-211.

3.       Reddy KR, et al. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 50: 402-11.

4.       López-Tricas, JM. Heptatitis C: la FDA autoriza el fármaco Sovaldi®. In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/hepatitis-c-la-f-d-a-autoriza-el-farmaco-sovaldi. Consult: january 2014. www.info-farmacia.com

5.       Draft CATF Report on the Treatment of Chronic Hepatitis C Infection Posted For Public Comment. http://www.icer-review.org/?s=Sofosbuvir. In: www.icer-review.org. Consult: April 2014.

Zaragoza (Spain) february 1st 2014

JM López- Tricas MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Extensión de la polio desde Siria a Iraq

publicado a la‎(s)‎ 13/4/2014 13:55 por lopeztricas Jose-Manuel


EXTENSIÓN DE LA POLIO DESDE SIRIA A IRAQ

Un brote de poliomielitis se ha extendido desde Siria a Iraq, a pesar de los esfuerzos de la Organización Mundial de la Salud, la Cruz Roja, y su homóloga árabe Media Luna Roja (Red Crescent).

La polio está prácticamente erradicada en el mundo desarrollado. Y también lo estaba en ambos países, hasta que la guerra civil que desde hace tres años se desarrolla en algunas provincias de Siria ha desencadenado la huida de un sinnúmero de civiles hacia países limítrofes, Iraq, Jordania y Líbano, donde malviven en campos de refugiados.

La polio es una enfermedad altamente contagiosa que aflige de modo prioritario a niños menores de 5 años, siendo mortal en algunas ocasiones, y dejando a muchos de quienes sobreviven secuelas paralíticas permanentes de diversa gravedad.

Esta es la primera vez que se presentan casos en Iraq desde hace 14 años. No se notificaron cuadros clínicos poliomielíticos ni siquiera durante los años de guerra que condujeron al derrocamiento de Sadam Hussein.

El Ministerio de Salud de Iraq confirmó el primer caso de polio en un niño de 6 meses el pasado 30 de marzo (2014). El estudio genético de este virus mostró concordancia con los 27 niños que sufrieron parálisis poliomielítica durante el pasado mes de octubre (2013) en Siria. El brote que afectó a Siria tuvo su origen en Paquistán, uno de los pocos países del mundo donde la polio no ha sido erradicada. La Polio Global Eradication Initiative, una organización que trabaja conjuntamente con la Organización Mundial de la Salud, dio cuenta de dos nuevos casos en Siria la primera semana de abril, en dos ciudades, Alepo (Halap, en árabe) y Hama, alejadas de los lugares donde se produjeron los brotes iniciales (consultar el mapa que acompaña este artículo). [Ambas ciudades, Halap y Hama, se hallan en el denominado Creciente Fértil, donde se sitúa el nacimiento de la agricultura].

Christopher Maher, Responsable para el Mediterráneo Oriental de la W.H.O.’s Polio Eradication and Emergency Support Initiative, afirmó que las autoridades sanitarias iraquíes instauraron un programa de vacunación cuando se tuvo noticia del brote en Siria el otoño pasado (2013). Sin embargo, tras el primer caso confirmado en un niño iraquí, se ha decidido extender el programa de vacunación.

Iraq tiene una población infantil menor de cinco años estimada en cinco millones. Hay que tener en cuenta que por cada caso confirmado cabe inferir un determinado número de infectados; y que no todos ellos desarrollan síntomas, lo que aumenta el riesgo de diseminación.

La Organización Mundial de la Salud y UNICEF (acrónimo de United Nations Children’s Fund) confirmaron que la respuesta del Ministerio de Salud de Iraq ante la polio es parte de un programa de vacunación más amplio en diversos países de la región, que incluyen Líbano, Jordania y Turquía; previéndose la extensión a los Territorios Palestinos ocupados (declaraciones de Juliette S. Touma, portavoz de la oficina regional de UNICEF con sede en  Amman, capital de Jordania).

El primer caso confirmado en Iraq desde hace 14 años es un recordatorio del riesgo al que se enfrentan millones de niños en toda la región de Oriente Medio. Es imperativo dinamizar las inmunizaciones de rutina para llegar a cada niño. Solo mediante programas reiterativos se puede lograr que ningún niño quede al margen de la vacuna contra la polio. Pero, además de la ausencia de Sistemas Sanitarios bien organizados, las Organizaciones transnacionales se enfrentan a mayores problemas en las zonas afligidas por conflictos bélicos, donde los contendientes juegan cruelmente con el acceso de cuidados mínimos de salud de la población civil.

Algunas Organizaciones Sanitarias deben usar las infraestructuras en manos del gobierno para realizar su labor. Y el actual Presidente de Siria, Bashar al-Assad ha restringido de manera deliberada el acceso a zonas controladas por insurgentes, privando a la población de asistencia sanitaria.

Annie Sparrow, pediatra y director (suplente) de Derechos Humanos en el Icahn School of Medicine, en el Mount Sinai Hospital, New York, declaró en un estudio publicado el pasado mes de febrero que el brote de polio en Siria estaba más extendido de lo que se afirma en los reportajes de la Organización Mundial de la Salud.

Se desconoce la ruta de contagio seguida desde los campos de refugiados de Iraq próximos a la frontera con Siria hasta la capital, Bagdad. Este aspecto es muy importante para cortar la ruta de transmisión. Los expertos muestran su sorpresa de que el primer caso en un niño iraquí (reflejo de un indeterminado, pero significativo número de contagios) se halla presentado en una ciudad como Bagdad, alejada de la frontera con Siria, y relativamente mal comunicada.

Según algunas estimaciones, alrededor de 323.000 niños sirios tienen un riesgo elevado de contagio al vivir en áreas de conflicto, donde los combatientes limitan el acceso a los equipos de salud como estrategia de presión.

La única estratagema posible es llevar a cabo múltiples inoculaciones de la vacuna a fin de evitar su expansión, un grave problema de salud al que podríamos no estar inmunes los países occidentales.

Zaragoza, a 13 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Administration of insulin inhalated

publicado a la‎(s)‎ 13/4/2014 11:20 por lopeztricas Jose-Manuel

ADMINISTRATION OF INSULIN INHALATION

An Advisory Committee of the U.S. Federal Government recommended, on Tuesday, April 1st, 2014, the approval of a pharmaceutical preparation for the administration of inhaled insulin. This decision has enormous significance for millions of diabetics; and vindicates the billion dollar investment dedicated to the development of this product.

Members of the Committee of Experts that advises the Food and Drug Administration, suggest that the pharmaceutical insulin formulation for inhalation, registered as Afrezza® by its manufacturer, MannKind Corporation, would be useful to many patients, even when therapeutic efficacy is less than that of the injectable pharmaceutical insulin preparations available today.

After voting, Robert J. Smith, an endocrinologist at the Alpert Medical School of Brown University, who acted as head of the Advisory Committee of the FDA, said "this presentation of insulin will be useful to patients who can not gain control their blood sugar with different formulations of injectable insulin".

The Committee decided, by 13 votes in favor to 1 against, to recommend the approval of Afrezza® for the treatment of type 1 diabetes; but it was not unanimous with respect to its use in type-2 diabetes.

The favorable recommendation of the Committee of Experts surprised the FDA itself, which in a previous review had defined Afrezza’s effectiveness as “marginal”, and considered that its use was risky. Furthermore, the FDA had rejected two previous applications by the manufacturer, MannKind Corporation. In both cases, the FDA required that additional clinical trials were carried out.

The Committee of Experts, meeting in Hyattville, Maryland, United States, assessed the risk of the continued exposure of the lungs to insulin was a predisposing factor in lung cancer. [Remember that insulin is a growth factor (1)]. During clinical trials, an increased incidence of lung cancer was observed in the group treated with Afrezza®, as compared to the control group (treated with a placebo inhaler). However, the Committee assessed this risk as "statistically insignificant”. The manufacturer, MannKind Corporation, is obliged to conduct clinical trials to evaluate this risk.

It is expected that the Afrezza® could be authorized by the F.D.A. this year (2014), taking into account that the FDA does not normally contravene the recommendations of its Advisory Committees; although there are notable exceptions.

MannKind Corporation has its headquarters in Valencia, California, USA. It was founded by Alfred E. Mann (now 88 years old), a dynamic businessman in medical and aerospace technology. He had previously founded the Company, MiniMed, which developed insulin pumps for diabetics. This company was sold to Medtronic for $ 3 billion in 2001. Alfred E. Mann also founded companies that developed pacemakers and cochlear implants.

Alfred E. Mann spent much of his vast fortune (estimated by Forbes at $ 900 million) in the patronymic Company, MannKind Corporation, in the quest for a clinically effective formulation of inhaled insulin. He has a 40% interest in the Company, whose initial capital was $2.3 billion.

Even if Afrezza® gains the approval of the FDA, it will probably not be a commercial success, because MannKind Corporation would have to associated itself with a multinational pharmaceutical Company in order to be able to market the product properly.

Skepticism about the future of Afrezza® is rooted in the experience of the U.S. multinational Pfizer. In 2006, Pfizer gained the approval of inhaled insulin, registered in many countries as Exubera®. The promising commercial expectations of Exubera® [2] were dashed just two years after its introduction in clinical practice. The cost of its failure meant a $2.8 billion loss for Pfizer.

The two large pharmaceutical companies that have been linked to insulin, the Danish Novo Nordisk, and the American Company Eli Lilly, also abandoned their plans to develop inhaled insulin preparations.

Alfred E. Mann does not desist in his enthusiasm, declaring that Afrezza® is much easier to use than Pfizer’s inhaler (Exubera®), which was approximately the size of a tennis ball, while Afrezza® is smaller (the size of a whistle) and fits in the palm of your hand.

Moreover, MannKind Corporation declares that insulin inhaler has an even more rapid onset of action than rapid-acting insulin preparations. FDA experts do not share this view, doubting the manufacturer’s  statements. These claims, based on the results of the main clinical phase I study, showed that Afrezza® resulted in fewer cases of hypoglycemia due to its lower efficiency, compared to rapid-actions injectable insulin.

In the clinical trial, conducted upon patients with type 2 diabetes, Afrezza® proved more effective tan the inhaled placebo, but its effect was considered 'modest' when compared to the results obtained using many anti-diabetic drugs.

MannKind Corporation argued that inhaled insulin may be useful in delaying the need to initiate insulin therapy in many patients with type-2 diabetes, and could reduce the number of daily injections necessary in patients with type-1diabetes.

April, 14th, 2014

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

Zaragoza PO 50002

Spain

Enjuagues bucales. Colutorios.

publicado a la‎(s)‎ 11/4/2014 0:57 por lopeztricas Jose-Manuel

ENJUAGUES BUCALES. COLUTORIOS.

Los preparados farmacéuticos para enjuagues bucales (técnicamente: colutorios) son de tres tipos:

1.       Anti-bacterianos: disminuyen la flora bacteriana de la boca, y, con ello, el riesgo de caries y otras enfermedades periodontales tales como la gingivitis.

2.       Fluorados: Añaden iones fluoruro que fortalecen el esmalte dental.

3.       Re-mineralizantes: corrigen o retrasan las caries dentales.

Desde un punto de vista cosmético, el usuario espera obtener una boca fresca, sana, logrando un aliento agradable, esto es, evitar la halitosis (no siempre causada por un problema bucal o periodontal).

Los colutorios (preparados para enjuagues bucales) se usaron primero en Estados Unidos a comienzos de la década de 1970 (las ventas en el año 1978 fueron de 269 millones de dólares). Su implantación en Europa fue posterior. Una diferencia importante es que los preparados farmacéuticos para enjuagues bucales en Estados Unidos se formulan para ser usados de manera inmediata, mientras en Europa deben diluirse en agua antes de usarlos.

El efecto global de los enjuagues bucales es resultado de tres factores:

a)      Eliminación de los detritos por acción mecánica.

b)     Reducción de la carga bacteriana de la cavidad bucal.

c)       Saborizante: muchos ingredientes saborizantes tienen también propiedades antibacterianas. [La actividad antibacteriana no es sinónimo de actividad antibiótica; todos los antibióticos son antibacterianos, pero no a la inversa].

GINGIVITIS

La gingivitis es la más común de las enfermedades periodontales, que se manifiesta por irritación, enrojecimiento e inflamación de las encías. En su forma leve puede pasar desapercibida. Pero es importante detectarla y tratarla de modo adecuada porque puede dar lugar una forma más grave (periodontitis) con riesgo de pérdida de dientes.

CAUSAS

La causa principal de la gingivitis es la falta de higiene dental. Es fundamental cepillar los dientes, al menos dos veces al día, usando un cepillo manual o eléctrico, completando la limpieza realizando enjuagues bucales con un colutorio. El empleo de seda dental también es recomendable para retrasar la acumulación de sarro.

Unas encías sanas deben ser firmes y de un color rosa pálido. Si están engrosadas, oscuras y sangran con facilidad, se debe considerar la posibilidad de gingivitis. Sin embargo, nunca cursa con dolor, razón por la cual puede pasar inadvertida en sus estadios iniciales.

Signos clásicos de la gingivitis:

ž        Encías inflamadas

ž        Encías blandas y ligeramente oscurecidas

ž        Encías hundidas

ž        Encías sangrantes, sobre todo durante la higiene diaria (cepillado dental)

ž        Mal aliento (halitosis)

La única manera de evitar la gingivitis es realizar una correcta higiene dental y visitar al dentista (odontólogo) al menos una vez al año.

FACTORES DE RIESGO

No hay factores de tipo genético que predispongan a la gingivitis; cualquier persona puede desarrollarla, apareciendo por primera vez durante la pubertad y reapareciendo a lo largo de la vida.

Factores que pueden aumentar el riesgo de gingivitis:

·         Escasa higiene dental y bucal.

·         Hábito de fumar.

·         Diabetes.

·         Edad avanzada.

·         Enfermedades que disminuyan la inmunidad (cáncer, infecciones por VIH, tratamiento con medicamentos inmunosupresores).

·         Infecciones víricas y fúngicas (hongos).

·         Boca seca (xerostomía).

·         Cambios hormonales, tales como los que tienen lugar durante el embarazo, ciclo menstrual, o el uso de medicamentos anticonceptivos.

·         Alimentación inadecuada, con exceso de hidratos de carbono (azúcares).

COMPLICACIONES

Una gingivitis no tratada se extiende a los tejidos más profundos de las encías, afectando al hueso. Entonces se habla de periodontitis y grave riesgo de pérdida de piezas dentales.

La periodontitis (en general, una deficiente salud bucodental) puede afectar al estado de salud general, además de predisponer a padecer enfermedades más graves, tales como ataques cardíacos, ictus y enfermedades pulmonares. Así mismo, se ha asociado una mala salud bucodental de las mujeres embarazadas con partos prematuros y nacimientos a término de niños con bajo peso.

HIGIENE DENTAL

La higiene dental se aprende desde la infancia. Es fundamental visitar a su odontólogo al menos una vez al año, y siempre que se presente algún signo o síntoma como los que se han escrito en párrafos previos.

El patrón básico para la higiene dental precisa un cepillo dental, una pasta dentífrica y un colutorio (preparado para enjuagues bucales). Lo más correcto es realizar la limpieza dental (cepillado) y bucal (colutorio) tras cualquier ingesta de alimentos. Pero, cuando ello no es posible, al menos dos veces al día. Consulte en la Farmacia.

LA IMPORTANCIA DEL FLUOR EN LA DENTICIÓN

Consulte la página web: www.info-farmacia.com [Sección HISTORIA: Primera mención del flúor para proteger la dentición].

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Zaragoza, abril, 2014

FARMACIA LAS FUENTES

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Teléfono 976414025

Correo electrónico: tricastriszar@telefonica.net

Administración de insulina por inhalación

publicado a la‎(s)‎ 10/4/2014 0:21 por lopeztricas Jose-Manuel

ADMINISTRACIÓN DE INSULINA POR INHALACIÓN

Un Comité Asesor del Gobierno Federal de Estados Unidos recomendó el martes, 1 de abril de 2014, la autorización de un preparado farmacéutico para la administración de insulina por inhalación. Esta decisión tiene enorme trascendencia para millones de diabéticos; y vindica la inversión billonaria dedicada al desarrollo de este producto.

Algunos miembros del Comité de Expertos que asesora a la Food and Drug Administration (F.D.A.) norteamericana, sugieren que la formulación farmacéutica de insulina para inhalación, registrada como Afrezza® por su fabricante, MannKind Corporation, sería útil para un sinnúmero de pacientes, aun cuando su eficacia terapéutica fuese inferior a la de los preparados farmacéuticos de insulina inyectable disponibles en la actualidad.

Tras emitir su voto, Robert J. Smith, endocrinólogo en el Alpert Medical School, de la Brown University, que actuó como responsable máximo del Comité Asesor de la F.D.A., declaró que “esta presentación de insulina será útil a pacientes que no consiguen un control óptimo de su glucemia con las distintas formulaciones de insulina inyectable”.

El Comité resolvió por 13 votos a favor frente a 1 en contra, recomendar la autorización de Afrezza® para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (forma de diabetes en la cual el páncreas endocrino no sintetiza insulina y los pacientes requieren su administración exógena para su supervivencia); pero no hubo unanimidad cuando se votó su uso en la diabetes tipo 2 (forma de diabetes de aparición tardía cuyo tratamiento se inicia con fármacos administrados per os, precisando insulina esporádicamente).

La recomendación favorable del Comité de Expertos ha sorprendido a la propia F.D.A., que en una revisión anterior había definido la efectividad de Afrezza® como marginal, considerando arriesgada su utilización. Además, el fabricante, MannKind Corporation había fracasado en dos solicitudes previas de autorización a la F.D.A. En ambos casos, las F.D.A. requirió la realización de estudios clínicos adicionales.

El Comité de Expertos, reunido en Hyattville, Maryland, Estados Unidos, valoró el riesgo de que la exposición continuada de los pulmones a la insulina fuese un factor predisponente al cáncer pulmonar. [Recuérdese que la insulina es un factor de crecimiento]. Durante los ensayos clínicos se observó una mayor incidencia de cáncer pulmonar en el grupo tratado con Afrezza® en comparación con el grupo control (tratados con un inhalador placebo). No obstante, el Comité valoró esta diferencia como “no significativa”. El fabricante, MannKind Corporation se ha comprometido a llevar a cabo ensayos clínicos destinados a evaluar este riesgo.

Cabe prever que la F.D.A. podría autorizar Afrezza® durante el presente año, 2014, teniendo en cuenta que, de sólito, no contraviene las recomendaciones de sus Comités Asesores; si bien existen notables excepciones.

MannKind Corporation tiene su sede en Valencia, California, Estados Unidos. Fue fundada por Alfred E. Mann, un dinámico empresario de tecnología médica y aeroespacial, de 88 años. Anteriormente había creado la empresa MiniMed, desarrollando bombas de insulina para diabéticos. Esta Compañía fue vendida a Medtronic por 3 billones de dólares en el año 2001. Alfred E. Mann también creó empresas que desarrollaron marcapasos e implantes cocleares.

Alfred E. Mann invirtió gran parte de su inmensa fortuna (estimada según Forbes en 900 millones de dólares) en la empresa patronímica, MannKind Corporation, en la búsqueda de una formulación de insulina inhalada clínicamente eficaz. Es dueño del 40% de la Compañía cuyo capital inicial fue de 2,3 billones de dólares.

Incluso si Afrezza® logra su aprobación por la F.D.A. no será probablemente un éxito comercial, ya que MannKind Corporation debería asociarse con una multinacional farmacéutica para comercializar el producto de forma adecuada.

El escepticismo acerca del futuro de Afrezza® tiene sus raíces en la experiencia de la multinacional norteamericana Pfizer. En el año 2006 logró la autorización de una insulina inhalada registrada en numerosos países (España entre ellos) como Exubera®. Las prometedoras expectativas con Exubera® se hundieron apenas dos años después de su introducción en Clínica. El coste del fracaso supuso para Pfizer alrededor de 2,8 billones de dólares.

Las dos grandes empresas farmacéuticas que han estado vinculadas a la insulina, la danesa Novo Nordisk, y la norteamericana Eli Lilly, abandonaron también sus proyectos de desarrollar preparados farmacéuticos de insulina inhalada.

 Alfred E. Mann no desiste en su entusiasmo, declarando que Afrezza® tiene un manejo más simple que el inhalador de Pfizer (Exubera®), cuyo tamaño era aproximadamente el de una pelota de tenis, mientras Afrezza® tiene las reducidas dimensiones de un silbato, que cabe perfectamente en la palma de la mano.

Por otra parte, MannKind Corporation declara que la insulina de su inhalador tiene un inicio de acción más rápido incluso que las preparaciones de insulina de acción rápida. Los expertos de la F.D.A. no comparten esta opinión, dudando de las declaraciones del fabricante. Esta afirmación se fundamenta en que los resultados del principal estudio clínico fase I mostraron que Afrezza® daba lugar a menos hipoglucemia como consecuencia de su menor eficacia en relación a las insulinas inyectables de acción inmediata.

En el ensayo clínico llevado a cabo en pacientes con diabetes tipo 2, Afrezza® demostró ser más eficaz que el placebo inhalado, pero su efecto se consideró “modesto” cuando se comparó con los resultados obtenidos con muchos de los fármacos antidiabéticos frente a los que fue contrastado.

MannKind Corporation arguyó que la insulina inhalada podría ser muy útil para retrasar la necesidad de instaurar tratamiento con insulina en muchos pacientes con diabetes tipo 2; a la vez que permitiría reducir el número de inyecciones diarias de los pacientes con diabetes tipo 1.

Recomiendo la lectura de la página web  sobre la siguiente recomendación bibliográfica.

Zaragoza, 10 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Palbociclib, potencial nuevo medicamento para el tratamiento del cáncer de mama

publicado a la‎(s)‎ 9/4/2014 1:58 por lopeztricas Jose-Manuel

PALBOCICLIB PARA TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Un reciente ensayo clínico dado a conocer en abril de 2014, evidencia que Palbociclib, un fármaco desarrollado por la multinacional norteamericana Pfizer, reduce a la mitad el riesgo de agravamiento de los cánceres de mama establecidos. Estos resultados se han evidenciado durante la realización de un ensayo clínico fase II: el tiempo medio de progresión del cáncer fue de 20,2 meses en el grupo tratado con el fármaco, prácticamente el doble del observado en el grupo control (tratado con los fármacos establecidos).

 

[La forma más usual del cáncer de mama es el carcinoma ductal. Se manifiesta en el tejido epitelial que reviste los conductos que transportan la leche materna desde los lóbulos de la mama hasta el pezón. Con menos frecuencia, también se presenta el carcinoma lobular, que se desarrolla en los lóbulos mamarios (glándulas productoras de leche materna). En ambos tipos de cáncer (ductal y lobular) el tejido maligno acaba por invadir la totalidad de la mama, incluidos los ganglios linfáticos, cuya inflamación es un signo que induce a la mujer a realizar la primera consulta médica].

 

Richard S. Finn, oncólogo de la Universidad de California, en Los Ángeles (más conocida por su acrónimo UCLA), y principal investigador del estudio, declaró que es inhabitual un resultado tan llamativo en los estudios con fármacos antineoplásicos.

Palbociclib (formulado como como sal con el ácido hidroxietanosulfónico), prolongó la supervivencia de las pacientes, aunque de modo no estadísticamente significativo: las mujeres del grupo tratado con Palbociclib vivieron un promedio de 37,5 meses desde el inicio del estudio, mientas la supervivencia fue de 33,3 meses en el grupo control.

Los resultados de este estudio, fase II, han sido presentados en el simposio anual de la American Association for Cancer Research. Los datos presentados no solo han sido seguidos con interés por los oncólogos, sino por los analistas financieros de Wall Street, dado que Palbociclib es considerado una innovación prometedora (un potencial blockbuster) de la multinacional norteamericana Pfizer, con una prospectiva de ventas anuales de billones de dólares. Pfizer debe ceder un 8%  de sus regalías a Amgen, ya que ambos laboratorios farmacéuticos se implicaron en el desarrollo del medicamento.

Pero tal vez estas expectativas sean exageradas: ello se debe a que las conclusiones al finalizar el ensayo clínico fase II no han sido tan llamativas como las que se dieron a conocer de modo interino durante la realización del mismo. En este punto, el tiempo durante el cual el tumor no progresaba fue de 26,2 meses en el grupo tratado con Palbociclib versus 7,5 meses en el grupo control.

Las razones argüidas por Richard Finn para explicar que la diferencia en la supervivencia no sea estadísticamente significativa fue que 61 de las 165 pacientes fallecieron durante el transcurso del ensayo; y así mismo, que a las pacientes que abandonaban el estudio por diversas razones se les instauraban otros tratamientos, desvirtuándose parcialmente los efectos de Palbociclib.

Palbociclib enlentece la progresión de las células cancerosas mediante la inhibición de la actividad de dos enzimas implicadas en la mitosis, las ciclina-quinasas tipo 4 y 6.

Otras dos Compañías Farmacéuticas, Eli Lilly y Novartis AG, también han dado a conocer resultados parciales con otros fármacos inhibidores de la Ciclina-quinasa 4/6 (de modo abreviado CDK4/6 acrónimo de “Cyclin Dependent Kinase”). [Las enzimas CDK regulan la proliferación celular y coordinan ckeckpoints que restañan los daños estructurales del ADN]. Los fármacos que actúan inhibiendo las enzimas CDK4/6 son los primeros representantes de un novedoso mecanismo de acción. Estos nuevos medicamentos se focalizan Inicialmente en el tratamiento del cáncer de mama, aunque se están ensayando también en otros tipos de cáncer.

Algunas críticas al estudio presentado con Palbociclib afirman que los resultados pueden estar sesgados por el hecho de que algunos investigadores conocieron qué pacientes estaban siendo tratados con el fármaco (lo que haría que en el estudio no hubiese habido “doble ocultación” sensu stricto).

La comunidad de oncólogos declaró que son precisos más estudios para otorgar credibilidad indubitada a los resultados presentados. El ensayo clínico dado a conocer no tiene la entidad suficiente (no es pivotal) para modificar los protocolos de praxis clínica en el tratamiento del cáncer de mama.

El estudio patrocinado por Pfizer involucró a 165 mujeres post-menopáusicas a las que se instauró tratamiento para su cáncer de mama, bien por recurrencia o por la aparición de metástasis. Los cánceres fueron positivos para el receptor estrogénico, pero negativos para Her2 (Human epithelial receptor tipo 2). Entre el 60% y el 65% de los cánceres de mama se ajustan a estas condiciones (receptor estrogénico positivo [ER+] y Her2 negativo).

Todas las mujeres del estudio (grupo de estudio y grupo control) recibieron tratamiento con Letrozol, un fármaco que bloquea la síntesis de estrógeno (el combustible del tumor). Los “inhibidores del receptor estrogénico” son el tratamiento inicial para la mayoría de los cánceres de mama. La mitad de las mujeres del ensayo (grupo de estudio) tomaron también Palbociclib por vía oral durante 3 semanas consecutivas, seguidas de 1 semana de descanso (washout).

El efecto adverso más importante experimentado por aproximadamente 3 de cada 4 pacientes fue leucopenia. Sin embargo no se notificó un aumento de infecciones, una consecuencia común de la condición clínica de leucopenia. En consecuencia, la tolerancia se valoró como muy aceptable. No obstante, fue preciso reducir la dosis diaria de Palbociclib en algunas mujeres; y un 13% de las incluidas en el grupo tratado con el medicamento estudiado abandonaron el ensayo por sus efectos adversos, porcentaje que fue solo del 2% en el grupo control.

Una trascendente cuestión es si Pfizer logrará la autorización de Palbociclib en razón únicamente de los resultados de este estudio clínico. La F.D.A. (Food and Drug Administration) norteamericana exige normalmente extensos estudios fase III; pero, en ocasiones hace excepciones para determinados cánceres y otras patologías muy graves.

Si finalmente Pfizer consigue la autorización de Palbociclib, el fármaco podría estar disponible en el Mercado Farmacéutico el próximo año, 2015. Si por el contrario, Pfizer debe llevar a cabo ensayos clínicos fase III (de hecho ya se han iniciado), la comercialización se retrasaría un par de años.

En la actualidad (abril 2014), se están realizando varios ensayos clínicos fase III donde se compara Palbociclib con Letrozol (estudio fase III PALOMA-2); y frente a Fulvestrant (estudio fase III PALOMA-3). En ambos estudios se incluyen cánceres de mama metastásico.

En otro ensayo clínico fase III, Palbociclib se valora en relación a la terapia endocrina estándar (estudio PENELOPE-B) en cánceres de mama en estadios iniciales.

Garry Nicholson, Presidente de la División Oncológica de Pfizer, mantiene la confianza en que los resultados del estudio fase II sean suficientes para que la F.D.A. autorice Palbociclib.

En el año 2008, la F.D.A. norteamericana concedió la aprobación acelerada de Avastin® (Bebacizumab) de Genentech, otro tratamiento clásico del cáncer de mama, a partir de los resultados de un ensayo clínico en que se evidenciaba un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad de alrededor de 5 meses.

La F.D.A. realizó palinodia de su prematura decisión cuando en el año 2011 revocó su autorización de Avastin® (Bevacizumab) en el cáncer de mama, después que varios estudios post-comercialización dejasen en evidencia una disminución en la progresión de la enfermedad menos significativa de lo que se estimó inicialmente.

Zaragoza, 9 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Actualización sobre la epidemia de Virus Ébola en Guinea Conakry

publicado a la‎(s)‎ 3/4/2014 1:06 por lopeztricas Jose-Manuel

ACTUALIZACIÓN SOBRE LA EPIDEMIA DE VIRUS ÉBOLA EN GUINEA CONAKRY

La infección por el virus Ébola de la que  se tuvo noticia a mediados del mes de marzo (2014) en áreas boscosas de Guinea Conakry cercanas a la frontera con Liberia y Sierra Leona, ha alcanzado a la superpoblada capital del país, Conakry.

Cuando se escribe este artículo (3 de abril de 2014) se han notificado 83 fallecimientos, incluyendo 4 en la capital, una ciudad con más de dos millones de habitantes. Durante las últimas décadas los brotes de infección hemorrágica por el virus Ébola han matados a varios cientos de personas en remotas áreas rurales de África central. Es la primera vez que la infección se ha presentado en un superpoblado centro urbano, situación que aumenta el peligro de que la epidemia se extienda de modo incontrolable.

La inquietud se extiende por Conakry sobre todo en los populosos y poco higiénicos mercados callejeros. La gente evita darse la mano, comer fuera de casa y otras formas de contacto social; y las farmacias de la capital están agotando sus existencias de antisépticos, mascarillas y guantes quirúrgicos. Trabajadores sanitarios acuden a los multitudinarios mercadillos de la capital previniendo, megáfono en mano, acerca de los riesgos de contraer la infección, y distribuyendo jabón clorado.

Senegal ha cerrado la frontera con Guinea Conakry. Así mismo se han declarado varios casos (2 de ellos confirmados) en Liberia (país fronterizo con Guinea Conakry). Sin embargo el foco de la epidemia se sitúa en áreas forestales remotas de Guinea Conakry, alrededor de las ciudades de Macenta y Guéckédou.

La infección por el virus Ébola es muy infrecuente pero su mortalidad es altísima (9 de cada 10 casos). Los brotes surgen cuando una persona (índice de la infección) se contagia por el consumo de carne de simios fallecidos también por la infección. Los simios se contagian al consumir frutos contaminados por la orina o heces de murciélagos; aunque, a veces la infección se transmite directamente desde los murciélagos al hombre, bien a través de frutos contaminados, o mediante el consumo de comida tradicional preparada con carne de estos mamíferos del Orden taxonómico Chiroptera (etimológicamente, “alas en las manos”). Una vez que una persona se infecta, el contagio es sencillo, a través de los fluidos corporales de enfermos.

La actual epidemia de Guinea Conakry ha adquirido más gravedad que el precedente más reciente, la epidemia que mató a 50 personas en Uganda en el año 2012. En el brote ugandés, también se presentaron casos en la capital del país, Kampala.

En algunos brotes previos, en regiones de África central y oriental, se registraron hasta 400 casos, según fuentes sanitarias fiables. El primer0 del que se tuvo noticia en Occidente se produjo en lo que entonces era Zaire (hoy República Democrática del Congo) entre los pigmeos de la inmensa selva, en el año 1976.

La muerte por fiebre hemorrágica Ébola es dolorosa, con fiebre elevada, cefalea, vómitos, diarrea y abundantes hemorragias, causa última de la elevada mortalidad asociada a la infección. No pocas veces se dan casos de contagio, y muerte, entre los sanitarios que asisten a los pacientes. Por ello quienes atienden a los enfermos han de vestir trajes especiales, añadiendo un esfuerzo suplementario, en regiones donde el calor y humedad ambientales pueden llegar a ser insoportables.

Los casos que se han producido hasta ahora se hallan ingresados en un área de aislamiento extremo en el principal hospital de Conakry. Todos los infectados de la capital derivan de cinco trabajadores sanitarios y ocho miembros de una familia. Esta circunstancia hace pensar que pueda evitarse la expansión de la infección. La Organización Mundial de la Salud está monitorizando en Guinea Conakry a 21 personas para “romper la cadena de transmisión”. Ante cualquier síntoma patognomónico de infección se les aísla en una sala a tal fin en el principal hospital de la ciudad.

Zaragoza, 3 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13. 50002 Zaragoza

Virus Ébola

publicado a la‎(s)‎ 1/4/2014 13:37 por lopeztricas Jose-Manuel

VIRUS ÉBOLA

Imagen de la izquierda: murciélago. Estos mamíferos del Orden taxonómico de los Chiroptera (etimológicamente: “alas en las manos”) son reservorios naturales, no solo del virus Ébola, sino de una multiplicidad de virus, algunos de ellos patogénicos para el hombre.

 

 

El pasado mes de marzo (2014) se han comunicado varias decenas de afectados en Guinea Conakry (la Guinea francófona) por el virus Ébola, causante de una fiebre hemorrágica con elevadísima mortalidad (aproximadamente 9 de cada 10 afectados). [Ébola es patronímico del río de la República Democrática del Congo, antiguo Zaire, tributario del río Congo, donde se localizaron los casos que otorgaron notoriedad internacional a esta terrible infección vírica, en el año 1976]. [Para más información sobre cómo infecta el virus las células, consultar Anexo I al final de este artículo].

La primera información procedente del Ministerio de Salud de Guinea Conakry daba cuenta de 59 fallecimientos por el brote infeccioso. Apenas unos días más tarde se informaba de más de 80 casos confirmados, incluyendo casos aislados (de momento) en la propia capital, Conakry.

Así mismo, la organización Médicos Sin Fronteras ha informado de personas con síntomas patognomónicos de la infección por el virus en países vecinos, Liberia y Sierra Leona.

Entre los fallecidos se hallan algunas de los sanitarios dedicados a la atención de los casos iniciales.

Muchos de los brotes de fiebre hemorrágica por el virus Ébola se notificaron en países centroafricanos a mediados de la década de 1970. El primero se produjo en lo que entonces era Zaire (hoy, República Democrática del Congo) y causó la muerte de 280 personas. El último se produjo en el año 2012 en el oeste de Uganda, matando a 50 personas.

La fiebre hemorrágica por el virus Ébola da lugar, como se infiere de su nombre, a hemorragias internas. Los brotes en humanos se inician entre los cazadores que consumen cadáveres de simios muertos como consecuencia de la infección por el virus, tras alimentarse con frutos contaminados por orina o heces de murciélagos, los reservorios del virus Ébola. Pero los propios humanos también se infectan a través del consumo directo de murciélagos. Una especie de sopa relativamente popular en los países del oeste de África se prepara con partes de estos animales. Una vez que una persona se infecta, sus propios fluidos corporales son contagiosos, transmitiéndose la infección con relativa facilidad, sobre todo por la ausencia de tecnología médica para aislar a los pacientes y proteger a quienes les asisten. Pero las precauciones que han de tomarse con los fallecidos por el virus Ébola chocan con determinadas tradiciones, como lavar los cadáveres con las manos antes de su enterramiento. Además el temor al contagio lleva a que muchas personas huyan de sus aldeas y ciudades, contribuyendo así a diseminar la infección.

En la actualidad no hay tratamiento para la infección por este virus, ni para otros (por ejemplo, virus Marburg) estrechamente relacionados. Las investigaciones que se iniciaron tras el brote entre los pigmeos del bosque tropical en el año 1976, quedaron relegadas tras el surgimiento del SIDA, a finales de la década de 1970, con su expansión pandémica durante la década de 1980.

Los países afectados o en riesgo de la expansión del virus Ébola se hallan entre los más pobres del mundo, no pudiendo asumir las costosas medidas de Salud Pública necesarias para controlar el brote infeccioso. Sirva como triste ejemplo que solo Sierra Leona puede llevar a cabo un análisis para la Fiebre Lassa, otra enfermedad tropical que  requiere medidas similares de contención a las del virus Ébola.

Pero la omnipresencia de estos Leviatán microscópicos no se limita al continente africano. En Bangladesh (Asia) se han producido infecciones por el virus Nipah al usar salvia de palmeras en las que han bebido, y probablemente orinado y defecado, los abundantes murciélagos que abundan en los palmerales. No siempre los recolectores de la salvia de las palmeras, protegen los tarros recolectores para impedir su contaminación por las excretas de los murciélagos. La muestras de sangre de la especie Rousettus leschenaultia (fotografía del comienzo del artículo) en Bangladesh reacciona con los anticuerpos contra el virus Ébola de la República Democrática del Congo. Los murciélagos no se desplazan demasiado lejos de su lugar de nacimiento. Se infiere que todos estos virus, y otros no mencionados, tienen un ancestro común que evolucionó mediante mutaciones adaptativas a lo largo de miles de años. Un virus relacionado con el que causa la actual epidemia en Guinea Conakry, denominado Ebola-Reston que no causa infecciones humanas conocidas, ha sido hallado en murciélagos frugívoros en Filipinas; y otro virus también relacionado con el virus Ébola, denominado en consecuencia “Ebola-like” (“parecido al Ébola”) ha sido encontrado en murciélagos insectívoros en España.

Se cree que el virus Ébola fue en un principio un virus de los gorilas, de manera similar a lo que sucedió con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (V.I.H.) causante del SIDA. Se transmitió a los humanos tras consumir gorilas muertos infectados. Sin embargo, se considera que los reservorios naturales son los murciélagos. Es fundamental no ignorar estos riesgos, con más razón en un mundo globalizado donde las personas y bienes, pero también los riesgos, ya no se circunscriben a determinas áreas geográficas y socioculturales.

ANEXO I: MECANISMO DE INFECCIÓN DEL VIRUS ÉBOLA

Chandran K, Sullivan NJ, Felbor U, Whelan SP y Cunningham JM, propusieron un mecanismo explicativo de la infección del virus Ébola que se esboza en el esquema.



El virus se une a la membrana celular, formándose un endosoma. Para que este proceso se lleve a cabo es necesario que se produzca la digestión enzimática de la glucoproteína-1 (GP1), la cual se halla unida mediante un puente de cistina (-S-S-) a la glucoproteína-2 (GP2). La acción secuencial de dos cisteína-proteasas endosómicas (catepsina-B y catepsina-L), que se activan dentro de un estrecho rango de pH, hidrolizan la GP1 hasta un péptido N-terminal de aproximadamente 18 quilodaltons. [1 dalton equivale a 1 unidad de masa atómica]. La acción otra vez de catepsina-B separa definitivamente la GP1, dejando solamente la GP-2 en la envoltura del virus. En estas circunstancias se desencadenan una serie de procesos moleculares que culminan con la liberación del ARN vírico, su retro-transcripción hasta ADN y la integración de éste en el ADN de la célula infectada que se convierte así en una factoría para la fabricación de nuevas partículas víricas (viriones), expandiéndose la infección de modo casi logarítmico.

 

 


Zaragoza, a 1 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Notas históricas sobre Guinea Conakry

publicado a la‎(s)‎ 1/4/2014 13:20 por lopeztricas Jose-Manuel

NOTAS HISTÓRICAS SOBRE GUINEA CONAKRY

El topónimo “guinea”, con el que se ha denominado a varios países tras su independencia, en dos casos de Francia (Guinea-Conakry, Guinea Bissau) y en otro de España (Guinea Ecuatorial), tiene un origen confuso. Es probable que derive del lenguaje de los bereberes; y que los colonos blancos lo utilizasen significando “algarabía”, “bronca” en relación con la expansiva manera de ser que tanto chocaba con la mentalidad puritana de los colonos; y según otros estudios lingüísticos se podía traducir por “incomprensible” haciendo referencia a lo indescifrable de su lenguaje para los occidentales que colonizaron estas regiones, secuestrando a muchos de sus habitantes para trabajar como esclavos con la aquiescencia de los jefes tribales.

Guinea Conakry logró su independencia de Francia en el año 1958 siendo su Primer Presidente el musulmán con ideología marxista Ahmed Sékou Touré (1922-1984). A pesar de su poco democrático modo de gobernar, fue reelegido en sucesivas elecciones hasta su muerte. Ahmed Sékou Touré ejerció trascendentes funciones durante la época de la Administración colonial francesa: fue alcalde de Conakry (capital del país) en el año 1955, parlamentario de la Asamblea Nacional Francesa (en París) al año siguiente (1956), Vicepresidente del gobierno colonial un año después (1957); y, tras la independencia (1958), Presidente del nuevo país.  Desde el año 1948 había sido había sido Secretario General de la Confederación General del Trabajo, una organización panafricana. Su ideología marxista le llevó a aceptar la ayuda (económica y militar) de la entonces Unión Soviética pero, años más tarde, retomaría las relaciones comerciales con Francia.

Tras el fallecimiento de Ahmed Sékou Touré se produjo un golpe de estado que situó en el poder a Lansana Condé quien se mantuvo en el poder hasta su muerte en el año 2008 tras sucesivas re-elecciones. Desde entonces se han ido sucediendo períodos de relativa estabilidad salpicados con esporádicos intentos de golpe de estado, el último, y fallido, en el año 2011. El actual Presidente, Alpha Condé se mantiene en el puesto desde el año 2010. Formalmente, Guinea Conakry (República de Guinea en su denominación oficial) es una república unicameral que se renueva electoralmente cada septenio.

Guinea Conakry tiene una extensión de 245.857 Km2, aproximadamente la mitad de España. Prácticamente el 60% del país es bosque tropical, poco más del 20% son pastos y praderas; y solo un 2% es utilizada con fines agrícolas. A pesar de que los sucesivos Presidentes se consideran musulmanes (que constituyen aproximadamente el 87% de la población), una parte significativa se manifiesta cristiana, conviviendo con creencias animistas.

El subsuelo de Guinea Conakry es rico en minerales, sobre todo bauxita (de donde se extrae el aluminio). Según algunas estimaciones el país contiene la cuarta parte de las reservas mundiales de este mineral.

Guinea Conakry limita con Guinea Bissau, Senegal y Mali (al norte), Costa de Marfil (al este), Liberia y Sierra Leona (al sur); y con el Océano Atlántico (al oeste), teniendo 320 quilómetros de costa.

El índice de analfabetismo se ha reducido progresivamente, pero continúa siendo muy elevado, superando el 60% de la población, cuya esperanza de vida está entre las más bajas del mundo, 49 años (promediando entre ambos sexos) según las estimaciones más recientes.

               

Zaragoza, a 1 de abril de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Romosozumab: potencial nuevo anticuerpo monoclonal contra la osteoporosis

publicado a la‎(s)‎ 21/3/2014 1:41 por lopeztricas Jose-Manuel

ROMOSOZUMAB

POSIBLE TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

La osteoporosis es una condición clínica caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura microscópica del hueso que aumenta su fragilidad y, en consecuencia, la posibilidad de fracturas.

Los fármacos que inhiben la remoción fisiológica del hueso superficial retrasan la progresión de la osteoporosis, pero no corrigen las deficiencias de la microestructura ósea. Por lo tanto, un fármaco óptimo contra la osteoporosis no solo debe frenar la resorción, sino estimular la formación de nuevo hueso, para restañar los déficits de la estructura ósea.

La esclerostina es una glucoproteína cuya síntesis está codificada por el
gen SOST. Esta glucoproteína se sintetiza en los osteocitos, que son osteoblastos que quedan embebidos en la matriz de hidroxiapatita del hueso. [El acrónimo SOST procede de apócope de la denominación en inglés de la proteína que codifica SclerOSTina].
as proteínas Wnt constituyen una familia de proteínas implicadas en el crecimiento, diferenciación y apoptosis celular. [Wnt, es la contracción de Wingless e Int, designación de los genes que codifican la síntesis de estas proteínas]. Estas proteínas juegan una trascendente función en el desarrollo y remodelación de la masa ósea. La activación de la ruta de señalización celular dependiente de las proteínas Wnt (más específicamente Wnt/β-catenina) tiene como resultado final un incremento de la masa ósea. Las proteínas activadas en esta vía de señalización celular ejercen varias acciones bioquímicas: (1º) estimulan la maduración de los osteoblastos; (2º) inhiben la apoptosis de los osteoblastos; y (3º) inhiben la apoptosis de los osteocitos (osteoblastos que quedan integrados en la matriz ósea, en las que se sintetiza la esclerostina, glucoproteína que inhibe la ruta de señaliación celular Wnt/β-catenina). La esclerostina actúa como un mecanismo de contraregulación frente a una excesiva activación de la ruta Wnt/β-catenina. Esta vía de señalización celular constituye pues una atractiva diana farmacológica para el desarrollo de fármacos contra la osteoporosis.

La esclerostina inhibe la ruta de señalización celular dependiente de las proteínas Wnt/β-catenina. Actuando de esta guisa, la esclerotina impide la proliferación de los osteoblastos (pre-osteoblastos ® osteoblastos) y su función, disminuyendo la formación de nuevo hueso. La expresión del gen SOST (que codifica la síntesis de esclerostina) se circunscribe al tejido esquelético, casi exclusivamente a la estirpe celular de los osteocitos. Así pues, la inhibición de la actividad de esta glucoproteína (esclerostina) es una estupenda estratagema para el tratamiento de la osteoporosis. Dado que esta proteína solo se sintetiza en el tejido esquelético no cabe prever efectos sistémicos inherentes a su mecanismo de acción.

Resumiendo:

*      La ruta de señalización celular dependiente de las proteínas Wnt es un mecanismo osteogénico ( formación ósea)

*      La esclerostina (proteína codificada por el gen SOST) actúa como frenando la actividad de la ruta de señalización celular Wnt.

*      Romosozumab es un anticuerpo monoclonal quimérico (humanizado) contra la esclerostina (formalmente el antígeno), eliminando el factor inhibidor de la ruta de señalización Wnt. El resultado final es un incremento neto de la masa ósea. Para más detalles, ver más adelante bajo el epígrafe “Valoración preliminar de Romosozumab”.

La masa ósea es el resultado de dos procesos contrapuestos: la síntesis de nuevo hueso, tarea que llevan a cabo los osteoblatos (osteoblastogénesis) y la remoción de hueso dependiente de los osteoclastos (osteoclastogénesis).

La mayoría de las mutaciones de los genes que codifican las proteínas denominadas genéricamente LRP5 (acrónimo de Lipoprotein Receptor Protein 5) se asocian con un síndrome caracterizado por osteoporosis y seudoglioma, que se manifiesta por una extremada fragilidad ósea. Pero las mutaciones que modifican los aminoácidos del extremo N-terminal de la LRP5 se asocian con elevada masa ósea. Estas mutaciones observadas en humanos tienen su correlato experimental en animales, con idénticos resultados. [Obsérvese en el equema que acompaña al texto que las proteínas Wnt deben asociarse al receptor LPR5 para que se inicie el conjunto de interacciones alostéricas que conducen a un incremento neto de la masa ósea].

El incremento de la fortaleza ósea derivado de una menor actividad de la esclerostina se ha puesto en evidencia al observar que las personas con una mutación genética que inhibe la actividad del gen SOST tienen huesos más fuertes y resistentes a las fracturas. Experimentos llevados a cabo en ratones con deleción del gen SOST incrementaban la masa ósea y la resistencia a los traumatismos.

Así mismo, estudios experimentales llevados a cabo en ratas con déficit estrogénico y monos hembra post-menopáusicas, han demostrado que la administración de anticuerpos anti-esclerostina restauraba la masa y fortaleza ósea a niveles incluso superiores a los de los grupos control (ratas con niveles normales de estrógenos y monos hembra pre-menopaúsicas).

Romosozumab (AMG785/CDP7851, Amgen y U.C.B Pharma) es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) dirigido contra la esclerostina (formalmente el antígeno). [El sufijo –mab, indica que se trata de un anticuerpo monoclonal, del inglés “monoclonal antibody”]. [Amgen, de Applied Molecular Genetics; U.C.B., de Union Chemie de la Belgique].

Un primer estudio fase I, mostró que inyecciones aisladas de Romosozumab estimulaban la osteogénesis, disminuían la resorción e incrementaban la densidad mineral del hueso.

Se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine un estudio clínico fase II en el que se ha evaluado la eficacia y seguridad de Romosozumab en mujeres post-menopáusicas con baja densidad mineral ósea confirmada mediante técnicas tomodensitométricas. 

VALORACIÓN PRELIMINAR DE ROMOSOZUMAB

Siguiendo la inyección de Romosozumab, los marcadores de actividad osteoblástica aumentaron de manera significativa transcurrida una semana, alcanzando el máximo incremento al cabo de un mes. Los marcadores de síntesis ósea (actividad osteoblástica) retornaron a sus valores normales entre 2 meses y 9 meses después, dependiendo de la dosis administrada y del parámetro usado como marcador de la actividad osteoblástica.

En el estudio clínico fase II que incluyó a 419 mujeres post-menopáusicas con baja densidad mineral ósea, la inyección subcutánea de Romosozumab (anticuerpo monoclonal quimérico) dirigido contra la glucoproteína esclerostina (antígeno), a intervalos de entre 1 y 3 meses, da lugar a:

*      ↑ de la síntesis ósea

*      Disminución de la remoción ósea

*      ↑ neto de la densidad mineral ósea

Las variaciones de los marcadores óseos están relacionadas directamente con la dosis administrada.

La mejora de la densidad mineral ósea lograda en los grupos control (tratados con Alendronato o Teriparatida) fue la esperada; e inferior a la conseguida al cabo de un trimestre tras la administración de 210mg de Romosozumab en inyección subcutánea.

Los efectos de Romosozumab sobre la remodelación (turnover) ósea reflejan un incremento rápido, significativo y transitorio de la actividad osteoblástica; y una disminución más sostenida de la resorción.

El patrón con el que se modifica la remodelación ósea tras la inyección de Romosozumab difiere de la observada con Bisfosfonatos y con “inhibidores del receptor ϗβ” en que los fármacos de estos grupos disminuyen los marcadores tanto de la síntesis como de remoción ósea, aun cuando el balance final sea favorable (ganancia neta de masa ósea).  La hormona paratiroidea (y su versión acortada Teriparatida) son un oxímoron farmacológico, incrementando tanto los marcadores de síntesis como los de remoción de la masa ósea.

Los efectos divergentes observados al comienzo del tratamienton con Romosozumab (↑ de la síntesis y disminución de la resorción) dan lugar a un balance positivo de la densidad mineral ósea.

Los marcadores circulantes de formación ósea se incrementan rápidamente siguiendo la administración de Romosozumab, pero retornan a sus valores normales a pesar de la administración continuada. Sin embargo, la disminución de resorción ósea es un efecto sostenido, al menos durante los 12 meses que duró el ensayo clínico fase II. El retorno a los valores basales de la actividad osteoblástica tras un incremento inicial se debe probablemente a los complejos, y todavía mal conocidos, mecanismos de contrarregulación en el mantenimiento de la integridad del esqueleto. Estos efectos no parecen estar relacionados con el desarrollo de anticuerpos contra Romosozumab.

La importancia de la glucoproteína esclerostina en la fución ósea se ha desentrañado a partir de la deficiencia del gen que codifica su síntesis (gen SOST).

Las personas homocigotas para este gen sufren un excesivo crecimiento de los huesos que da lugar a deformidad del esqueleto, que afecta principalmente al cráneo y a los huesos de la cara, con compresión de los nervios craneales VII (facial) y VIII (auditivo o vestíbulococlear). Esta genopatía se conoce como enfermedad de  van Buchem, y tiene elevada prevalencia entre los africaners, habitantes blancos de Sudáfrica, muy probablemente por la elevada endogamia de los grupos sociales aislados. El cuadro clínico de esclerostosis fue descrito por primera vez en el año 1955.

Las personas heterocigotas (portadoras de un alelo mutado y otro normal) tienen una mayor fortaleza de los huesos pero sin las consecuencias padecidas por los pacientes homocigotos. Esta observación induce a pensar que no se producirán complicaciones por la inhibición farmacológica de la actividad de la esclerostina en adultos durante un periodo de tiempo limitado. No obstante, siempre habrá que valorar la posibilidad de un crecimiento óseo durante los tratamientos prolongados (estudios fase IV, post-comercialización).

CONCLUSIONES PROVISIONALES

Romosozumab, administrado en inyección subcutána cada 1 ó 3 meses, durante un año (periodo de estudio), da lugar a incremento rápido pero transitorio de la síntesis ósea, inhibición más lenta pero mantenida de la resorción ósea; y un rápido y prolongado aumento de la densidad ósea mineral. El incremento de ese último parámetro (densidad mineral ósea) fue mayor con Romosozumab que con placebo, Aledronato (un bisfosfonato) o Teriparatida.

En la mejor de las situaciones posibles, no se prevé la comercialización de Romosozumab antes del final de la presente década, aproximadamente hacia el año 2020. Pero de los estudios estudios iniciales (fase I y fase II) cabe inferir que Romosozumab ampliará el armamentaria farmacológico de la osteoporosis.

Zaragoza, 21 de marzo de 2014

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza 

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