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Pam Ruth Henry, March of Dimes, y la vacuna contra la polio

publicado a la‎(s)‎ 15 oct. 2018 11:40 por Lopeztricas Jose-Manuel

PAMELA (PAM) RUTH HENRYMARCH OF DIMES, Y LA LUCHA CONTRA LA POLIO

La niña de la fotografía se llamaba Pam Henry. Contrajo polio (apócope de poliomielitis) en el año 1951, con tan solo 14 meses de edad. En aquella época el virus de la polio infectaba a millones de niños en todo el mundo, matando a muchos, e incapacitando de por vida a muchos más.

La primera vacuna contra la polio, desarrollada por Jonas Salk, se aprobó para su empleo generalizado en el año 1955.

La niña se vio impelida a usar muletas el resto de su vida, precisando una silla eléctrica durante sus últimos años. Sin embargo fue el rostro de la campaña de la organización altruista March of Dimes, denominada al principio «Fundación Nacional para la Parálisis Infantil». Esta organización, creada en el año 1938 por el entonces presidente de Estados Unidos Franklin D. Roosevelt, él mismo afectado de graves secuelas por la polio que padeció de joven, había financiado la investigación del grupo de trabajo dirigido por Jonas Salk.

Esa niña, famosa por aparecer en todos los posters de March of Dimes, más tarde Sra. Henry, falleció este año (2018), a los 68 años, en su hogar, Oklahoma City, donde trabajaba como periodista de TV.

Pam Henry comenzó siendo portada de la «Fundación de Parálisis Infantil» en su Oklahoma natal, pasando más tarde a ser la imagen en todo Estados Unidos de las campañas para recoger fondos con que financiar la investigación.

En un documental (The Last Poster Child: The Life of Pam Henry) del año 2015, Pam Henry contaba su historia vital. Su actitud positiva constituyó su principal estrategia, a la que contribuyeron sus padres ayudándola a no considerar su discapacidad como una aflicción injusta, ni a verse a sí misma como una víctima.

Pam Henry recorrió toda la nación siendo un ejemplo que ayudó a miles de afectados, y sus familias, a sobrellevar el infortunio.

A pesar de su discapacidad trabajó como reportera de TV sin importar su necesidad de usar muletas. Acudía sin complejos a transmitir accidentes, incendios o inundaciones, con sus muletas, mientras sostenía el micrófono entre los dientes. Su actitud y determinación la hicieron muy popular entre la audiencia televisiva.

Tras una década como reportera, en 1980 llegó a ser directora de noticias de la Oklahoma Educational Television Authority. Su discapacidad se agravó viéndose obligada a usar silla de ruedas eléctrica.

En el año 2001 sufrió un aneurisma cerebral. Dejó su puesto de responsabilidad, incorporándose al Oklahoma Journalism Hall of Fame.

Pamela (PamRuth Henry había nacido el 19 de agosto de 1950 en Ardmore, al sur de Oklahoma.

En numerosas entrevistas declaró que nunca se sintió marginada por su necesidad de usar muletas, ni siquiera durante su infancia y juventud, la etapa vital más problemática cuando se padece algún tipo de limitación física. Pam Henry estudió en la John Marshall High School de Oklahoma City en 1968. Más tarde se graduó en periodismo en la universidad de su ciudad.

En 1976 Pamela Ruth Henry contrajo matrimonio con David Boren, quien llegaría a ser senador demócrata. El matrimonio, que no tuvo descendencia, terminó en divorcio.

Pamela Ruth Henry siguió siendo un modelo para las personas con discapacidad tras dejar de ser la «niña de los posters»de March of Dimes. Esta organización, creada para financiar con aportaciones altruistas la investigación de una vacuna contra la polio, continúa vigente en la actualidad, focalizándose en la prevención de los nacimientos prematuros.

Zaragoza, a 15 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

50002 Zaragoza

Vacuna contra el papiloma vírico. Extensión del rango de edad.

publicado a la‎(s)‎ 13 oct. 2018 10:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

MODIFICACIÓN DEL RANGO DE EDAD DE USO DE GARDASIL® (VACUNA CONTRA PAPILOMA VÍRICO)

El viernes, 5 de octubre de 2018, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana amplió el rango de edad de prescripción de Gardasil-9® (vacuna contra los serotipos más usuales del papiloma vírico) a hombres y mujeres de entre 27 y 45 años.

La primera vacuna contra el papiloma vírico humano se desarrolló en laboratorios Merck, gracias a la convicción y tenacidad de Adel Mahmoud, a la sazón director de la división de vacunas de la multinacional farmacéutica. Adel Mahmoud falleció en junio de 2018, a los 76 años. En su haber está también el desarrollo de una vacuna contra el rotavirus, una infección con elevada mortandad infantil en países con bajos estándares de desarrollo.

Poco tiempo después, la multinacional británica GlaxoSmithKline Pharma desarrolló su propia vacuna contra los mismos serotipos de papiloma vírico, comercializada con el nombre registrado de Cervarix®.

Hasta ahora, la edad máxima para la utilización de Gardasil-9® era 26 años. [En España la situación no ha cambiado cuando se redacta este texto, octubre 2018].

La vacuna protege con los 9 serotipos (variantes genéticas) más comunes del virus del papiloma humano, causantes no solo de verrugas genitales internas y externas (condiloma acuminata), sino del desarrollo tardío de cánceres genitales (vulva, vagina, ano, pene); e incluso orofaríngeos como consecuencia del denominado «sexo oral»

La vinculación entre infección por el virus del papiloma humano y el desarrollo tardío de cánceres genitales (sobre todo vulva y cérvix) se estableció a mediados de la década de 1980, gracias a los trabajos de Harald zur Hausen, en la universidad de Heidelberg (entonces República Federal de Alemania). Harald zur Hausen fue galardonado por este hallazgo con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2008ex aequo Françoise Barré Sinoussi y Luc Montaigner, estos dos últimos por el aislamiento del virus que denominaron HTLV (Human Lymphothropic T cell Virus) más tarde denominado VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana).

La extensión del rango de edad para la prescripción de Gardasil-9® se fundamentó en un estudio clínico realizado en mujeres de entre 27 y 45 años. Los resultados del ensayo mostraron su efectividad en la prevención de infecciones por el virus del papiloma, en sus distintas expresiones clínicas, desde las verrugas genitales hasta las lesiones precancerosas o cancerosas.

La efectividad de la vacuna en hombres (que no participaron en el estudio) se infirió de los resultados observados en las mujeres que participaron en el ensayo clínico, así como del incremento de los niveles de anticuerpos en varones de entre 27 y 45 años.

Los efectos secundarios notificados con la vacuna incluyen dolor en el lugar de la inyección, inflamación, eritema localizado y cefaleas pasajeras.

La eficacia de la vacuna es máxima cuando se administra a jóvenes antes del inicio de su vida sexual, ya que cuando se ha producido el contagio con una cepa determinada la vacuna es ineficaz contra ese serotipo concreto.

La pauta de administración antes de iniciar la vida sexual es de dos dosis. Los adultos precisan tres dosis, administradas a lo largo de varios meses, para lograr una protección eficaz, pero limitada a los serotipos víricos de los que no se haya contagiado.

El CDC (acrónimo de Centers for Disease Control and Prevention) está estudiando la conveniencia de extender la edad de uso de la vacuna a mujeres y hombres de edades superiores a los 45 años.

Zaragoza a 13 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Premio Nobel de Medicina 2018

publicado a la‎(s)‎ 8 oct. 2018 9:46 por Lopeztricas Jose-Manuel

PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2018

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina ha reconocido los trabajos del norteamericano James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo. Ambos han establecido las bases teóricas que han hecho posible desarrollar una novedosa estrategia contra el cáncer que se encuadra dentro de la más global inmunoterapia. Los fármacos desarrollados a partir de esa base conceptual han logrado, aunque no siempre, respuestas espectaculares en pacientes con tumores en estadios terminales.

Implícito en el galardón está la perseverancia, tras décadas de infructuosos trabajos.

La inmunoterapia es un cambio de paradigma en el tratamiento de la enfermedad cancerosa, fundamentado hasta ahora, y aún ahora, en la radioterapia, la quimioterapia y la terapia hormonal.

Los medicamentos desarrollados pertenecen a los denominados «inhibidores de checkpoint»(técnicamente «inhibidores de PD1-ligando»). [PD es el acrónimo en inglés de Programmed Death]. Los primeros autorizados han sido Ipilimumab (Yervoy®), Nivolumab (Opdivo®) y Pembrolizumab (Keytruda®. Muchos otros se hallan en estadios avanzados de investigación.

Desde un punto de vista conceptual esta novedosa estrategia terapéutica consiste en reactivar el sistema inmune del paciente, que el cáncer mantiene inhibido.

Hasta ahora (octubre 2018) estos fármacos solo se han aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en pacientes refractarios a, o recidivantes, tras tratamientos convencionales.

Tasuku Honjo, en la actualidad (2018) de 76 años llevó a cabo sus trabajos referenciales en la universidad de Kioto, Japón, donde ejerce la docencia. Con anterioridad trabajó en las universidades de Osaka y Tokio, en su país natal; así como en los National Institutes of Health de Washington, Estados Unidos.

El otro galardonado con el Premio Nobel de Medicina de 2018, ha sido el norteamericano James Allison, quien en el año 2015 fue reconocido con el Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award, una de las modalidades de los premios que otorga la Fundación Albert & Mary Lasker. Estos galardones son conocidos como los «Nobel americanos», dado que 88 científicos meritados con estos premios han recibido más tarde un premio Nobel, en alguna de sus modalidades. En el grupo de trabajo de James Allison también participa activamente su esposa Padmanee Sharma, oncólogo de MD Anderson Center.

Los dos grupos de trabajo, el norteamericano y el japonés, descubrieron durante la década de 1990 un conjunto de proteínas expresadas por las células T (una de las dos estirpes fundamentales del sistema inmune) que actúan como «frenos» del sistema inmunitario. La inmunoterapia se fundamenta en bloquear la acción de estas proteínas inhibidoras«liberando» al sistema inmune para que se enfrente al tumor.

El grupo de trabajo de James Allison identificó un punto de control (habitualmente referido como checkpoint) denominado CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4).

CTLA-4 es una compleja glucoproteína que guarda una gran homología estructural (aproximadamente 75%) con CD28. CTLA-4 actúa como regulador negativo de la actividad de las células T. La inhibición farmacológica de esta proteína (CTLA-4) es una estrategia para activar la función inmunitaria de las células T.

El equipo japonés, dirigido por Tasuku Honjo, descubrió otro punto de control diferente (otro checkpoint), denominado PD-1.

PD-1, PDL-1 y PDL-2 son moléculas reguladoras negativas(inhibidoras) de la actividad de las células T, B y mieloides. La denominación (programmed death) deriva de las circunstancias en se aislaron y no tiene que ver con la muerte celular (apoptosis), circunstancia que suele inducir a error.

Partiendo de estos hallazgos se desarrollaron anticuerpos monoclonales contra estas proteínas de control, a las que se denominó de manera muy gráfica «inhibidores de checkpoint». El bloqueo de estas proteínas, «libera» a las células T para que ejerzan su actividad contra las células tumorales. De alguna manera es como «quitar el freno» al sistema inmunitario.

El primer fármaco que se diseñó, Ipilimumab, está dirigido contra el checkpoint CTLA-4 descubierto por el grupo de James Allison; mientras que los siguientes anticuerpos monoclonales inhiben el checkpoint PD-1, descubierto por el grupo de Tasuku Honjo.

El expresidente norteamericano James (Jimmy) Carter fue uno de los primeros pacientes tratados con inmunoterapia para su melanoma con metástasis cerebrales. Tras el tratamiento (2015) con Pembrolizumab (Keytruda®) su tumor parece haberse resuelto.

Un reciente estudio, publicado en agosto (2018) halló que la combinación de Lambrolizumab (Yervoy®) y Nivolumab(Opdivo®) incrementaba sustancialmente la supervivencia de pacientes con melanoma con metástasis cerebrales. La agresividad de estos tratamientos puede, en ocasiones, comprometer la vida de los pacientes. Los efectos adversos más graves incluyen inflamación pulmonar, intestinal y cardíaca, hipotiroidismo, y diabetes (debido a inflamación del páncreas). En algunos pacientes también se han notificado casos de artritis reumatoide.

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018 reconoce la investigación básica que llevó a descubrir estas proteínas de membrana de las células T. La posterior investigación clínica ha llevado a desarrollar anticuerpos monoclonales contra estas proteínas. El bloqueo de estas proteínas inhibidoras «libera el freno» impuesto por las células tumorales al sistema inmune del propio paciente.

Zaragoza, a 8 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Terapia celular contra el cáncer. Contratiempo.

publicado a la‎(s)‎ 5 oct. 2018 11:35 por Lopeztricas Jose-Manuel

TERAPIA CELULAR CONTRA EL CÁNCER. CONTRATIEMPO





Imagen (procesada para otorgarle coloración) obtenida con microscopio electrónico de barrido del ataque de una célula-T CAR (célula T modificada genéticamente) contra una célula leucémica. [CAR es el acrónimo de Chimeric Antigen Receptor]

[La tecnología de microscopía electrónica de barrido fue desarrollada por el sueco Kai M. SiegbahnFue galardonado con el Premio Nobel de Física en el año 1981, junto con Nicolaas Bloemberg ex aequo Arthur Leonard Schawlow, éstos dos últimos por su descubrimiento de la espectrocopía láser].








Un inesperado fallecimiento reciente ha representado un varapalo en la ola de entusiasmo que representa la terapia celular (una forma de inmunoterapia anticancerosa), sobre todo cuando la Fundación Nobel ha reconocido con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018 la investigación básica en que se ha fundamentado el desarrollo de las primeras inmunoterapias.

Conceptualmente, la terapia celular consiste en rediseñar un tipo de leucocitos (las células T, derivadas de los linfocitos T) habilitándolos para luchar contra las células neoplásicas. En cierta forma las células T actúan como verdaderos «fármacos» con capacidad de multiplicarse exponencialmente en el interior del organismo enfermo. Se han logrado espectaculares remisiones de cánceres en estadios avanzados. Un ejemplo fue el de Emily Whitehead en el año 2012, entonces una niña de 6 años afectada de un cáncer en fase terminal.

Este tipo de tratamientos conllevan riesgos importantes, incluso mortales. Los oncólogos y los pacientes son conscientes de hallarse ante una terapia de vanguardia, y consecuentes con los riesgos, algunos conocidos, otros ignorados.

Sin embargo, en una paciente la terapia parece haber sido contraproducente de una manera no vista con anterioridad.

La paciente, una joven de 20 años, sufría una variante de leucemia muy agresiva. El tratamiento de terapia celular alteró no solo las células T genéticamente modificadas, sino que también, inopinadamente, modificó los genes de «una» célula leucémica. Esta célula se tornó invisible a las células T programadas genéticamente contra el tumor. Partiendo de esta única célula el tumor resurgió y termino por causar la muerte de la paciente.

Este hallazgo, publicado en la revista Nature Medicine, avala una hipótesis asentada en la investigación sobre el cáncer: que una única célula maligna es suficiente para el desarrollo de un cáncer mortal.

Inicialmente la paciente tuvo una remisión total de su tumor. Sin embargo, esa única célula comenzó a multiplicarse de una manera exponencial dando lugar a un clon de miles de millones de células malignas genotípicamente idénticas causando una recaída del estado clínico de la paciente, que terminó falleciendo.

El tratamiento con células T-CAR se desarrolló conjuntamente entre la universidad de Pennsylvania, el Children’s Hospital de Philadelphia y la división biotecnológica Novartis AG. El tratamiento experimental se llevó a cabo en el contexto de un estudio clínico relativamente extenso.

El caso se considera excepcional, no habiéndose observado con terapias experimentales de otras compañías farmacéuticas.

Este caso es la antítesis de otro comunicado el pasado mes de mayo (2018) en el que una única célula T mutó espontáneamente y comenzó a multiplicarse de manera imparable, destruyendo el tumor de otro paciente.

La paciente sujeto del artículo, que terminó falleciendo, había sido diagnosticada de leucemia linfoblástica aguda. Fue tratada varias veces en el Children’s Hospital de Philadelphia, recayendo tras mejorías parciales después de diversos abordajes terapéuticos.

La paciente participaba en un estudio clínico que se inició en agosto de 2014.

Tras la recaída de la paciente, después del tratamiento con células T-CAR, los análisis mostraron que todas las células leucémicas se originaron a partir de una única célula leucémica mutada. Esta mutación permitió al clon formado a partir de ella soslayar el ataque por las células T-CAR modificadas genéticamente. Es el único caso descrito en el que una única célula leucémica muta causando una recaída mortal.

No obstante este contratiempo, la terapia celular (y otras formas de inmunoterapia) continúan siendo la mejor, y única, opción de tratamiento cuando los pacientes se han mostrado refractarios o han experimentado recidivas con otras alternativas farmacológicas (radioterapia, cirugía o quimioterapia).

Este hallazgo conduce a una aseveración apodíctica: la necesidad de individualizar los tratamientos, vigilando muy estrechamente la respuesta de cada enfermo. La terapia celular (al igual que otras formas de inmunoterapia) no puede, al menos de momento, estandarizarse, a semejanza de otros tratamientos «farmacológicos».

La terapia celular consiste en la exéresis de todas las células T del paciente, tratándolas ex vivo con un virus modificado que las «cargue genéticamente» para volverlas competentes frente al tumor. Las células T así modificadas se reinyectan en el paciente para que se enfrenten a las células tumorales.

Aun cuando se extreman las precauciones es casi imposible descartar que las células T aisladas no estén «contaminadas» con algunas células leucémicas. Tal vez ahí radique el problema que dio al traste, al menos en este caso, con el éxito inicial del tratamiento de la paciente.

La universidad de Pennsylvania vendió las regalías de su investigación, llevada a cabo por el grupo dirigido por Carl June,  a la multinacional suiza Novartis AG., que logró la aprobación del tratamiento por la Food and Drug Administration(FDA) en agosto de 2017, con el nombre de Kymriah® (Tisagenlecleucel), la primera terapia génica contra el cáncer. El coste del tratamiento es de $475,000.

Novartis eludió cualquier responsabilidad arguyendo que la manipulación de las células T se realizó en la universidad de Pennsylvania, no en sus centros de procesamiento. En cualquier caso el laboratorio, que tiene registrado Kymriah®, ha creado un registro interno para llevar a cabo un seguimiento de todos los pacientes tratados durante los siguientes 15 años.

Zaragoza, a 5 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Fluoración del agua de consumo, un debate irresuelto

publicado a la‎(s)‎ 3 oct. 2018 9:22 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 3 oct. 2018 11:59 ]

FLUORACIÓN DEL AGUA DE CONSUMO: UN DEBATE IRRESUELTO

Año 1901: un joven dentista, Frederick S. McKay, abrió su consulta en Colorado Spring, en aquella época poco más que un aislado asentamiento minero en las altiplanicies de las Montañas Rocosas de Estados Unidos. El odontólogo creyó acertar con su elección; casi todos sus habitantes tenían los dientes moteados de color marrón. La realidad contradijo sus expectativas. Suele suceder. Las dentaduras de los habitantes eran antiestéticas, pero muy resistentes al desarrollo de caries.

McKay tomó muestras de agua de varios lugares, enviándolas a un departamento de química, donde, mediante espectroscopía, una tecnología entonces recién descubierta, se determinó que el contenido en flúor era de 12 ppm (partes por millón, equivalente a miligramos por litro). Un sencillo estudio epidemiológico estableció de manera indubitada que la presencia de flúor era responsable del moteado ¡y dureza! de los dientes. [El desarrollo de la espectrocopía fue reconocido con el Premio Nobel de Física en 1981, en sus variantes espectroscopía láser (Nicolaas Bloemberg ex aequo Arthur Leonard Schawlow; y espectrocopía electrónica de alta resolución a Kai M. Siegbahn].

Aunque a comienzos de la década de 1930 la prensa ya mencionaba estas observaciones, en aquella época eran otros los problemas que acuciaban a la población. Estados Unidos estaba sumido en la Gran Depresión. Cuál si de pestes bíblicas se tratara, a ésta se añadirían una prolongada sequía y las tristemente  famosas Dust Bowls, las tormentas de polvo que empobrecieron las fértiles tierras de las Grandes Llanuras. Así pues, el flúor no era un asunto prioritario.

Fue preciso esperar al año 1943 para que el periódico The New York Times publicase un artículo el 15 de octubre, en el que hacía referencia a una conferencia de la Asociación Americana de Salud Pública. Al final del extenso artículo se escribía lo siguiente: los escolares que beben agua doméstica con cantidades tan exiguas de flúor como una parte por millón desarrollarán entre la mitad y la tercera parte de caries en relación con otros escolares que beben agua carente de flúor.

Al año siguiente se realizó un experimento en la ciudad de Nueva York: se añadió flúor (1 parte por millón) a los depósitos de agua que abastecían al barrio de Newburgh. Otro distrito, Kingston, con similares características en la distribución étnica y nivel de renta, se usó a modo de grupo placebo. Los resultados confirmaron los supuestos de los que se partía, esto es, que la presencia de mínimas cantidades de flúor en el agua de consumo mejoraba la salud dental de la población (disminuía la incidencia de caries).

En 1951, el Departamento de Salud (equivalente a nuestro Ministerio de Sanidad y Consumo) recomendó la fluoración de los sistemas de suministro de agua. Lejos de ser aceptada, la directriz generó un apasionado debate, todavía no resuelto.

Marzo de 1957: Robert Ferdinand Wagner, a la sazón alcalde de Nueva York se enfrentaba a una trascendental disyuntiva: decidir la adición de flúor a la red de abastecimiento de agua de la enorme y emblemática metrópoli. Eran los años de la Guerra Fría. Las posturas estaban enfrentadas entre quienes consideraban la adición de flúor un avance en los programas de Salud Pública, y aquellos que veían en la estrategia un complot de los comunistas. No olvidemos que el primer septenio de la década de 1950 el senador Joseph McCarthy desarrolló la famosa caza de brujas contra la infiltración del comunismo en distintos ámbitos de la vida social, cultural y administrativa estadounidense.

Además de las posiciones favorables y conspirativas, un tercer posicionamiento consideraba la medida un ultraje a la libertad, una forma de «medicación forzosa» de la población. Todavía estaba reciente la propuesta, nunca llevada a cabo, de Meprobamato un medicamento tranquilizante, entonces recién descubierto (1950), al agua de abastecimiento de Los Ángeles en California, en un intento de disminuir la criminalidad.

Robert Ferdinand Wagner, hijo de un inmigrante alemán, fue un alcalde emblemático de Nueva York durante doce años consecutivos (tres periodos legislativos) entre 1954 y 1965. Solo dos alcaldes le igualaron en permanencia en el cargo: el inmigrante italiano Fiorello H. La Guardia (que dio nombre a uno de los aeropuertos de la ciudad), y otro inmigrante alemán, Edward I. Koch.

Robert F. Wagner adquirió notoriedad por su encomiable labor social de integración de minorías y su dedicación a enriquecer culturalmente a las clases sociales menos favorecidas.

La fluoración del agua para consumo humano en Nueva York se postergaría, no obstante, hasta 1965.

Unos años antes, en 1956, el pediatra Benjamin Spock creó el Committee to Protect Our Children’s Teech (Comité para la protección de los dientes de nuestros niños). Uno de los miembros más famosos de este comité fue Luther Halsey Gulick, nacido en Japón en 1892. Había adquirido notoriedad trabajando en el Comité Brownlow, que tenía por objeto simplificar la burocracia durante la Administración de Franklin Delano Roosevelt dentro de New Deal.

Luther Halsey Gulick elaboró un sencillo folleto sobre las ventajas de la fluoración del agua para consumo, que vendía por 25 centavos de dólar. Además de concienciar a la población, trataba de evitar que la decisión acerca de la fluoración del agua de consumo se tomase mediante un referendo. Los contrarios a la fluoración hacían referencias imprecisas a supuestos informes secretos del Proyecto Manhattan sobre los riesgos carcinogénicos del flúor.

Fue justamente en 1965 cuando finalmente se decidió la fluoración de los depósitos de agua de la ciudad de Nueva York, el mismo año en que su famoso alcalde, Robert Ferdinand Wagner no fue reelegido.

A escala global, no existe un criterio general. Israel prohibió la fluoración del agua en 2014, contraviniendo la opinión de los pediatras. En Estados Unidos, tres de cada cuatro ciudadanos beben hoy día agua fluorada.

Sin embargo, continúa existiendo controversia. En el año 2010 se publicó The Case Against Fluoride, advirtiendo de los riesgos de la fluoración indiscriminada del agua potable.

Otros países donde se ha implantado la adición de flúor al agua de consumo son: Brasil, Colombia, Australia, Nueva Zelanda, Irlanda y, en menor extensión en el resto de Europa, excepto Noruega, Alemania e Italia. Así mismo la adición de flúor al agua potable también se realiza en la República Popular China y en algunos (pocos) países de África.

En España: durante la década de 1980 Andalucía llevó a cabo algunos ensayos que se abandonaron.

De manera rutinaria, en la actualidad la fluoración del agua de consumo solo se lleva a cabo en el País Vasco.

Los estudios epidemiológicos prospectivos son complejos por cuanto la propia variabilidad social crea un sesgo que puede desvirtuar los resultados. En lo que sí hay acuerdo es en la importancia del cuidado dental, garantía de salud y bienestar.

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13.

 50002 Zaragoza


Nucleosoma

publicado a la‎(s)‎ 28 sept. 2018 11:25 por Lopeztricas Jose-Manuel

NUCLEOSOMA

La regulación del genoma en los eucariotas es mucho más compleja que el de los procariotas. La bacteria (procariota) Escherichia coli alberga un único cromosoma circular con 4.600 pares de bases, que almacena la información para la síntesis de aproximadamente 2.000 proteínas. A título comparativo, uno de los organismos eucariotas más simples (Sacharomyces cerevisiae) contiene 16 cromosomas, con entre 200 y 2.220 pares de bases cada uno. En conjunto, el genoma de la levadura del pan (Sacharomyces cerevisiae) tiene 17.000 pares de bases, que codifican la síntesis de alrededor de 6.000 proteínas.

El genoma de una célula humana contiene 46 cromosomas (23 pares). El ADN de cada cromosoma consta entre  50.000 y 250.000 pares de bases. En conjunto, el genoma humano contiene aproximadamente 3 millones de pares de bases, organizados en unos 40.000 genes.

La regulación génica es compleja, no solo porque cada célula debe expresar determinados genes, y reprimir la expresiónde otros, sino porque en las células eucariotas, a diferencia de lo que sucede en las procariotas, los procesos de transcripción y traducción no están acoplados.

El ADN en las células eucariotas se halla asociado a proteínas denominadas histonas. El concepto de cromosoma abarca, pues, el ácido desoxirribonucleico (ADN) y las proteínas (histonas) a las que se halla unido. Las histonas representan prácticamente la mitad del tamaño del cromosoma. La cromatina es el conjunto de cromosomas de una célula.

Las histonas son proteínas con carga positiva neta, debido al elevado número de restos aminoácidos de arginina y lisina. Existen cinco clases de histonas: H2A, H2B, H3, H4 y H1. Las cuatro primeras (H2A, H2B, H3 y H4) se asocian por pares formando un octámero, mientras la histona H1 actúa de puente (linker) entre octámeros contiguos. Esta estructura fue desentrañada en el año 1974 por Roger D. Kornberg, Premio Nobel de Química en el año 2006 por sus estudios sobre las bases moleculares de la transcripción eucariotaEl conjunto de 146 pares de bases de ADN (200 según otros textos bioquímicos) y el octámero formado por 1 par de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 definen un nucleosoma. De este modo, la cromatina tiene el aspecto de un collar de cuentas. Cada cuenta del collar (nucleosoma) tiene un diámetro aproximado de 100Å (Å, de Amstrong equivalente a 10-10 metros). La histona restante (H1) actúa de puente (linker) entre nucleosomas contiguos.

Las 8 histonas forman a manera de una rampa superhelicoidal levógira con el ADN en rededor. Recuérdese que el ADN es una molécula con carga negativa neta, mientras las histonas tienen carga positiva. De este modo se consigue la estabilización eléctrica del nucleosoma.

El ADN forma una superhélice levógira a medida que se enrolla alrededor del perímetro del octámero de histonas (véase dibujo al comienzo del artículo). El ADN es una doble hélice enrollada sobre sí misma.

La importancia de las histonas se infiere de la conservación de sus secuencias de aminoácidos a lo largo de la evolución. Una de las funciones de los nucleosomas es el empaquetamiento del ADN en el minúsculo espacio disponible en el núcleo celular. Si se estira el ADN de un nuclesosoma, se desenrollará de manera incompleta, requisito imprescindible para la replicación y transcripción. La duplicación del ADN durante la mitosis tiene un mecanismo diferente.

En las levaduras (los organismos eucariotas más simples) la activación de los genes necesarios para la utilización de la galactosa como nutriente requiere la unión de una proteína denominada GAL4 que reconoce una secuencia específica del ADN. Este fragmento de ADN tiene dos secuencias 5’-CGG-3’ separadas por 11 pares de bases. En el genoma de la levadura existen aproximadamente 4.000 secuencias a las que podría engarzarse la proteína GAL4. De éstos, solo 10  regulan los genes necesarios para el metabolismo de la galactosa. ¿En qué secuencias, de las posibles, se une la proteína GAL4? Mediante una técnica denominada ChIP (Chromatin ImmunoPrecipitation) se descubrió que solo 10 de los 4.000 posibles sitios de unión, están ocupados por la proteína GAL4 cuando la levadura se mantiene en un medio rico en galactosa. Así, mientras en la cromatina de los procariotas todos los sitios de unión son accesibles, en las células eucariotas la estructura de la cromatina enmascara (protege) a determinadas secuencias, mientras deja libre acceso a otras idénticas.

Se infiere de éste, y otros experimentos, que la estructura de la cromatina de los genes activos e inactivos es diferente. Las histonas parecen ser responsables de estas diferencias.

Además, determinadas proteínas se unen a lugares específicos del ADN. Estos lugares se definen como intensificadores.

INTENSIFICADORES EN LA TRANSCRIPCIÓN

La función de los intensificadores (fragmentos de ADN) consiste en servir como lugares de unión a determinadas proteínas reguladoras. Un intensificador (fragmento de ADN) precisa de un regulador (una proteína) para su función, aun cuando miles de pares de bases separen a ambos.

Las propiedades de los intensificadores se han descifrado a partir de los estudios del intensificador que controla la isoforma muscular de la enzima creatina-quinasa. Existe un intensificador localizado entre los pares de bases 1.350 y 1.050 anteriores al lugar de iniciación del gen que codifica esta enzima.

En las células eucariotas cada factor de transcripción (reguladorintensificadorARN polimerasa, y otros) incorporan otras proteínas para formar grandes complejos que interaccionan con la maquinaria de transcripción. El resultado es la activación o represión de la expresión génica. A la participación de muchas proteínas se le denomina control combinatorio.

Recomendamos también la lectura de las siguientes páginas web 0dentro de www.info-farmacia.com:

         Histonas.

         Regulación genética de los esteroides.

Zaragoza a 287 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Estudio CLOVERS, análisis crítico

publicado a la‎(s)‎ 28 sept. 2018 8:42 por Lopeztricas Jose-Manuel

ESTUDIO «CLOVERS»: ANÁLISIS CRÍTICO

Frotis de sangre invadida de bacterias (azules) en un paciente con sepsis

Un ensayo clínico financiado por los National Institutes of Health de Estados Unidos, diseñado para confrontar dos opciones en el tratamiento de la sepsis, está siendo cuestionado desde diversos foros médicos. En opinión de los críticos, el estudio compromete la supervivencia de los participantes, pacientes gravemente enfermos.

Una carta dirigida a la Oficina Federal de Protección de la Investigación Humana escrita por el Public Citizen’s Health Research Group, una organización de defensa de los usuarios de la sanidad en Estados Unidos, compara el ensayo clínico, designado CLOVERS, con un «experimento con animales de laboratorio»CLOVERS es el acrónimo de Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in SepsisEn la carta se afirma que, «los pacientes son verdaderos conejillos de indias en un experimento que más parece de fisiología que de medicina clínica».

El estudio CLOVERS se inició en marzo de 2018. Está financiado por los National Institute of Health, y prevé involucrar a 2,320 pacientes de 44 hospitales de Estados Unidos.

Nathan I. Shapiro, profesor Medicina de Urgencia de la Harvard Medical School, y copresidente del comité de estudio declaró que la prioridad es la seguridad de los participantes, no precisamente personas sanas, sino pacientes con sepsis, una grave condición clínica que compromete la supervivencia, incluso con los mejores tratamientos disponibles.

La sepsis (apócope de septicemia) es consecuencia de la reacción orgánica a un grave proceso infeccioso. La evolución natural del proceso suele ser un fracaso multiorgánico De ahí que se refiera a veces como «shock séptico». El cuadro clínico es un oxímoron sintomatológico, con hipotermia o hipertermia, taquicardia o taquipnea, leucocitosis o leucopenia. En cualquier caso, hay una disminución de la perfusión sanguínea de órganos vitales, sobre todo el riñón. Hay estasis venosa, con la subsiguiente coagulación intravascular diseminada. Los pacientes refieren confusión o somnolencia, y un profundo malestar concordante con su grave estado clínico. La mortalidad supera el 30% incluso en las Unidades de Cuidados Intensivos.

Existe una asociación filantrópica (Sepsis Alliance) para orientar a los posibles pacientes, a fin de que no demoren la asistencia a un centro médico especializado cuando sufran una sintomatología que induzca a pensar que se están desarrollando un cuadro séptico.

El estudio CLOVERS compara dos protocolos de actuación ante un cuadro clínico de sepsis. Obviamente no existe grupo placebo. Se establecen dos grupos de estudio; en uno se da preferencia a la fluidoterapia frente a los medicamentos vasopresores (adrenalina, noradrenalina o dopamina), mientras en el otro se da preeminencia al tratamiento vasopresorfrente a la fluidoterapia.

La duración del estudio es de solo 24 horas. Sin embargo, estas pocas horas son vitales para la supervivencia de los pacientes.

En la actualidad, los protocolos de actuación ante un cuadro de sepsis incluyen un aumento de la presión arterial mediante la infusión de soluciones intravenosas de cristaloides, al objeto de recuperar y mantener la volemia, administrando medicamentos vasopresores (adrenalina, noradrenalina o dopamina) si el paciente no responde a la fluidoterapia del modo esperado. Sin embargo, otros protocolos clínicos recomiendan la administración de medicamentos vasopresores desde el comienzo del tratamiento. Esta cuestión acerca de la prioridad de fluidoterapia o medicamentos vasopresores es lo que trata de dirimir el estudio CLOVERS.

Ante un cuadro clínico de sepsis, es necesaria una intervención médica urgente y prudente. De sólito, se instaura fluidoterapia, individualizando el volumen administrado en función de la respuesta del paciente. Se suele postergar la administración de medicación vasopresora (adrenalina, noradrenalina y dopamina) debido a sus efectos secundarios.

[Lectura recomendada sobre los efectos adversos de los vasopresores: [Recomiendo la lectura del siguiente trabajo: Aronson JK. “Where name and image meet”. BMJ 2000; 320(7233): 06-9].

En los participantes en el ensayo CLOVERS, el tratamiento se protocoliza: un grupo se trata con fluidoterapia intensiva sin vasopresores, y el otro grupo con vasopresores y una fluidoterapia restrictiva.

La crítica al estudio es que se lleva a cabo en pacientes clínicamente muy graves, y cualquier actuación, por acción u omisión, puede derivar en la muerte del enfermo.

Por otra parte, no existe convencimiento de que los pacientes o sus allegados comprendan las características del estudio clínico y los riesgos asociados.

El objetivo del estudio es dirimir cuál es el mejor tratamiento, ya que éste varía en distintos hospitales. Ello solo será factible si se compara la mortalidad en los dos brazos del estudio. Siempre existirá la duda acerca de si se ha procedido del modo correcto en estas situaciones críticas.

Una dificultad añadida es que la mortalidad por sepsis varía en cada hospital, en función de los protocolos de tratamiento establecidos de manera habitual. El estudio CLOVERS debería ayudar a unificar guías clínicas de intervención en pacientes con sepsis.

Cada uno de los dos protocolos de actuación (aplicado a cada brazo del estudio) fue elaborado por un comité independiente con revisión «por pares» (peer review), y aprobado por una junta creada a tal fin con objeto de no vulnerar los derechos de los pacientes.se

El estudio CLOVERS se puede valorar desde dos puntos de vista, en cierta forma antagónicos: de un lado quienes consideran importante establecer protocolos de actuación (guías clínicas) unificadas, y, de otra parte, quienes solo ven la intención de modificar modus operandi bien establecidos. Es otra versión del irresuelto debate entre la medicina basada en la evidencia frente a la medicina empírica.

Más allá de disquisiciones conceptuales, el estudio CLOVERS intenta dirimir algo más prosaico: cuándo y cómo administrar los medicamentos vasopresores en enfermos de sepsis con shock hipovolémico.

Zaragoza, a 28 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

Zaragoza

Shingrix (vacuna contra el herpes zóster). Problemas internacionales de suministro por la elevad demanda.

publicado a la‎(s)‎ 26 sept. 2018 9:57 por Lopeztricas Jose-Manuel

SHINGRIX®: PROBLEMAS DE SUMINISTRO POR LA ELEVADA DEMANDA

Shingrix®, la vacuna contra el herpes zóster, autorizada por la Food and Drug Administration norteamericana en octubre de 2017, y la European Medicines Agency el 23 de marzo de 2018, siguiendo el informe favorable del Committee for Medicinal Products for Human Uses (CHMP) en base a una resolución del 26 de enero de 2018, ha superado las previsiones del fabricante, GlaxoSmithKline Pharma, dando lugar a problemas de suministro para satisfacer la demanda.

Shingrix® está especialmente indicada en personas mayores de 50 años, el grupo de edad más susceptible de padecer herpes zóster. En base a diversos estudios epidemiológicos, una de cada tres personas lo padecerá en alguna etapa de sus vidas, en ocasiones de manera recidivante.

El herpes zóster es una inflamación muy dolorosa y debilitante de las raíces nerviosas que se manifiesta como una erupción dérmica con ampollas que siguen el trazado de los nervios afectados. Está causado por el mismo virus que el de la varicela durante la infancia(varicela zóster). Una vez superada la infección infantil, el virus no desaparece, sino que permanece acantonado y latente hasta que, décadas más tarde, se reactiva tras un deterioro del estatus inmunológico, bien por la edad avanzada, o debido a una enfermedad o un tratamiento farmacológico inmunosupresor. [Recordemos que la vacuna contra la varicela infantil se comercializa como Varivax®].

Diversos estudios han mostrado que dos inyecciones de Shingrix® espaciadas de dos a seis meses, son efectivas en más del 90% de las personas para prevenir la erupción cutánea; siendo su efectividad de casi el 90% en la profilaxis de las complicaciones nerviosas (neuropatías), a veces permanentes. Shingrix® se formula mediante la reconstitución de un vial liofilizado (ver imagen que acompaña al artículo) que contiene glucoproteína E (IgE, que constituye el antígeno) del virus varicela zóster, asociado a un adyuvante (AS01B). El vial reconstituido es una solución opalescente, incolora o con ligera tonalidad marrón pálida. Antes de la inyección (exclusivamente por vía intramuscular en el músculo deltoides) hay que examinar la posible turbiedad, evitando la administración si la solución no es límpida.

La vacuna para prevenir el herpes zóster actualmente comercializada, Zostavax®, tiene una eficacia aproximada del 50%, muy inferior a la nueva vacuna, Shingrix®. [El nombre registrado hace referencia a la denominación vulgar de herpes zóster en inglés, shingles].

Existe un portal de internet (www.Shingrix.com) donde se informa de las farmacias norteamericanas en que se puede adquirir dicha vacuna.

La situación con Shingrix® remeda a la vivida en España con la vacuna contra el meningococo B, Bexsero®, también fabricada por GlaxoSmithKline Pharma. Muchos pacientes que consiguen la primera dosis de Shingrix® tienen serios problemas para conseguir la dosis «de refuerzo» que ha de inyectarse al cabo de entre 2 y 6 meses. Si se supera el plazo máximo recomendado para la segunda dosis (6 meses), no se invalida el efecto de la primera dosis. Aun fuera de plazo, es suficiente la administración de dos dosis (la dosis inicial y la dosis «de refuerzo»).

El estudio en que se basó la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana para la autorización de la vacuna fue el Cost Effectiveness of the Adjuvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Older Adults, publicado en la revista médica Journal of the American Medical Association (JAMA)

Zaragoza, a 26 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Histonas

publicado a la‎(s)‎ 25 sept. 2018 10:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

HISTONAS

Es imposible saber cuántas células hay en un hombre promedio (170 cm de altura y 70 Kg de peso). ¿30.000 millones? En cualquier caso, una cifra difícilmente imaginable. La mayoría de estas «células»son hematíes (glóbulos rojos) que no se deben considerar como tales sensu stricto, al carecer de núcleo. En las demás células, el núcleo contiene 46 cromosomas (23 cromosomas duplicados). Cada cromosoma está formado por una hebra de ADN asociada a proteínas (histonas). Si cada hebra de ADN se «estirase» por completo, ocuparía aproximadamente 1 metro de longitud Sin embargo, las hebras de ADN se mantienen constreñidas en el minúsculo espacio del núcleo celular, ocupando la mil millonésima parte su la longitud si estuviera «estirada».

Este extraordinario empaquetamiento del ADN (ácido desoxirribonucleico) corresponde a las histonas, una familia de cinco clases de proteínas que se asocian al ADN y lo condensan optimizando el escaso espacio disponible. Cuando se descubrieron las histonas, nadie vio en ellas otra función que la de eficaces «empaquetadoras» del ácido desoxirribonucleico.

Con el paso de los años, los científicos han demostrado que las histonas tienen otras funciones más allá de condensar el ADN. Brillantes investigaciones publicadas en diversas revistas (CellScienceJournal of Biological Chemistry, y otras) han descubierto que las histonas se hallan involucradas en la activación y desactivación controlada de las moléculas de ADN (soporte químico de los genes)

La secuencia de aminoácidos de las histonas se ha conservado relativamente invariante a lo largo de la evolución. Ello es indicativo de que su función va más allá que la de simples «bobinas» con carga positiva neta alrededor de las que se enrollan las moléculas de ADN (moléculas con carga negativa neta).

El ADN tiene secuencias codificadoras (aquellas que se transcriben en ARN mensajero, que constituye el molde para la construcción de proteínas en los ribosomas); pero también secuencias promotoras y secuencias reguladoras. La activación de la secuencia promotora pone en marcha el mecanismo de transcripción; mientras la secuencia reguladora determina el número de copias del gen codificador que se han de transcribir.

Las histonas parecen ser críticas para mantener los genes desactivados, un proceso que no es meramente pasivo (ausencia de activación) De lo contrario tendría lugar, aunque a una escala basal, la expresión de genes que debieran permanecer reprimidos. Es bien sabido que la expresión descontrolada de genes es letal para la célula.

Tan importante como la expresión génica (transcripción de ADN hasta ARN, y su ulterior traducción a proteínas) es la regulación del proceso, esto es, cuándo se deben activar o permanecer reprimidos determinados genes.

La disfunción de las histonas puede jugar un trascendente papel en el cáncer. Las histonas no pueden ser ajenas al descontrol de la replicación génica que subyace en los procesos neoplásicos. Un medicamento, Vorinostat, un inhibidor de la actividad enzimática histona-desacetilasa, está autorizado para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Se está evaluando la extensión de sus indicaciones al mieloma múltiple y el mesotelioma.

El hecho de que se considerase a las histonas proteínas inertes de empaquetamiento del ADN nuclear procede de un experimento reduccionista en el que se expuso ADN desnudo (no asociado a histonas) a extractos celulares que contenían proteínas reguladoras seleccionadas (no confundir proteínas reguladoras con secuencias de pares de bases de nucleótidos reguladoras de la transcripción génica). Como el ADN se transcribió, sin la presencia de histonas, se infirió que su presencia o ausencia era indiferente para la transcripción génica. Esto creo un prejuicio. Y ya se sabe cuánto cuesta desmontar un prejuicio, sobre todo en el ámbito científico.

El enfoque reduccionista (en este caso, estudiar el ADN libre de histonas) es útil para pergeñar un cuadro general de los mecanismos que subyacen en la expresión génica. Sin embargo, la realidad es mucho más compleja. Las histonas no eran meros «figurantes», sino «actores de reparto», sin los que la función génica no sería posible.

Los cinco tipos de histonas se designan como H1, H2A, H2B, H3 y H4. Las «bobinas» donde se enrolla el ADN son octámeros formados por dos histonas de cada una de los siguientes tipos: H4, H3, H2A y H2B. Una hebra de 146 nucleótidos da dos vueltas casi enteras alrededor del octámero. Todo el conjunto se denomina nucleosoma.  En la mayoría de las células eucariotas el ADN queda aún más fijado por medio de la histona H1 (no representada en la figura). Esta histona (H1) actúa como puente (linker) entre dos nucleosomas contiguos. Diversos experimentos han demostrado que la histona H1 no es necesaria para la formación de nucleosomas estables. Para que el ADN se haga accesible a la maquinaria de transcripción (conjunto de enzimas lideradas por la ARN-polimerasa) ha de desenrollarse parcialmente (alrededor de 10mcm).

No se sabe por qué en algunos lugares la histona es fácilmente desplazada por los «factores de transcripción», mientras en otras posiciones histona y ADN están firmemente asociados, y lo más que consiguen los «factores de transcripción» es desplazar ligeramente a la histona de su ubicación. Esta última situación parece subyacer en una patología habitual de los pueblos mediterráneos que antaño les protegía frente a la infección por el parásito de la malaria. Se trata de la talasemia-β, una condición clínica que altera la forma de los hematíes dificultando la invasión por los plasmodios (las formas hemáticas del paludismo). La anemia de los afectados no deriva de un defecto del gen que codifica la hemoglobina, sino de la incapacidad del gen de desligarse de la histona a la que se halla asociado para que pueda transcribirse.

Las histonas, largo tiempo relegadas como simples «bobinas» alrededor de las que se enrollaba el ADN en el núcleo celular, han demostrado ser trascendentes en la regulación génica.

Zaragoza, a 25 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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Treatment for Lowering the Risk of Heart Attacks

publicado a la‎(s)‎ 24 sept. 2018 9:03 por Lopeztricas Jose-Manuel

TREATMENT FOR LOWERING THE RISK OF HEART ATTACKS

Those who have suffered a heart attack or stroke, and those who are known to be at a high risk of doing so, have adopted a way of life, including moderate aerobic exercises, a regular control of their blood pressure, and a daily intake of a drug from the statin group ("inhibitors of the enzyme hydroxy-methyl-glutaryl ~ CoA-reductase").

A new study, (1) published online, confirms the efficacy of a drug belonging to a new pharmacological type of drugs, “PCSK9 inhibitors". This is the monoclonal antibody Evolocumab, marketed by Amgen under trade-mark of Repatha®. [PCSK9 is the acronym of Protein Convertase Subtilisin Kexin type 9. This enzyme encode by a gene included in chromosome 1. PCSK9 is associated with increased risk of coronary artery disease].

In 2015, the US Food and Drug Administration (FDA) approved (2) the first drug from this new pharmacological group (3)which dramatically reduces the concentration of "LDL-Cholesterol" in the blood to up to 60mg/dl (60mg%), and even lower in some patients.

As is so often the case, this type of drug was discovered by serendipity (4).

The introduction of these drugs has led the pharmaceutical community to think that heart disease could become a minor health problem if we consider that this is currently the fourth most common cause of death in developed countries.

The annual treatment with these drugs costs around $ 14,000.

It may seem obvious that reducing levels of "LDL-Cholesterol" in the blood will decrease the risk of heart disease, but “PCSK9 inhibitors” may have unpredictable long-term’ side effects, although few were observed during clinical trials.

A clinical study of Evolocumab (Repatha®) was presented at the American Symposium of Cardiology in 2017 during which concentrations of LDL-Cholesterol decreased from 90mg% to 30mg%. Only a relatively short time ago, such reductions were considered unattainable. [Note that all study participants were statin users, and had already suffered an adverse cardiovascular event. These patients were classified as "high risk"]. This set of conditions was the required criterion for inclusion in the clinical trial.

The study concluded that when the new drug (Evolocumab) and statin are administered simultaneously, the risk of a heart attack or stroke decreases by approximately 15%. Another interpretation derived from the statistical treatment of the results of the trial is that 70 patients need to be treated with Evolocumab for 1 year in order to avoid a just one cardiovascular event. Extrapolating the results, it can be inferred that after five years of treatment, one cardiovascular attack would be avoided treating only 17 patients.

Not wanting to be too glowing, it could be stated that this drug (together with another, already authorized by the same pharmacological group, Arilocumab - Praluent®) has, so far, exceeded the most optimistic expectations. Some people think that availing oneself this new pharmacological group (“PCSK9 inhibitors"), in the future heart disease would no longer be the serious health problem that it is today.

One question that many patients and prescribers ask themselves is whether these drugs should be added to an already established treatment regime. It seems evident that the answer is affirmative when considering patients classified as "high risk", emphasising among those suffering from "idiopathic familial hypercholesterolemia".

Many insurance companies and health resource managers question whether these drugs have any real intrinsic value, especially since the prevention of cardiovascular morbidity and mortality is adequately counteracted with current medication along with changes in lifestyle. Not only this, but some patients may be even tempted to abandon vital hygiene (exercise, proper nutrition, suppression of smoking), entrusting the drug to “completely” protect them from cardiovascular disease. Many insurance companies wish to limit the prescription of "PCSK9 inhibitors" to patients with more complex clinical conditions, and high-risk factors, such as those affected by "idiopathic familial hypercholesterolemia". However, today, this debate is purely speculative.

A problem yet to be solved is the short duration of the clinical study (2.2 years) with a cost to the manufacturer (the sponsor of the trial) of 2 billion dollars. The duration of the study is considered too short to detect potential, but infrequent, side effects. During the clinical trial, no memory loss or diabetes were reported (as have been “observed” in some forums which have dubious conflicts of interest).

There are those who propose the addition of Ezetimibe (5) (Zetia®) in order to surpass the maximum effect achieved with statins administered at maximum doses. This leads to greater decreases in LDL-cholesterol, although not as marked as those achieved when Evolocumab was prescribed.

The studies have been carried out on "high risk" patients. If “low risk” patients were included, evidence for an improvement in the patients’ clinical condition would probably have only a minor statistical significance.

Other problems derive from patients with adverse effects when treated with statins (6): many physicians may be tempted to replace the prescription of statins in favour of "PCSK9 inhibitors", instead of the normal procedure of trying another drug from the statin group. This clinical scenario (initiation of treatment with a "PCSK9 inhibitors" for "intolerance" to a statin) has not been studied.

If the "PCSK9 inhibitors" were reasonably priced, they would probably supplant the statins within a relatively short time. The exorbitant cost of this treatment will finally determine the degree of its implementation in cardiovascular therapeutics, either in conjunction with, or as a substitute for statins.

Bibliography:

1.-  Sabatine M., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New Engl J Med 2017; March 17. Published online: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664#t=articleTop

2.- López Tricas, JM. Autorización de Repatha® (evolocumab). In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/autorizacion-de-repatha-evolocumabEn: www.info-farmacia.com. Consult: Mars 2017.

3.- López Tricas, JM, Álvarez de Toledo Bayarte, A. Evolocumab and Arilocumab (PCSK9 Inhibitors) preliminary results. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(3): 147-148.

4.- López Tricas, JM., Álvarez de Toledo Bayarte, A. Buscando (y encontrando) una aguja en un pajar. BIFAR (Boletín Informativo Farmacia Aragonesa) 2014; 118:28-30.

5.- López Tricas, JM. Ezetimibe, In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/ezetimibe-informe-tecnico. En: www.info-farmacia.com. Consult: Mars 2017.

6.- Brown WV. Safety of Statins. Curr Opin Lipidol 2008; 19(6): 558-62.

Zaragoza (Spain), September 2018

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacy

Zaragoza (Spain)

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