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Terapia genómica "a la medida"

publicado a la‎(s)‎ 16 oct. 2019 10:39 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 17 oct. 2019 7:57 ]

TERAPIA GENÓMICA «A LA MEDIDA»

Dentro de la medicina genómica individualizada se ha diseñado un medicamento (1) «a la medida» de un solo paciente, lo que tiene importantes implicaciones reguladoras y éticas.

El fármaco se denomina Milasen®, nombre de pila de la paciente a la que va destinado, Mila Makovec, una niña de 8 años (en 2019) que vive en Longmont, Colorado, Estados Unidos.

La paciente sufre una enfermedad neurológica de rápida y fatal progresión, que debutó cuando tenía 3 años de edad. En el lustro transcurrido pasó de ser una niña ágil y habladora a otra ciega, incapaz de caminar, incluso sostener su cabeza, que precisaba sonda para su alimentación debido a la disfagia, afectada también de una importante disartria; y que experimentaba hasta 30 crisis convulsivas diarias, algunas de hasta dos minutos de duración. El diagnóstico fue: enfermedad de Batten (2) una genopatía recesiva del gen MFSD8 (Major Facilitator Superfamily Domain-containing protein-8). [La condición recesiva determina que, a priori, solo quienes son portadores de los dos alelos mutados del gen sufran la enfermedad]. El diagnóstico confirmativo se realizó en diciembre de 2016.

No hay datos muy verificables acerca de la prevalencia de la enfermedad de Batten, estimándose entre 2 y 4 niños de cada 100.000 nacimientos vivos.

La enfermedad de Batten pertenece al grupo de las lipofuscinosis ceroides neuronales (CLN), un grupo de enfermedades en el que las células son incapaces de reciclar determinadas moléculas. Este proceso se lleva a cabo en los lisosomas, verdaderas fábricas de desguace subcelulares. Entre otras muchas moléculas, los lípidos también se degradan en los lisosomas. En la enfermedad de Batten, los genes mutados no codifican la síntesis de las proteínas necesarias para el correcto funcionamiento de los lisosomas.

La enfermedad de Batten se clasifica en distintos subtipos en función del gen mutado. El resultado es, en todos los casos, la acumulación de desechos moleculares, entre ellos la lipofuscina (resultado de la degradación defectuosa de los lípidos).

En el año 2017, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó un tratamiento de reemplazo enzimático para la genopatía designada CLN2 (causada por la deficiencia de la enzima tripeptidil-peptidasa-1) La terapia de reemplazo, denominada Cerliponasa-α (3) (Brineura®), aprobada también por la Agencia Europea del Medicamento, enlentece la progresión de la enfermedad. No existen tratamientos para otras genopatías de tipo CLN (acrónimo en inglés de: Ceroid Lipofuscinosis Neuronal).

Los tratamientos adicionales se dirigen a controlar, hasta donde sea posible, la sintomatología que va surgiendo (seudoparkinsonismo, depresión, espasticidad, y otros síntomas). En este tipo de patologías son prioritarios los grupos de ayuda a pacientes y familiares.

La genopatía que causa la enfermedad de Batten (una de las lipofuscinosis ceroides neuronales) se transmite en forma autosómica recesiva. Así, los heterocigotos actúan como portadores, generalmente asintomáticos, que, además, suelen desconocer su condición; mientras los homocigotos desarrollan la enfermedad.

En el caso de Mila [Makovec] la niña para la que se ha diseñado el tratamiento genómico individualizado solo tenía uno los alelos mutados; la otra copia del gen parecía ser normal, hecho que se presumiría suficiente para que no hubiese desarrollado la enfermedad.

El grupo de trabajo dirigido por Timothy Yu, del Boston Children’s Hospital, en Massachusetts, Estados Unidos, hallaron que el problema con el alelo no mutado radicaba en un pequeño fragmento de ADN extraño que había codificado una proteína que resultó ser trascendente.

Los investigadores se propusieron sintetizar un oligonucleótido de ARN que bloqueara el ADN extraño. El proyecto, técnicamente ambicioso y económicamente costoso, era la única solución posible. Un antecedente de comercialización de un oligonucleótido antisentido fue el Nusinersen (4)  (Spinraza®) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Se ha desarrollado una reciente terapia génica para la atrofia muscular espinal: Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xial), una terapia polémica por el elevado precio de la única perfusión intravenosa, de más de 2 millones de dólares.

A este fin la madre de la niña creó la Mila’s Miracle Foundation con una especie de crowdfunding (GoFundMe) con el que consiguió recaudar tres millones de dólares. Todo lo recaudado se destinó al proyecto de investigación.

El grupo de trabajo de Timothy Yu desarrolló el ARN de interferencia (oligonucleótido anti-sentido) específico. Tras la administración intratecal experimental en roedores, solicitó autorización a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para su empleo en la paciente. En enero de 2018 recibió la aprobación; y el 31 de marzo [2018] se le administró la primea dosis mediante punción lumbar. Al cabo de un mes la mejoría fue evidente, sobre todo en la disminución de número y duración de las crisis convulsivas diarias. Transcurridos varios meses de tratamiento, mediante la inyección mensual en el líquido raquídeo lumbar, el número de crisis convulsivas se redujo de las alrededor de 30 previas al tratamiento a entre 1 y 6 diarias, de menos de un minuto de duración cada una de ellas. Además, la niña puede ingerir una dieta blanda sin necesidad de sonda nasogástrica. Aun cuando todavía no logra deambular, sí que se mantiene erguida con ayuda, un progreso notable desde su situación previa al tratamiento. Por el contrario su disartria se ha agravado.

Milasen® se puede considerar el primer fármaco para un único paciente, dado que las terapias CAR-T (5) contra el cáncer, aunque individualizadas, no se consideran medicamentos sensu stricto.

Rachel Sher, a la sazón vicepresidenta de asuntos regulatorios y gubernamentales de la National Organization for Rare Disorders, dependiente de la FDA declaró que, en la actualidad, existen más de 7.000 enfermedades raras; y más del 90% carecen de cualesquiera opción terapéutica.

Existen dos aspectos a tener en cuenta: incluso en Estados Unidos no existe la infraestructura para diseñar medicinas individualizadas a la escala requerida; y, los problemas de financiación parecen insalvables, tanto para el gobierno federal como para las compañías aseguradoras o la industria farmacéutica. El elevadísimo coste de estos medicamentos personalizados debería ser asumido por las familias o por fundaciones; y esto excluiría a la mayor parte de la población.

En el caso de esta niña, el dinero se recaudó a través de una fundación creada por su madre. Sin embargo, pocas familias tienen la capacidad financiera y la formación para desarrollar estas iniciativas.

El diseño de medicamentos personalizados plantea a los Organismos Reguladores cuestiones relevantes. Basta consultar la editorial (6) publicada por Timothy Yu, responsable del fármaco Milasen® y Janet Woodcock, directora del Center for Drug Evaluation and Research. Algunas preguntas son: ¿qué evidencia es necesaria antes de exponer a una persona a un nuevo fármaco, aun cuando la enfermedad tenga un curso de rápida progresión y sea irresoluble? En estas circunstancias, el concepto de seguridad ha de relativizarse.

¿Cómo se puede evaluar la eficacia de un medicamento personalizado? ¿De qué manera los responsables de autorizar el uso de estas terapias han de sopesar la urgencia de cada situación, así como el número de personas susceptibles de ser tratadas? Ninguna de estas cuestiones tiene una respuesta sencilla.

Brad Margus, que fundó el proyecto A-T Children’s Project requirió a Timothy Yu para desarrollar otro medicamento personalizado para una niña de 2 años con ataxia telangiectasia (abreviadamente: A-T). Se trata de un trastorno genético autosómico recesivo, también extremadamente raro (1 caso cada 100.000 nacimientos vivos aproximadamente) que da lugar a una grave sintomatología que afecta a la capacidad de deambulación, compromete el sistema inmunitario, y limita el desarrollo intelectual.

El gen cuya mutación da lugar a la ataxia-telangiectasia, ATM, se ubica en el brazo largo (q) del cromosoma 11 (11q22.3).

Además, el gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) codifica una proteína enzimática del tipo «tirosina-quinasa» Tras un daño en la molécula de ADN, la enzima codificada por el gen ATM desencadena una ruta de señalización celular que desencadena la acumulación de la proteína p53 que actúa como supresor de la mitosis, impidiendo que una célula con el ADN dañado pueda dividirse evitando la posible deriva tumoral. En los afectados por ataxia-telangiectasia la enzima codificada por el gen ATM no se sintetiza, la proteína p53 no se acumula, y la célula con el ADN dañado, libre de la inhibición, es más propensa a iniciar un proceso de división incontrolado, tumoral. En aproximadamente la mitad de los tumores humanos hay déficit de la proteína p53 a la que se puede considerar un verdadero «supresor tumoral».

A-T Children’s Project financiaría el desarrollo de una terapia ad hoc, pero el medicamento solo sería útil para un niño. Sin embargo, la pregunta surge de inmediato: ¿es extrapolable este tipo de terapias a todos, o la mayoría, de los niños afectados?

Milasen®, el medicamento para Mila, se le ha comenzado a administrar con casi 8 años de edad, tal vez demasiado tarde para conseguir resultados muy favorables. ¿Cuáles hubiesen sido si le hubiese administrado cuando debutaron los primeros síntomas? En última instancia, ¿cómo confrontar la medicina genómica personalizada cuando ésta es llevada a situaciones límites?

Bibliografía:

1º.-Kim, J., Hu C., et alPatient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med 2019; October, 9. In: NEJM.org

2º.-Rakheja D., et al. Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis (Batten Disease): a brief review and update. Current Molecular Medicine 2007; 7(6): 603-8.

3º.-Anonymous. Proposed Highly Specialised Technology Evaluation Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. National Institute for Health and Care Excellence. In: https://www.nice.org.uk/Media/Default/About/what-we-do/NICE-guidance/NICE-highly-specialised-technologies-guidance/Proposed-evalulations/cerliponase-alfa-neuronal-ceroid-lipofuscinosis-draft-scope-hst.pdf. Consul: October, 2019.

4º.-López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Spinraza® for Spinal Muscular Atrophy. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(5): 299-300.

5º.-López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the Treatment of Cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(6): 355-358.

6º.-Woodcock J., Marks P. Drug Regulation in the Era Individualized Therapies. N Engl J Med 2019, October, 9. DOI 10.1056/NEFMe1911295.

 

Zaragoza, a 16 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019

publicado a la‎(s)‎ 9 oct. 2019 9:12 por Lopeztricas Jose-Manuel

PREMIOS NOBEL DE FISIOLOGÍA O MEDICINA 2019

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año (2019) se ha otorgado ex aequo a William G. KaelinPeter J.Ratcliffe y Gregg L. Semenza.

El galardón reconoce las investigaciones sobre los mecanismos celulares de adaptación a la hipoxia (baja tensión de oxígeno). Estos hallazagos tienen trascendentes implicaciones clínicas en el tratamiento de múltiples enfermedades, desde el cáncer, a la anemia, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares (ictus).

De sólito, las células humanas funcionann en condiciones de aerobiosis, cuando la tensión de oxígeno se halla en un estrecho rango de concentraciones.

¿Cómo se adaptan las células a las cambiantes condiciones de oxigenación tisular?

Los investigadores galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 hallaron que las células humanas y de otros mamíferos, responden a la variable tensión de oxígeno activando o desactivando genes para adaptar su metabolismo a las condiciones existentes. Se estudiaron, por ejemplo, la adaptación de las células humanas a la vida en grandes altitudes (donde la concentración de oxígeno compromete la supervivencia), pero también cómo las células cancerosas secuestran oxígeno para satisfacer su desbocado metabolismo y su masiva y disruptiva multiplicación.

Randall Johnson, miembro de la Asamblea Nobel del Karolinska Instituten de Estocolmo, donde cada año se anuncian los galardones de Fisiología o Medicina, declaró que estas investigaciones son un “descubrimiento de libro de texto [de biología]”.

William G. Kaelin Jr.  es profesor de medicina en el Dana-Farber Cancer Institute y en la Facultad de Medicina de la universidad de Harvard a la que pertenece el Brigham & Women’s Cancer Center.

Los tres investigadores que han sido galardonados con el Premio Nobel (2019) ya recibieron en el año 2016 los premios otorgados por la fundación Albert & Mary Lasker en su vertiente de investigación básica (Lasker Basic Medical Research Award), conocidos como los «nobel americanos». Desde que los Lasker Award fueron creados, 91 investigadores galardonados con los premios de la fundación Albert & Mary Lasker, han recibido posteriormente el premio nobel en alguna de sus categorías.


William G. Kaelin Jr. declaró que, desde sus inicios, se sintió atraído por un extraño tipo de cáncer asociado a una mutación genética, la enfermedad de von Hippel-Lindau, caracterizada por una intensa angiogénesis. Este cáncer era una rareza médica: las células tumorales Hippel-Lindau sintetizan una sustancia denominada VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Cuando se descubrió VEGF se creyó que su principal acción fisiológica era el incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, por lo que, durante un tiempo se denominó Vascular Permeability Factor,

[La enfermedad de von Hippel-Lindau fue descrita inicialmente, 1904, por Eugene von Hippel como hemangioblastomas retinianos; Arvid Lindau completó la descripción de la enfermedad relacionando los hemangiomas retinianos con los del Sistema Nervioso Central o otras neoplasias viscerales Desde el año 1932 la enfermedad tomo el patronímico de ambos médicos como enfermedad de von Hippel-Lindau]. Referencia bibliográfica: Von Hippel-Lindau’s Disease. Endocrinología y Nutrición 1999; 46(2): 68 y siguientes

Gregg L. Semenza es profesor de Genética Médica en la universidad John Hopkins. Fue director del Programa de Investigación Vascular desde el año 2003.

A finales de la década de 1980, Gregg L. Semenza y Peter J. Ritcliffe investigaban independientemente el efecto de la hipoxia en la producción de una hormona que estimula la formación de eritrocitos (hematíes).


Fruto de estos trabajos se descubrió la proteína HIF-1– Hypoxia Inducible Factor- cuya síntesis es inducida por la hipoxia celular. Esta proteína activa un gran número de genes. Nadie sospechaba para qué servía esta proteína, hasta que… W. G. Kaelin Jr., a la sazón en el Dana Farber Cancer Center, adscrito a la universidad de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, comenzó a estudiar la enfermedad de von Hippel-Lindau, antes comentada. Este tumor se conducía como si se hallase en permanente déficit de oxígeno.

A mediados de la década de 1990 William J Kaelin Jr descubrió que la proteína sintetizada en el tumor (HIF-1) ayuda a eliminar los compuestos relacionados con la hipoxia de las células.

La industria farmacéutica intenta desarrollar sosias farmacológicas de la proteína HIF-1 que podrían constituir una diana farmacológica para el tratamiento de la anemia y enfermedades cardiovasculares (incrementando el aporte de oxígeno a las células); o, frenar la progresión de tumores mediante la reducción de su aporte de oxígeno.


Peter J. Ratcliffe es, a la sazón, director de Investigación Clínica del Instituto Francis Crick, en Londres, director del Target Discovery Institute, en Oxford (Reino Unido) y miembro del Ludwig Cancer Research para la investigación del cáncer.

Las investigaciones de Peter J. Ratcliffe condujeron al descubrimiento del mecanismo mediante el que se regula la síntesis y secreción renal de eritropoyetina. Esta hormona estimula la eritropoyesis como mecanismo compensatorio de la hipoxia.

La baja tensión de oxígeno se detecta mediante un ruta de transducción de señales moleculares que bloquea la catálisis de la proteína HIF (Hypoxia Inducible Factor).

Zaragoza, a 9 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Gripe estacional Australia 2019

publicado a la‎(s)‎ 5 oct. 2019 10:07 por Lopeztricas Jose-Manuel

GRIPE ESTACIONAL EN AUSTRALIA


Célula humana infectada con partículas víricas H3N2, responsable de la gripe que ha afectado a Australia.

Este año (2019) Australia ha sufrido una gripe estacional inusualmente temprana y bastante grave, presagio de la que puede afectar al hemisferio norte durante los próximos meses. Esta circunstancia determina la recomendación de una pronta vacunación antigripal en todos los países al norte del Ecuador.

Sin embargo, hay que ser cauteloso porque lo que acontece en Australia es a veces predictivo, pero no siempre. Según el semanario CDC FlueView, el número de casos en Asia, Europa y Norteamérica es, hasta ahora, muy reducido, pero se prevé que aumente conforme el otoño meteorológico se asiente, con el consiguiente enfriamiento atmosférico.

En el año 2017 Australia sufrió su peor epidemia de gripe en dos décadas. La gripe en el hemisferio norte, que alcanzó su cénit varios meses después, durante la temporada invernal (2017-2018) fue muy importante, causando la muerte, solo en Estados Unidos, a más de 79.000 personas.

El brote de gripe en Australia comenzó este año en abril (otoño en el hemisferio sur), anticipándose dos meses a lo usual, y ha persistido hasta ahora (primavera australiana).

El número de casos de gripe notificados en Australia fue superior al de la campaña de 2017, si bien hay que considerar el sesgo derivado del mayor número de pruebas, esto es, ha habido “más gripe porque se ha estudiado más”.

Sin embargo, se ha constatado que la gripe de este año (en Australia) es más grave que la de otras temporadas, con mayor número de hospitalizaciones y mayor mortandad en residencias de ancianos, un grupo de población especialmente susceptible.

No obstante, las estadísticas pueden ser engañosas; Australia solo contabiliza las muertes por gripe cuando un hospital declara la influenza (gripe) como responsable del fallecimiento. Esto desvirtúa las verdaderas cifras. Considerando este sesgo, la gripe ha matado este año a 662 personas, una cifra algo inferior, hasta ahora, a la mortandad de la epidemia del año 2017, que fue de 745.

La realidad es que la infección por el virus de la gripe desencadena procesos neumónicos y sepsis, o agrava enfermedades subyacentes (v.g. enfermedades cardíacas) y las muertes por estas causas no se suelen asignar directamente al proceso gripal desencadenante.

La recomendación es vacunarse contra la gripe estacional durante las primeras semanas del mes de octubre (hemisferio norte), de manera imperativa los grupos población con un riesgo más importante: personas de 65 o más años, embarazadas, niños muy pequeños, hospitalizados, aquellas con enfermedades crónicas o que estén tomando medicamentos inmunosupresores; y, por supuesto, el personal sanitario. Sin embargo, es aconsejable la vacunación de toda la población a fin de crear la denominada inmunidad de rebaño que hace posible que aquellas personas no vacunadas se beneficien de la protección de la población general.

A modo de resumen, las pandemias de gripe más notorias y el serotipo responsable, a lo largo del pasado siglo (XX) han sido las siguientes:

      «Gripe española» 1918-1919. Serotipo: H1N1.

      Gripe asiática 1957. Serotipo: H2N2.

      Gripe de Hong-Kong 1968. Serotipo H3N2 (idéntica a la Australiana 2019).

      Gripe aviar 2004. Serotipo: H5N1.

      Gripe porcina 2009. Serotipo: H1N1.

      Gripe porcina 2011-2012. Serotipo: H1N1.

Zaragoza, a 5 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Tuberculosis en Sudáfrica. Estudio NIX-TB.

publicado a la‎(s)‎ 4 oct. 2019 10:29 por Lopeztricas Jose-Manuel

TUBERCULOSIS EN SUDÁFRICA. ESTUDIO NIX-TB

NIX-TB es un estudio clínico fase 3 dirigido a evaluar un régimen terapéutico que asocia tres medicamentos, BedaquilinaPretomanid y Linezolid (BPaL, de BedaquilinePretomanid and Linezolid) para el tratamiento de las cepas multirresistentes de la micobacteria causante de la tuberculosis. A estas cepas se las designa por el acrónimo XDR-TB (eXtended Drug Resistent-TuBerculosis). [El estudio NIX-TB es el acrónimo de New Investigational drugs for XDR-TuBerculosis).

El estudio ha obtenido resultados favorables (curación clínica y microbiológica, esto es, negatividad de la micobacteria en los esputos) en 95 de 107 pacientes (el estudio se inició con 109), tras seis meses de tratamiento con PBaL, con extensión a nueve meses si la respuesta no era suficientemente favorable. Los resultados preliminares del ensayo se presentaron en la cuadragésimo novena Union World Conference on Lung Health 2018.

En el estudio NIX-TB participaron pacientes jóvenes infectados con VIH siempre que sus recuentos de CD4 fueran  50. Lógicamente no existió grupo control, por lo que se usó el criterio de «intención- a-tratar» El objetivo del estudio NIX-TB era lograr la curación de los enfermos tras un tratamiento de entre 6 y 9 meses. Tras finalizar, los participantes se monitorizaron durante dos años para verificar que no se producían recaídas.

El estudio NIX-TB es fruto de la colaboración entre TB Alliance (principal patrocinador), Janssen Pharmaceuticals (descubridor del medicamento Bedaquilina), y diversos centros médicos de Sudáfrica, donde se controló el ensayo.


Bedaquilina es un derivado diarilquinolina. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la enzima ATP-sintetasa de la micobacteria tuberculosa, tanto de las cepas MDR-TB como de las cepas XDR-TB. Esta enzima es fundamental para el metabolismo del bacilo tuberculoso. Microbiológicamente, Bedaqulina es bactericida. [MDR es el acrónimo de Multi Drug ResistentXDR es el acrónimo de eXtended Drug Resistent].

El laboratorio Janssen Pharmaceuticals desarrolló Bedaquilina en el año 2012. Recibió la autorización condicionada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de las cepas MDR del bacilo tuberculoso, como segunda línea de tratamiento. La Organización Mundial de la Salud otorgó prioridad a Bedaquilina como primera línea de tratamiento para las cepas MDR.


Pretomanid (PA-824 en su designación preclínica), es un derivado nitroimidazólico desarrollado por TB Alliance, y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas de micobacterias XDR o MDR. Cuando se usa en las tuberculosis XDR, Pretomanid se asocia con Bedaquilina y Linezolid (régimen BPaL).



Linezolid es un antibiótico con estructura oxizolidinona activo frente a bacterias Gram positivas, entre las que se hallan las micobacterias (causantes de la tuberculosis), estreptococos, enterococos resistentes a Vancomicina, y Staphylococcus aureus Meticilin-resistentes (MRSA, de su acrónimo en inglés).

Linezolid se descubrió en el año 1990, comercializándose a partir del año 2000. Fue el primer antibiótico con estructura 1,3-oxazolidinona. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica en las bacterias, pero, a diferencia de otros antibióticos que bloquean la síntesis proteica bacteriana, Linezolid inhibe las fases iniciales de la síntesis proteica, razón por la que apenas aparecen cepas resistentes. Es un antibiótico bacteriostático.


Sería deseable que los tres medicamentos que constituyen el régimen BPaL (BedaquilinaPretomanid [and] Linezolid) usados en el ensayo NIX-TB se pudieran formular en un único comprimido. Sin embargo, existen dos trabas para lograrlo: una es de tipo técnica (galénica), y otra tiene que ver con los derechos de patente de los tres principios activos.

Existió alguna polémica acerca del procedimiento acelerado de aprobación de Pretomanid. Sin embargo, la urgencia de la situación (ausencia de tratamientos efectivos para las cepas XDR) fue determinante para la decisión final.

En el año 2006, durante una conferencia mundial sobre el SIDA en Sudáfrica, se tuvo noticia del surgimiento de una cepa de tuberculosis resistente a todos los medicamentos entonces disponibles. La infección tuberculosa multirresistente afectaba a pacientes con SIDA de la ciudad sudafricana de Tugela Ferry. De los 53 pacientes afectados, 52 murieron en el mes siguiente al diagnóstico de la tuberculosis refractaria. Todos los enfermos eran relativamente jóvenes, alrededor de 35 años. Algunas de estas personas no habían sido previamente diagnosticadas de tuberculosis. Por lo tanto, no habían tomado medicamentos frente a los que hubiesen podido desarrollar resistencia. Se habían contagiado con una cepa refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles, transmitida por el propio personal sanitario que los atendía.

Sudáfrica dio la voz de alarma a las agencias de salud internacionales cuando encontró que la cepa mortal se había expandido a más de 40 hospitales.

La Organización Mundial de la Salud inició un rastreo mundial de esta cepa catalogada desde entonces como XDR (eXtended Drug Resistent). La cepa se había expandido a 28 países. Dos terceras partes de todos los casos comunicados se produjeron en la República Popular China, India y Rusia. La mayoría de los países de África no disponían de la tecnología adecuada para realizar los análisis exigidos, por lo que no se disponían de datos fiables.

La infección por VIH, al deteriorar el status inmunitario, facilitó la infección tuberculosa. Una persona con infección por VIH tiene una probabilidad de contraer tuberculosis 25 veces mayor en relación a personas no infectadas.

En un principio una tuberculosis causada por micobacterias XDR era casi una condena a una muerte en pocas semanas. La cepa era refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles. Los pacientes que no sucumbían a la cepa XDR fallecían por la yatrogenia de los fármacos administrados a las elevadas dosis requeridas. La mortandad de estas infecciones superaba el 80%.


Las micobacterias tuberculosas se entierran en lo más profundo del tejido pulmonar formando nódulos, casi inaccesibles a los medicamentos.

Los enfermos sudafricanos con tuberculosis resistente ingresaban en el hospital, construido por los británicos en 1895 para albergar a pacientes con lepra, viruela o sífilis. Gandhi trabajó allí como voluntario durante un brote de peste bubónica en 1904; y el arzobispo Desmond Tutu fue tratado cuando contrajo tuberculosis en su juventud.

En el año 1996, con la epidemia del SIDA en su apogeo, el gobierno sudafricano alertó de una epidemia de tuberculosis: 350 casos por cada 100.000 personas (3,5). El diagnóstico se realizaba todavía mediante rayos X, y no usando técnicas más modernas, como los análisis de esputo. En aquella época las condiciones de hospitalización eran muy precarias. El gobierno tomó cartas en el asunto, y el hospital modernizó sus instalaciones y la praxis médica. El centro cambió su nombre a Sizwe, que significa nación en lengua zulú.

En la actualidad los pacientes con tuberculosis habituales (no resistentes a los medicamentos) reciben tratamiento ambulatorio; y aquellos con cepas XDR se ingresan en el hospital, pero solo temporalmente. A todos los pacientes tuberculosos con cepas XDR se les administra el régimen terapéutico PBaL.

Las dosis adecuadas de Linezolid plantean problemas derivados de su toxicidad a dosis elevadas. Por ello, de modo complementario al ensayo NIX-TB se ha iniciado otro, ZeNIX (.

El estudio clínico ZeNIX se fundamenta en usar una variante del régimen BPaL en el que se administran dosis decrecientes y durante menos tiempo de Linezolid. Los participantes en el ensayo ZeNIX son africanos y europeos del este.

Zaragoza, a 4 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Tuberculosis. Situación 2019.

publicado a la‎(s)‎ 3 oct. 2019 10:31 por Lopeztricas Jose-Manuel

TUBERCULOSIS. SITUACIÓN 2019


Durante el año 2017, la tuberculosis afectó a más de diez millones de personas en todo el mundo, con una mortandad estimada de más de millón y medio. A escala global, alrededor de 1.800 millones de personas son portadoras del bacilo tuberculoso (bacilo de Koch).

Desde la década de 1950 hay disponibles eficaces medicamentos contra la tuberculosis. Sin embargo, existen problemas que comprometen la eficacia de estos fármacos. De un lado, el incumplimiento de los tratamientos, complejos y prolongados, sobre todo en las zonas del mundo menos desarrolladas, donde la prevalencia de la enfermedad es mayor. De otra parte, el surgimiento de cepas bacterianas resistentes, no solo a los medicamentos clásicos, sino a los fármacos más novedosos. A estas cepas de Mycobacterium tuberculosis (el microorganismo causal) multirresistentes se las denomina XDR-TB, acrónimo en inglés de eXtended Drug Resistent TuBerculosis. La tasa de curación de la tuberculosis multirresistente es de aproximadamente 34%.

La aparición de la infección por VIH (y la enfermedad asociada, SIDA), en los comienzos de la década de 1980, fue responsable del resurgimiento de  infección tuberculosa en todo el mundo.

Tras siglos de Historia, la tuberculosis se resiste a desvincularse del hombre.

Se precisan medicamentos, no solo para tratar, sino para prevenir las tuberculosis resistentes.  En relación a la prevención hay un atisbo de esperanza: se ha desarrollado un novedoso y esperanzador régimen terapéutico breve (solo precisa un mes de tratamiento) que parece ser tan efectivo como los prolongados y enojosos protocolos usados hasta ahora.

La lucha contra la tuberculosis se ha visto relegada en muchas regiones del mundo ante prioridades como la infección por VIH, aun cuando ambas patologías se hallan estrechamente vinculadas, dado que el VIH desbroza el camino para la infección tuberculosa. De hecho, alrededor del 20% de todos los fallecimientos causados por el SIDA se deben a la infección tuberculosa oportunista.

El 14 de agosto de 2019 la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó Pretomanid, el medicamento más novedoso para tratar la cepa más virulenta del bacilo tuberculoso desde hace alrededor de cuatro décadas.

Además de tratar las tuberculosis activas, una manera complementaria de abordar el problema es llevar a cabo la prevención de la enfermedad entre las personas portadoras del germen tuberculoso. Una trascendente cuestión es identificar a los portadores que deban realizar profilaxis tuberculosa. Los más obvios son las personas con compromiso inmunológico (infectados con VIH, pacientes con tratamientos prolongados con esteroides a dosis elevadas, tratamiento con medicamentos biológicos para la enfermedad de Crohn, artritis, y otras enfermedades); y niños pequeños que comparten hábitat con enfermos tuberculosos. Distintos estudios concluyen que la profilaxis en estos casos debería durar al menos cinco años.

Una de cada tres personas en todo el mundo alberga el bacilo de Koch, pero solo una de cada diez portadores desarrollará la enfermedad (tuberculosis). Así pues, se plantea una interesante cuestión: ¿Quién debería recibir profilaxis tuberculosa? El primer problema es identificar a este 10% de portadores [que desarrollará la sintomatología tuberculosa]. No existe un criterio discriminatorio. Algunas organizaciones filantrópicas, como TB Non-profit Global Fund financian investigaciones dirigidas a solucionar este problema. Por otra parte, es difícil que una persona, por lo demás sana, acepte tomar medicamentos con fines preventivos, asumiendo significativos efectos adversos.

Durante varias décadas la profilaxis se ha llevado a cabo con Isoniazida, un fármaco que solo actúa como bactericida cuando las micobacterias se hallan en fase de replicación; siendo bacteriostático para las micobacterias en reposo. La Isoniazida se debe tomar durante nueve meses consecutivos, de manera que las bacterias vayan muriendo cuando entran en fase de división. Algunos efectos adversos de la Isoniazida incluyen: fiebre, prurito, ictericia y neuropatía periférica. Otros efectos adversos son mucho más infrecuentes (reacciones alérgicas, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, aplasia medular, vasculitis inmunológica, disnea, dolor torácico).

Diversos estudios llevados a cabo en la London School of Hygiene & Tropical Medicine han mostrado que pocas personas cumplen íntegramente los tratamientos profilácticos.

La falta de adherencia terapéutica hace que muchos expertos no sean proclives a usar antibióticos de modo profiláctico, al objeto no crear una presión de selección favorable a la aparición de cepas resistentes.

Durante la última década la prevención tuberculosa se ha llevado a cabo con dos protocolos de tratamiento: (1º) Rifampicina, una toma diaria durante cuatro meses consecutivos; o (2º) Isoniazida + Rifapentina, administrada una vez a la semana durante un trimestre. Ello no obstante, la adherencia terapéutica solía ser escasa, sobre todo porque los medicamentos no se tomaban para una enfermedad activa, sino para prevenir una posible agudización debida a un microorganismo invisible y silente (asintomático).

El trabajo reciente, publicado en la revista médica estadounidense The New England Journal of Medicine, da cuenta que la toma diaria de Isoniazida + Rifapentina durante 1 mes es tan efectiva como los protocolos de mayor duración.

El estudio incluyó solo a personas infectadas por VIH. Es muy probable que la Organización Mundial de la Salud limite la recomendación de uso a estos pacientes, y no se amplíe a otros grupos susceptibles, tal como sugieren los autores del estudio.

El coste es otro obstáculoRifapentina (que junto a la Isoniazida forma parte del protocolo mensual, o trimestral) es fabricada por la multinacional francesa Sanofi Aventis. En respuesta a una exigencia por parte de organizaciones filantrópicas, el laboratorio redujo el coste trimestral de $71 a $32.

El nuevo régimen propuesto (dosis diarias de Rifapentina + Isoniazida, durante un mes) requerirá un mayor número de dosis de Rifapentina. Las organizaciones filantrópicas presionan para que Sanofi Aventis reduzca el coste de toda la Rifapentina mensual requerida a $15. [Isoniazida es un fármaco muy barato].

Al mismo tiempo, dos laboratorios farmacéuticos están desarrollando versiones genéricas de Rifapentina. La consecución de un precio bajo es crítico para que organizaciones como President’s Emergency Plan for AIDS Relief (Pepfar) auspicien este nuevo protocolo preventivo mensual.

Todavía no hace tanto tiempo, se planteaba la elección entre priorizar el tratamiento antirretroviral (contra el VIH) y la prevención de la tuberculosis.

Cuando, en el año 2008 Pakishe Aaron Motsoaledi, a la sazón Ministro de Salud de Sudáfrica, hizo que la prevención de la tuberculosis se convirtiera en una prioridad nacional, la prevalencia de la enfermedad se redujo sustancialmente. En el año 2011, el número de inscritos en estos programas preventivos de tuberculosis era de 350.000 personas. Hoy día, Sudáfrica continúa desarrollando el programa de prevención de tuberculosis más importante del mundo.

Un análisis prospectivo publicado en Lancet Global Health en el año 2017, concluyó que si el programa de prevención de la tuberculosis llevado a cabo en Sudáfrica se hubiera generalizado en todo el mundo se hubiesen evitado millones de muertes.

Sudáfrica adquirió triste notoriedad cuando Thabo Mbeki, entonces Presidente de la república, negó la existencia del SIDA. Su actitud costó un sinnúmero de vidas. Por fortuna, no ocurrió lo mismo con la tuberculosis.

Zaragoza, a 3, octubre 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal).

publicado a la‎(s)‎ 1 oct. 2019 11:12 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 1 oct. 2019 11:26 ]

CÁNCER DE PÁNCREAS

Microfotografía de un corte de tejido pancreático mostrando (marrón) tejido canceroso

El cáncer de páncreas (técnicamente: adenocarcinoma ductal) continúa siendo uno de los procesos tumorales con peor pronóstico. Con diferencias entre países, en España es tercero en términos de mortalidad, solo precedido por los de pulmón, y colon y recto. En la actualidad, tres de cada cuatro personas diagnosticadas de cáncer de páncreas fallecen antes de un año; y menos del 10% sobreviven al cabo de 5 años tras el diagnóstico.

Aproximadamente 3 de cada 100 diagnósticos de cáncer lo son de cáncer de páncreas.

La prevalencia del adenocarcinoma ductal es mucho más común a partir de la sexta década de vida. Menos del20% de los afectados tienen el adenocarcinoma localizado.

Hay factores que predisponen a su aparición, y otros que son genéticos y por lo tanto, inevitables. El hábito tabáquico (multiplica por entre 2,5 y 3,6 la probabilidad de padecerlo en relación a los no-fumadores), la obesidad, diabetes tipo 2, pancreatitis, cirrosis hepática, y colecistectomía, son factores predisponentes.

Recientemente se ha observado que las personas con grupos sanguíneos A, B y AB tienen un mayor riesgo de cáncer de páncreas en relación a los del grupo sanguíneo 0.

Entre un 5% y un 10% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen una historia familiar de la enfermedad. La probabilidad de desarrollar un cáncer de páncreas se multiplica por un factor de 1,57 en familias con cuatro o más miembros afectados.


El cáncer de páncreas es el resultado de la acumulación sucesiva de mutaciones genéticas. Aparece en el epitelio ductal (neoplasia epitelial), evolucionando desde lesiones pre-malignas a un tumor invasivo. La progresión desde un epitelio mínimamente displásico (neoplasia intraepitelial grado 1) a una displasia más grave (neoplasia intraepitelial grados 2 y 3) hasta un adenocarcinoma invasivo corre parejo a la acumulación de mutaciones.

Algunos condicionantes genéticos conocidos son:

      Mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, ambas asociados con el cáncer de mama y el cáncer de ovario.

      Mutaciones del gen PALB2, estrechamente relacionado con los genes BRCA1 y BRCA2, asociado por lo tanto con el cáncer de mama.

      Mutaciones del gen KRAS2.

      Mutaciones del gen p16/CDKN2A, relacionado con el melanoma múltiple atípico familiar.

      Mutaciones del gen PRSS1, que se halla vinculado con la pancreatitis familiar.

      Mutaciones de los genes MLH1 o MLH2S. Las mutaciones de estos genes causan el síndrome de Lynch (cáncer de colon y recto hereditario sin poliposis).

      Mutaciones del gen STK11, también relacionado con el síndrome Peutz-Jeghers; y así mismo con el desarrollo de pólipos del tracto digestivo, y otras derivas cancerosas. [El síndrome de Peutz Jeghers es una genopatía autosómica dominante caracterizada por hamartomas gastroinestinales y pigmentaciones epidérmicas].

Claves:

BRCABReast CAncer.Localización cromosómica: 17q21.31

El gen BCRA1 codifica la síntesis de un factor supresor de la deriva tumoral, esto es, previene que las células crezcan y se dividan de manera rápida y disruptiva. Este gen juega un papel trascendental en la estabilidad del genoma.

PALB2 (localización cromosómica: 16p12.2) Acrónimo de: Partner And Localizer of BRCAs.

El gen PALB2 protege frente al desarrollo de cáncer de mama, excepto cuando ha experimentado una mutación. Actúa en conjunción con los genes BRCA1 y BRCA2 para estabilizar el genoma y prevenir las mutaciones tumorígenas. Una persona con una mutación del genPALB2 tiene una probabilidad de entre un 30% y un 60% de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida; y transmitir a su descendencia (macho o hembra) un riesgo doble de cáncer de mama.

CDKN2A (localización cromosómica: 9p21.3). Acrónimo de: Cyclin Dependent Kinase Nuclear 2A.

El conjunto de genes CDKN2A codifica la síntesis de varias proteínas, de las que la 16p/CDKN2A es la mejor estudiada. Ésta, y otras proteínas, frenan la división celular de las células senescentes, las más proclives a sufrir una deriva tumoral a consecuencia de errores durante la mitosis.

PRSS1 (localización cromosómica: 7q.34). Acrónimo de: Serine PRoteSe 1.

Este gen codifica la síntesis de tripsinógeno en su forma catiónica, un precursor de la enzima tripsina, perteneciente a la familia de las serina-peptidasas. El tripsinógeno se segrega por las células exocrinas del páncreas, siendo hidrolizada a tripsina en el duodeno. Las mutaciones de este gen están relacionadas con pancreatitis hereditarias

MLH1MLH2 (localización cromosómica: 3p22.2). Acrónimo de: MutL Homolog 1MutL Homolog 2.

Este gen codifica la síntesis de una proteína que heterodimeriza con reparación discordante la endonucleasa PMS2 para formar MulTα, que se engarza a MulTβ y otras proteínas accesorias. Esta reparación discordante genera un espacio para la degradación del ADN por exonucleasas. Este gen también se ha identificado como un locus, frecuentemente mutado, en la herencia del cáncer de colon no asociado a pólipos previos.

STK11 (localización cromosómica: 19P13.3). Acrónimo de: Serine Threonine Kinase 11.

El gen STK11 (también designado LKB1) contiene las instrucciones para la síntesis de la enzima serina/treonina-quinasa-11. Esta enzima actúa como supresor tumoral (previene que las células se dividan de forma incontrolada, esto es, tumoral). Además, esta enzima es fundamental para la correcta orientación (polarización) de las células en los tejidos, regulando la cantidad de energía [metabólica] que utilizan las células. Regula la apoptosis (muerte celular programada). Esta enzima juega, así mismo, funciones trascendente en el desarrollo prenatal.

Casi todos los cánceres de páncreas son portadores de 4 o más mutaciones; afectando al gen k-ras en el 90% de los casos.

Así mismo, el 95% de los tumores tienen inactivado el gen CDKKN2A con pérdida de la proteína p16 (un factor proteico que regula el ciclo celular). La ausencia de la proteína p15 da lugar a la proliferación descontrolada (tumoral) de las células.

El gen tp53 (que codifica la proteína TP53) se halla mutado en el 50 a 75% de todos los tumores pancreáticos. Esta mutación bloquea las señales para la apoptosis celular, permitiendo que las células no mueran (apoptosis) y contribuyendo a la inestabilidad del genoma.

El gen dpc4 (que codifica la proteína DPC4) está ausente en aproximadamente el 50% de los cánceres de páncreas. Esta mutación trasunta en una señalización aberrante del receptor de membrana para el TGFβ (Transforming Growth Factor β).

Una característica importante del adenocarcinoma ductal (cáncer de páncreas) es la formación de un denso estroma formado por miofibroblastos. Estas células segregan diversos factores de crecimiento (TGFβ1, PDGF, FGF, colagenasa). Este estroma tiene una pobre vascularización, una característica del adenocarcinoma ductal. Las células del estroma expresan múltiples proteínas, tales como ciclooxigenasa, PDGFR, factor de crecimiento vascularintegrinas, SPARC, y otras proteínas. Todos estos factores proteicos se asocian con un mal pronóstico por la resistencia que otorgan a las células frente a los diversos fármacos. Sin embargo, también son dianas farmacológicas potenciales.

Claves:

TGFβ: Transforming Growth Factor β

PDGF: Platelet Derived Growth Factor

FGF: Fibroblast Growth Factor

El papel de la angiogénesis en el cáncer de páncreas es controvertido. La vascularización es pobre (como en muchos tumores sólidos); y el tratamiento con medicamentos «inhibidores de la angiogénesis» no suele ser eficaz.

Los adenocarcinomas ductales son relativamente resistentes a la quimioterapia y radioterapia.

Uno de los problemas del cáncer de páncreas es la inexistencia de una técnica de detección precoz, a la manera como una colonoscopia o una mamografía lo son para los tumores de colon y recto, y de mama respectivamente.

Otro problema es que el cáncer de páncreas en sus estadios iniciales es asintomático. Cuando debuta la sintomatología, la neoplasia frecuentemente se ha expandido y/o ha dado lugar a numerosas metástasis. Generalmente el diagnóstico es secundario al de otras patologías no relacionadas directamente. En estas circunstancias, la cirugía puede tener un valor paliativo, pero tiene un efecto limitado en términos de supervivencia.

De cada 100.000 personas con un riesgo promedio, solo 13 desarrollarán cáncer de páncreas; más de 400 sufrirán cáncer de colon y recto; y 1 de cada 8 mujeres de más de 80 años tendrán cáncer de mama.

Los dos únicos factores, no exógenos, determinantes para considerar que una persona tiene un riesgo superior a la media de la población son: antecedentes familiares (dos o más parientes de primer grado que hayan tenido la enfermedad), y desarrollar diabetes tipo 2 a partir de la quinta década de vida.

El cáncer de páncreas ha sido refractario, hasta ahora, a la detección mediante marcadores específicos, una herramienta muy valiosa en la detección de otros muchos tumores. El único marcador tumoral descrito para el cáncer de páncreas es la proteína CA19-9 (de: Carbohidrate Antigen 19-9, también denominado syalil-Lewis-A). Su principal problema es la falta de especificidad.


Existen también aspectos topográficos que dificultan la detección de neoplasias de páncreas en fases tempranas. El páncreas es una glándula alargada (véase dibujo al inicio del artículo), de unos 15cm de longitud, con doble función, exocrina y endocrina. Dentro de su masa, existen agrupaciones de células especializadas (islotes de Langerhans), donde se sintetiza y segrega insulina (al conjunto de los islotes lo denominamos páncreas endocrino); y otras células, más inespecíficas que sintetizan y segregan al duodeno enzimas digestivas, fundamentales para el procesamiento de las moléculas nutrientes. El páncreas se sitúa detrás del estómago, acodándose en la primera curva del duodeno. Se halla debajo del hígado y próximo al bazo.

Aproximadamente el 75% de los cánceres de páncreas se sitúan en la cabeza y cuello del órgano; 15-20% en lo que denominamos cuerpo de la glándula; y entre un 5 y un 10% en la parte distal (cola).

La ubicación del páncreas, relativamente escondido, de la piel, hace que una pequeña tumoración pase desapercibida. Cuando aparecen una serie de signos y síntomas, el tumor pancreático suele haber progresado demasiado y, lo que es peor, dado lugar a metástasis. Cuando esto sucede, los signos y síntomas más comunes son: ictericia (sobre todo en los tumores en la cabeza del órgano, hepatomegalia (aumento de tamaño del hígado), masa palpable en el cuadrante superior derecho, caquexia, signo de Courvisoire, masa epigástrica, pérdida llamativa de peso (emaciación) y ascitis. Cuando los tumores afectan a la parte distal del páncreas (cola) la ictericia es menos evidente, o sencillamente inexistente, y lo más llamativo es el dolor y la emaciación. [Signo de Courvoisier: distensión palpable de la vesícula biliar debida a obstrucción del conducto colédoco causada por una masa tumoral].

En un editorial publicado en la revista JAMA (Journal of the American Medical Association), titulada Screening for Pancreatic Cancer. Is There Hope?Anne Marie Lennon y otros cofirmantes de la universidad John Hopkins describen tres lesiones precursoras para el cáncer de páncreas: neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), neoplasias papilares intraductales (IPMN), y neoplasias quísticas mucinosas (MCN).

La mayoría de los cánceres de páncreas se originan como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas). Suelen medir menos de 5mm, solo visibles bajo la ampliación de un microscopio. No son detectables mediante tomografía ni resonancia magnética nuclear.

Los otros dos tipos de lesiones (IPMN y MCN) apenas representan el 15% de todos los tumores de páncreas.

Con la tecnología actual es imposible diferenciar entre una lesión precancerosa que derivará en un adenocarcinoma ductal, y otra que no progresará. El asunto es de enorme trascendencia porque la exéresis de la lesión es una técnica compleja y relativamente peligrosa. La investigación se dirige a encontrar algún marcador tumoral que permita distinguir entre las lesiones que progresarán a un cáncer invasivo y las que no.

Un problema adicional es que los tumores pancreáticos se diseminan ya en las primeras etapas de su desarrollo. El páncreas es un órgano muy irrigado y próximo al hígado. En estas circunstancias, las metástasis son muy probables. Ello explica que menos del 10% de los pacientes tienen los cánceres localizados cuando se diagnostican.

Comienza a vislumbrarse algo de esperanza en la detección temprana del cáncer de páncreas. Un análisis de sangre puede detectar una combinación de ADN de las células malignas y posibles marcadores tumorales. Un estudio usando esta técnica llevado a cabo con 221 pacientes permitió identificar el 64% de los cánceres de páncreas en estadios iniciales; cuando se diagnosticaron, el 20% no habían dado lugar a sintomatología alguna.

La detección temprana del cáncer de páncreas incrementa la supervivencia por un factor de seis. De ahí la necesidad de hallar biomarcadores no invasivos. Organizaciones como Kenner Family Research Fund de New York incentivan tanto a la industria farmacéutica como a grupos de investigación pública para lograrlo.

Entretanto, una serie de síntomas pueden ser predictivos: rápida e injustificada pérdida de peso, dolor abdominal que irradia hacia la espalda, diabetes a partir de la quinta década de vida, ictericia, prurito intenso, cambio de sabor de bebidas alcohólicas, y heces de aspecto pálido y muy livianas (flotan).

Tratamiento del cáncer de páncreas en estadios iniciales.-

Para pacientes con tumores extirpables, la resección quirúrgica es la mejor opción de tratamiento. En función de la localización del tumor la técnica operativa incluye: pancreatoduodenoctomía (procedimiento de Whipple), pancreatectomía distal o total. Durante la cirugía se suelen extirpar entre 12 y 15 nódulos, dado que una exéresis más radical da lugar a mayor morbilidad postquirúrgica, pero no aumenta la supervivencia.

Hasta un 70% de los pacientes con cáncer de páncreas sufren obstrucción biliar.

El pronóstico del cáncer de páncreas, aun cuando se haya realizado una resección quirúrgica completa, continúa siendo muy desfavorable.

El tratamiento con Fluorouracilo (junto a Leucovorin como «medicación de rescate») o Gemcitabina (Gemzar®) incrementan la supervivencia, como se ha evidenciado en dos estudios (European Study Group for Pancreatic Cancer Trial 1; y, Charité Onkologie 1 Trial).

Otro estudio (Radiation Therapy Oncology Group), mostró que la asociación de radioterapia y quimioterapia con Gemcitabina mejoraba la supervivencia en pacientes con cáncer del cuello del páncreas.

La supervivencia promedio en pacientes con cáncer de páncreas en estadios iniciales oscila entre 20 y 22 meses, desde el diagnóstico.


Tratamiento del cáncer de páncreas avanzado y/o con metástasis.-


Cuando el cáncer pancreático está extendido o bien ha dado lugar a metástasis (sobre todo en hígado y cavidad peritoneal), casi la única opción es el tratamiento paliativo. En estas circunstancias, la supervivencia suele ser de 9 a 10 meses.

No obstante, se suele administrar Gemcitabina, sola o asociada a Erlotinib, habiéndose observado un aumento marginal de la supervivencia.

En la actualidad, la Gemcitabina se asocia, bien con Erlotinib«derivados del platino» o una fluoropirimidina (la Gemcitabina lo es).

Tal vez la esperanza proceda de la inmunoterapia.

Hoy día, el adenocarcinoma ductal (cáncer de páncreas) continúa siendo refractario a la mayoría de las opciones terapéuticas.

Zaragoza, a 1 de octubre 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Vacuna antigripal anual. ¿Cuándo vacunarse?

publicado a la‎(s)‎ 28 sept. 2019 9:28 por Lopeztricas Jose-Manuel

VACUNA ANTIGRIPAL ANUAL. ¿CUÁNDO VACUNARSE?

¿Cuál es la mejor época para vacunarse cada año frente a la gripe? La pregunta es pertinente por cuanto la protección de la vacuna se disipa con el tiempo. Por lo tanto, ni demasiado pronto (final del verano), ni demasiado tarde (cuanto la gripe estacional ya se ha instaurado). De manera general, dependiendo cada año de las condiciones meteorológicas, se considera que, a la latitud de España, el mejor momento es a mediados del mes de octubre.

En el año 1990, el Immunization Practice Advisroy Commiittee, dependiente del CDC (Center for Disease Control and Prevention) recomendó que en las personas de más de 65 años la vacuna antigripal anual no se administre demasiado pronto porque los niveles de anticuerpos comienzan a disminuir (con ello la protección antigripal) al cabo de pocos meses.

Durante los últimos años la cuestión de la pérdida de protección de la vacuna antigripal anual con el tiempo ha sido objeto de varios estudios. Los resultados han sido inconsistentes.

El mejor estudio (estadounidense) fue el que valoró la efectividad de las vacunas antigripales de los últimos cuatro años. Con todas ellas se observó una pérdida de protección de entre un 6 y un 11% mensual, a partir del momento de su administración.

Otro estudio (europeo) realizado durante la campaña antigripal 2011-2012 mostró una pérdida de eficacia de entre un 12 y un 53%, transcurridos tres meses desde la administración.

Sin embargo, otros estudios contradicen los resultados de los dos estudios anteriores. Según algunos, la pérdida de protección frente al virus de la gripe anual fue más significativa en los niños muy pequeños y en las personas añosas; y no tanto en el resto de la población. E incluso hay estudios que concluyen que la protección de la vacuna se mantiene durante prácticamente todo el otoño, invierno y primavera. Recomendamos la consulta del siguiente linkhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=18275271

¿Cómo es posible tal disparidad?

La explicación de estos conflictivos, a veces contradictorios, resultados tienen que ver con que los estudios han sido observacionales (con sesgos inherentes al tipo de estudio), metodológicamente deficientes al no existir grupo control, y aún menos grupo placebo.

Un ejemplo de este sesgo inherente a la metodología del estudio es el denominado «efecto de vacuna con fugas». Debido a que las personas no vacunadas son más vulnerables al virus de la gripe (influenza) tienden a enfermar pronto durante cada temporada de gripe. En cambio, las personas que han sido vacunadas, si contraen la gripe, suele ser al final de la temporada. Esta circunstancia tiende a complicar los modelos estadísticos usados en estos estudios observacionales.

A pesar de estos debates, lo recomendable es vacunarse cada año, hacerlo durante el mes octubre, asumiendo que la vacuna no ofrece una protección absoluta, si bien, caso de contagiarse, el proceso gripal es mucho más benigno. Y, finalmente, hacer hincapié que la gripe no es una enfermedad baladí; miles de personas mueren cada año debido a una infección que puede prevenirse en gran medida con la administración de una vacuna anual.

Zaragoza, a 28 de septiembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes. Zaragoza

Hormona de crecimiento y prolactina

publicado a la‎(s)‎ 24 sept. 2019 11:00 por Lopeztricas Jose-Manuel

HORMONA DE CRECIMIENTO Y PROLACTINA

ASPECTOS FISIOLÓGICOS

Ambas hormonas (hormona de crecimiento y prolactina) comparten muchos aspectos. El fundamental es que ambas hormonas se sintetizan y segregan por células especializadas del lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipófisis). La hipófisis, también denominada glándula pituitaria, está situada en una estructura ósea (silla turca) del hueso esfenoides en la base del cráneo. La hipófisis tiene forma ovoide, de 8mm de diámetro anteroposterior, 12mm de diámetro transverso, y 6mm de alto. Su peso es de 0,5g en los hombres; y 0,6g en las mujeres, incluso más en las que han tenido hijos. Las células especializadas que sintetizan y segregan hormona de crecimiento (somatotropina) o prolactina se denominan somatotropas y lactrótopas respectivamente. Durante el desarrollo embrionario de la glándula pituitaria ambos tipos de células (somatotropas y lactótropas) derivan de un precursor celular común, histoquímicamente esosinofílico (muestra afinidad por la eosina). En concordancia con su origen común, los defectos de varios factores de transcripción afectan a ambas líneas celulares.

Ambas hormonas (hormona somatotrópica [GH] y prolactina) ejercen sus acciones mediante la transducción de señales con una acción finalista consistente en la activación de factores de transcripción.




La secreción hipofisaria de las dos hormonas es regulada por péptidos segregados en neuronas del hipotálamo. Estos péptidos reguladores alcanzan la hipófisis a través del tallo infundibular.

Hipófisis (glándula pituitaria) con sus dos lóbulos (adenohipófisis y neurohipófisis)  unido por el tallo infundibular con el hipotálamo





ASPECTOS ESTRUCTURALES Y FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS SOMATOTROPAS.-

La «hormona de crecimiento» (GH, del inglés Growth Hormone) es segregada por las células somatotropas de la hipófisis como una mezcla heterogénea de péptidos, de los que el principal es un polipéptido de 22kDa.  Este polipéptido no está glucosilado y tiene dos enlaces disulfuro. El posterior clivaje del polipéptido da lugar a otro de peso molecular aproximado de 20kDa. [La hormona de crecimiento de origen recombinante consiste en la versión de 22kDa]. Se detectan otros péptidos derivados del clivaje del polipéptido original con efectos marginales.

En plasma, se halla asociada a proteínas, actuando éstas a modo de reservorio.

La prolactina humana es una proteína de 23kDa, con tres enlaces disulfuro intramoleculares. Se sintetiza en las células lactótropas. La prolactina, a diferencia de la hormona de crecimiento, está parcialmente glucosilada.

La prolactina circula en sangre, como monómeros, dímeros, y fragmentos de menor tamaño (16kDa y 18kDa).

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE HORMONAS SOMATOTROPAS.-

La secreción de GH varía a lo largo de la vida: es elevada durante la infancia, alcanza un máximo durante la adolescencia, y disminuye paulatinamente durante la adultez. La secreción es pulsátil, siendo prácticamente indetectable entre los picos de secreción; éstos son más intensos durante la primera parte del sueño nocturno no-REM.

La regulación de la secreción de GH es la siguiente:

El factor hipotalámico (GHRH) estimula la secreción de hormona de crecimiento en la hipófisis. El mecanismo transcurre mediante la unión de GHRH a un receptor específico (GPCR) en las células somatotropas hipofisarias. Estos receptores (GPCR) están estrechamente relacionados con los receptores para la secretina, el VIP (Péptido Intestinal Vasoactivo), el PACAP (Pituitary Adenyl Ciclase Activating Peptid), el GLP-1 (Glucagon Like Peptid-1), calcitonina y hormona paratiroidea, configurando un cuadro de actores de los que apenas se ha desentrañado la letra pequeña del libreto.

La unión de GHRH a su receptor (GPCR) inicia una ruta de señalización celular que se inicia con un aumento de las concentraciones de AMPC y Ca2+, y concluye con la activación de los genes involucrados en la síntesis de GH.

[La trascendencia de GHRH – el factor hipotalámico – se demostró a partir de la observación de los efectos resultantes de una mutación del gen que codifica la síntesis de GHRH: los afectados tenían una baja estatura].

La GH no actúa directamente sobre los órganos efectores, sino por intermediación del IGF-1 (Insulin Growth Factor-1). Este último ejerce una retroalimentación negativa, a nivel hipofisario, que frena la secreción de GH.

Además, la propia hormona de crecimiento inhibe directamente su propia secreción, por intermediación de la somatostatina (SST), sintetizada por diversas neuronas. La inhibición se produce sobre la síntesis y secreción hipotalámica del factor liberador de somatotropina (GHRH) (véase diagrama explicativo en este texto).

La SST se sintetiza como un precursor de 92 aminoácidos que sufre un clivaje ulterior hasta dos péptidos de menor tamaño: SST-28 y SST-14.

Los sosias farmacológicos de SST son importantes medicamentos en los síndromes de hipersecreción de GH, y algunos cánceres.

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos con un residuo octanilo en la serina en posición 3 del polipéptido. La grelina también estimula la secreción de GH. Este péptido se sintetiza en las células endocrinas del fundus gástrico. La secreción de grelina aumenta en condiciones de ayuno e hipoglucemia.

La acción de la GH, actúa indirectamente sobre los órganos primarios (hígado, tejido adiposo, muscular y óseo). Precisa para ello de la síntesis y secreción de un péptido ejecutor (IGF-1). IGF-1 inhibe la secreción de GH y de su factor hipotalámico liberador (GHRH).

Dos factores (péptidos) hipotalámicos (GHRH y SST) estimulan (líneas negras) e inhiben (línea roja) la secreción hipofisaria de GH.

La regulación de la secreción de prolactina es la siguiente.-

La prolactina es la única hormona segregada por la glándula pituitaria anterior (adenohipófisis) cuya regulación [de la secreción] hipotalámica es inhibidora.

La dopamina (5-hidroxitriptamina) es el principal regulador (inhibidor) de la secreción de prolactina.

La tirotropina (TRH) estimula incidentalmente la secreción de prolactina, aun cuando su función prioritaria es inducir la síntesis y secreción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.

A diferencia de la hormona de crecimiento, segregada por ambos sexos, la prolactina ejerce su acción de modo predominante en mujeres, durante el embarazo y el postparto asociado a lactancia. Por esta razón, la hipófisis de las mujeres es algo mayor (0,6g) en relación a los hombres (~0,5g).

Durante el embarazo, los niveles de prolactina se elevan a partir de la 8ª semana de preñez, alcanzando una concentración máxima (250ng/ml) al final de la gestación, regresando a los niveles basales, excepto si existe lactancia materna. Tras varios meses de lactancia, las concentraciones plasmáticas de prolactina disminuyen a sus niveles basales. [Recordad que la oxitocina se sintetiza y segrega desde la glándula pituitaria posterior, también denominada neurohipófisis].

Hormonas somatotrópicas a escala molecular y celular.-

Todos los efectos de la hormona de crecimiento y la prolactina son resultado de la interacción de estas hormonas con receptores específicos en sus órganos diana. Estos receptores tienen homología estructural con receptores para leptinaeritropoyetinafactor estimulante de colonas de granulocitos, y varias interleucinas. Todos estos receptores tienen un dominio extracelular (lugar de la interacción con las moléculas agonistas) y un dominio intracelular, cuya conformación cambia cuando se produce la interacción de su dominio exterior con el agonista. El cambio conformacional del dominio citoplasmático activa una ruta de señalización específica.

El receptor para la hormona de crecimiento contiene aproximadamente 620 aminoácidos, de los que unos 250 constituyen el dominio extracelular, alrededor de 350 el dominio citoplasmático; y los restantes (~24) forman la parte de la estructura que se halla en la región transmembrana. El receptor tiene una conformación de homodímero que forma un complejo ternario con una molécula de hormona de crecimiento. Pegvisomant, un sosia de la hormona de crecimiento, se enlaza al receptor; el complejo formado se interna, pero no se activa la ruta de señalizaciónPegvisomant actúa, pues, como un antagonista de la hormona de crecimiento en la acromegalia.

Los efectos de la prolactina derivan también de la interacción con receptores tipo tirosina-quinasa (como sucede en la hormona de crecimiento). Los receptores para ambas hormonas guardan bastante homología, sobre todo en los dominios extracelulares, no tanto en los intracelulares (citosólicos).

Efectos fisiológicos de las hormonas somatotropas.-

HORMONA DE CRECIMIENTO.-

La acción más importante de la hormona de crecimiento es la elongación (aumento longitudinal) de los huesos. Una vez que se ha producido el cierre de las epífisis, y el hueso deja de crecer, la hormona da lugar a un incremento de la densidad mineral.

A escala celular, la hormona de crecimiento causa la diferenciación de los pre-condrocitos a condrocitos, la estimulación de los osteoclastos y osteoblastos (­ turn-over óseo), diferenciación de los mioblastos (­ de la masa muscular), aumento de la filtración glomerular; y diferenciación de los pre-adipocitos a adipocitos

Así mismo, la hormona de crecimiento tiene una potente acción anti-insulina, tanto en el hígado como en tejidos periféricos (adipocitos y músculo), que se traduce en inhibición de la glucólisis y activación de la lipólisis y la gluconeogénesis hepática.

La hormona de crecimiento es también fundamental para el correcto desarrollo del sistema inmunitario.

Todas las acciones de la hormona de crecimiento en tejidos periféricos están mediados por la síntesis y secreción de IGF1 (Insulin Growth Factor tipo 1). El papel esencial de este factor de crecimiento (IGF-1) se infiere de las mutaciones del gen que codifica dicho factor. En homocigóticos tanto el crecimiento intrauterino como postnatal se halla retrasado y es refractario a la administración de hormona de crecimiento, pero responde al tratamiento con IGF-1 de origen recombinante.

Como se infiere de su denominación, las distintas IGF responden, e intermedian, la acción de la insulina.

PROLACTINA.-

Las acciones de la prolactina no intermedian a través de un segundo mensajero (como sucede con la hormona de crecimiento).

Los efectos de la prolactina se ciñen a la glándula mamaria, dado que solo allí se hallan receptores específicos para la hormona.

El crecimiento de las mamas es inducido por diversas hormonas: estrógenos, progestágenos, lactógeno placentario y hormona de crecimiento. La prolactina da lugar al crecimiento y diferenciación del epitelio lóbulo-alveolar y ductal, requisito imprescindible para la lactancia.

Aunque apenas se conocen sus efectos, existen receptores para la prolactina en diferentes lugares del organismo, tales como hipotálamo, hígado, glándulas adrenales, testículos, ovarios, próstata y algunas células inmunitarias.

La patología derivada de las hormonas somatotrópicas se explican en una página web independiente.

Zaragoza, a 24 de septiembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La polio regresa a Filipinas

publicado a la‎(s)‎ 20 sept. 2019 11:12 por Lopeztricas Jose-Manuel

LA POLIO REGRESA A FILIPINAS

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Diecinueve años después de que la Organización de la Salud considerase erradicada la poliomielitis (apocopada polio) en Filipinas, el pasado jueves, 19 de septiembre (2019), el gobierno, por medio de Francisco Duque III, actual Secretario de Salud, anunció la aparición de casos esporádicos que , según los criterios en vigor, se catalogan de brote epidémico.

La poliomielitis es una enfermedad infecciosa que se propaga rápidamente, afectando especialmente a niños pequeños. Puede causar debilidad muscular y parálisis, siendo mortal en algunos casos, y dejando en algunas personas discapacidades permanentes. No existe curación. La única manera de prevenirla es mediante la vacunación.

A pesar de los agresivos y eficaces programas de vacunación tendentes a la erradicación de la infección, la interrupción de la vacunación en algunos países, por guerras o grave inseguridad para los trabajadores sanitarios, ha dado lugar al surgimiento de casos aislados y pequeños brotes. Así ha sucedido en las conflictivas regiones montañosas entre Afganistán y Paquistán, algunas zonas de Siria y norte de Iraq, República Centroafricana y Somalia. Donde no se esperaba que resurgiese era en países como Filipinas.

Un llamamiento de las autoridades estatales dirigido a los gobernantes locales y a los padres, insta a la vacunación. Para evitar la expansión, el gobierno federal junto a la Organización Mundial de la Salud se ha embarcado en un programa exhaustivo e inclusivo de vacunación infantil contra la polio.

Otras medidas sobre las que se incide es la higiene personal: lavarse las manos regularmente, usar el baño, beber agua potable y evitar la ingesta de alimentos sin suficiente cocción.

Diversos análisis realizados por el Instituto de Investigación de Medicina Tropical de Manila, el Instituto japonés de enfermedades infecciosas (dependiente de la Organización Mundial de la Salud) y el CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos, han confirmado la presencia del virus de la polio en aguas residuales de Manila, y en cursos fluviales de la región sureña de Davao.

En un país libre de polio (tal es el caso de Filipinas), un único caso de poliomielitis derivado de la vacuna tipo 2 (la vacuna oral de Albert Sabin) o dos muestras ambientales positivas, se consideran suficientes para catalogar la situación de epidemia.

La respuesta de la Organización Mundial de la Salud y la UNICEF (United Nations International Children’s Emergency Fund) consistirá en la administración, a partir del mes de octubre (2019), de una serie de vacunas orales a todos los niños menores de 5 años que vivan en áreas de riesgo. La recomendación es la vacunación de todos los niños, con independencia de si ya han recibido la vacuna con anterioridad.

Estos casos de poliomielitis surgen en la crisis de confianza generada en el año 2017 después de la interrupción de la vacunación contra el dengue tras los problemas surgidos con la vacuna Dengvaxia® comercializada y distribuida por la multinacional francesa Sanofi Aventis.

Filipinas fue el primer país asiático en vacunar masivamente a su población escolar (más de 800.000) contra el dengue. Muy pronto se hizo evidente que cuando la vacuna se administraba a personas que no habían sufrido una infección previa, la vacuna, lejos de proteger, predisponía a sufrir la versión más grave (hemorrágica) tras una segunda infección. El gobierno interrumpió drásticamente la campaña de vacunación, retiró la licencia de comercialización a Sanofi Aventis y creó una comisión parlamentaria para investigar a los políticos que habían autorizado la comercialización de la vacuna. Una consecuencia de esta decisión fue la aparición el pasado mes de agosto (2019) de un brote epidémico de dengue.

Zaragoza, a 20 de septiembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Lasker Award 2019, los "nobel americanos"

publicado a la‎(s)‎ 19 sept. 2019 9:59 por Lopeztricas Jose-Manuel

PREMIOS LASKER 2019

(«LOS NOBEL AMERICANOS»)


Desde el año 1945, la Albert and Mary Lasker Foundation ha reconocido la labor investigadora de científicos y médicos que han contribuido de manera notoria al progreso de la investigación básica y clínica en el área de la salud.

Este año, 2019, los galardones (conocidos como los «nobel americanos» (ochenta y ocho premiados han sido posteriormente condecorados con los Premios de la Fundación Nobel) han reconocido en las tres áreas (investigación básica, investigación clínica y contribución social) los siguientes trabajos: descubrimiento de las dos estirpes fundamentales de células inmunitarias, desarrollo del primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer de mama; y acceso a las vacunas a millones de niños de los países más pobres del mundo.

Los emolumentos para cada área galardonada son de $250,000. La ceremonia de entrega se lleva a cabo en ManhattanNew York, cada 20 de septiembre.

Investigación básica: Max D. Cooper Jacques Miller.

En el área de la investigación básica, los grupos de trabajo de Max D. Cooper y Jacques Miller, trabajando de manera independiente, hicieron posible el descubrimiento de dos clases de leucocitos inmunitarios: linfocitos B y linfocitos T.

Cuando Jacques Miller comenzó a estudiar la leucemia linfocítica en la universidad de Londres (Reino Unido) durante la década de 1950, la inmunidad todavía no había adquirido cuerpo de doctrina. Se sabía que el sistema inmunitario tiene la capacidad de memorizar el contacto previo con un determinado patógeno, haciendo posible una respuesta más rápida y eficiente en contactos posteriores con el mismo microbio. También se sabía que el bazo y otros tejidos linfoides jugaban un papel fundamental tanto en la respuesta a las infecciones como en el rechazo a los trasplantes de tejidos y órganos. No se tenía claro qué papel desempeñaba el timo, a pesar de que esa modesta glándula, de entre 30 y 40 gramos de peso, próxima al esternón, alojaba una gran cantidad de linfocitos. Fruto de las investigaciones de Jacques Miller se descubrió una estirpe celular de linfocitos producidos en el timo, razón por que se designaron linfocitos T.

En la otra orilla del Atlántico, Max D. Cooper, a la sazón pediatra de la universidad de Minnesota (Estados Unidos), en la actualidad profesor de la facultad de Medicina en la universidad de Emory, observó que algunos trastornos hereditarios en niños parecían afectar a dos vías separadas del sistema inmunitario. Halló la respuesta mediante estudios experimentales en pollos.

Las gallinas tienen un timo y un órgano linfoide adicional llamado bolsa de Fabricio «bursa Fabricius». El grupo de trabajo dirigido por Max D. Cooper descubrió que en los pollos recién nacidos los linfocitos se producen en el hígado y la médula ósea. A continuación, algunos linfocitos maduran en el timo, mientras otros lo hacen en la bolsa de Fabricio, un órgano caudal de las aves. [Hieronymus Fabricius es el nombre latinizado del anatomista italiano del siglo XVII Girolamo Fabrizi d’Acquapendente] Este hallazgo fue trascendental para descubrir que existían dos estirpes diferenciadas de linfocitoslinfocitos B y linfocitos T Los linfocitos T maduran en el timo; y los linfocitos B maduran en la médula de los huesos (en mamíferos), y en la bolsa de Fabricio (en las aves). Este descubrimiento fue la piedra angular sobre la que se desarrolló la inmunología y todas sus aplicaciones médicas.

Investigación clínica (Lasker-DeBakey Award): H. Michael ShepardAxel Ullrich y Dennis J. Slamon.

Los tres investigadores (H. M. Shepard y Axel Ullrich, ambos en Genentech; y Dennis J. Slamon, en el departamento de oncología de la UCLA – Universidad California Los Ángeles) lograron el desarrollo de Herceptin® (Trastuzumab), el primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer de mama.

Las células plasmáticas (derivadas de los linfocitos B) sintetizan, expresan en su superficie y segregan los anticuerpos. Estos anticuerpos se engarzan a moléculas extrañas (antígenos), expresados en las membranas de células que han sufrido una deriva errónea, por ejemplo, una transformación maligna. Trastuzumab se diseñó específicamente contra la proteína HER2 (Human Epithelial Receptor – 2) que se expresa en la membrana algunas células tumorales.

En el año 1985, el grupo de trabajo dirigido por Axel Ullrich de Genentech, descubrió el gen que codifica una proteína que se expresa en las membranas de las células epiteliales humanas. Cuando un agonista específico se engarza a este receptor, se activan vías de señalización que dan lugar al crecimiento y división de las células epiteliales. En conformidad con este hallazgo, se designó al receptor HER2 (Human Epithelial Receptor).

Las investigaciones clínicas (Dennis J. Slamon, en la UCLA) notificaron que este receptor se expresa en aproximadamente el 30% de los carcinomas mamarios. Además, los cánceres de mama HER2 positivos son los más agresivos (de crecimiento más rápido).

Un análisis retrospectivo de las historias clínicas mostró que las mujeres con cáncer de mama portadoras de varias copias del gen que codifica HER2 sufrían una progresión más rápida del tumor que aquellas con una única copia del gen.

El razonamiento teórico era: si la sobreexpresión de HER2 en la membrana de las células tumorales estimulaba el crecimiento tumoral, el bloqueo farmacológico del receptor frenaría la progresión del cáncer.

Los grupos de trabajo dirigidos por Axel Ullrich y H. Michael Shepard desarrollaron un anticuerpo contra la parte expuesta (que sobresale de la membrana externa) del receptor HER2. Así fue como se obtuvo el Trastuzumab.

Tras los pertinentes ensayos clínicos, con resultados favorables, financiados por Genentech, se demostró que Trastuzumab, asociado con quimioterapia anticancerosa, frenaba la progresión de los cánceres de mama que expresaban el marcador tumoral HER2 (tumores HER2-positivos). La supervivencia de las pacientes tratadas postquirúrgicamente con Trastuzumab + quimioterapia era muy superior a la que se observaba cuando solo se trataban con quimioterapia postquirúrgica.

Trastuzumab puede dar lugar, en raras ocasiones, a insuficiencia cardiaca congestiva o accidente cerebrovascular.

Trastuzumab supuso un punto de inflexión en el tratamiento del cáncer de mama.

Más específicamente, Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) frente a un epítopo del receptor HER2. Es una inmunoglobulina IgGκ que contiene regiones variables (las que se unen al antígeno, en este caso HER2) de origen murino. Estas regiones se engarzan con especificidad a HER2/neu, proteína receptora que se sobre-expresa en la membrana de determinadas células cancerosas.

La síntesis de esta proteína está codificada por el gen c-erbB2, también denominado neu.

HER2 es una proteína transmembrana que sobresale por ambos lados (interno y externo) de la bicapa lipídica de la membrana celular. Su peso molecular es de 185 kD [1 dalton 1 unidad de masa atómica].

Se trata de una tirosina-quinasa, que se representa como p185HER2. Su denominación (Human Epitelial Receptor) hace referencia a su notable homología con otros receptores proteicos de crecimiento epidérmico.

La proteína HER2 regula el crecimiento, la diferenciación y proliferación celular de manera fisiológica. Sin embargo, su sobreexpresión es causa, o consecuencia, de la transformación maligna (neoplásica) de la célula.

Trastuzumab actúa de preferencia sobre las células con elevada densidad de receptores HER2 en su membrana, esto es, sobre las células cancerosas; y no tanto sobre las células en las que la densidad de receptores HER2 se halla dentro del rango fisiológico.

La excesiva expresión del receptor HER2 ocurre entre el 25 y el 30% de los carcinomas mamarios. Diversos estudios han evidenciado que este receptor (marcador tumoral) es un excelente predictor del pronóstico de la enfermedad (progresión tumoral e índice de supervivencia).

Sin embargo, la elevada expresión de la proteína HER2 está asociada con otros parámetros que empeoran el pronóstico, tales como el número de células en estadio S del ciclo celular, ausencia de receptores de estrógenos y progestágenos, y número de nódulos axilares metastásicos..

La cuantificación de la expresión de la proteína HER2 se lleva a cabo mediante ensayo inmunohistoquímico denominado con el acrónimo CTA, de Clinical Trial Assay, usando anticuerpos monoclonales murinos frente al HER2.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense recomendó la aprobación de Herceptin® en el año 1998. En España se autorizó en el año 2000 (vial liofilizado) y en 2014 (solución inyectable de Trastuzumab-emtansina).

Premio Lasker-Bloomberg 2019: GAVI (Global Alliance Vaccines & Immunization).

GAVI, fundación público-privada, surgió en el año 2000 gracias a la financiación de la Bill & Melinda Gates Foundation, con el objetivo de suministrar vacunas infantiles a los países con bajos estándares de desarrollo. Uno de sus objetivos es conseguir, mediante negociaciones con los fabricantes, que los países pobres, puedan adquirir vacunas a precios razonables. Se consigue así ampliar la protección sanitaria mediante la vacunación generalizada de la población infantil.

GAVI exige a los gobiernos un pago por las vacunas en función de su renta per capita. De este modo, los países más pobres solo pagan 20 centavos de dólar por cada dosis; cifra que se incrementa en función de la renta de cada país, de tal manera que las naciones con rentas más elevadas asuman el coste de adquisición, financiando la compra por los países más pobres. La idea que subyace es solicitar la colaboración de los fabricantes, mediante una estrategia inteligente en la que cada una de las partes involucradas contribuye en función de sus posibilidades reales.

La estratagema ha funcionado: GAVI ha ayudado a vacunar a más de 760 millones de niños en 13 países. Es difícil saber cuántas vidas infantiles se han salvado. Según algunas estimaciones se ha evitado la muerte de 13 millones de niños.

El programa no solo incluye la vacunación, sino la capacitación de los trabajadores, la conservación de las vacunas en condiciones de calor y humedad en áreas sin electricidad; y la educación de las comunidades acerca del valor de la inmunización generalizada.

Zaragoza, a 19 de septiembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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