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El precio de la salud

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EL PRECIO DE LA SALUD

El elevado coste de los nuevos tratamientos contra la hepatitis C, nos motiva, como farmacéuticos, a realizar algunas consideraciones. Los tratamientos habituales contra la hepatitis C nunca han sido baratos, aún más si se tiene en cuenta que los resultados no siempre eran los esperados. Sin embargo, la nueva hornada de fármacos contra la hepatitis C, de los que Sovaldi®, nombre comercial del sofosbuvir, fue autorizado en España a principios del presente año. Recordemos que un tratamiento de 12 semanas, a razón de un comprimido diario, tiene un coste de 60.000 euros. Otros dos fármacos, Harvoni® y Viekira pak® todavía no están disponibles en el mercado farmacéutico nacional. En el caso de Harvoni® (que asocia los principios activos sofosbuvir y ledipasvir), ha sido autorizado por la Agencia Española del Medicamento, siguiendo directrices de la Agencia Europea, pero todavía no está disponible, pendiente de las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y el laboratorio fabricante sobre su precio final. Su coste puede ser incluso superior al del Sovaldi®, en base al precio al que se ha comercializado en Estados Unidos (94.500 dólares para un tratamiento de 12 semanas de duración).  Y el tercer preparado farmacéutico, Viekira pak®, que incluye cuatro principios activos, precisando varias tomas diarias, tiene un precio en Estados Unidos 83.319 dólares para un tratamiento de 12 semanas.

La mayoría de los infectados contrajeron hepatitis C como secuela indeseada de la tecnología médica años ha, además del contagio por uso de drogas intravenosas. Según algunas estimaciones, más de 180 millones de personas están infectadas en todo el mundo con hepatitis C con un peaje de más de 350.000 muertes. En España las cifras de infectados son dispares, según la fuente consultada, desde alrededor de 200.000 a casi 900.000. Por lo tanto es imposible saber cuánto supondría administrar de modo general alguno de los nuevos medicamentos. También es imposible valorar el impacto real, dado que algunas de las consecuencias más gravosas en términos de salud pública (coste económico, social, personal y laboral) se manifiestan al cabo de muchos años, tales como cirrosis y cáncer hepático.

Según muchos expertos, todos los pacientes con diagnóstico de hepatitis C con el genotipo susceptible a estos nuevos medicamentos, aproximadamente el 70% de todos los infectados, deberían recibir alguno de los nuevos tratamientos, cuya eficacia curativa es del 90%, en evitación de graves y costosas complicaciones.

Pero el coste para el Sistema Nacional de Salud, con sus competencias transferidas a las Comunidades Autónomas, es difícilmente asumible en las actuales circunstancias. ¿Cuál es la opción más ecuánime? En opinión de los abajo firmantes, lo más ético sería asignar un presupuesto estatal para afrontar el problema y crear un único grupo de expertos que establezca los criterios para acceder a los tratamientos, en igualdad de condiciones. Pero, lo más importante, que toda esta información sea fácilmente accesible a los ciudadanos, tanto el presupuesto asignado, los criterios de selección y los miembros que forman parte del comité decisorio. Y, sobre todo, lograr que este asunto se resuelva, dentro de las posibilidades, al margen de la política, siguiendo consideraciones lo más ajustadas posible a juicios clínicos y éticos. Cuando se trata de la salud de nuestros conciudadanos la cordura debería prevalecer y anteponerse a cualesquiera otros intereses.

Zaragoza, a 29 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Teixobactina, primer antibiótico de una nueva familia

publicado a la‎(s)‎ 27 de ene. de 2015 4:20 por Lopeztricas Jose-Manuel

TEIXOBACTINA: UNA NUEVA FAMILIA DE ANTIBIÓTICOS

iChip[1] usado para encontrar la teixobactina. Fotografía de Slava Epstein/Northeastern University

Eleftheria terrae, bacteria productora del antibiótico teixobactina.

 

Un procedimiento inusual para producir antibióticos puede ayudar a resolver el grave problema de innovación en el área farmacológica de la quimioterapia. Este método, descrito en un artículo de la revista Nature, ha permitido descubrir un nuevo antibiótico, teixobactina. Los estudios preliminares en ratones han sido espectaculares, tanto por su eficacia curativa como por la ausencia de efectos adversos. Además, el mecanismo de acción del antibiótico (véase más adelante en este mismo texto) representa una cierta garantía frente al desarrollo de cepas resistentes.

El método para obtener este antibiótico abre una ruta innovadora para la obtención de nuevos compuestos anti-infecciosos y anticancerosos. Estas nuevas moléculas eran conocidas, pero su estudio se abandonó porque no se consiguieron cultivar los microbios que las producen en condiciones de laboratorio, esto es in vitro.

Teixobactina todavía no se ha estudiado en humanos. En la mejor de las situaciones posibles (que no haya ningún traspiés en los estudios clínicos previos) teixobactina llegará a estar disponible dentro de 5 o 6 años, probablemente en formulación intravenosa, pero no con una galénica oral.

Teixobactina ha despertado un gran interés, sobre todo por la falta de innovación de nuevas moléculas antibióticas. Sin embargo, hay que ser muy prudente no llevando las expectativas más allá de lo razonable. Muchas moléculas con prometedor potencial terapéutico tienen su talón de Aquiles en la tolerancia y toxicidad.

Hasta ahora solo se buscaban nuevas moléculas antibióticas entre las bacterias que crecían fuera de su medio natural. Éstas representan una exigua fracción de todas las bacterias del suelo. Esta limitación metodológica era un freno para la identificación y aislamiento de potenciales nuevas moléculas antibióticas. Se estima que más del 99% de todas las especies bacterianas no se han conseguido cultivar in vitro (en condiciones de laboratorio).

Todos los seres vivos (desde los microbios hasta los mamíferos) estamos en continua competición por la supervivencia. La principal arma del mundo microbiano en esta guerra invisible son los antibióticos. El crecimiento exponencial, casi explosivo, de cualquier especie bacteriana se mantiene a raya gracias a que otras bacterias fabrican moléculas (antibióticos) que frenan su progresión. En esta guerra química del submundo de lo invisible, las bacterias mutan sus genes para sortear el efecto deletéreo que los antibióticos ejercen sobre su crecimiento; esto es, desarrollan resistencia.

Un dispositivo multicanal (denominado iChip) se ha empleado para aislar primero, y multiplicar después, bacterias que, en principio, no se pueden cultivar en el laboratorio (en condiciones in vitro). Una muestra de suelo (en este caso de una pradera del estado norteamericano de Maine) es diluido hasta que aproximadamente una sola célula bacteriana es liberada a uno de los canales de este dispositivo multicanal (iChip). A continuación el canal se cubre con dos membranas semipermeables, colocándose de nuevo en el suelo de donde se aisló la bacteria. Los nutrientes y factores de crecimiento difunden a través de la membrana semipermeable haciendo posible el crecimiento de la bacteria en su medio natural. Siguiendo este método se recuperan alrededor del 50% de todas las bacterias del suelo, mientras solo se recuperaría menos del 1% siguiendo el cultivo clásico en una placa Petri.

Una vez que se obtiene una colonia bacteriana mediante este sistema, se puede conseguir su cultivo in vitro. Es como si se hubiese domeñado a la bacteria para conseguir su crecimiento en condiciones de laboratorio.

Se han estudiado más de 10.000 aislados bacterianos, obtenidos mediante este técnica del iChip, frente a cultivos de Staphylococcus aureus. De éstas, un extracto de β-protobacterias denominadas provisionalmente Eleftheria terrae mostraron una actividad antibacteriana excepcional.

La secuenciación del genoma de Eleftheria terrae demostró que esta especie bacteriana pertenece a un nuevo género relacionado con Aquabacteria. Este género de bacterias Gram negativas no era conocido como fuente de moléculas antibióticas. A partir de esta bacteria se ha aislado un compuesto al que se ha denominado teixobactina[2] con un peso molecular de 1.242 daltons[3]. Teixobactina es un depsipéptido que contiene enduracididina, metilfenilalanina y 4 D-aminoácidos[4].

MECANISMO DE ACCIÓN

Teixobactina inhibe la síntesis de la pared celular, a través de la inhibición del lípido-II (una molécula trascendente porque ha permanecido filogenéticamente invariante). El lípido-II es imprescindible, junto al peptidoglucano, para conformar la estructura de la pared celular bacteriana.

Teixobactina inhibe así mismo el ácido teicoico. Además de la estructura peptidoglucano[5], la pared celular bacteriana está formada también por ácido teicoico[6] y ácido lipoteicoico[7]. Los ácidos teicoico y lipoteicoico (estructuralmente idénticos) tienen carga negativa neta, fijando cationes que otorgan rigidez a la estructura de la pared celular.

La investigación ha sido financiada por los National Institute of Health norteamericanos y el gobierno alemán (algunos miembros del equipo de investigación trabajan en la universidad de Bonn). La metodología de trabajo fue patentada por Northeastern University, quien vendió sus derechos a una compañía farmacéutica privada, NovoBiotic Pharmaceuticals, en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos. Esta empresa farmacéutica tiene los derechos sobre cualquier sustancia que se obtenga por medio de esta técnica.

Teixobactina es el candidato más prometedor de las aproximadamente 10.000 cepas analizadas de la bacteria estudiada (Eleftheria terrae).

Teixobactina se muestra eficaz frente a bacterias Gram positivas (estreptococos y estafilococos), pero no frente a bacterias Gram negativas (entre las que se hallan microorganismos muy patógenos, causantes de neumonías, gonorrea, infecciones vesicales y septicemias). Actualmente se están llevando a cabo modificaciones químicas sobre la molécula de teixobactina para ampliar su espectro antibacteriano al objeto de que sea eficaz contra bacterias Gram negativas.

Otras 25 moléculas extraídas de Eleftheria terrae han sido ensayadas como potenciales antibióticos, pero se han desechado debido a su toxicidad o insolubilidad. Solo una de ellas será tenida en cuenta por su eficacia como antineoplásico, a pesar de su relativa toxicidad.


[1] iChip: es un chip para el aislamiento (isolation, en inglés) de las bacterias del suelo [Nichols D., et al. Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of “uncultivable” microbial species.  Appl Environ. Microbiol. 2010; 76: 2445-50].

[2] Teixobactina porque interfiere con el ácido teicoico (precursor del peptidoglucano que constituye el andamiaje de la pared celular bacteriana).

[3] Dalton: unidad de masa atómica.

[4] Los aminoácidos que constituyen los eslabones de las proteínas son L-aminoácidos.

[5] El peptidoglucano constituye la estructura básica de la pared celular bacteriana.

[6] Los ácidos teicoicos fueron descritos por primera vez en 1930, siendo denominados al principio «polisacárido C del neumococo» por su reacción con la «proteína C reactiva»

[7] Los ácidos lipoteicoicos tienen la misma estructura que los ácidos teicoicos. Al principio se pensaba que eran distintos, denominando al ácido lipoteicóico como  «péptido F». Solo se diferencian por su localización: los ácidos teicoicos se ubican en la cara externa e interna de la pared celular, mientras los ácidos lipoteicoicos se sitúan sobre la cara externa de la membrana celular.

Zaragoza, a 27 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Beloranib for Prader Willi Syndrome

publicado a la‎(s)‎ 26 de ene. de 2015 3:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

BELORANIB FOR PRADER WILLI SYNDROME

'The Valentine', illustration to Chapter 33 of Dickens's Pickwick Papers

Prader Willi syndrome is a genetic disorder in which sufferers eat compulsively, even rummaging in rubbish containers and taking anything that can be ingested. Logically, the sufferers who do not submit to strict dietary control become excessively obese. Without strict control of their food intake, these patients could ingest food until gastric dilatation, necrosis, hepatomegaly and intestinal perforation take place, and that would result in fatal peritonitis.

Joe, the fat and sleepy boy immortalized by Charles Dickens in Pickwick Papers, in 1836, was consistent with a case of Prader Willi Syndrome. Other cases reported in London during the second half of the nineteenth century were treated with what was known as an "animal diet" and with an extract of Fucus vesiculosus. Those treatments were not effective.

[The name of this syndrome is patronymic of Swiss doctors Andrea Prader (1919-2001) and Heinrich Willi (1900-1971), who described the syndrome’s clinical picture in 1956 for several children from the Swiss Confederation, in collaboration with Alexis Labhart. Initially the syndrome was called Prader-Willi-Labhart Syndrome, but the name is now shortened to Prader Willi Syndrome, following the publication of a book in which Alexis Labhart was not involved. Andrea Prader was one of the founders of Child Endocrinology].

Beloranib, a drug for obesity, developed by Zafgen, is showing promising results with regard to the control of the obesity associated with the Prader-Willi Syndrome. The findings of a limited clinical trial, both in the number of patients and its duration, have shown that Beloranib decreased lipid synthesis, and increased lipolysis, obtaining a clear reduction in the fat mass of the people affected by this rare syndrome.

The study was led by Jennifer Miller, University of Florida, USA. However, one must be very cautious because the underlying mechanisms of common obesity (considered as a disease) and those of the obesity associated with the Prader-Willi Syndrome are probably very different.

Because of the sheer number of obese people, the importance of obesity for the Pharmaceutical Industry as a possible business can be indirectly advantageous for people with Prader-Willi Syndrome.

A compulsive and voracious appetite is a pathognomonic symptom of Prader-Willi Syndrome, a genetic disorder whose other features include hypotonia, hypogonadism, facial dysmorphism (elongation of the face, and nasal prominence), nasal voice, col pulmonale (right ventricular hypertrophy), apnoea of sleep, behavioural disorders and mental retardation to a varying degree. The restriction of food intake is the cornerstone of treatment in order to prevent or reduce obesity and the multiple complications associated with this condition. Fluoxetine (1) has shown favourable results in controlling food intake. [Remember that antidepressants "inhibitors of serotonin re-uptake" are relatively useful in the treatment of bulimia].

The growth hormone (2) (somatotropin) helps to increase the height and reduce the body fat of the children affected, but must be monitored closely due to risk of hyperglycemia.

The corporal constitution of patients with Prader-Willi Syndrome is characterized by low lean mass, high fat mass and short stature. The pattern is similar in children with growth hormone deficiency. The administration of somatotropin to these children has been approved by the Food and Drug Administration under the criterion of compassionate use.

Prader-Willi Syndrome is a genetic disorder resulting in an alteration in one or more genes. As far as we know, this genetic alteration affects a region of chromosome 15.

The prevalence the Prader-Willi Syndrome is 1 in 15,000 live births. It is the result of a mutation or deletion of a critical region of chromosome 15 inherited from the father (chromosome 15 q11-q13). Approximately 60% of patients with the Prader-Willi Syndrome are a consequence of this deletion. And about 30% of patients have a maternal disomy of chromosome 15 (both chromosomes 15 come from the mother, due to a “mistake” during mitosis).The remaining 10% of cases are presumed to be due to various point mutations or micro-deletions on chromosome 15 inherited from the father.

The genetic defect that triggers Willis-Prader disrupts the normal operation of the hypothalamus. Among other transcendental functions, the hypothalamus regulates the sensation of hunger and thirst, releasing hormones responsible for growth and sexual development and other systemic effects. A malfunction of the hypothalamus as a result of a defect in chromosome 15, alters the sophisticated operation of this complex network of interactions, resulting in a feeling of unbridled hunger without feeling full, along with another myriad of signs and symptoms characteristic of the Prader-Willi Syndrome.

Courses of treatment with androgen have also been employed. These treatments can improve body composition but carry the risk of aggravating the already abnormal conduct of these patients.

The Prader-Willi Syndrome is part of a broader set of clinical pictures related to hypothalamic function, such as Kleine-Levin Syndrome (where hyperphagia periods alternate with extreme drowsiness); and hyperphagia subsequent to surgery (craniopharyngioma) or irradiation.

The clinical trial with Beloranib involved only 17 people who were studied for only four weeks. When the parameter used was weight reduction, the difference between the results obtained with this drug and a placebo showed no statistical significance. But the evaluation of the results may not be the most appropriate.

The results of this limited study have not discouraged the manufacturer, Zafgen.

Another pharmaceutical company, Ferring Pharmaceuticals, plans to initiate a study of its drug carbetocin(3). The mechanism of action of carbetocin (Duratocin®) mimics oxytocin, improving behavioural problems such as excessive appetite.

A small study showed that using the hormone oxytocin could improve not only the behavioural problems associated with the disease but also curb binge eating.

Rhythm Pharmaceuticals also has a potential anti-obesity drug, designated RM-493, that could be useful in the treatment of the Prader-Willi Syndrome, It is a peptide antagonist of the “MelanoCortin 4 Receptor” (abbreviates as MC4R).

Rhythm Pharmaceuticals also has a derivative of natural ghrelin, designated RM131, in the pre-clinical study phase.

Arena Pharmaceuticals, manufacturer and marketer of the drug against obesity marketed under the name Belviq® (lorcaserin[4, 5]) is also doing tests in the hope of extending the administration of the drug to children with Prader-Willi Syndrome. Likewise, there are several lines of research being carried out in the academic world to try to find potentially useful drugs for this rare genetic disorder.

“The main problem is gathering a sufficient number of people affected by this disorder to be able to conduct clinical studies from which it may be possible to extrapolate results that are statistically significant”, said Theresa Strong, President of the Scientific Advisory Board of the Foundation for Prader Willi Syndrome.

Prader-Willi Syndrome patients do not only have a voracious appetite that leads them to seek food in rubbish bins despite being well nourished, but their metabolism is also slow. Both conditions determine an inexorable tendency to gain weight. The situation is complex because they often have mental retardation and autistic behaviour.

The efforts of the families and carers of these patients are aimed at controlling the weight of these patients.

Understanding the underlying mechanisms of the Prader-Willi Disease would be useful for understanding many other eating disorders (anorexia and bulimia, being the most well-known) and the tendency to become excessively overweight.

The results of experimental studies found low levels of the neurotrophic factor in patients’ blood. It has also been discovered that people with the Prader-Willi Syndrome have elevated levels of the hormone ghrelin, unlike the types of obesity caused by other factors.

The approval of beloranib for the treatment of obesity will require tests on thousands of patients and the possible side effects will have to be taken into account. However, approval of this drug for patients with the Prader-Willi Syndrome would possibly be authorised as “breakthrough approval”, and so the clinical trial on only hundreds of patients would be sufficient.

Beloranib acts by inhibiting the hormone "methionine aminopeptidase-2". The inhibition of this enzyme stimulates lipid synthesis and inhibits lipolysis.

17 patients in the study mentioned earlier were residents of a home for people with Prader-Willi Syndrome, in Gainesville, Florida, USA, where their caloric intake was controlled. During the study period, daily caloric intake was increased by 50% to assess whether the drug beloranib affects appetite and weight.

The International Organization Prader-Willi Syndrome web site is: www.ipwso.org

The Prader Willi Syndrome Association was established in America in 1975, and the Prader-Willi United Kingdom Association was created in 1980.

The web site of the Prader-Willi Asociación in Spain is: www.prader-willi-esp.com

Bibliography

1.      Goldbloom DS, Olmsted MP. Pharmacotherapy of bullimia nervosa with fluoxetine: assessment of clinically significant attitudinal change. Am J Psychiatry 1993; 150: 770-4.

2.      Collett-Solberg PF. Update in growth hormone therapy of children. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 573-9.

3.      Public summary of opinion on orphan designation. Carbetocin for the treatment of Prader Willi Syndrome. 4 April 2012. EMA/COMP/69949/2012. Committee for Orphan Medicine Products. European Medicines Agency.

4.      Smith SR, et al. Behavioral Modification and Lorsaerin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group. Multicentre, placebo-controlled trial of lorcaserin for weigth management. N Engl J Med 2010; 363: 245-56.

5.      Redman LM, Ravussin E. Lorcaserin for the treatment obesity. Drugs Today 2010; 46: 901-10.

Zaragoza (Spain), 26, January, 2015

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Ácido fusídico: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 25 de ene. de 2015 10:22 por Lopeztricas Jose-Manuel

ÁCIDO FUSÍDICO: INFORME TÉCNICO

Los laboratorios Leo, en Copenague, Dinamarca, aislaron el ácido fusídico a partir del hongo Fusidium coccineum (ver dibujo botánico del hongo).

Ácido fusídico tiene una estructura esteroide (anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno), si bien está relacionado con la cefalosporina P[1] aislado del hongo Cephalosporium acremonium.

Debido a su semejanza con la estructura de la prednisona, el ácido fusídico se consideró el primer representante de una nueva clase, los antibióticos esteroides. Sin embargo, no se han desarrollado nuevos antibióticos con estructura esteroide (ciclopentanoperhidrofenantrénicos).

Todas las modificaciones estructurales realizadas sobre la molécula del ácido fusídico han conducido a derivados con menor actividad antimicrobiana.

Las diferentes formulaciones galénicas de ácido fusídico comercializadas en España (enero 2015) son:

*        Comprimidos recubiertos conteniendo 250mg de ácido fusídico, formulado como su sal sódica (fusidato sódico)

*        Pomada[2] al 2%

*        Crema[3] al 2%

*        Gel oftalmológico al 1% (aplicación en el saco conjuntival)

MECANISMO DE ACCIÓN DEL ÁCIDO FUSÍDICO

A pesar de derivar estructuralmente de la cefalosporina P (notar que todas las cefalosporinas antibióticas derivan de la cefalosporina C), el ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas[4]. Consigue este efecto al evitar la translocación del Factor de Elongación (EF, de su acrónimo en inglés) durante la síntesis proteica ribosómica. La unión del ácido fusídico al Factor de Elongación bloquea la translocación del aminoacil-ARNt al péptido en crecimiento. El ácido fusídico debe penetrar en la bacteria para ejercer su efecto. La resistencia de las bacterias Gram negativas se debe probablemente a la imposibilidad del antibiótico para atravesar la pared celular[5].

El Factor de Elongación (más propiamente, los Factores de Elongación) tienen como función trasportar los aminoacil-ARNt hasta el sitio activo (locus A) del ribosoma donde se sintetizan las proteínas.

El proceso es el siguiente: el aminoacil-ARNt se inserta en el locus A del ribosoma. El aminoacil-ARNt que se una depende del codón del ARNm que ocupe el lugar A ribosómico. La sintetasa que ha catalizado la síntesis del aminoacil-ARNt transfiere el aminoácido a una proteína de 43 kd[6] denominada Factor de Elongación-Tu (EF-Tu, de su acrónimo Elongation Factor Thermo unstable). Es esta proteína la encargada de ubicar el aminoácido en el locus A del ribosoma.

EF-Tu, se une al aminoacil-ARNt en su forma GTP. ¿Por qué? Hay dos razones: en primer lugar el Factor de Elongación-Tu (EF-Tu) protege de la hidrólisis el lábil enlace éster del aminoacil-ARNt desde que se libera del centro activo de la enzima sintetasa hasta que se sitúa en el locus A ribosómico. Y, en segundo lugar, la energía para la fijación del complejo EF-Tu-aminoacil-ARNt al ribosoma procede de la hidrólisis GTP GDP.

Existe un segundo Factor de Elongación (EF-Ts de su acrónimo Elongation Factor Thermo stable) cuya tarea es la disociación del EF-Tu-GDP, liberando el EF-Tu que, de esta guisa, se puede volver a unir a otra molécula de GTP e iniciar su función de acomodar otro aminoacil-ARNt en la cadena proteica en formación.

El ciclo GTP ↔ GDP del EF-Tu recuerda al de las proteínas G heterométricas en el proceso de transducción de señales, y al de las proteínas codificadas por el gen Ras[7] en el control del crecimiento. En todas estas proteínas (EF-Tu es también una proteína G) se produce un cambio de conformación entre las isoformas asociadas a GTP o GDP que condiciona la acomodación de una u otra en el centro activo.

ADMINISTRACIÓN DEL ÁCIDO FUSÍDICO

El ácido fusídico se administra generalmente por vía oral. La dosis usual en pacientes adultos es de 0,5g cada 8 o 12 horas (hasta 1g cada 8 o 12 horas en infecciones graves). Se recomienda tomarlo junto con alimentos para evitar o reducir la dispepsia.

Las formulaciones orales más recientes se han traducido en una biodisponibilidad oral próxima al 100%. Las concentraciones en suero tras la administración oral son similares a las que se logran tras la administración intravenosa.

El ácido fusídico también se formula en pomada y crema al 2%; así como en un gel oftalmológico al 1% (administración en el saco conjuntival).

En España, y otros países, también existe una presentación que asocia ácido fusídico e hidrocortisona para uso tópico[8].

La pauta de administración en de niños hasta 1 año de edad de edad es la siguiente: 50mg/Kg-día, dividido en tres tomas (t.i.d.[9]). En niños de edades comprendidas entre 1 año y 5 años: 250mg t.i.d. A partir de 5 años, se usa la misma posología que en adultos (0,5mg t.i.d.).

No hay preparaciones tópicas especiales para niños, usándose las de los adultos y con idénticos protocolos de aplicación.

ÁCIDO FUSÍDICO EN INSUFICIENCIA RENAL

El ácido fusídico no precisa reajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.

ÁCIDO FUSÍDICO EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Los pacientes con colelitiasis tienen insuficiente cantidad de albúmina en suero. La mayor concentración sérica del antibiótico da lugar a un incremento de la difusión tisular, incluyendo la acumulación hepática. Se recomienda disminuir la dosis manteniendo la frecuencia de administración; o alternativamente mantener la dosis del fármaco espaciando la frecuencia de administración.

Por el contrario, en pacientes con bilirrubinemia, el ácido fusídico tiene menos competencia por los mecanismos enzimáticos de glucuronidación[10]. Así pues, el fármaco se metaboliza más deprisa.

En consecuencia, el ácido fusídico se puede administrar, incluso a dosis elevadas, a pacientes con bilirrubinemia; pero es necesario reajustar la posología en pacientes con insuficiencia hepática[11].

ADMINISTRACIÓN A PACIENTES ANCIANOS (>65 AÑOS)

La administración de ácido fusídico a ancianos da lugar a náusea con mayor frecuencia que en pacientes adultos más jóvenes. Se recomienda la administración de 500mg b.i.d.[12] (b.i.d., de bis in die, o “dos veces al día”).

BACTERIOLOGÍA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

La principal característica del ácido fusídico es su elevada actividad frente a Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas productoras de β-lactamasas, y las cepas meticilin-resistentes.

Staphylococcus epidermidis, incluyendo las cepas meticilin-resistentes, son también susceptibles al ácido fusídico.

Las bacterias Gram negativas son usualmente resistentes, a excepción de Neisseria spp., Legionella pneumophila y Bacteroides fragilis.

ÁCIDO FUSÍDICO FRENTE A BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Las CIMs (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) de Staphylococcus aureus susceptibles, otros staphylococi coagulasa-negativos y Streptococcus pneumoniae se hallan en el rango 0,016mcg/ml 0,5mcg/ml.

Las CIMs para Streptococcus pyogenes son superiores (1mcg/ml 16mcg/ml).

Las demás especies de Gram positivos son menos susceptibles (tienen CIMs superiores) en relación con Staphylococcus aureus.

Streptococcus pneumoniae solo es parcialmente resistente (CIM de 2mcg/ml).

Cocos anaerobios Gram positivos, tales como Peptococcus y Peptostreptococcus son susceptibles.

Otras bacterias Gram positivas, aerobias y anaerobias, tales como Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetanii y Clostridium perfringens son también susceptibles al ácido fusídico. Sin embargo, no todas las cepas de Clostridium difficile son susceptibles[13].

El ácido fusídico ha demostrado ser altamente eficaz frente a Mycobacterium leprae[14].

RESISTENCIA BACTERIANA AL  ÁCIDO FUSÍDICO

Se han identificado varias mutaciones que dan lugar al desarrollo de resistencia bacteriana al ácido fusídico en las cepas susceptibles.

a)      Mutación del gen “fusA”: disminuye la afinidad del ácido fusídico por el Factor de Elongación ribosómico. Esta mutación se ha notificado en Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis y diversas especies del género Salmonella (Salmonella typhi, Salmonella paratyphi).

b)      Mutación del gen “fusB”: es la causa más frecuente de pérdida de susceptibilidad. Este gen mutante forma parte de un plásmido de 21kd[15]. Este gen codifica una proteína que, de alguna manera, protege al Factor de Elongación frente al ácido fusídico. Este plásmido (elementos génico móvil) es prevalente en casos de impétigo causado por Staphylococcus aureus resistente al ácido fusídido.

c)      Mutaciones “fusC” y “fusD” son homólogas de la mutación “fusB” pero localizadas en el cromosoma de Staphylococcus aureus y Staphylococcus saprophyticus.

d)      Mutación “fusE”, observada en cepas de Staphylococcus aureus fusídico-resistente que se traduce en la aparición de colonias fenotípicamente distintas[16].

e)      Síntesis de una acetiltransferasa (observado en enterobacteriáceas).

f)       Desacetilación del ácido fusídico por una enzima con actividad esterasa (observado en cepas de Streptomyces).

g)      Eflujo del ácido fusídico al exterior de la bacteria por un sistema de bombeo AcrAB-TolC (observado en cepas de Escherichia coli).

Durante los últimos años un clon causante de impétigo bulboso (portador de la mutación “fusB”) se ha expandido ampliamente por el norte de Europa[17]. Por esta, y otras razones, el ácido fusídico se debería reservar para infecciones por Staphylococcus meticilin-resistentes. Cuando se utiliza por vía sistémica debería asociarse con otros antibióticos (penicilinas isoxazólicas, vancomicina o rifampicina).

FARMACOCINÉTICA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

Siguiendo la administración oral, la biodisponibilidad del ácido fusídico es del 69%, pero con una enorme variabilidad. Al cabo de 1 hora de la toma de un comprimido de 250mg de ácido fusídico la concentración plasmática puede variar desde 0,7mcg/ml a 35mcg/ml; transcurridas 2 horas el rango de concentraciones plasmáticas se estrecha (14mcg/ml – 38mcg/ml).

En estudios in vitro, la unión a proteínas es muy elevado (>97%).

Tras una dosis de 500mg per os, CMÁX es de 27mcg/ml (valor promedio). Tras este máximo, la concentración disminuye, siendo todavía detectable al cabo de 24 horas. La vida plasmática media (T1/2) se halla en el rango de 10 a 16 horas.

El ácido fusídico se distribuye muy bien por todos tejidos del organismo. Atraviesa la barrera placentaria.

El ácido fusídico apenas difunde al tejido nervioso de personas con las meninges normales. Sin embargo, sí atraviesa las meninges cuando éstas están inflamadas, lográndose concentraciones cercanas a las CIM para los staphylococi coagulasa-negativos.

El antibiótico difunde de modo suficiente en articulaciones inflamadas durante procesos reumáticos.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA FARMACOCINÉTICA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

No hay consenso en relación a la actividad bacteriostática o bactericida del ácido fusídico, dependiendo de diversos factores, tales como la concentración del antibiótico en el lugar de la infección, el tamaño del inóculo, y la susceptibilidad particular de las distintas cepas de Staphylococcus aureus. Estas circunstancias determinan que la consideración del antibiótico como bacteriostático o bactericida sea relativa.

El «efecto post-antibiótico» del ácido fusídico es modesto con una duración máxima de 2 o 3 horas (estudios en Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis).

Gran parte del ácido fusídico sistémico se metaboliza en el hígado, convirtiéndose en metabolitos con algo de actividad antibiótica residual.

La cantidad de antibiótico (y sus metabolitos) recogidos en orina, heces y bilis es inferior a la dosis total administrada. De hecho, la cantidad de ácido fusídico excretada por los riñones es < 1% de la dosis administrada. A pesar de las baja concentración del antibiótico detectada en la bilis, ésta es suficiente para el tratamiento de los cuadros clínicos diarreicos causados por Clostridium difficile.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Como cualquier fármaco con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas y metabolismo hepático, cabe prever un significativo número de interacciones farmacológicas.

Un ejemplo son los cuadros de rabdomiolisis[18] en pacientes tratados con simvastatina que reciben tratamiento sistémico (oral o intravenoso) con ácido fusídico.

[1] Todas las cefalosporinas antibióticas derivan de la cefalosporina C.

[2] Emulsiones semisólidas O/W (Oil/Water), o W/O (Water/Oil)

[3] Emulsiones semilíquidas O/W (Oil/Water), o W/O (Water/Oil); a veces se refieren como ungüentos.

[4] Harvey C.L., Knights S.G., Sih C.J. On the mode of action of fusidic acid. Biochemistry 1966; 5: 3320.

[5] La existencia de pared celular diferencia a las bacterias en Gram positivas y Gram negativas, en función de la fijación del colorante desarrollado por Hans Christian Joachim Gram.

[6] kd: kilo daltons [dalton es equivalente a unidad de masa atómica, siendo la forma de expresar el peso molecular de las moléculas de gran tamaño, tal como proteínas o ácidos nucleicos].

[7] El gen Ras es apócope de Rats sarcome, porque fue identificado en ratas afectadas de sarcoma.

[8] Fucidine H® pomada.

[9] t.i.d.: ter in die (tres veces al día)

[10] Glucuronidación: conjugación con ácido glucurónico.

[11] Peter J-D, Jehl F., Pottecher T., et al. Pharmacokinetics of Intravenous fusidic acid in patients with cholestasis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 501.

[12] Howden B., Grayson ML. Dumb and dumber – the potential waste of a useful antistaphylococcal agent: emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2006; 42: 394-400.

[13] La CIM de las cepas de Clostridium difficile susceptibles al ácido fusídico varía de 0,5mcg/ml a 64mcg/ml.

[14] Franzblau S.G., Biswas A.N., Harris E.B. Fusidic acid is highly active against extracellular and intracellular. Mycobacterium leprae. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 92.

[15] Kd: kilodalton [Dalton: unidad de masa atómica].

[16] Afectan a la proteína ribosómica L6.

[17] Tveten Y., Jenkins A., Kristiansen B-E. A fusidic acid resistant clone of Staphylococcus aureus associated with impetigo bullosa is spreading in Norway. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 873-6.

[18] Rabdomiólisis: destrucción del músculo esquelético que libera a la sangre diversos compuestos nefrotóxicos.


Zaragoza, a 25 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Mupirocina, informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 21 de ene. de 2015 4:49 por Lopeztricas Jose-Manuel

MUPIROCINA: INFORME TÉCNICO

Mupirocina es un antibiótico, antiguamente denominado «ácido pseudomónico A» al haberse aislado como producto de fermentación de Pseudomonas fluorescens.

Mupirocina se une de modo reversible a la enzima que sintetiza «isoleucina-ARN-transferasa», («isoleucina-ARNt»), el transportador del aminoácido isoleucina durante la síntesis proteica. El mecanismo de acción de la mupirocina es único dentro de los antibióticos.

Mupirocina se inactiva rápidamente en plasma. Es por ello que los únicos preparados farmacéuticos son para uso tópico[1] y con la indicación de infecciones superficiales causadas por staphylococi y streptococi; así como para erradicar a los portadores nasales de Staphylococcus aureus.

MECANISMO DE ACCIÓN

En el año 1887 se notificó la actividad antibacteriana[2] de Pseudomonas fluorescens. Sin embargo hubo que esperar hasta el año el año 1971 para que Fuller y colaborarores[3] aislaran el metabolito responsable de la actividad antibacteriana, la mupirocina.

La estructura química de la mupirocina (ver fórmula química al inicio del artículo) tiene la particularidad, única entre los antibióticos actuales, de tener una cadena de ácido 9-hidroxi-nonanóico, que otorga  a la estructura del antibiótico cierta similitud espacial con el aminoácido isoleucina. De este modo, mupirocina actúa como un sosia de la isoleucina durante la síntesis de «isoleucina-ARNt-transferasa».

La síntesis de «isoleucina-ARNt» ocurre en dos etapas:

1)      Se sintetiza «isoleucil-AMP» Las «aminoacil-ARNt-sintetasas» se denominan enzimas de activación. La primera etapa es la formación del aminoacil-adenilato (aminoacil-AMP).

2)      Transferencia del «isoleucil-AMP»[4] al extremo 3’ del ARNt. El «isoleucil-ARNt» transfiere a continuación el aminoácido isoleucina a los ribosomas durante la elongación de la cadena proteica en crecimiento.

La reacción que unifica ambas etapas (1 y 2) es la siguiente:

Isoleucina + ATP + ARNt ↔ Isoleucin-ARNt + AMP + PPi

La variación de la energía libre de Gibbs[5] de esta reacción es prácticamente cero, porque la energía del enlace “isoleucin-ARNt” es formalmente idéntica a la energía liberada durante la hidrólisis del 3er grupo fosfato del ATP. La energía que verdaderamente hace que la reacción progrese en el sentido correcto depende de la hidrólisis del grupo pirofosfato (PPi). La hidrólisis del pirofosfato hace que la reacción sea exergónica. Así pues, la reacción definitiva será:

Isoleucina + ATP + ARNt 2 H2O→ Isoleucin-ARNt + AMP + 2Pi

La síntesis de isoleucin-ARNt requiere el aporte energético derivado de la hidrólisis de una molécula de ATP. La hidrólisis del primer grupo fosfato (ATP → AMP + PPi) se usa para generar el enlace éster (isoleucin-ARNt); y la hidrólisis del pirofosfato (PPi → 2Pi) se usa para impulsar la reacción hacia la derecha, haciendo que ésta sea exergónica[6]

Mupirocina actúa como un sosia del «isoleucil-AMP», acomodándose en el sitio catalítico de la enzima «ARNt-sintetasa»[7]. La formación de «mupirocina-ARNt» bloquea la incorporación de isoleucina durante la síntesis ribosómica de las proteínas. A dosis terapéuticas mupirocina es bacteriostático. Sin embargo a dosis más elevadas, el antibiótico actúa como bactericida frente a muchos gérmenes[8].

MODO DE APLICACIÓN

Mupirocina se absorbe bien tras su aplicación tópica, pero se metaboliza rápidamente[9] hasta productos carentes de actividad terapéutica.

Mupirocina (Bactroban® 2%) se debe aplicar sobre el área de la infección local dos o tres veces al día durante 10 días consecutivos.

CINÉTICA DE LA MUPIROCINA

Mupirocina apenas se absorbe[10] a través de la piel humana intacta. De la fracción que entra en sangre, generalmente tras su aplicación sobre heridas, el 97% se une a proteínas plasmáticas, siendo metabolizada rápidamente en el hígado[11], con una T1/2 de 20 a 40 minutos. La mupirocina en sangre se excreta por el riñón (~90%).

La rápida metabolización de la mupirocina ha imposibilitado el desarrollo de una galénica para uso oral o parenteral.

TOXICIDAD DE LA MUPIROCINA

Mupirocina (Bactroban®) se tolera muy bien. Las reacciones tópicas tales como sensación de quemazón y/o dolor punzante se presentan en menos del 2% de los pacientes; y otras, como eritema, fragilidad y sequedad de la piel, y dermatitis son aún más infrecuentes (<1%).

Dado que la presentación comercial (Bactroban®) contiene polietilenglicol en su formulación, se debe usar con precaución cuando existe insuficiencia renal grave, debido a la potencial acumulación del excipiente, muy nefrotóxico.

USO DE MUPIROCINA EN EMBARAZO Y LACTANCIA

No se ha estudiado su riesgo potencial durante el embarazo y lactancia, aunque su empleo se considera seguro por su mínima absorción sistémica (<1%).

Se encuadra como de riesgo “B”[12].

PRESCRIPCIÓN DE LA MUPIROCINA

El uso tópico de antibióticos tiene algunas ventajas: de un lado se circunvalan las potenciales reacciones alérgicas y efectos adversos; de otra parte se pueden situar elevadas concentraciones del antibiótico en el lugar de infección.

Mupirocina está indicada para el tratamiento tópico de infecciones dermatológicas localizadas primarias[13] o secundarias[14] causadas principalmente por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, pero también por otros gérmenes susceptibles (véase más adelante en este mismo texto).

Así mismo Mupirocina se prescribe para el control de los portadores de Staphylococcus aureus en fosas nasales.

Mupirocina es activo frente a la mayoría de los gérmenes Gram positivos; y frente a un número muy limitado de bacterias Gram negativas. Es más activo en medio ácido (el pH de la piel intacta suele ser ligeramente ácida). A las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) es bacteriostático; a dosis >CIM es bactericida.

MUPIROCINA FRENTE A BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Mupirocina es activo frente a Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas «meticilin-resistentes» (MRSA, de su acrónimo en inglés); así como frente a Staphylococcus aureus «vancomicina-resistente» (VRSA, de su acrónimo en inglés).

Mupirocina es activo frente a staphylococi coagulasa negativo, tales como S. epidermidis, S. saprophyticus y S. haemolyticus.

Streptococi β-hemolíticos de los grupos A, B, C, D y G[15], así como Streptococcus pneumoniae son susceptibles a concentraciones en el rango 0,12mcg/ml ↔ 0,5mcg/ml.

Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium son más resistentes a mupirocina, precisando concentraciones de antibiótico en el rango 32mcg/ml ↔ 64mcg/ml.

MUPIROCINA ANTE BACTERIAS GRAM NEGATIVAS

·             Gram negativas sensibles (CIMs en el rango 0,02mcg/ml ↔ 0,25mcg/ml): Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitides, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertusis y Pasteurella multocida.

·         Gram negativas moderadamente sensibles (CIMs en el rango 64mcg/ml ↔ 128mcg/ml): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp.

·         Gram negativas resistentes (CIMs > 1.600mcg/ml): Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis.

RESISTENCIA A MUPIROCINA

Las bacterias adquieren resistencia a mupirocina modificando la estructura y/o conformación en el centro activo de la enzima «isoleucin-ARNt-sintetasa».

La resistencia a la mupirocina se clasifica en:

1.      Resistencia «de alto nivel» (CIMs entre 8mcg/ml y 256mcg/ml[16]): en este tipo de resistencia la bacteria sintetiza una variante de la enzima «isoleucin-ARNt-sintetasa» codificada, bien por el gen “mupA” o por plásmidos o trasposones. Estos elementos génicos móviles pueden ser transferidos desde S. aureus a staphilococi coagulasa-negativos.

2.      Resistencia «de bajo nivel» (CIM > 512mcg/ml): consecuencia de mutaciones puntuales en el gen “ileS” que codifica una enzima «isoleucina-ARNt-sintetasa» modificada.

Según el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), otra forma de clasificar la resistencia a los antibióticos, en el caso de mupirocina la bacteria se considera resistente si la zona libre de crecimiento bacteriano en una placa de cultivo (placa Petri) es > 13mm alrededor de un disco conteniendo 5mcg del antibiótico.

[1] En España se formula en pomada al 2% de 15g y 30g

[2] Casewell MW, Hill RL. In vitro activity of mupirocin (“pseudomonic acid”) against clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1985; 15: 523.

[3] Fuller AT, Mellows G, Woolford M, et al. Pseudomonic acid: an antibiotic produced by Pseudomonas fluorescens. Nature 1971; 234: 416.

[4] «Isoleucil-AMP» se forma partiendo del aminoácido isoleucina y ATP. La energía para la reacción endotérmica proviene de la hidrólisis de dos grupos fosfatos del ATP.

[5] Gibbs: Josiah Willard Gibbs, físico y matemático norteamericano que desarrollo el concepto de “energía libre” para explicar la evolución unidireccional de reacciones químicas.

[6] La formación de acil-adenilato es un mecanismo común en la activación tanto de los aminoácidos (aminoacil-AMP) durante la síntesis de proteínas, como de los ácidos grasos (acil-AMP), siendo el aceptor en este último caso una molécula de Coenzima-A (formándose acil~CoA).

[7] El pliegue de la enzima donde se sitúa «isoleucil-AMP» (o mupirocina) también se denomina «dominio de Rossman».

[8] Huges J, Mellows G. On the mode of action of pseudomonic acid: inhibition of protein synthesis in Staphylococcus aureus. J. Antibiot 1978; 31: 330.

[9] Sutherland R, Boon RJ, Griffin KE, et al. Antibacterial activity of mupirocin (pseudomonic acid), a new antibiotic for topical use. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 495.

[10] Absorción transdérmica < 0,24%.

[11] Metabolizada en el hígado hasta un metabolito farmacológicamente inactivo.

[12] Riesgo “B” significa que los estudios en animales experimentales no han evidenciado teratogenicidad, pero no hay estimación en embarazadas.

[13] Infecciones dermatológicas bacterianas primarias: impétigo, foliculitis, furunculosis, ectima.

[14] Infecciones dermatológicas bacterianas secundarias: dermatosis infectadas, eczema, intertrigo, abrasiones, picaduras de insectos, heridas menores y quemaduras leves.

[15] Los grupos (A, B, C, D y G) es el sistema más aceptado internacionalmente para la clasificación de los streptococi, en base a sus antígenos de superficie. Este sistema de clasificación fue propuesto por Rebeca Lancefield en el año 1933.

[16] El amplio rango de CIMs en la resistencia «de alto nivel» es debido a la falta de consenso al respecto.

Zaragoza, 21 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fiebre tifoidea

publicado a la‎(s)‎ 16 de ene. de 2015 1:48 por Lopeztricas Jose-Manuel

FIEBRE TIFOIDEA[1]

La fiebre tifoidea es una infección aguda y sistémica con importante morbilidad (~ 22 millones de casos[2]) y mortalidad (216.500 casos según los datos más recientes).

La fiebre tifoidea afligía a la humanidad desde tiempos remotos. Hay constancia de epidemias en la antigua Grecia. A partir del ADN de una tumba descubierta en Atenas a mediados de la década de 1990 se identificó a la fiebre tifoidea como la causa de una plaga que mató aproximadamente a la cuarta parte de la población de la ciudad[3]. Se consiguió modelar el cráneo de una niña con una edad estimativa de 11 años a la que rebautizó como Myrtis. La restauración de su rostro fue el primero de un habitante no significado de la Grecia antigua. El rostro fue reconstruido por el odontólogo Manolis Papagrigorakis junto con Oscar Nilsson, experto en reconstrucciones faciales.

Aun cuando se trata de una enfermedad endémica, la fiebre tifoidea causa brotes epidémicos. En Asia, Centroamérica, Sudamérica[4] y África continúa siendo un grave problema de salud pública.

La fiebre tifoidea está causada por la bacteria Salmonella typhi[5]. El contagio se promociona por ausencia o graves deficiencias del tratamiento sanitario de las aguas residuales. La ruta principal es el consumo de agua no tratada o contaminada por aguas residuales.

La sintomatología de la enfermedad es bastante inespecífica. El pródromo puede confundirse con otras enfermedades febriles propias de regiones endémicas, tales como fiebre paratiroidea, dengue e incluso malaria. La fiebre tifoidea debuta propiamente al cabo de entre 1 y 3 semanas del contagio. Los enfermos tienen fiebre muy elevada (39º a 40º), junto con gran debilidad, dolor epigástrico, cefalea y pérdida de apetito. En niños es relativamente común la diarrea, mientras en adultos suele presentarse estreñimiento. Es así mismo frecuente un eritema plano de aspecto rosáceo.

Transcurridos unos 14 días de la infección, alrededor del 10% de los pacientes no tratados experimentan graves complicaciones. La mortalidad, dependiendo de los estudios epidemiológicos, varía entre el 1% y el 4%. Una proporción similar son portadores asintomáticos que contribuyen a perpetuar la infección en regiones endémicas.

El tratamiento antibiótico reduce la carga bacteriana y, como consecuencia, la sintomatología del proceso infeccioso, además de reducir la mortalidad.

La estrategia básica para evitar contagio, los brotes epidémicos y reducir la prevalencia en las áreas endémicas es la mejora de las infraestructuras sanitarias y la higiene personal, junto con los programas de vacunación.

Las vacunas tifoideas se prescriben para la inmunización activa frente a la fiebre tifoidea.

Al igual que sucede con muchas vacunas, la protección derivada de la vacunación frente a la fiebre tifoidea no es completa, por lo que no se debe bajar la guardia en cuanto a medidas higiénicas cuando se viaja a áreas endémicas aun cuando se haya recibido la vacuna.

Se recomienda la vacunación frente a la fiebre tifoidea a:

·         Trabajadores de laboratorios que manipulan especímenes potencialmente contaminados por Salmonella typhi.

·         Personas que viajen a regiones donde la infección es prevalente.

La vacunación contra la fiebre tifoidea no es útil para controlar o limitar los brotes de la enfermedad en regiones no endémicas.

En España[6] existen dos preparados farmacéuticos de vacuna contra la fiebre tifoidea:

·         Vacuna parenteral: polisacárido capsular que contiene 25mcg de polisacárido VI (antígeno). Se administra por inyección intramuscular o subcutánea profunda. Se administran dosis de recuerdo cada 3 años cuando la persona permanece en áreas endémicas. La protección que ofrece la vacuna en niños menores de 18 meses es limitada. El único preparado de vacuna inyectable actualmente comercializado en España es Typhim VI®. Se comercializa en una jeringa precargada de 0,5ml contiendo 25mcg del polisacárido capsular de Salmonella typhi.

·         Vacuna oral (Vivotif®): cepa atenuada de Salmonella typhi (Ty 21a). Se formula en cápsulas entéricas. Cada cápsula contiene no menos de 2x109 bacterias atenuadas por dosis. El protocolo de administración de esta vacuna oral es el siguiente: 3 administraciones de 1 cápsula espaciadas 48 horas. Vivotif® se comercializa desde 1994, estando actualmente disponible en 27 países. Según el laboratorio fabricante[7] (PaxVax Pharmaceuticals), se han utilizado más de 1,4 millones de dosis de Ty21a en estudios clínicos; y se han usado más de 150 millones de dosis en todo el mundo. De los diversos efectos adversos notificados durante los estudios clínicos, solo la náusea tuvo una incidencia superior en los brazos de estudio en relación a los grupos placebo.

La Organización Mundial de la Salud aconseja la vacunación rutinaria de escolares a partir de los 2 años.

Durante los brotes epidémicos  se recomienda la vacunación del conjunto de la población, con preferencia en el rango de edad de 2 años a 19 años.

En los países desarrollados en los que la fiebre tifoidea no es endémica la vacuna se administra a personas que prevén viajar a regiones geográficas con prevalencia de fiebre tifoidea, sobre todo el subcontinente indio, las regiones tropicales de Sudamérica, y África. No obstante, la mejor protección frente a las infecciones gastrointestinales es mantener una estricta higiene personal junto con precauciones en relación a la bebida y alimentación.

Ninguna de las dos formulaciones de vacuna contra la fiebre tifoidea ofrece una cobertura del 100%. Para que la protección sea cercana al 100% la persona debe haber adquirido alguna protección natural, lo que solo ocurre en las áreas donde la infección es endémica.

La vacuna inyectable tiene la ventaja de precisar una sola administración.

TOXICIDAD POTENCIAL

Según recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, se deben interrumpir los tratamientos con mefloquina o proguanil (dos medicamentos antipalúdicos) 3 días antes de administrar la vacuna tifoidea oral, no reiniciando el tratamiento hasta el 4º día tras la vacunación. Sin embargo, no es necesario interrumpir el tratamiento cuando se está administrando el preparado farmacéutico antipalúdico Malarone® que asocia atovaquona + proguanil.


[1] No confundir fiebre tifoidea con tifus (una infección por rickettsias en la que los piojos actúan como vectores de transmisión).

[2] La mayoría de los casos se presentan en países con bajos estándares de desarrollo.

[3] De esta plaga da cuenta el historiador y político Tucidides, él mismo padeció fiebre tifoidea, pero sobrevivió a la infección.

[4] Sudamérica tropical.

[5] Salmonella typhi fue descubierto por Karl Joseph Ebert en el año 1880. Almorth Edward Wright desarrolló la primera vacuna en el año 1897.

[6] Uno de los últimos brotes de fiebre tifoidea que se produjeron en España tuvo lugar en Barcelona en el año 1914.

[7] En España es comercializado por laboratorios Janssen Cilag.

Zaragoza, a 16 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Autorización de la primera versión genérica de un fármaco biológico

publicado a la‎(s)‎ 14 de ene. de 2015 0:54 por Lopeztricas Jose-Manuel

AUTORIZACIÓN DEL PRIMER GENÉRICO DE UN FÁRMACO BIOLÓGICO

Un comité de expertos que asesora a la Food and Drug Administration (F.D.A.), recomendó por unanimidad (enero 2015) la aprobación de la primera versión genérica del fármaco biológico Neupogen® (Filgrastim). Esta decisión puede abrir la puerta a la comercialización en el mercado farmacéutico norteamericano de versiones genéricas de estos sofisticados y costosos medicamentos. La versión genérica de Filgrastrim se denomina EP2006[1] que, con otro nombre registrado (Zarzio®) había sido autorizado en la Unión Europea en el año 2009.

Hasta ahora, la compleja fabricación de estos medicamentos parecía una barrera insalvable para los laboratorios fabricantes de genéricos.

La denominación de «fármacos biológicos» hace referencia a que son sintetizados en cultivos celulares, a diferencia de los medicamentos convencionales que, bien se extraen de fuentes naturales o se sintetizan, total o parcialmente, mediante reacciones químicas. Algunos fármacos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (Remicade[2]®, Humira[3]® y Enbrel[4]®) o para el tratamiento del cáncer (Herceptin[5]®, Rituxan[6]®, Avastin[7]®) son paradigmáticos de la terapia «biológica».

Si la F.D.A. sigue las recomendaciones de su comité asesor[8] se abrirá la puerta para la futura comercialización de múltiples versiones genéricas de medicamentos actualmente muy costosos.

Express Scripts, el principal gestor de prescripciones de Estados Unidos, ha estimado que la comercialización de Zarxio® (EP2006) supondrá un ahorro para las agencias de salud, públicas y privadas, de alrededor de $5.7 billones.

El asunto es muy trascendente: alrededor de un tercio de todas las prescripciones en Estados Unidos son de los denominados «fármacos biológicos».

EP2006 (Zarxio®, Zarzio®) es fabricado por Sandoz, la división de medicamentos genéricos de la multinacional helvética Novartis AG. La versión original de Filgrastim (Neupogen®) es comercializado por la compañía norteamericana Amgen (apócope de Applied Molecular Genetics).

Los «fármacos biológicos» fueron desarrollados por primera vez en la década de 1980. Al principio se consideraban demasiado especializados para que se pudiesen desarrollar copias genéricas. De hecho se acuñó el término «biosimilar» dando por sentado la imposibilidad de desarrollar copias genéricas de estos medicamentos. Sin embargo, el progreso tecnológico no permite el sostenimiento actual de esta actitud proteccionista.

Los medicamentos «biosimilares» cuestan alrededor de la tercera parte que los originales. Sin embargo, según analistas farmacéuticos el descuento podría llegar al 90% del precio del fármaco “de marca”.

Según estimaciones de Express Scripts, si durante la próxima década se autorizasen 11 medicamentos «biosimilares» el ahorro sería de aproximadamente $250 billones.

Albert B. Deisseroth, responsable de la División de Hematología de la F.D.A., afirmó que EP2006 (la versión genérica de Filgrastim) es clínicamente similar al Filgrastim original (Neupogen®).

El comité de expertos recomendó que EP2006 fuese autorizado para las cinco indicaciones de Filgrastim[9]. Ello es un éxito añadido para el fabricante, Sandoz, porque existía el temor de que las versiones genéricas de estos «fármacos biológicos» vieran limitadas las indicaciones en relación al medicamento original.

El asunto de la aprobación de medicamentos «biosimilares» no fue tenido en cuenta en la Affordable Care Act. La F.D.A. ha elaborado una guía para las empresas que se propongan fabricar versiones genéricas de «medicamentos biosimilares».

FARMACOLOGÍA DEL FILGRASTIM

Filgrastrim provoca los mismos efectos farmacológicos que el G-CSF (acrónimo de Granucolcyte-Colony Stimulating Factor).

G-CSF es un factor de crecimiento que estimula la línea celular que conduce a la formación de neutrófilos y granulocitos. Además, activa la fagocitosis, quimiotaxis y citotoxicidad de estas estirpes celulares.

En adultos sanos, los niveles de G-CSF están en el límite de lo detectable[10] por las técnicas más precisas (ELISA[11]). Los niveles de G-CSF aumentan en condiciones patológicas (eg., infecciones bacterianas, post-quimioterapia antineoplásica).

G-CSF se sintetiza en monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Su secreción está regulada por la vía intrínseca (retroalimentación en función de los niveles y del recuento de neutrófilos), y extrínseca (dependiente de procesos inflamatorios, y mediado por el Factor de Necrosis Tumoral, TNFα).

Filgrastim actúa de modo similar al G-CSF, uniéndose a receptores de alta afinidad en las células precursoras de granulocitos y neutrófilos, dirigiendo su diferenciación y multiplicación. Estos receptores no están presentes en otros tipos de células hematopoyéticas (vg, megacariocitos, eritroblastos, linfocitos).

Filgrastim se prepara insertando el gen humano de G-CSF en el genoma de la bacteria Escherichia coli. Filgrastrim en un polipéptido de 175 aminoácidos con un peso molecular de 18.800 daltons[12]. La secuencia de aminoácidos del Filgrastim es idéntica a la de la G-CSF humana, pero difiere de la glucoproteína humana endógena por la adición de un resto de metionina en el extremo N-terminal de la proteína, y por la ausencia de glucosilación. Es por ello que la denominación abreviada de Filgrastrim es r-metHuG-CSF (r, de recombinante; met, de metionina, Hu, de humano, y G-CSF, de Granulocyte-Colony Stimulating Factor). La presencia del resto de metionina es necesario para la expresión del gen de G-CSF en Escherichia coli. La ausencia de glucosilación no altera la afinidad por los receptores aunque modifica aspectos tales como el comportamiento cinético, antigenicidad y efectos adversos.


[1] EP2006 se comercializará en Estados Unidos con el nombre registrado de Zarxio®. [Con el nombre de Zarzio® está registrado en la Unión Europea desde el año 2009].

[2] Remicade® es Infliximab.

[3] Humira® es Adalimumab.

[4] Enbrel® es Etanercept.

[5] Herceptin® es Trastuzumab.

[6] Rituxan® es Rituximab.

[7] Avastin® es Bevacizumab.

[8] Normalmente la F.D.A. sigue las recomendaciones de sus comités de expertos, pero hay excepciones.

[9] Indicaciones de Filgrastim: (1ª) neutropenia inducida por quimioterapia; (2ª) trasplante de médula ósea autóloga y alogénica; (3ª) neutropenias idiopáticas, congénitas y cíclicas; (4ª) anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos; y, (5ª) leucemias.

[10] 50pg/ml [1pg = 10-12g].

[11] ELISA: Enzyme Linked InmunoSorbent Assay

[12] 1dalton = 1 unidad de masa atómica.

Zaragoza, 14 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Lacosamida: informe técnico

publicado a la‎(s)‎ 13 de ene. de 2015 1:50 por Lopeztricas Jose-Manuel

LACOSAMIDA: INFORME TÉCNICO

INTRODUCCIÓN

Lacosamida (Vimpat®) fue autorizado en la Unión Europea (Comisión Europea) en agosto de 2008, y en Estados Unidos (F.D.A.[1]) dos meses más tarde (octubre 2008). Lacosamida está  indicado para la epilepsia parcial, con o sin generalización subsiguiente.

La epilepsia es una enfermedad caracterizada por crisis convulsivas impredecibles y recurrentes. En los países desarrollados la prevalencia es de aproximadamente 0,5‰.

Las crisis epilépticas se pueden categorizar en dos grupos:

1.-   Crisis epilépticas de inicio parcial con posible generalización subsiguiente (englobadas antiguamente como “petit mal”).

2.-   Crisis epilépticas de inicio generalizado (antes denominadas “grand mal”).

La despolarización simultánea de un conjunto de neuronas en una o varias áreas cerebrales desencadena una crisis convulsiva parcial. Dependiendo de la región cerebral donde se inicia la crisis (activación “espontánea” de un conjunto de neuronas), las manifestaciones clínicas pueden ser de tipo motor, sensorial, somática-sensorial o psíquica (crisis de ausencia). En todas ellas hay una disminución, parcial o total, del nivel de conciencia. Estas crisis convulsivas de inicio localizado (parcial) pueden ser autolimitadas, o pueden generalizarse afectando al cerebro en su conjunto. En pacientes adultos, alrededor del 50% de todos los casos de epilepsia se enmarcan en las de “inicio parcial”. Las epilepsias más frecuentes en adultos son las del lóbulo temporal[2].

No obstante el desarrollo de numerosos y eficaces medicamentos para el control anticipatorio de las crisis epilépticas, los tratamientos son insuficientes en aproximadamente el 35% de los pacientes.

Lacosamida, un aminoácido modificado, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la epilepsia de inicio parcial en adultos con edades iguales o superiores a 16 años (Unión Europea), o 17 años (Estados Unidos).

Durante la década de 1980 se observó que un derivado del aminoácido alanina (N-acetil-D, L-alanina) era efectivo en los modelos de epilepsia en animales de experimentación. Se sintetizaron más de 100 análogos hasta llegar a la Lacosamida.


MECANISMO DE ACCIÓN

Durante los estudios de laboratorio (in vitro) se ha determinado que Lacosamida estabiliza los canales de Na+ cuya despolarización es función del potencial de acción (es decir, son sensibles al voltaje), no afectando a estos canales cuando la despolarización depende de interacciones moleculares (activación por un receptor asociado al canal iónico). Más precisamente, Lacosamida estabiliza los canales de Na+ voltaje-dependientes. Se infiere de estas observaciones que Lacosamida estabiliza las membranas hiperexcitables, sin afectar la excitabilidad fisiológica.



Los estudios in vivo han mostrado que Lacosamida se une a la colapsina[3], involucrada en la diferenciación neuronal, el crecimiento del axón y, probablemente, en la epileptogénesis.

Los estudios realizados han mostrado que Lacosamida no se une (con elevada afinidad) a ninguno de los receptores estudiados.




POSOLOGÍA

Lacosamida está indicado como tratamiento adyuvante para la epilepsia parcial en adultos (a partir de los 16 o 17 años, según criterio de la Unión Europea o la F.D.A. norteamericana).



Se comercializa con el nombre de Vimpat® en comprimidos conteniendo 50mg, 100mg, 150mg o 200mg de Lancosamida. También existe la formulación inyectable; y en jarabe (solo en Estados Unidos). El ajuste de la dosificación ha de realizarse gradualmente, partiendo de 50mg b.i.d., con incrementos semanales, hasta una posología de 200mg b.i.d., que se considera la dosis máxima[4]. La formulación inyectable[5] solo se usa cuando no es factible la administración oral.

Lacosamida se ha de administrar con precaución en caso de enfermedad cardíaca manifiesta (isquemia cardíaca o insuficiencia cardíaca); así como en quienes están tomando medicamentos que induzcan una prolongación del intervalo PR del electrocardiograma[6]. Lacosamida está contraindicado en caso de bloqueo AV (aurícula-ventricular) de 2º o 3er grado.

ENSAYOS CLÍNICOS

Lacosamida se evaluó en tres ensayos clínicos controlados (incluyeron grupo placebo) y aleatorizados, a lo largo de 12 semanas (una vez alcanzada la posología de mantenimiento). Se ensayaron tres dosificaciones: 200mg, 400mg y 600mg. Los tres estudios clínicos tuvieron un diseño similar, incluyendo en conjunto 1.308 pacientes[7] con historial clínico de epilepsia parcial desde hacía 23 años. Al entrar a formar parte del estudio, todos los pacientes estaban siendo tratados con antiepilépticos (de 1 a 3 fármacos) sin lograr un control total de sus crisis convulsivas. La respuesta a Lacosamida se consideró favorable (criterio de evaluación) cuando se produjo una disminución de la frecuencia de crisis convulsivas 50%.

Considerando globalmente el porcentaje de pacientes que respondieron favorablemente (↓ de la frecuencia de crisis convulsivas 50%) fue del 23% (grupo placebo), 34% (grupo tratado con 100mg de Lacosamida b.i.d.), y 40% (grupo tratado con 200mg de Lacosamida b.i.d.).

La eficacia de la dosis diaria de 600mg (300mg b.i.d.) fue similar a la dosis de 400mg diarios (200mg b.i.d.), pero los pacientes mostraron peor tolerancia gastrointestinal. Se estableció, pues, la dosis de 400mg diarios (200mg b.i.d.) como la dosis máxima.

CONCLUSIONES

Lacosamida está autorizado como tratamiento adyuvante (no en régimen de monoterapia) para el tratamiento de la epilepsia parcial, con o sin generalización. Su prescripción se restringe a pacientes con edades 16 años (Unión Europea) o 17 años (Estados Unidos).

En los tres ensayos clínicos antes comentados, Lacosamida se mostró efectivo en pacientes que continuaban teniendo crisis convulsivas a pesar de ser tratados con otros medicamentos antiepilépticos.

Lacosamida, en formulación oral, se tolera bien, siempre con la limitación de no ser usado en pacientes con bloqueo AV de 2º o 3er grado.

Cuando el paciente no puede tomar nada por boca, la administración de Lacosamida por vía intravenosa (≤5 días) es  una opción correcta.

RESUMEN (incluyendo parámetros farmacocinéticos)

RESUMEN

Indicación: Terapia adyuvante en el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial en adultos

Mecanismo acción: ↑ inactivación canales Na+-voltaje dependientes

Posología: inicio (50mg 100mg b.i.d.) // mantenimiento: 100mg 200mg b.i.d.

Cinética: AUC: 143mcgxhora-1xml-1; CMÁX: 8,7mcg/ml; TMÁX: [14] horas; T1/2: 13 horas; Biodisponibilidad ≈ 100%; Unión a proteínas plasmáticas < 15% (dializable)

Efectos adversos con frecuencia > 10% de pacientes: vértigo, cefalea, náusea y diplopía.


[1] F.D.A., acrónimo de Food and Drug Administration

[2] Los cinco lóbulos del cerebro son: frontal, temporal, parietal, occipital y cerebelo.

[3] Colapsina pertenece a una familia de fosfoproteínas intracelulares con pesos moleculares similares y gran homología en su estructura primaria (secuencia de aminoácidos).

[4] Las posologías >200mg b.i.d. daban lugar a interrupción de los tratamientos por intolerancia con mínimo beneficio adicional. Por esta razón se estableció la dosis de 400mg diarios (200mg b.i.d.) como la dosis máxima.

[5] La formulación inyectable se puede administrar sin dilución (15 a 60 minutos) o bien diluyéndola previamente en una solución compatible (30 a 60 minutos).

[6] La prolongación del intervalo PR (o PQRS) del electrocardiograma indica problemas de conducción del impulso cardíaco (onda de despolarización).

[7] 418 pacientes el 1er ensayo; 485 el 2º; y 405 el 3º.

Zaragoza, a 13 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Café, orígenes, historia, química y efectos

publicado a la‎(s)‎ 11 de ene. de 2015 7:08 por Lopeztricas Jose-Manuel   [ actualizado el 11 de ene. de 2015 7:15 ]

CAFÉ: ORIGEN, QUÍMICA Y EFECTOS

La etimología del término café es incierta, quizás derive de Kaffa, una provincia de Abisinia[1]; tal vez del término turco kawha, que designa la raíz de la planta (latinizada como cahua).

Las semillas de la planta Coffea arabica[2] se han usado tradicionalmente en todos los países del “Cuerno de África” y las regiones montañosas del sur de la península arábiga para preparar una bebida tónica, mediante decocción de los frutos.

El uso de las semillas (granos) de café se inició en Egipto, Persia (actual Irán) y Arabia, llegando a Constantinopla (actual Estambul) a través de diversas rutas comerciales. Desde allí, se introdujo en la entonces República de Venecia (1615), Marsella (1644) y Londres (1652). Se tiene noticia de su uso en la corte de Versalles de Louis XIV hacia 1669.

El primer «Café»[3] abrió en París en 1672 («Maison du Caova» abierta por Arménien Pascal en la plaza de Saint Germain), a la que siguió en 1702 «Procope» en los bajos de l’Anncien Comédie, frecuentado por Diderot, Voltaire junto otros intelectuales y artistas.

A pesar de los ataques de muchos médicos y de la Iglesia, la moda de los «Cafés» siguió extendiéndose. Solo en París había 380 «Cafés» en 1720, y más de 600 al final del reinado de Louis XV.

Los primeros estudios botánicos de la planta fueron llevados a cabo por A. de Jussie en el año 1713, primero en el jardín botánico de Amsterdam y, más adelante, en el jardín botánico de París.

La importación desde Arabia pronto fue insuficiente para la creciente demanda en toda Europa occidental. El árbol del café (Coffea arabica) se aclimató en diversas regiones, desde Ceilán (actual Sri Lanka)  e India, hasta Centro y Sudamérica (principalmente Brasil), a partir de las primeras plantaciones en la isla de Martinica, en las Antillas francesas. Las semillas de Coffea arabica provenientes de América desplazaron casi por completo las importaciones de Arabia.

Tras la extenuación de las plantaciones de Ceilán por una plaga (el hongo Hemileia vastatrix), se estudiaron otras fuentes de la semilla de café: Coffea liberica, en Liberia y Coffea canephora del Congo y Gabón.

El género Coffea abarca alrededor de 70 especies, cada una con diversas variedades (híbridos y mutantes). Sin embargo, dos especies (Coffea arabica y Coffea canephora) suministran alrededor del 98% de todos las semillas (granos) de café.

Coffea arabica es un árbol de 8 a 10 metros de altura, con flores que apenas persisten unas horas, sus frutos son drupas ovoides o subglobulosas que adquieren un color rojo cuando maduran (ver fotografía al inicio del artículo). Coffea arabica es originario de las elevadas llanuras de Etiopía. Ha dado lugar a numerosas variedades. Citamos algunas de las más importantes: «típica» (Brasil), «bourbon», «moka»[4] (península de Arabia, India) y «maragogype»[5] (países latinoamericanos).

Coffea canephora es un árbol de similar talla (8 a 10 metros) que Coffea arabica. Sus hojas son más grandes, y sus frutos más pequeños, respecto a Coffea arabica.

En comparación con C. arabica, Coffea canephora es más vigorosa, productiva y resistente a las plagas.

EL PROCESO DE TORREFACCIÓN

El café se calienta en un estrecho rango de temperatura[6] y durante un tiempo limitado[7].  Durante el proceso de torrefacción el «café verde» (insípido y casi incoloro) se pierde agua de tal manera que a partir de 1kg de «café verde» se obtienen 800g de café torrefacto. El proceso, hoy estandarizado, debe llevarse a cabo con precisión al objeto de que el calor aplicado llegue al centro de la semilla sin carbonizar la cutícula.

Alteraciones de la composición del «café verde» durante la torrefacción

*      La proporción de agua pasa de un 10%13% en el «café verde» (ver más adelante) al 5% aproximadamente en el café torrefacto.

*      La materia mineral no se modifica durante el proceso de torrefacción.

*      La sacarosa experimenta «inversión»[8]. Los polisacáridos se hidrolizan parcialmente, dando lugar a oligosacáridos más solubles y volátiles. Este proceso contribuye al aroma.

*      La composición de lípidos apenas se altera, pero el aceite liberado del clivaje de lipoproteínas exuda del grano de café durante la torrefacción.

*      Cafeína: su cantidad (en peso) apenas se modifica durante la torrefacción, a pesar de ser una molécula volátil. Ello se debe a que el calor aportado durante el proceso contribuye a liberar la cafeína de su asociación con otras moléculas, siendo insuficiente para su volatilización.

*   Trigonelina: se convierte en nicotinamida[9].





El aroma del café torrefacto es achacable, en un grado variable, a más de 200 moléculas (más de 200 máximos durante los estudios en cromatografía de gases). Existen moléculas tipo «ácidos volátiles», alcoholes (metilacetilcarbinol), fenoles, aldehídos (furfural y sus derivados), cetonas (acetona y otras), derivados nitrogenados (metilamina, pirrol, piridina), furfurilmercaptano, y muchas otras.

Durante el proceso de pirogenación (tratamiento por calor) se produce una sustancia (3,4-benzopireno) con potencial carcinogénico. Sin embargo la cantidad en que se encuentra en el café torrefacto es tan exigua (0,015 a 0,028mg%) que se considera inocua para la salud, incluso para los muy cafeteros.

PAÍSES PRODUCTORES[10]

*      Sudamérica: Brasil es el primer productor mundial de café. Coffea arabica se aclimató perfectamente a las condiciones climáticas y edafológicas de diversas regiones brasileñas: los estados de Minas, Geraes, Sao Paulo y Paraná.

*      Centroamérica: sobre todo en México, El Salvador, Costa Rica, Guatemala. También en la isla de Jamaica en las denominadas Montañas Azules.

*      África: se cultiva Coffea canephora variedad robusta, también denominada «kouilou», en prácticamente todos los países de África tropical. En Etiopía existen importantes plantaciones. En Madagascar los cafetales cubren un área de alrededor de 200.000 Ha, con una producción anual superior a las 70.000 toneladas.

*      Asia: los países productores más importantes (en volumen de exportación) son, por este orden, Indonesia, India y Filipinas.

*      Yemen: la variedad «mokka» que toma el nombre del puerto yemení desde donde se exportaba. Esta variedad es tan escasa como reputada.

COMPOSICIÓN QUÍMICA DEL «CAFÉ VERDE»

Los granos (semillas) de café contienen entre un 10% y un 13% de agua; y 3% a 4% de materias minerales, sobre todo fosfatos y sulfatos de calcio, magnesio, potasio y sodio.

Los glúcidos («azúcares») representan más de la mitad (en peso) de las semillas desecadas. Los principales son galactomananos[11], xilanos[12], hemicelulosa[13] y celulosa[14].

Entre un 10% y un 15% de los granos secos son lípidos: glicéridos de los ácidos palmítico[15], esteárico[16], oleico[17] y linoleico[18]. La fracción lipídica no saponificable (~5%) está representada por esteroles y diterpenos: cafestol[19] y kahwéol.

En el grano de café también se hallan pequeñas cantidades de ácido cítrico, málico y oxálico.


Ácidos fenólicos.-

El más importante es el ácido clorogénico[20], identificado inicialmente por Rochleder en el año 1844 con el nombre de «ácido café-tánico». Payen consiguió obtenerlo en forma cristalizada en el año 1846. Finalmente fue aislado en estado puro a partir del «café verde» en 1908 (Gorter) y por Freudenberg en 1920. Químicamente es un éster de dos ácidos: ácido caféico (ácido 3,4-dihidroxicinámico) y ácido quínico (ácido hexahidrotetrahidroxibenzóico).

En el café el ácido clorogénico está combinado con la cafeína formando un complejo, clorogenato de potasio y cafeína.

Compuestos nitrogenados.-

Conformados por bases púricas, principalmente cafeína. Otras bases púricas (xantina, guanina, adenina y teobromina) están en muy pequeñas cantidades[21].

El compuesto nitrogenado, y principal constituyente del café, es la cafeína. Fue aislada de los granos de café casi simultáneamente en 1820 en Alemania[22] (Runge) y Francia (Robiquet).

La cafeína se halla también de forma natural en el té, cola, maté y guaraná.

EFECTOS SOBRE EL ORGANISMO

La cafeína del café es excitante del sistema nervioso central, estimulante de la actividad psíquica y muscular. Favorece la ideación (creatividad), elocución, euforia y vivacidad intelectual.

Un abuso prolongado de cafeína puede dar lugar a alteraciones nerviosas y demacración.

La cafeína es un estimulante cardíaco (aumento de la frecuencia cardíaca). Está relativamente contraindicado en personas con hipertensión.

El café incrementa la motilidad gástrica y el peristaltismo intestinal, facilitando la digestión.

Una taza de café contiene no menos de 100mg de cafeína (Coffea arabica en sus diversas variedades); hasta 150mg a 250mg de cafeína (Coffeea canephora). [El contenido de cafeína de una taza de té no suele superar los 50mg de cafeína].

A las propiedades del café, además de su contenido en cafeína, contribuye también el ácido clorogénico (mezcla de sus isómeros), por sus propiedades diuréticas, estimulantes, expectorantes y colagogas. Así mismo, es un inhibidor enzimático de la pepsina y papaína, siendo por lo tanto responsable de gran parte de las acciones irritantes del café sobre el estómago.

Los productos formados durante el proceso de torrefacción contribuyen también a la acción fisiológica del café.

Añadir azúcar de mesa (sacarosa) al café retrasa la acción de la cafeína sobre las células nerviosas. Por ello, las personas que gustamos del café solemos tomarlo solo y sin azúcar.

CAFÉS COMERCIALES

Se comercializan diversas mezclas de cafés. La mayor parte de los cafés consumidos en Europa proceden de Coffea arabica de Brasil[23]. Una variedad de Coffea arabica se usa para elaborar los denominados genéricamente «cafés dulces», procedentes mayoritariamente de Colombia, Costa Rica, Ecuador  y El Salvador.

Los cafés más perfumados proceden de las plantaciones africanas de Coffea canephora.

CAFÉ DESCAFEINADO

Hay una especie del género Coffea que no contiene cafeína. Esta especie crece en Madagascar. Su sabor es demasiado amargo[24] y no es adecuada para su consumo.

La extracción de la cafeína a partir del café verde se lleva a cabo utilizando solventes clorados (dicloroetileno y tricloroetileno) y vapor de agua. A continuación hay que eliminar cualquier traza de los solventes usados. La calidad del café descafeinado depende de la presencia de trazas de dichos solventes.

La obtención de la cafeína a partir de los solventes no es rentable. La cafeína en forma pura se obtiene por síntesis química o extraída a partir del té.

CONSUMO MUNDIAL DE CAFÉ

Los mayores consumidores de café son los países escandinavos (>12 Kg por habitante y año), seguidos por Brasil (>5 Kg por habitante y año). Le siguen Canadá, Suiza, Estados Unidos, Australia, Islandia, Benelux[25], Alemania, Francia e Italia.

Reino Unido, gran consumidor de té, solo utiliza entre 1 y 2 Kg de café por habitante y año. España consume algo más de 4Kg-habitante-año.

Los países de Europa del este, Asia y África tienen consumos inferiores, a España.

[1] Abisinia es la actual Etiopía (denominación oficial: República Democrática Federal de Etiopía).

[2] El género Coffea pertenece a la familia botánica Rubiaceae (rubiáceas).

[3] Tiendas donde se servía la bebida.

[4] Moka es un puerto de Yemen, desde donde se exportaban los granos de café.

[5] Semillas gruesas y muy apreciadas.

[6] Entre 180º y 230º.

[7] Entre 12 y 15 minutos.

[8] La «inversión» de la sacarosa consiste en el cambio de dirección en que se desvía la luz polarizada plana por una solución de sacarosa en relación con la solución derivada de su hidrólisis (que contiene los dos monosacáridos de que se compone, glucosa y fructosa).

[9] La cantidad de nicotinamida (vitamina PP) en el «café verde» es de alrededor de 2mg%; mientras en el café torrefacto varía (en función de las condiciones del proceso y del tipo de café) entre 13mg% y >40mg%.

[10] A partir del año 1958 se redactó un acuerdo internacional firmado por los principales países productores y exportadores al objeto de armonizar la demanda y la producción.

[11] Galactomananos: polisacárido de manano con enlaces β (16), con un número variable de galactosas en posición 6.

[12] Xilanos: polisacárido constituido por unidades de β-(14) D-xilopiranosa.

[13] Hemicelulosa: heteropolisacárido ramificado constituido por diversos monosacáridos unidos por enlace β [14]).

[14] Celulosa: homopolímero formado por estructuras repetidas de β (14) D-glucopiranosa.

[15] Ácido palmítico: ácido graso C-16 saturado.

[16] Ácido esteárico: ácido graso C-18 saturado.

[17] Ácido oleico: ácido graso C-18 monoinsaturado.

[18] Ácido linoleico: ácido graso C-18 di-insaturado.

[19] El cafestol se denominaba al principio cafesterol.

[20] Ácido clorogénico recibe su nombre porque la solución alcalina adquiere un color verde bajo la luz.

[21] Contenido de bases púricas, exceptuando la cafeína: 0,15-0-25mg %.

[22] Alemania no se constituyó como nación hasta 1871.

[23] Las regiones brasileñas de procedencia del café son Santos, Río, Victoria y Paraná.

[24] El amargor del Coffea de Madagascar se debe a su contenido en cafamarina.

[25] Benelux apócope de lgica, Nederland (Holanda) y Luxemburgo.

Zaragoza, 12 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Arándanos, beneficios para la salud

publicado a la‎(s)‎ 9 de ene. de 2015 4:08 por Lopeztricas Jose-Manuel

ARÁNDANOS: BENEFICIOS PARA LA SALUD

Se ha escrito mucho acerca de las propiedades derivadas del consumo de arándanos, también denominada “uva de los bosques”. Son conocidos sus beneficios para la función cardiovascular, la mejora de la memoria y cierta protección frente al riesgo de infección urinaria.

Hace algunas décadas se publicaron estudios que concluían que los arándanos mejoraban la visión nocturna. Sin embargo, un análisis más crítico[1] de estos estudios deja en entredicho la validez de los resultados.

Las antocianinas (pigmentos que otorgan el color azul violáceo a los frutos) son abundantes en los arándanos y otras frutas. Se considera que son moléculas que mejoran el complejo mecanismo por el que la retina del ojo humano reacciona ante un estrecho rango de energía del espectro electromagnético. Sin embargo, los estudios de hace varias décadas sobre el efecto de las antocianinas sobre la mejora de la visión nocturna adolecían de importantes deficiencias metodológicas que invalidaban sus conclusiones.

Los investigadores hallaron que la suplementación de la dieta con arándanos no mejora la visión en condiciones de baja luminosidad (visión nocturna), pero sí que ayudan a recuperar la visión tras la exposición súbita a una luz brillante (una luz cegadora). Este efecto pasa desapercibido para la mayoría de las personas sanas; pero puede ser significativo en las que tienen problemas visuales. No obstante, estas observaciones deben confirmarse con estudios extensos y bien diseñados.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE LOS ANTOCIANINAS

Los antocianos son derivados de la estructura «fenilbenzopiroxonio», intermedios entre los catecoles y los flavonoides.

Son pigmentos hidrosolubles responsables del color de hojas (sobre todo las hojas jóvenes y otoñales), flores y frutos. En las plantas se hallan conjugados con azúcares (antocianósidos) que se hidrolizan dando lugar a antocianidinas,[2] que cristalizan como sales de oxonio. Estas sales del ácido clorhídrico («cloruros de oxonio») difieren en el número de grupos hidroxilo.

La síntesis vegetal de antocianósidos está vinculada al metabolismo de los azúcares. Su formación parece aumentar en condiciones “desfavorables”, tales como la oscuridad, las bajas temperaturas (colores violáceos de muchas flores de alta montaña) y la escasez de nutrientes.


[1] Publicado en ACS’ Journal of Agricultural & Food Chemistry.

[2] Las antocianidinas también se denominan antocianidoles.



Zaragoza, 9 de enero de 2015

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

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