TERIPARATIDA (FORSTEO®; FORTEO®)
Los efectos anabolizantes de la hormona paratiroidea
(parathormona) se descubrieron el 1932. No se prestó interés a este hecho hasta
que en 1974 se logró la síntesis de la hormona, de 84 aminoácidos. Se
estudiaron diferentes fragmentos de la proteína al objeto de lograr un péptido
de menor tamaño que mantuviese las propiedades anabolizantes de la parathormona
(PTH). Y así es como se llegó a la teriparatida, el fragmento de 34
aminoácidos, comercializado por Eli Lilly
como Forsteo® o Forteo®.
Farmacología.-
Teriparatida es un fragmento de la parathormona
(PTH) natural humana, constituido por los 34 primeros aminoácidos a contar
desde el extremo N-terminal de la parathormona natural.
La secuencia aminoácida es:
H2N-Serina-Valina-Serina-Glutámico-Isoleucina-Glutamina-Leucina-Metionina-Histidina-Asparragina-Leucina-Glicina-Lisina-Histidina-Leucina-Asparragina-Serina-Metionina-Glutámico-Arginina-Valina-Glutámico-Triptófano-Leucina-Arginina-Lisina-Lisina-Leucina-Glutamina-Aspártico-Valina-Histidina-Asparragina-Fenilalanina-CO2H
Se comercializa como una pluma precargada para 28
administraciones, inyectándose 20mcg de Periparatida con cada actuación.
La teriparatida se obtiene por bioingeniería en Escherichia coli. El péptido interactúa
con el receptor tipo 1 de la PTH. Este receptor se trata de una proteína
G (las proteínas G están involucradas en la transducción de señales en las
células). El receptor tipo 1 de la PTH se localiza principalmente en los
osteoblastos y en las células de los túbulos renales.
De estudios de afinidad, se infiere la existencia de
otro receptor para la PTH (receptor tipo 2), con mayor afinidad por el extremo
C-terminal de la PTH.
La unión del ligando al receptor tipo 1 de la PTH
(recordar, una proteína G) activa la enzima “adenilato-ciclasa” que cataliza la
reacción (ATP → AMPC); activando también un conjunto de fosfolipasas
(A, C y D).
Los fragmentos de la PTH [(1↔31), (1↔34) y (1↔38)]
ejercen un efecto anabólico sobre el hueso similar al de la PTH completa
(1↔84).
Los estudios llevados a cabo en ratones knock-out han demostrado que el receptor
tipo-1 de la PTH es esencial para el desarrollo normal del hueso y la
homeostasis del calcio.
Cinética de la teriparatida.-
- Biodisponibilidad
≃ 95% (inyección subcutánea)
- TMÁX
≈ 30 minutos (tiempo para la CMÁX tras la inyección subcutánea)
- T½ ≃
75 minutos (inyección subcutánea) (tras inyección IV, T½≈10 minutos)
- Concentraciones
séricas en hombres son entre un 20% y un 30% inferiores a las de las
mujeres
- Metabolismo:
hepático y renal
- Interacciones:
no se han descrito
Los efectos del tratamiento intermitente o continuo
con parathormona (o con su forma abreviada, teriparatida) varían de modo
considerable. Así, la terapia intermitente con teriparatida incrementa el
número de osteoblastos y la consiguiente formación de hueso, efecto que es
mediado por la disminución de la apoptosis osteoblástica y un aumento de la
activación de los osteoblastos y de los pre-osteoblastos.
Por el
contrario, la terapia continua con teriparatida da lugar a resorción ósea e
hipercalcemia.
A partir del descubrimiento en la década de 1990 del
receptor RANK (acrónimo en inglés de Receptor Activator Nuclear ҡβ) y de su
ligando (RANKL). La interacción de RANK con su ligando (RANKL) (esto es,
RANK↔RANKL) incrementa la osteoclastogénesis. Existe un antagonista fisiológico
del receptor RANK denominado OPG (OsteoProteGerina). La actividad osteoclástica
depende de la interacción con el receptor RANK de su agonista (RANKL) o
antagonista (OPG).
Se ha demostrado que, en determinados cultivos
celulares, la PTH incrementa la síntesis del agonista (RANKL), con el resultado
de una mayor actividad osteoclástica (resorción ósea).
Se ha evidenciado en ratas macho que la
administración intermitente de teriparatida aumenta la actividad osteoblástica
(incrementando la síntesis de OPG); mientras la estimulación continua con PTH
estimula la actividad osteoclástica (incrementado la síntesis del ligando
RANKL).
Estudios clínicos.-
Resumen del estudio de Neer y colaboradores (Neer,
R. M., C. D. Arnaud, J. R. Zanchetta, R. Prince, G. A. Gaich, J. Y. Reginster,
A. B. Hodsman, E. F. Eriksen, S. Ish-Shalom, H. K. Genant, O. Wang & B. H.
Mitlak: Effect of parathyroid hormone
(1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with
osteoporosis. New Engl. J.
Med., 2001; 344: 1434-1441).
Resumen del estudio:
- Número de participantes: 1.637 mujeres postmenopáusicas (+ 5 años
desde la última menstruación), con diagnóstico de osteoporosis:
- Una
fractura vertebral moderada (altura vertebral < 75%) + baja densidad mineral
ósea (T-score < 1,0).
- Dos
fracturas vertebrales leves (altura vertebral < 80%).
- Distribución aleatoria en tres grupos de tratamiento.
- Teriparatida
20mcg/día + 1g Ca2+/día + 400UI↔1200UI Vit. D/día.
- Teriparatida
40mcg/día + 1g Ca2+/día + 400UI↔1200UI Vit. D/día.
- Placebo
+ 1g Ca2+/día + 400UI↔1200UI Vit. D/día.
Mientras se estaba realizando este estudio, se
conocieron el incremento de osteosarcoma en los experimentos en ratas. Se decidió,
por precaución, terminar el estudio antes de tiempo. La duración media de los
tratamientos fue de 18 meses (duración máxima: 24 meses).
vertebrales (confirmación radiológica) fue del 65% [45%↔78%], y
del 69% [50%↔81%], en los brazos del estudio tratados respectivamente con 20mcg
y 40mcg de teriparatida cada 24 horas.
Durante el tiempo de estudio, un 14% de las
pacientes del grupo placebo sufrieron una fractura vertebral; mientras que este
porcentaje fue del 5% y 4% respectivamente en los grupos de estudio tratados
con teriparatida.
La protección frente a las fracturas con
teriparatida solo resultaron evidentes al cabo de 12 meses de iniciado el
tratamiento (notar que el efecto protector con bisfosfonatos es evidente desde
el inicio del tratamiento). Así mismo, la disminución de la incidencia de
fracturas con teriparatida se extiendo más allá de la duración de los
tratamientos.
La incidencia de nuevas fracturas distintas de las
fracturas vertebrales durante la duración del estudio fue del 9,7% (grupo
placebo); y del 6,3% y 5,8% en los
grupos que fueron tratados con teriparatida.
Así pues, considerando los resultados globalmente
(reducción de fracturas vertebrales y no-vertebrales) la teriparatida disminuyó
la incidencia de fracturas en un 35% (grupo tratado con 20mcg diarios); y 40%
(grupo tratado con 40mcg diarios).
Un análisis más pormenorizado de los resultados
muestra que al cabo de 18 meses (duración promedio del estudio), la densidad
mineral ósea aumento en la región lumbar (∆: +9,7%) y en la inserción del fémur
(∆: +2,6%), pero disminuyó en el extremo distal del hueso radial del antebrazo
(∆: -2,1%).
Durante el primer año de tratamiento con
teriparatida se observa tanto un incremento de los marcadores de formación ósea
(PICP sérico, PIPN, fosfatasa alcalina), como de los marcadores de resorción
(piridolina urinaria y NTX).
Tal vez lo más importante es que teriparatida mejora
la calidad del hueso (su arquitectura interna), lo que se manifiesta como un
mayor grosor del hueso cortical y una conectividad más elaborada del hueso
trabecular.
- Otros efectos observados durante los estudios clínicos con
teriparatida.
La concentración de Ca2+ en plasma
alcanza un máximo transcurridas entre 4 horas y 6 horas de la inyección
subcutánea de teriparatida; la hipercalcemia se mantiene durante las 16 horas a
24 horas tras la inyección. Así mismo, se observa una disminución del fosfato
sérico.
Por otra parte, los niveles de
1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-dihidroxi-vitamina D) aumentan
aproximadamente un 19%; prácticamente la misma proporción en que disminuyen los
niveles de su precursor (25-hidroxi-vitamina D). Recuérdese que: 25-hidroxi-vitamina D → 1,25-dihidroxi-vitamina D)
en el riñón, reacción catalizada por la enzima α-hidrolasa. Y que esta reacción
se activa de modo fisiológico por la parathormona).
Tratamiento en mujeres post menopáusicas
El tratamiento con Teriparatida en mujeres post
menopáusicas es adecuado en mujeres con un elevado riesgo de fracturas,
incluyendo aquellas con historia previa de fracturas osteoporóticas; con
múltiples factores de riesgo para fracturas; y cuando la respuesta al
tratamiento con Bifosfonatos ha resultado ineficaz.
Teriparatida
está siendo empleado como tratamiento para estimular la consolidación de
fracturas vertebrales. En este momento, hay estudios en curso; aunque, que yo
sepa, los resultados, preliminares o conclusivos, no han sido publicados para
esta indicación concreta.
En ensayos clínicos a largo plazo llevados a cabo en
mujeres post menopáusicas, en el grupo tratado con Teriparatida se redujo el
riesgo de nuevas fracturas vertebrales (seguimiento radiográfico) en relación
al grupo tratado con placebo. Teriparatida también redujo la incidencia de
fracturas no vertebrales e incrementó la densidad ósea en la zona lumbar,
cuello femoral, rodilla, trocánter, intertrocánter, y el triángulo de Ward (estudios comparativos frente a
placebo).
Administración
Adultos: Tratamiento de la osteoporosis: 20mcg una
vez al día, vía subcutánea, administrado en el pliegue de la pared abdominal.
Los estudios sobre Teriparatida no abarcan más de años, tiempo durante el cual
se considera seguro el uso del medicamento, al menos de momento.
El tiempo de máximo de uso en la Unión Europea es de
18 meses. En USA la duración máxima de tratamiento es de 24 meses.
El coste anual promedio de tratamiento en Europa es
de 6.800 € al año.
Efectos adversos.-
Los efectos adversos más comunes asociados al
tratamiento con teriparatida son náusea, vértigo, cefalea y calambres en las
piernas. Estos efectos son responsables de la suspensión del tratamiento en el
6% de los pacientes.
Los cuadros de hipercalcemia se presentan, al menos
una vez, en el 11% de los pacientes; pero solo en un 0,2% de los casos
determinan la suspensión de los tratamientos instaurados.
Además, la teriparatida (y de la parathormona),
cuando se administra de modo intermitente en bolus, ↑ la excreción urinaria de Ca+2, Mg2+
y ácido úrico. Estos efectos son opuestos a los observados durante la infusión
continua de PTH (o sus versiones acortadas), o durante la secreción fisiológica
de PTH.
El hiperparatiroidismo primario se asocia con enfermedad
cardiovascular, hipertensión, úlcera péptica, fracaso renal y cálculos renales.
Por suerte, ninguno de estos efectos se ha comunicado durante los tratamientos
con teriparatida. Curiosamente, durante las primeras dosis con teriparatida se
han producido cuadros de hipotensión ortostática de duración relativamente
breve (minutos a horas), que se solucionan espontáneamente durante los
tratamientos continuados.
Estudios toxicológicos.-
En estos estudios se administraron dosis de 0mcg/Kg
(placebo), 5mcg/Kg, 30mcg/Kg ó 75mcg/Kg, a ratas Fischer, durante 2 años a
partir de la 6ª u 8ª semana de vida del animal. Los animales desarrollaron
osteosarcoma con las siguientes incidencias: 0%, 5%↔7%; 20%↔35%; y 38%↔52%). La
dosis más baja usada en este estudio toxicológico (5mcg/Kg) fue entre 4 veces y
5 veces superior a la máxima dosis estudiada en humanos (40mcg diarios). Y el
tratamiento en ratas se prolongó durante casi el 80% de sus vidas, mientras el
uso en humanos apenas se extiende el 3% de la esperanza de vida.
Todos los participantes en ensayos clínicos fueron
estudiados más allá de la duración de estos estudios clínicos. Ninguno de los
2.800 participantes en estos estudios desarrolló osteosarcoma [datos
proporcionados por el fabricante Eli Lilly].
Dada su indicación principal (osteoporosis
postmenopáusica) no es previsible su uso en niños, embarazadas o madres
lactantes. Pero, en cualquier caso, su empleo está absolutamente
contraindicado.
Tampoco debe usarse en situaciones de hipercalcemia
de cualquier causa, enfermedad de Paget, ni tumores o metástasis óseas.
La teriparatida no altera la farmacodinamia de los
derivados digitálicos. Sin embargo, la hipercalcemia, consecuencia en ocasiones
del tratamiento con teriparatida, incrementa los efectos de la intoxicación
digitálica. Se ha de prestar atención a este hecho.
Valoración de la teriparatida.-
Teriparatida es el primer medicamento anabolizante
para tratar la osteoporosis post-menopáusica; siendo también efectiva para
tratar la osteoporosis masculina y la osteoporosis yatrogénica causada por
corticosteroides y algunos fármacos antiepilépticos.
Teriparatida reduce el riesgo de fracturas
vertebrales en un 65% (New Engl. J. Med.
2001; 344: 1434-41). Si se toma como
criterio el incremento de la densidad mineral ósea, teriparatida es más eficaz
que la farmacoterapia anti-resortiva (J.
Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87:
4528-4535). Observaciones en biopsias de la cresta ilíaca muestran que
teriparatida mejora el grosor del hueso cortical y la conectividad del hueso
trabecular (J. Bone Miner. Res. 2003;
18: 1932-41).
Durante el tratamiento con teriparatida se observa
una disminución de la densidad mineral ósea en el antebrazo distal. La
explicación: una mayor remodelación (turnover) del hueso radial con una
disminución asociada de la densidad mineral ósea, si bien que la fortaleza del
hueso recién formado resulte afectada. El diámetro óseo, el contenido mineral
del hueso (no la densidad ósea) y el entramado interno (esto es, la calidad del
hueso) mejoran de modo sustancial.
El incremento observado en la densidad mineral desde
el inicio del tratamiento con fármacos anti-resortivos (bisfosfonatos) se
explica por la inhibición de la remodelación ósea.
Las terapias anti-resortivas y anabolizantes tienen
distintos mecanismos de acción. Y, así, la prevención de fracturas es un hecho
desde el comienzo del tratamiento anti-resortivo; mientras que el efecto de la
teriparatida (efecto anabolizante) solo es evidente al cabo de entre 10 meses y
1 año de instaurar el tratamiento.
El efecto de teriparatida sobre la densidad mineral
es similar en hombres y mujeres. Sin embargo, no existen estudios sobre la
reducción en la incidencia de fracturas en hombres, porque el parámetro del
estudio fue la variación de la densidad
ósea mineral, y no el índice de fracturas no-vertebrales. El estudio no llegó a
concluirse y, por consiguiente, no fue posible consignar diferencias en el
riesgo de fracturas entre los grupos tratados con teriparatida y placebo.
Teriparatida es eficaz en la osteoporosis debida al
tratamiento con corticosteroides.
De las dos dosificaciones estudiadas con
teriparatida (20mcg ó 40mcg diarios), la dosis de 40mcg incrementa solo
ligeramente el beneficio terapéutico, pero aumenta significativamente la
incidencia de efectos adversos. De ahí, que la dosis óptima diaria se haya
establecido en 20mcg.
Se ha demostrado que la terapia secuencial con
parathormona (1↔84) y alendronato (un bisfosfonato) tiene un efecto aditivo
sobre la densidad mineral ósea (J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2000; 85:
2129-2134). Cabe extrapolar esta observación a la forma acortada de
parathormona (teriparatida [1↔34]).
La administración subcutánea diaria puede conllevar
problemas de incumplimiento terapéutico (adherencia al tratamiento, según la
jerga actual). Los únicos datos disponibles son los obtenidos durante los
ensayos clínicos. En éstos, el cumplimiento terapéutico se ha estimado entre un
70% y un 80%.
El tratamiento con teriparatida es bien tolerado. Los
estudios toxicológicos han sido obtenidos en experimentos con ratas. Estos
estudios no deben extrapolarse a los humanos. En primer lugar, no se han
observado casos de osteosarcoma en humanos ni otros primates tratados con
teriparatida, parathormona, ni otras versiones acortadas de PTH. Se debe tener
en cuenta que la incidencia de osteosarcoma en la población general es muy baja
(4↔8 casos por millón de personas, año). Ninguno de los estudios realizados en
primates tienen suficiente potencia estadística para poner en evidencia
cualquier incremento, siquiera residual, en la incidencia de osteosarcoma.
Solo se han comunicado cinco casos de
hiperparatiroidismo y osteosarcoma. Los estudios llevados a cabo en Suecia y
Estados Unidos, no han encontrado vínculo alguno entre tratamiento con
teriparatida (o parathormona) y mayor incidencia de osteosarcoma.
Además, uno de los efectos mediados por la
interacción de PTH con su receptor tipo-2 es la estimulación de la apoptosis,
circunstancia que podría, al menos bajo consideraciones teóricas, ejercer un
efecto protector frente al cáncer. Las versiones acortadas de PTH
(teriparatida) apenas interaccionan con el receptor tipo-2, ya que la
interacción con éste depende del extremo C-terminal de la proteína. Por ello,
la teriparatida no induciría (o lo haría mínimamente) la apoptosis.
Para entender la mayor incidencia de osteosarcoma en
los estudios en ratas se deben tener en cuenta algunos aspectos: (1º) las dosis
de teriparatidas usadas en ratas superaban en varios órdenes de magnitud las
prescritas en humanos; (2º) las ratas fueron tratadas durante el 70%↔80% de su
vida, mientras en los humanos la duración del tratamiento con teriparatida
apenas supone el 3% de la esperanza de vida; (3º) las ratas crecen
longitudinalmente durante toda su vida, y el efecto de la teriparatida es sobre
la modelización de su esqueleto, a diferencia de los humanos cuyo crecimiento
longitudinal cesa durante la pubertad, y el efecto de la teriparatida, cuando
se prescribe, solo influye en la remodelación del esqueleto; y (4º)
teriparatida no es genotóxico: durante los estudios clínicos “pivotales” se
observa una ligera disminución de la incidencia de todos los tipos de cáncer.
Recomiendo leer: J. Bone Miner. Res.
2002; 17:1151-1161.
Como conclusión:
Teriparatida es el primer tratamiento anabólico
efectivo. Se prescribe en plumas precargadas (similares a las usadas para la
inyección de insulinas) en una dosis diaria de 20mcg, durante 18 meses (Unión
Europea) ó 24 meses (USA).
La indicación es: osteoporosis en mujeres
postmenopáusicas con una desviación de -2,5 (en relación al valor promedio para
su edad) y que hayan sufrido 1 o más fracturas vertebrales durante el lustro
siguiente a la menopausia. El tratamiento también se considera en hombres
(desviación de -2,5 en el valor densitométrico normalizado para su edad y que
hayan sufrido 1 o más fracturas vertebrales).
También se considera adecuado en la corrección de la
osteoporosis derivada del tratamiento con corticosteroides.
En mujeres, la teriparatida se puede asociar con
tratamiento hormonal sustitutivo.
Naturalmente es necesario un aporte de vitamina D
(mínimo diario. 800 U.I.) y sales de calcio (que aporten un mínimo de 1g de Ca2+).
Cuando se termina un ciclo de tratamiento con
teriparatida, se recomienda continuar con tratamiento antiresortivo (bisfosfonatos).
Perspectivas de futuro.-
Los resultados de experimentos en ratas indican que
la inyección subcutánea de teriparatida (34 primeros aminoácidos de la
parathormona) podría resultar eficaz para acelerar la consolidación de
fracturas con independencia de la edad. Todavía más: los estudios
preliminares indican que teriparatida es más osteogénica en animales jóvenes
Se están diseñando matrices de colágeno
conteniendo plásmidos con genes codificadores de teriparatida. Estas
matrices de colágeno se implantarían quirúrgicamente en las fracturas. El callo
de fractura (los fibroblastos), producirían in
situ teriparatida que aceleraría la recuperación de las fracturas.
Otra línea de investigación es su potencial utilidad
para frenar la erosión ósea en la osteoartritis.
Dr. José Manuel
López Tricas
Farmacéutico
especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza