Enfermedad de Alzheimer: fisiopatología y tratamiento

RIVASTIGMINA

GALANTAMINA

FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CONSIDERACIONES BIOQUÍMICAS E HISTOLÓGICAS DE LA DEMENCIA

La alteración bioquímica fundamental observada en los pacientes con enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteína amiloide (β-amiloide) en el tejido cerebral. Esta afirmación se sostiene en base a las siguientes observaciones experimentales:

1. Las mutaciones del gen (Eε4) que codifica la síntesis de la proteína β-amiloide dan lugar a manifestaciones tempranas de la enfermedad de Alzheimer.

2. Las personas con síndrome de Down tienen tres copias del gen Eε4 y desarrollan la enfermedad en edades tempranas.

3. La proteína β-amiloide es neurotóxica “in vitro” y conduce a la apoptosis (muerte celular).

4. La expresión de la proteína precursora de la proteína β-amiloide humana en ratones transgénicos desencadena depósitos de proteína amiloide con formación de placas neuríticas en el tejido cerebral de los ratones, observándose déficits cognitivos en los animales de experimentación.

5. Alöis Alzheimer (notable histólogo) demostró en estudios post-mortem que la corteza cerebral de las personas fallecidas de demencia era más delgada de lo normal, describiendo la presencia de placas neurofibrilares. La presencia de estas placas de tejido amiloide se convirtió en el diagnóstico diferencial post-mortem de la enfermedad.

6. El genotipo Eε4 es un factor de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, dando lugar a la acumulación de tejido amiloide bastante antes de que se evidencien los signos y síntomas de la enfermedad.

7. El desarrollo de anticuerpos “anti-proteína β-amiloide” en humanos con enfermedad de Alzheimer mejora la sintomatología.

Algunas consecuencias bioquímicas de la producción y acumulación de depósitos β-amiloide son:

a) Aparición de placas neurofibrilares.

b) Oxidación y peroxidación de los lípidos.

c) Exocitosis glutaminérgica.

d) Inflamación neuronal.

e) Apoptosis neuronal.

La investigación de posibles fármacos se focaliza en algunos de los siguientes aspectos:

1) Sustancias anti-amiolides.

2) Antioxidantes.

3) Anti-inflamatorios.

4) Sustancias que limitan la fosforilación de las proteínas ζ.

5) Sustancias anti-apoptosis celular.

6) Antagonistas del receptor glutaminérgico para el “N-Metil-D-Aspartato” (acrónimo NMDA).

7) Inhibidores de la colinesterasa, que ↑ la concentración del receptor acetilcolina en las hendiduras sinápticas de las neuronas colinérgicas.

Hasta ahora (2011) solo se han comercializado medicamentos que actúan en los puntos (6) y (7) – en azul –.

Existen hipótesis alternativas acerca de la enfermedad de Alzheimer que enfatizan en el papel de la proteína ζ, la acumulación cerebral de metales pesados, factores vasculares y/o infecciones víricas latentes.

FARMACOLOGÍA DISPONIBLE PARA REDUCIR LOS SIGNOS DE DEMENCIA.-

Antagonistas competitivos del receptor para el NMDA (N-Metil-D-Aspartato).-

MEMANTINA.-

Memantina interfiere con la exocitosis glutaminérgica desde los sinaptosomas mediante el bloqueo del receptor presináptico para el NMDA. Esta interferencia tiene lugar en grupos neuronales del hipocampo; y, en menor medida, en otras áreas cerebrales.

Dosificación y ajuste de la posología.-

• Inicialmente: 5mg q.d. (1ª semana)

• Mantenimiento: [10mg↔20mg] diarios, pero administrados en dos tomas.

Los incrementos de dosis deben llevarse a cabo semanalmente.

La Memantina demostró superioridad frente a placebo en los estudios clínicos cuando los resultados se valoraron en dos escalas: ADL (Activity Daily Living) y SIB (Severe Impairment Battery). Sin embargo, no se pudo demostrar superioridad cuando se usó como medida la Global Deterioration Scale.

No se observaron diferencia entre los grupos tratados con Memantina y placebo en la incidencia de efectos adversos, valores de laboratorio, estudios electrocardiográficos y otros signos vitales diversos.

Cuando se instaura tratamiento con Memantina a pacientes que ya están siendo tratados con “inhibidores de la enzima colinesterasa” (en relación a cuando Memantina se añade a pacientes tratados con placebo), se observa:

1. Mejoría cognitiva.

2. ↓ deterioro en las actividades de la vida diaria.

Inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa.-

Los medicamentos “inhibidores de la enzima actetilcolinesterasa [abreviadamente, colinesterasa]” continúan siendo el tratamiento de 1ª elección para el control a medio plazo de los signos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Los cuatro principios activos de este grupo son: Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina.

La Tacrina ha quedado excluida debido a la elevada prevalencia de efectos hepatotóxicos, que afectaban al 40% aproximadamente de todos los pacientes a quienes se les prescribía.

Donepezilo (Aricept®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

• Inicial: 5mg q.d.

• Mantenimiento: 10mg q.d.

La pauta inicial se debe mantener al menos durante 1 mes antes de incrementarla hasta la dosis de mantenimiento.

Rivastigmina (Exelon®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

• Inicialmente. 1,5mg q.d.

• Mantenimiento: [3mg↔6mg] b.i.d.

Los incrementos de dosis (1,5mg cada vez) se llevarán a cabo espaciándolos entre 1 semana y 1 mes, en función del estado del paciente y teniendo en cuenta los factores psicosociales y la opinión de los cuidadores.

Galantamina (Reminyl®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

• Inicialmente: 4mg b.i.d.

• Mantenimiento: [8mg↔12mg] b.i.d.

El ajuste de la dosis inicial hasta la dosis de mantenimiento está condicionado por la valoración del paciente y su status social y familiar, teniendo muy en cuenta la incidencia de efectos adversos y su tolerancia por el paciente.

Para que un fármaco sea autorizado por la FDA (Food and Drug Administration) para su prescripción en pacientes con demencia de Alzheimer se han de presentar, al menos, dos ensayos clínicos de relevancia (controlados, con doble ocultación y distribución aleatoria de los pacientes). En estos ensayos se deben considerar los parámetros de función cognitiva, así como las escalas de valoración global, siendo las dos más utilizadas:

1. ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assesment Scale Cognitive): escala de valoración de la función cognitiva.

2. CIBIC-Plus (Clinical Interview Base Impression of Charge with Caregiver Input): escala que valora el estado clínico del paciente con el sesgo introducido por las impresiones de los cuidadores).

Cuando se establecen comparaciones entre los tres “inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa” no se observan diferencias clínicas significativas.

Los ensayos clínicos en base a los que la FDA norteamericana autorizó la prescripción de estos fármacos para el control de la sintomatología asociada a la enfermedad de Alzheimer mostraron cambios en la puntuación de entre 2,5 y 3,5 en la escala ADAS-Cog; y de entre 0,3 y 0,5 puntos en la escala CIBIC-Plus.

• La escala ADAS-Cog establece un rango de puntuaciones de 0↔70, indicando una mayor puntuación un mayor grado de deterioro cognitivo. Usando esta escala (ADAS-Cog), los pacientes a los que se les prescriben “inhibidores de la acetilcolinesterasa” mejoran alrededor de 4 puntos (valor promedio) en relación al grupo placebo. Esto equivale a un retraso de 6 meses en la progresión de la enfermedad. Una disminución de 7 puntos en la escala ADAS-Cog se considera equivalente a un retraso de 1 año en la progresión de la enfermedad.

• La escala CIBIC-Plus establece un rango de 0↔7 puntos, con una puntuación creciente de acuerdo a un mayor deterioro cognitivo. La disminución de la puntuación (mejoría) en los pacientes tratados con “inhibidores de la acetilcolinesterasa” según esta escala se hallaba en el rango de [0,3↔0,5] puntos. Sin embargo, en los estudios comparativos frente a placebo, la variación dentro de cada brazo del estudio fue muy amplia: (25%↔50% en el brazo tratado con “inhibidor de la acetilcolinesterasa” versus (15%↔25%) en el grupo placebo.

Otras medidas secundarias incluidas en los ensayos clínicos demuestran que los pacientes tratados con “inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa” mejoran en la realización de las actividades de la vida diaria, estabilizan su distimia, reducen la carga de trabajo físico y el estrés emocional de sus cuidadores y, por todo lo antes comentado, retrasan el ingreso en residencias asistidas.

Además, los “inhibidores de la acetilcolinesterasa” reducen el deterioro cognitivo y la aparición de nuevos síntomas en las fases avanzadas; hallazgos que provienen de estudios pequeños y casos clínicos aislados, pero que no se han demostrado de modo fehaciente en amplios ensayos clínicos.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS “INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA”.