Enfermedad de Alzheimer: fisiopatología y tratamiento

publicado a la‎(s)‎ 20 abr. 2011 3:48 por José Manuel López Tricas   [ actualizado el 20 abr. 2011 3:50 por Victor Sin ]

Enfermedad de Alzheimer: fisiopatología y tratamiento



















DONEPEZILO
MEMANTINA






RIVASTIGMINA
GALANTAMINA


FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CONSIDERACIONES BIOQUÍMICAS E HISTOLÓGICAS DE LA DEMENCIA

La alteración bioquímica fundamental observada en los pacientes con enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteína amiloide (β-amiloide) en el tejido cerebral. Esta afirmación se sostiene en base a las siguientes observaciones experimentales:

  1. Las mutaciones del gen (Eε4) que codifica la síntesis de la proteína β-amiloide dan lugar a manifestaciones tempranas de la enfermedad de Alzheimer.
  2. Las personas con síndrome de Down tienen tres copias del gen Eε4 y desarrollan la enfermedad en edades tempranas.
  3. La proteína β-amiloide es neurotóxica “in vitro” y conduce a la apoptosis (muerte celular).
  4. La expresión de la proteína precursora de la proteína β-amiloide humana en ratones transgénicos desencadena depósitos de proteína amiloide con formación de placas neuríticas en el tejido cerebral de los ratones, observándose déficits cognitivos en los animales de experimentación.
  5. Alöis Alzheimer (notable histólogo) demostró en estudios post-mortem que la corteza cerebral de las personas fallecidas de demencia era más delgada de lo normal, describiendo la presencia de placas neurofibrilares. La presencia de estas placas de tejido amiloide se convirtió en el diagnóstico diferencial post-mortem de la enfermedad.
  6. El genotipo Eε4 es un factor de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, dando lugar a la acumulación de tejido amiloide bastante antes de que se evidencien los signos y síntomas de la enfermedad.
  7. El desarrollo de anticuerpos “anti-proteína β-amiloide” en humanos con enfermedad de Alzheimer mejora la sintomatología.

Algunas consecuencias bioquímicas de la producción y acumulación de depósitos β-amiloide son:

a)      Aparición de placas neurofibrilares.

b)      Oxidación y peroxidación de los lípidos.

c)      Exocitosis glutaminérgica.

d)      Inflamación neuronal.

e)      Apoptosis neuronal.

La investigación de posibles fármacos se focaliza en algunos de los siguientes aspectos:

1)      Sustancias anti-amiolides.

2)      Antioxidantes.

3)      Anti-inflamatorios.

4)      Sustancias que limitan la fosforilación de las proteínas ζ.

5)      Sustancias anti-apoptosis celular.

6)      Antagonistas del receptor glutaminérgico  para el “N-Metil-D-Aspartato” (acrónimo NMDA).

7)      Inhibidores de la colinesterasa, que ↑ la concentración del receptor acetilcolina en las hendiduras sinápticas de las neuronas colinérgicas.

Hasta ahora (2011) solo se han comercializado medicamentos que actúan en los puntos (6) y (7) – en azul –.

Existen hipótesis alternativas acerca de la enfermedad de Alzheimer que enfatizan en el papel de la proteína ζ, la acumulación cerebral de metales pesados, factores vasculares y/o infecciones víricas latentes.

FARMACOLOGÍA DISPONIBLE PARA REDUCIR LOS SIGNOS DE DEMENCIA.-

Antagonistas competitivos del receptor para el NMDA (N-Metil-D-Aspartato).-

MEMANTINA.-

Memantina interfiere con la exocitosis glutaminérgica desde los sinaptosomas mediante el bloqueo del receptor presináptico para el NMDA. Esta interferencia tiene lugar en grupos neuronales del hipocampo; y, en menor medida, en otras áreas cerebrales.

Dosificación y ajuste de la posología.-

  • Inicialmente: 5mg q.d. (1ª semana)
  • Mantenimiento: [10mg↔20mg] diarios, pero administrados en dos tomas.

Los incrementos de dosis deben llevarse a cabo semanalmente.

La Memantina demostró superioridad frente a placebo en los estudios clínicos cuando los resultados se valoraron en dos escalas: ADL (Activity Daily Living) y SIB (Severe Impairment Battery). Sin embargo, no se pudo demostrar superioridad cuando se usó como medida la Global Deterioration Scale.

No se observaron diferencia entre los grupos tratados con Memantina y placebo en la incidencia de efectos adversos, valores de laboratorio, estudios electrocardiográficos y otros signos vitales diversos.

Cuando se instaura tratamiento con Memantina a pacientes que ya están siendo tratados con “inhibidores de la enzima colinesterasa” (en relación a cuando Memantina se añade a pacientes tratados con placebo), se observa:

  1. Mejoría cognitiva.
  2. ↓ deterioro en las actividades de la vida diaria.

Inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa.-

Los medicamentos “inhibidores de la enzima actetilcolinesterasa [abreviadamente, colinesterasa]” continúan siendo el tratamiento de 1ª elección para el control a medio plazo de los signos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Los cuatro principios activos de este grupo son: Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina.

La Tacrina ha quedado excluida debido a la elevada prevalencia de efectos hepatotóxicos, que afectaban al 40% aproximadamente de todos los pacientes a quienes se les prescribía.


Donepezilo (Aricept®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

  • Inicial: 5mg q.d.
  • Mantenimiento: 10mg q.d.

La pauta inicial se debe mantener al menos durante 1 mes antes de incrementarla hasta la dosis de mantenimiento.

 

Rivastigmina (Exelon®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

  • Inicialmente. 1,5mg q.d.
  • Mantenimiento: [3mg↔6mg] b.i.d.

Los incrementos de dosis (1,5mg cada vez) se llevarán a cabo espaciándolos entre 1 semana y 1 mes, en función del estado del paciente y teniendo en cuenta los factores psicosociales y la opinión de los cuidadores.

 

Galantamina (Reminyl®).

Dosificación y ajuste de la posología.-

  • Inicialmente: 4mg b.i.d.
  • Mantenimiento: [8mg↔12mg] b.i.d.

El ajuste de la dosis inicial hasta la dosis de mantenimiento está condicionado por la valoración del paciente y su status social y familiar, teniendo muy en cuenta la incidencia de efectos adversos y su tolerancia por el paciente.

Para que un fármaco sea autorizado por la FDA (Food and Drug Administration) para su prescripción en pacientes con demencia de Alzheimer se han de presentar, al menos, dos ensayos clínicos de relevancia (controlados, con doble ocultación y distribución aleatoria de los pacientes). En estos ensayos se deben considerar los parámetros de función cognitiva, así como las escalas de valoración global, siendo las dos más utilizadas:

  1. ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assesment Scale Cognitive): escala de valoración de la función cognitiva.
  2. CIBIC-Plus (Clinical Interview Base Impression of Charge with Caregiver Input): escala que valora el estado clínico del paciente con el sesgo introducido por las impresiones de los cuidadores).

Cuando se establecen comparaciones entre los tres “inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa” no se observan diferencias clínicas significativas.

Los ensayos clínicos en base a los que la FDA norteamericana autorizó la prescripción de estos fármacos para el control de la sintomatología asociada a la enfermedad de Alzheimer mostraron cambios en la puntuación de entre 2,5 y 3,5 en la escala ADAS-Cog; y de entre 0,3 y 0,5 puntos en la escala CIBIC-Plus.

  • La escala ADAS-Cog establece un rango de puntuaciones de 0↔70, indicando una mayor puntuación un mayor grado de deterioro cognitivo. Usando esta escala (ADAS-Cog), los pacientes a los que se les prescriben “inhibidores de la acetilcolinesterasa” mejoran alrededor de 4 puntos (valor promedio) en relación al grupo placebo. Esto equivale a un retraso de 6 meses en la progresión de la enfermedad. Una disminución de 7 puntos en la escala ADAS-Cog se considera equivalente a un retraso de 1 año en la progresión de la enfermedad.
  • La escala CIBIC-Plus establece un rango de 0↔7 puntos, con una puntuación creciente de acuerdo a un mayor deterioro cognitivo. La disminución de la puntuación (mejoría) en los pacientes tratados con “inhibidores de la acetilcolinesterasa” según esta escala se hallaba en el rango de [0,3↔0,5] puntos. Sin embargo, en los estudios comparativos frente a placebo, la variación dentro de cada brazo del estudio fue muy amplia: (25%↔50% en el brazo tratado con “inhibidor de la acetilcolinesterasa” versus (15%↔25%) en el grupo placebo.

Otras medidas secundarias incluidas en los ensayos clínicos demuestran que los pacientes tratados con “inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa” mejoran en la realización de las actividades de la vida diaria, estabilizan su distimia, reducen la carga de trabajo físico y el estrés emocional de sus cuidadores y, por todo lo antes comentado, retrasan el ingreso en residencias asistidas.

Además, los “inhibidores de la acetilcolinesterasa” reducen el deterioro cognitivo y la aparición de nuevos síntomas en las fases avanzadas; hallazgos que provienen de estudios pequeños y casos clínicos aislados, pero que no se han demostrado de modo fehaciente en amplios ensayos clínicos.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS “INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA”.

 

Fármaco

Náuseas

Vómitos

Diarrea

Donepezilo

17%

10%

17%

Rivastigmina

48%

27%

19%

Galantamina

37%

21%

12%

 

Los efectos adversos descritos durante los ensayos clínicos, actualizados por los estudios fase IV (post-comercialización) con los medicamentos del grupo de los “inhibidores de la acetilcolinesterasa” incluyen: náuseas, vómitos y diarrea (ver tabla anterior); pero también otros, difíciles de discernir de los asociados a la propia evolución de la enfermedad, tales como: pérdida de peso, insomnio, alteraciones del patrón de sueño, calambres musculares, bradicardia (con riesgo de síncope) y fatiga generalizada.

Los porcentajes de la tabla anterior reflejan la prevalencia al inicio del tratamiento, disminuyendo su incidencia si el ajuste de dosis (incremento de la dosis) se lleva a cabo de manera muy gradual. Las interrupciones de los tratamientos debido a los efectos adversos con estos medicamentos son muy escasas.

La mejor manera de establecer un tratamiento con “inhibidores de la acetilcolinesterasa” es empezar con dosis bajas, incrementándolas muy despacio; y administrando las dosis junto con las comidas, aun cuando con dos ellos (Rivastigmina y Galantamina) se ve afectada la biodisponibilidad.

No se han descrito interacciones con implicaciones clínicas.

¿Cuánto tiempo se debe mantener el tratamiento?.-

La duración óptima del tratamiento con los “inhibidores de la acetilcolinesterasa” es incierta. La mayoría de los ensayos clínicos realizados han durado menos de un semestre. No obstante, algunos ensayos que se han extendido durante más tiempo (1 año de promedio) han evidenciado diferencias favorables para los grupos tratados en relación a los grupos placebo. Extrapolando estos datos, se concluye que el tratamiento farmacológico durante 2 años a 3 años es relativamente efectivo.

Dentro del grupo de los “inhibidores de la acetilcolinesterasa”, todos los fármacos disponibles hasta la actualidad tienen una eficacia similar. Algunas razones para sustituir un medicamento por otro dentro del mismo grupo son las siguientes:

  • Respuesta alérgica al medicamento prescrito.
  • Efectos secundarios no controlables o no que no se asumen por el paciente y/o sus cuidadores.
  • Preferencias familiares justificadas.
  • Progresivo deterioro cognitivo tras 6 meses de tratamiento.

No se deben administrar dos “inhibidores de la acetilcolinesterasa” simultáneamente. Sin embargo está indicado, en algunas circunstancias, la asociación entre un medicamento “inhibidor de la acetilcolinesterasa” y Memantina (antagonista del receptor presináptico para el NMDA – N-Metil-D-Aspartato –).

 

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE LOS FÁRMACOS PARA LA ENFERMEDAD DE ALÖIS ALZHEIMER

 

PARÁMETRO

DONEPEZILO

RIVASTIGMINA

GALANTAMINA

MEMANTINA

TMÁX, SS (expresado en horas)

3↔5

0,5↔2

0,5↔1

3↔7

Presencia de alimentos: ¿afecta la biodisponibilidad?

NO

NO

T½ (suero) (horas)

70↔80

2

5↔7

60↔80

% unión proteínas plasmáticas

96%

40%

[0↔20]%

45%

Metabolismo

CY2D6

CYP3M

No hepático

CY2D6

CYP3M

No hepático

Dosis inicial

5mg q.d.

1,5mg b.i.d.

4mg b.i.d.

5mg q.d.

Dosis máxima

10mg q.d.

6mg b.i.d.

12mg b.i.d.

10mg q.d.

Mecanismo acción

Inhibición de la enzima acetilcolinesterasa

Antagonista del receptor presináptico para NMDA

TMÁX, SS: tiempo necesario para obtener las concentraciones máximas en suero durante el tratamiento crónico, cuando se alcanza lo que se denomina steady-state (ss), en el cual la cantidad de fármaco biodisponible tras cada dosis es igual a la cantidad eliminada.

 

SINTOMATOLOGÍA NEUROPSQUIÁTRICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO

La sintomatología de tipo neuropsiquiátrica tiene una elevada prevalencia en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, de hasta un 80% según algunas estimaciones.

Las manifestaciones iniciales de un trastorno de conducta, discernible de la propia evolución de la enfermedad, debe tratarse con técnicas no-farmacológicas, reservándose el empleo de medicamentos para los estadios más avanzados.

Hay pocos estudios acerca del uso de fármacos para patologías conductuales en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los criterios de prescripción se fundamentan en extrapolaciones de estudios en pacientes psiquiátricos no afectados de demencia.

Los antipsicóticos atípicos se consideran la mejor propuesta farmacológica tanto para los cuadros psicóticos como para controlar la agitación de algunos pacientes. Se prefieren los antipsicóticos atípicos porque tienen un menor riesgo de desencadenar cuadros extrapiramidales que los neurolépticos o las butirofenonas, aunque el Haloperidol (prototipo de las butirofenonas) continúa siendo muy utilizado en los cuadros de agitación. De los antipsicóticos atípicos, la Risperidona es, al día de la fecha (abril, 2011) el más prescrito.

Los medicamentos que estabilizan los cuadros de distimia son muy útiles para controlar las alteraciones de la conducta. Uno de los más prescritos para lograr este fin es Carbamacepina.

Por lo que respecta a los cuadros depresivos, los estudios clínicos llevados a cabo en pacientes con enfermedad de Alzheimer son contradictorios, tanto cuando se han probado los antidepresivos tricíclicos (más antiguos) como cuando se han ensayado los “inhibidores de la recaptación de serotonina” (más conocidos por su acrónimo SRRISerotonin Reuptake Release Inhibitors –). Se prefieren los SRRI a los antidepresivos tricíclicos, debido a los efectos anticolinérgicos de estos últimos. Al igual que sucede con los antipsicóticos, el manejo de antidepresivos en la enfermedad de Alzheimer se sostiene en base a extrapolaciones de estudios clínicos en pacientes con depresión no asociada a demencia.

 

Grupo farmacológico

y

Fármaco

Pauta inicial

Posología mantenimiento

y

rango de dosificación

Sintomatología a tratar

Antipsicóticos atípicos

Risperidona

0,5mg q.d.

1mg q.d.

[0,75↔1,5]

PSICOSIS

Y

AGITACIÓN

Olanzapina

2,5mg q.d.

5mg q.d.

[5↔10]

Quetiapina

25mg q.d.

200mg b.i.d.

[50↔250]

Ziprasidona

20mg q.d.

40mg b.i.d.

[20↔80]

Aripiprazol

10mg q.d.

10mg q.d.

[10↔30]

Neurolépticos butirofenonas

Haloperidol

0,25mg q.d.

2mg q.d.

[1↔3]

PSICOSIS Y AGITACIÓN

Reguladores del humor (eutímicos)

Carbamacepina (CBZ)

200mg b.i.d.

400mg b.i.d.

[200↔500]

DEPRESIÓN, ANSIEDAD, PSICOSIS, AGITACIÓN

SRRI (acrónimo de Serotonin Reuptake Release Inhibitors)

Citalopram

10mg q.d.

20mg q.d.

[20↔40]

SINTOMATOOGÍA DEPRESIVA NO ASOCIADA A OTROS SÍNTOMAS

Escitalopram

5mg q.d.

10mg q.d.

[10↔20]

Paroxetina

10mg q.d.

20mg q.d.

[10↔40]

Sertralina

25mg q.d.

75mg q.d.

[75↔100]

Fluoxetina

5mg q.d.

10mg q.d.

[10↔40]

Antidepresivos tricíclicos

Nortriptilina

10mg q.d.

50mg q.d.

[25↔100]

SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA NO ASOCIADA A OTROS SÍNTOMAS

Desipramina

10mg q.d.

100mg q.d.

[50↔200]

Inhibidor mixto de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Venlafaxina

25mg b.i.d.

200mg b.i.d.

[100↔150]

DEPRESIÓN Y ANSIEDAD

Antidepresivos serotoninérgicos y noradrenérgicos

Mirtazapina

7,5mg q.d.

15mg q.d.

[15↔30]

DEPRESIÓN

q.d.: una vez al día

b.i.d.: dos veces al día (bis in die)

Cuando la enfermedad progresa, las complicaciones más habituales que conducen al fallecimiento del paciente son, entre otras, las siguientes: septicemia, neumonía, alteraciones nutricionales graves y prolongadas, úlceras por presión, fracturas y quemaduras (sobre todo si el paciente no está institucionalizado).

Es muy importante estimular al paciente en las fases iniciales de la enfermedad a cuidar su salud, controlando la patologías asociadas, como la hipertensión y otras, mantener cierta actividad física dentro de sus posibilidades, una adecuada higiene corporal, dental, visual y auditiva (gafas y audífonos cuando sean necesarios), realizando la vacunación antigripal anual. La nutrición, hidratación y prevención de las ulceraciones son aspectos que han de cuidarse al máximo.

Los procedimientos invasivos en las fases terminales de la enfermedad (gastrostomía, nutrición parenteral, antibioticoterapia intravenosa, etc.) son una decisión de la familia junto con los Clínicos, asesorados, cuando sea necesario, por Comités de Ética cuando éstos están formados por personas de suficiente formación, lo que no siempre sucede.

Zaragoza, abril 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

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