Acinetobacter baumanii

Acinetobacter baumanii

Es una Protobacteria, perteneciente a la clase Gammaproteobacteria; orden Pseudomonadales; familia Moraxellacea; y género Acinetobacter.

Introducción.-

Acinetobacter es un cocobacilo Gram negativo que durante las tres últimas décadas ha pasado de ser un microorganismo de patogenicidad cuestionable a un microorganismo infeccioso de trascendental importancia en la mayoría de los hospitales del mundo. A título de ejemplo: cuando se realiza una búsqueda bibliográfica en PubMed  con las palabras “nosocomial acinetobacter”, de todas las referencias bibliográficas aparecidas durante los últimos 20 años, aproximadamente la cuarta parte se circunscriben a los años 2006 y 2007. Hay que recordar que PubMed es la base de información médica más importante del mundo.

Las infecciones por Acinetobacter son frecuentes en países tropicales, con climas cálidos y húmedos. La incidencia aumenta durante las guerras y los desastres naturales. Y, en la actualidad, son asimismo responsables de brotes intrahospitalarios en climas templados, el característico de latitudes medias.

Pero el problema más alarmante es la aparición de cepas de Acinetobacter que acumulan varios mecanismos de resistencia; y son refractarias al tratamiento con  todos los antibióticos actualmente disponibles.

Según datos publicados recientemente, la resistencia a los antibióticos carbapenems observadas en 3.601 especies de Acinetobacter genéticamente diferentes, ha pasado de un 9% (1995) a un 40% (2004).

La primera descripción de Acinetobacter data del año 1911, habiéndose denominado entonces Micrococcus calco-aceticus. A lo largo de los años ha recibido diversas denominaciones, hasta que en la década de 1950 recibió el nombre definitivo de Acinetobacter. Aunque su hábitat natural es el agua y el suelo, se ha aislado de alimentos, artrópodos y diversos fómites ambientales.

Acinetobacter puede colonizar tanto la piel íntegra como las heridas; así como los tractos gastrointestinal y respiratorio. Algunas cepas pueden sobrevivir durante semanas en ambientes de extrema sequedad, circunstancia que hace posible la contaminación a través de fómites en los hospitales.

Acinetobacter se aísla con facilidad en los cultivos habituales, pero no suele reaccionar en las determinaciones bioquímicas más comunes usadas para diferenciar entre distintos bacilos Gram negativos. Este hecho puede retrasar el antibiograma durante 1 día, un tiempo que puede ser vital para un paciente infectado.

Acinetobacter baumanií, A calcoaceticus y A. Iwoffií son las especies que con más frecuencia aparecen descritas en la literatura científica. Como consecuencia de la dificultad de distinguir entre las especies de Acinetobacter en base a diferencias fenotípicas, con frecuencia se usa el término “complejo A calcoaceticus-A baumanií”.

Mecanismos de resistencia.-


Acinetobacter, al igual que el resto de las bacterias Gram negativas, tiene una membrana externa y una membrana interna, delimitando ambas un espacio periplásmico.

Las PBP (proteínas de unión a la penicilina –Penicillin Binding Protein-) se insertan en la membrana interior y constituyen la diana de los antibióticos β-lactámicos. En el espcio periplásmico se localizan las distintas enzimas con actividad β-lactamasas: monobactamasas, Amp_C-β-lactamasas y las β-lactamasas de amplio espectro.

Hasta lograr su diana farmacológica (unión con las PBP), los antibióticos β-lactámicos deben atravesar la membrana exterior por canales denominados porinas y sortear las enzimas con actividad β-lactamasa. Pero, además, los antibióticos en el espacio periplásmico son expulsados a través de las bombas de expulsión.

Por otra parte, las distintas variantes fenotípicas de Acinetobacter pueden acomodar en sus cromosomas o en plásmidos, elementos genéticos (integrones y trasposones) que contribuyen a los mecanismos de resistencia bacteriana.

Los dos mecanismos de resistencia de las bacterias Gram negativas están resaltados en color amarillo:

1.- Expulsión del antibiótico desde el espacio periplásmico a través de las porinas (canales formados por proteínas transmembrana).

2.- Degradación por beta-lactamasas en el espacio periplásmico.

Los mecanismos de resistencia que se expresan con frecuencia en cepas nosocomiales de Acinetobacter incluyen:

  1. β-lactamasas.
  2. Mutaciones en los genes que codifican la síntesis de las proteínas que estructuran los canales (porinas) de la pared bacteriana.
  3. Alteraciones de los sistemas de expulsión activas (bombas de expulsión), consecuencia también de mutaciones en los genes que codifican la síntesis de las proteínas de constituyen estos sistemas de bombeo de determinados sustratos bacterianos.

Por ejemplo, A baumanií llega a hacerse resistente a las quinolonas por modificación de sus genes gyrA y parC.

La resistencia frente a los aminoglucósidos la consigue activando genes que codifican enzimas capaces de modificar la estructura química de estos antibióticos aminoglucósidos.

Las AmpC_β-lactamasas son cefalosporinasas intrínsecas a todos los fenotipos conocidos de A baumanií. En principio, estas β-lactamasas tienen un nivel de expresión genética bajo, por lo que no causan una resistencia clínica apreciable, esto es, los antibióticos son algo menos eficaces pero continúan siendo útiles. Sin embargo, la inserción de una secuencia promotora (ISAba1) próxima al gen AmpC, incrementa la síntesis de β-lactamasas, invalidando las cefalosporinas como antibióticos frente a Acinetobacter.

La expresión (genética) reducida o la mutación de los genes que codifican la síntesis de las proteínas que conforman los canales (porinas) en la pared celular de Acinetobacter pueden limitar el paso de los antibióticos β-lactámicos al espacio periplásmico, dando lugar a resistencia antibiótica.

La mayor expresión genética de las proteínas que conforman las bombas de expulsión da lugar a un aumento de su número en la pared celular bacteriana. Este mecanismo de resistencia actúa en conjunción con sobre-expresión de AmpC_β-lactamasas o monobactamasas. La mayor densidad de bombas de expulsión en la pared celular bacteriana puede facilitar la expulsión de los antibióticos β-lactámicos; pero también expelen activamente quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, desinfectantes, y tigeciclina.

Desde consideraciones estrictamente clínicas, es más problemática la adquisición por Acinetobacter de β-lactamasas (incluyendo serina-β-lactamasa y metalo-β-lactamasas), las cuales confieren resistencia frente a los antibióticos carbapenémicos.

Breves consideraciones sobre la epidemiología de las infecciones por Acinetobacter.-

Desde un punto de vista histórico, las infecciones por Acinetobacter son comunes en climas cálidos y húmedos (tropicales), lugares donde han sido responsables de infecciones en las Unidades de Cuidados Intensivos; y así mismo de neumonías no hospitalarias. Un ejemplo: Acinetobacter fue responsable del 17% de todos los casos de neumonías asociadas a ventilación asistida en las UCIs de Guatemala, solo superada por Pseudomonas, que supuso el 19% de las neumonías debidas a esta causa. Pero las infecciones nosocomiales en hospitales de climas templados es un problema de creciente gravedad.

Variación estacional.-

Todos los análisis retrospectivos llevados a cabo confirman que la incidencia es mayor en verano en los climas con variación estacional de temperatura. La incidencia entre los meses de julio a octubre es un 50% superior a la observada el resto del año. Ello no es solo debido a las condiciones de temperatura y humedad más favorables, sino también a la condensación en los sistemas de refrigeración.

RESERVORIOS Y MODOS DE TRANSMISIÓN.-


Las medidas para el control de la infección deben ir dirigidas a controlar las fuentes de contaminación, así como a evitar los mecanismos de transmisión. La principal fuente de contaminación son los equipos de ventiloterapia. El mecanismo de transmisión más importante es a través de las manos de los trabajadores, razón por la cual es fundamental un adecuado lavado de manos, sin lapsos en el seguimiento de las normas.







Tratamiento de las infecciones por Acinetobacter.-

Las infecciones causadas por Acinetobacter son tratadas con cefalosporinas de amplio espectro, Amoxicilina + ácido Clavulánico (IV), y Carbapenems (solos o asociados a aminoglucósidos). La duración de los tratamientos es similar a la de otras infecciones por Gram negativos, siendo, en gran medida, empírica, y muy dependiente del sitio de infección.

En caso de Acinetobacter con fenotipos multirresistentes, la elección del antibiótico es muy limitada. Los medicamentos más activos “in vitro” son las polimixinas (polimixinas B y E). Los antibióticos polimixinas son detergentes catiónicos que disuelven las membranas citoplasmáticas, causando la lisis bacteriana. Las polimixinas son antibióticos conocidos desde hace mucho tiempo. Se dejaron de prescribir a finales de la década de 1960 y comienzos de la década de 1970, debido a problemas de nefrotoxicidad y neurotoxicidad (parestesias).

Las polimixinas han regresado al armamentarium antibiótico en razón de la aparición de bacilos Gram negativos multirresistentes. La toxicidad observada en la actualidad con las polimixinas es menor que la descrita hace unos 40 años, probablemente porque se usan dosis menores gracias a una mejor galénica de los preparados farmacéuticos; pero también por la monitorización en las Unidades de Cuidados Intensivos. Así, la nefrotoxicidad se estima que afecta al 36% de todos los pacientes; y la neurotoxicidad (parestesias) es muy infrecuente. El principal efecto adverso de la colistina (polimixina E) administrada en aerosol es la broncoconstricción.

 

 

Las polimixinas son un grupo de moléculas antibióticas aisladas a partir de bacilos del suelo formadores de esporas, en el año 1947. Pronto se observó que distintas cepas de estos bacilos sintetizaban distintas moléculas, aunque estrechamente relacionadas químicamente. Se las denominó con letras: A, B, C, D y E. Todas ellas tienen estructura de polipéptidos.

En un principio, solo se comercializó la polimixina B (como sal sulfato). No se consiguió preparar la polimixina B en forma pura, por lo que su actividad y dosis se expresaban en unidades (y no en miligramos). Así, 1mg de polimixina B es equivalente a 10.000 unidades; y las preparaciones comerciales debían contener “no menos de 6.000 unidades/ml”.

Dos años más tarde, en 1949, en Japón se aisló la colistina a partir de Bacillus polymyxa, variedad colistinus. En un principio se creyó que la colistina era un nuevo antibiótico, pero pronto se descubrió que se trataba de la polimixina E (Wilkinson S. Identity of colistin and polymyxin E. The Lancet 1963; 281(7287): 922-23).

La polimixina E (colistina) se comercializó en 1959, bajo la preparación sulfometil polimixina E (sinonimias: polimixina E metanosulfonato; colistimetato sódico). Para esta preparación se adoptó una nueva unidad que era la tercera parte de la que se había adoptado para la polimixina B; esto es: 1mg de polimixina E pura equivalía a 30.000 unidades de polimixina E.

Las otras polimixinas (A, C y D) se consideraron demasiado tóxicas y no llegaron a comercializarse.

Colistina metanosulfonato (polimixina E metanosulfonato) mostró ser menos tóxica que el sulfato de polimixina B. Por esta razón, se prepararon los metanosulfonatos de ambos fármacos (polimixina B y polimixina E [=colistina]). Los preparados metanosulfonatos de ambos antibióticos eran menos tóxicos, pero también menos eficaces (la eficacia se reducía por un factor de 8) en relación a los sulfatos. Estos estudios se llevaron a cabo fundamentalmente frente a cepas de Pseudomonas spp.

Finalmente se comercializaron las formulaciones sulfato y metanosulfonato de ambos antibióticos (polimixina B y polimixina E –colistina-).

En España (2010) estos antibióticos forman parte de Especialidades Farmacéuticas en asociación con otros principios activos. La polimixina B se halla incluida en algunas Especialidades (vg. Blastoestimulina vaginal®, Dermisone Tri Antibiótica®, Oftalmotrim®, Terramicina tópica®, y otras). La colistina (polimixina E) se comercializa como comprimidos (Colimicina®), viales para administración parenteral (Colistimetato de sodio genérico); y viales para administración por nebulización (Promixin®).

Estos antibióticos cayeron pronto en desuso a favor de los aminoglucósidos y los β-lactámicos de amplio espectro, más eficaces frente a Pseudomonas spp, y mucho menos tóxicos. Su palingenesia tiene que ver con la aparición de cepas de Acinetobacter multirresistentes.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS POLIMIXINAS.-


La actividad bactericida frente a Gram negativos es consecuencia de la interferencia con la estructura y función de la membrana externa de la pared celular de las bacterias Gram negativas. La membrana externa tiene sistemas de transporte específicos, que determinan su permeabilidad. La interferencia que las polimixinas causan en la membrana exterior, debilitan la pared celular al extremo de desencadenar la lisis bacteriana por efecto osmótico. Para ser más precisos: las estructuras de las polimixinas les permite interactuar con lipopolisacáridos y fosfolípidos de la membrana exterior, desplazando a los cationes divalentes (Ca2+ y Mg2+) de los grupos fosfato (PO4H2-), desestabilizando los lípidos de membrana.





TIGECICLINA.-

La Tigeciclina, una glicilglicina antibiótica, ha demostrado eficacia, tanto “in vitro” como en la práctica clínica frente a algunas cepas multirresistentes de Acinetobacter baumanií. No obstante, se ha notificado el aislamiento de cepas resistentes.






La tabla siguiente muestra a modo de resumen los resultados del tratamiento en algunas infecciones. Las consideraciones que se pueden extraer de la tabla se deben considerar de modo orientativo, porque las series incluyen un reducido número de pacientes, y, por otra parte, dentro de una determinada serie se incluyen a pacientes con infecciones en diversas localizaciones. Con todo, los datos pueden servir de ayuda.


Localización de la infección

Número de pacientes

Tratamiento

Duración tratamiento (días)

Mejoría clínica (%)

Mortalidad (%)

Pulmón

27

[Ampicilina (24g) + sulbactam (12g)] / día, IV

8

67

48

Pulmón

12

[Ampicilina (12g) + sulbactam (6g)] / día, IV

14

75

17

Pulmón

16

[Colistina (106 UI) / día, inhalada] + [rifampicina (10mg/Kg) /8 ó 12 horas, IV]

15

100

0

Pulmón

17

[Colistina (1,5x106 →6x106 UI) / 8 horas, inhalada]; 5 pacientes también recibieron 3x106 UI /8 horas, IV

10 días (colistina inhalada)

17 días (colistina IV)

86

14

Pulmón

21

Colistina 2,5 → 5mg/día (en 3 dosis), IV

15

57

38

14

Imipenem/c. 2g → 3g/día, IV

13

57

36

Pulmón

7

[Doxiciclina 100mg/12 horas, IV]; ó: [minociclina (100mg/12 horas, IV)]

14

86

14

Pulmón

4

[Imipenem/c. (500mg/6 horas, IV)] + [rifampicina (600mg/12 horas, IV)]

12

50

50

Sangre

13

[Ampicilina (12g) + sulbactam (6g)] / día, IV

14

46

38

Sangre

9

[Colistina (2x106 UI / 8 horas, IV] + [rifampicina (10mg/Kg / 12 horas, IV)]

15

100

0

Sistema nervioso central

5

Colistina (2,5 → 5,0 mg/Kg, día, IV (dividido en varias administraciones)

13

80

No publicado

Pulmón, sangre, intra-abdominal, urinaria, hueso

48

Polimixina-B (1,5 → 2,5mg/Kg, día, IV (en dos dosis)

14

No publicado

20

Pulmón, sangre, intra-abdominal, urinaria, piel, senos nasales

71

Colistina (5mg/Kg, día, IV) (dividido en dos administraciones)

12

81

46

Las posologías de los tratamientos indicados consideran una función renal mantenida.

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

Ċ
José Manuel López Tricas,
13 dic. 2010 0:55
Comments