FLUOXETINA
Durante la
década de 1960, habiendo transcurrido apenas un lustro desde del desarrollo de
los primeros medicamentos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos),
el psiquiatra suizo Paul
Kielholz trató de diferenciarlos en base a sus características
farmacológicas, estableciendo tres grupos: sedantes, estimulantes y
modificadores del humor.
En aquellos
años se daba por sentado que el mecanismo de acción de estos fármacos era el
bloqueo de la recaptación de la noradrenalina hacia las neuronas desde donde se
liberaba. El neurotransmisor se hallaba más disponible en el espacio sináptico,
incrementándose la activación de los receptores post-sinápticos. Y, en última
instancia, aumentando la actividad de las vías nerviosas noradrenérgicas.
A finales de
la década de 1960, una serie de evidencias científicas mostraron que no solo la
recaptación de noradrenalina, sino también la de la 5-hidroxitriptamina
(serotonina) resultaba bloqueada por los antidepresivos.
En base a la
clasificación establecida por Paul
Kielholz, los investigadores soviéticos Izyaslav
Lapin y Gregory Oxenkrug,
adscritos entonces al Instituto de Investigación Psiconeurológico Bekhterev, de Leningrado (hoy, San
Petersburgo) demostraron que la elevación del humor de los antidepresivos
tricíclicos era consecuencia, al menos en parte, de un incremento de la
actividad del aminoácido triptófano y sus metabolitos, entre ellos
5-hidroxitriptamina [serotonina] en el cerebro.
La mayor
disponibilidad (por disminución de la recaptación pre-sináptica) de
noradrenalina subyacería en el aumento de la actividad motora de los
tratamientos antidepresivos. Estos hallazgos condujeron a una fructífera línea
de investigación: inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI, de su
acrónimo en inglés [Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors]).
Así pues: la
mejora del humor de los antidepresivos se asociaba con la menor recaptación
pre-sináptica de serotonina: efecto serotoninérgico. Y la mayor actividad
motora de los pacientes se relacionaba con la menor recaptación noradrenérgica:
efecto simpaticomimético.
En esa misma
época, Arvid Carlsson, del Karolinska
Institute, examinaba los efectos que las sustancias con actividad
antihistamínica ejercían sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina en
distintos tejidos. En un trabajo llevado a cabo en colaboración con Peder Berntsson y Hans Corrodi, del Aktiebolaget
Hassle en Gotemburgo, se sintetizó la feniramina en 1971, un potente
inhibidor de la recaptación de serotonina.
Astra (hoy AstraZeneca) comercializó en
Europa un derivado de la feniramina, zimeldina en 1982, retirándolo al año
siguiente tras la comunicación de 10 casos confirmados del síndrome
Guillain-Barré entre 200.000
prescripciones del fármaco. Todos los pacientes afectados de esta yatrogenia se
recuperaron por completo al cabo de varios meses.
El segundo
antihistamínico “inhibidor de la recaptación de serotonina”, indalpina, fue
comercializado en Europa, siendo así mismo retirado al poco tiempo debido a
cuadros graves de granulocitopenia.
Indalpina
había sido desarrollado por el equipo dirigido por Gerard
Le Fur, en laboratorios Fournier
Frères, que más tarde llegó a ser parte de Rhône-Poulenc, hoy día Sanofi-Aventis.
Hasta
entonces los dos únicos medicamentos “inhibidores de la recaptación de
serotonina” se habían comercializado como potenciales antihistamínicos; y ambos
habían fracasado muy poco tiempo después de su introducción en terapéutica.
El tercer
fármaco de esta, entonces novedosa línea de investigación, condujo al primer
antidepresivo, Fluvoxamina.
Durante los
primeros ensayos clínicos se observó un índice de suicidios (el riesgo más
importante asociado a la depresión) antes de que se evidenciaran los efectos
terapéuticos de la Fluvoxamina. Estos hechos dieron lugar a numerosas
reclamaciones judiciales.
Byran Molly, de Eli Lilly, sintetizó varios
análogos de la difenhidramina,
estudiados desde consideraciones farmacológicas por Robert Rathbun y Richard
Kattau, para determinar su actividad inhibidora de recaptación de
serotonina y noradrenalina. De estas investigaciones surgió la Fluoxetina,
comercializada por Lilly en 1988. Una
eficaz campaña promocional,
y la ocultación de algunos estudios clínicos no excesivamente favorables, le
hicieron extremadamente popular, constituyendo además la primera piedra del
desarrollo de una fructífera, y rentable, línea de investigación de
antidepresivos con la característica común de ser “inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina”.
Zaragoza, mayo 2011
Dr. José
Manuel López Tricas
Farmacéutico
especialista Farmacia Hospitalaria
Zaragoza