Durante la década de 1960, habiendo transcurrido apenas un lustro desde del desarrollo de los primeros medicamentos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos), el psiquiatra suizo Paul Kielholz trató de diferenciarlos en base a sus características farmacológicas, estableciendo tres grupos: sedantes, estimulantes y modificadores del humor.

En aquellos años se daba por sentado que el mecanismo de acción de estos fármacos era el bloqueo de la recaptación de la noradrenalina hacia las neuronas desde donde se liberaba. El neurotransmisor se hallaba más disponible en el espacio sináptico, incrementándose la activación de los receptores post-sinápticos. Y, en última instancia, aumentando la actividad de las vías nerviosas noradrenérgicas.

A finales de la década de 1960, una serie de evidencias científicas mostraron que no solo la recaptación de noradrenalina, sino también la de la 5-hidroxitriptamina (serotonina) resultaba bloqueada por los antidepresivos.

En base a la clasificación establecida por Paul Kielholz, los investigadores soviéticos Izyaslav Lapin y Gregory Oxenkrug, adscritos entonces al Instituto de Investigación Psiconeurológico Bekhterev, de Leningrado (hoy, San Petersburgo) demostraron que la elevación del humor de los antidepresivos tricíclicos era consecuencia, al menos en parte, de un incremento de la actividad del aminoácido triptófano y sus metabolitos, entre ellos 5-hidroxitriptamina [serotonina] en el cerebro.

La mayor disponibilidad (por disminución de la recaptación pre-sináptica) de noradrenalina subyacería en el aumento de la actividad motora de los tratamientos antidepresivos. Estos hallazgos condujeron a una fructífera línea de investigación: inhibidores de la recaptación de serotonina  (SSRI, de su acrónimo en inglés [Selective Serotonin Reuptake Inhibitors]).

Así pues: la mejora del humor de los antidepresivos se asociaba con la menor recaptación pre-sináptica de serotonina: efecto serotoninérgico. Y la mayor actividad motora de los pacientes se relacionaba con la menor recaptación noradrenérgica: efecto simpaticomimético.

En esa misma época, Arvid Carlsson, del Karolinska Institute, examinaba los efectos que las sustancias con actividad antihistamínica ejercían sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina en distintos tejidos. En un trabajo llevado a cabo en colaboración con Peder Berntsson y Hans Corrodi, del Aktiebolaget Hassle en Gotemburgo, se sintetizó la feniramina en 1971, un potente inhibidor de la recaptación de serotonina.

Astra (hoy AstraZeneca) comercializó en Europa un derivado de la feniramina,  zimeldina en 1982, retirándolo al año siguiente tras la comunicación de 10 casos confirmados del síndrome Guillain-Barré entre 200.000 prescripciones del fármaco. Todos los pacientes afectados de esta yatrogenia se recuperaron por completo al cabo de varios meses.

El segundo antihistamínico “inhibidor de la recaptación de serotonina”, indalpina, fue comercializado en Europa, siendo así mismo retirado al poco tiempo debido a cuadros graves de granulocitopenia.

Indalpina había sido desarrollado por el equipo dirigido por Gerard Le Fur, en laboratorios Fournier Frères, que más tarde llegó a ser parte de Rhône-Poulenc, hoy día Sanofi-Aventis.

Hasta entonces los dos únicos medicamentos “inhibidores de la recaptación de serotonina” se habían comercializado como potenciales antihistamínicos; y ambos habían fracasado muy poco tiempo después de su introducción en terapéutica.

El tercer fármaco de esta, entonces novedosa línea de investigación, condujo al primer antidepresivo, Fluvoxamina.

Durante los primeros ensayos clínicos se observó un índice de suicidios (el riesgo más importante asociado a la depresión) antes de que se evidenciaran los efectos terapéuticos de la Fluvoxamina. Estos hechos dieron lugar a numerosas reclamaciones judiciales.

Byran Molly, de Eli Lilly, sintetizó varios análogos de la difenhidramina, estudiados desde consideraciones farmacológicas por Robert Rathbun y Richard Kattau, para determinar su actividad inhibidora de recaptación de serotonina y noradrenalina. De estas investigaciones surgió la Fluoxetina, comercializada por Lilly en 1988. Una eficaz campaña promocional, y la ocultación de algunos estudios clínicos no excesivamente favorables, le hicieron extremadamente popular, constituyendo además la primera piedra del desarrollo de una fructífera, y rentable, línea de investigación de antidepresivos con la característica común de ser “inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina”.

Zaragoza, mayo 2011

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza