DABIGATRAN ETEXILATO
INFORME TÉCNICO
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS
FARMACODINÁMICAS.-
INDICACIÓN
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Prevención de los accidentes
tromboembólicos venosos en adultos tras la cirugía de implantación de
prótesis de cadera o rodilla.
Prevención del ictus que se
desencadena por fibrilación auricular (desde noviembre, 2101).
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MECANISMO DE ACCIÓN
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Inhibición directa, selectiva y
reversible de la trombina
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DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
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Dosis y duración del tratamiento
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220mg q.d. x 28 días (tras cirugía de implantación de prótesis de
cadera)
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220mg q.d. x 10 días (tras cirugía de implantación de prótesis de
rodilla).
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Ruta de administración
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Oral
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FARMACOCINÉTICA (tras la
administración de una dosis oral única en pacientes que han sufrido una
implantación de prótesis de cadera)
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CMÁX
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75,8ng/ml
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TMAX
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6,0 horas
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AUC0∞ (Area Under Curve) – ver texto -
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962ng/ml, hora
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T½ (una vez logrado el estado de
equilibrio en un régimen de dosis múltiples, en adultos o ancianos sanos, no
en pacientes ortopédicos)
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12 ↔ 17
horas
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EFECTOS ADVERSOS (OBSERVADOS EN
VARIOS ENSAYOS CLÍNICOS)
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Hemorragia, anemia
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ASPECTOS FUNDAMENTALES DEL DABIGATRÁN
ETEXILATO.-
ü
Dabigatran etexilato es un pro-fármaco
del Dabigatrán. Administrado por vía oral, actúa como un inhibidor potente y
selectivo de la formación de la
trombina. Su actividad anticoagulante es función
lineal de la concentración.
ü La farmacocinética del Dabigatrán
etexilato es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas.
ü
No se observan interacciones de
tipo farmacocinético con Digoxina (sustrato de la glucoproteína P), Pantoprazol
(inhibidor de la bomba de hidrogeniones); así como tampoco con fármacos que se
metabolizan (son sustratos) del citocromo P450 hepático.
ü
En dos estudios clínicos con
distribución aleatoria de los pacientes y con doble ocultación (doble-ciego),
se comparó Dabigatrán etexilato (220mg q.d.)
con Enoxaparina (40mg q.d.,
subcutánea). Todos los pacientes habían sido sometidos a cirugía de prótesis de
cadera o de rodilla. Los ensayos se plantearon como “estudios comparativos
de no-inferioridad”. Y el criterio de valoración eran los accidentes
venosos tromboembólicos durante el período duración de los ensayos. Los
estudios mostraron que los resultados con Dabigatrán etexilato “no eran
inferiores” a los que se obtuvieron en el grupo de pacientes tratados con
Enoxaparina (40mg diarios, vía subcutánea). La incidencia de embolismo pulmonar
o muerte por cualquier otra causa, fue ≤0,5%.
ü
Dabigatrán etexilato muestra
excelente tolerancia en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica de
prótesis de cadera o rodilla. La incidencia de hemorragia en el grupo de
pacientes tratados con Dabigatrán etexilato es del mismo orden que en el grupo
tratado con Enoxaparina.
Dabigatrán
etexilato (Pradaxa®) se comercializa en España en envases de 10, 30 y 60
cápsulas de cada una de las dosificaciones 75mg y 100mg.
Dabigatrán etexilato forma parte de un grupo de fármacos
que englobamos bajo el epígrafe de “inhibidores
directos de la trombina”, cuyas principales características se
resumen en la tabla siguiente:
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Hirudinas*
recombinantes
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Bivalirudina
(Hirulog®)
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Argatrobán
Novastán®
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Ximelagatrán
Melagatrán
Exanta®
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Dabigatrán
Pradaxa®
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Administración
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SC;
IV
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IV
|
IV
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IV, SC (Melagatrán)
OR (Ximelagatrán)
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OR
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T½
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60
minutos (IV)
120
min. (SC)
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25
minutos
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45
minutos
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2↔3 h.(IV,SC)
3↔5 h. (OR)
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12↔17
h.
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Clearance
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Renal
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Hepatorrenal
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Hepático
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Renal
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Renal
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*: Las hirudinas recombinantes incluyen: Lepirudina
(Refludan®) y Desirudina (Iprivask®).
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE
TROMBOEMBOLISMO VENOSO.-
El tromboembolismo venoso es
una complicación extremadamente grave tanto en pacientes hospitalizados como en
aquellos dados de alta recientemente. Se presenta en >20% de los pacientes
sometidos a cirugía mayor; y en >40% de los pacientes que han sido sometidos
a cirugía ortopédica. La incidencia de embolismo pulmonar mortal se estima en
un 5% de todos los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos de alto
riesgo. Es por esto que un tratamiento anticoagulante es esencial en estos
grupos de pacientes; y aún más cuando se someten a técnicas quirúrgicas
ortopédicas.
Hace algunos años, las
heparinas de bajo peso molecular, con la adición, años más tarde de
Fondaparinox sódico, desplazaron a las heparinas no-fraccionadas en la
prevención del tromboembolismo venoso. Las ventajas de las heparinas de bajo
peso molecular y del Fondaparinox, son una pauta de administración más cómoda
(una única administración diaria), y que no precisan monitorización del tiempo
de protrombina.
Los antagonistas de la
vitamina K con estructura cumarínica, tales como la Warfarina y Acenocumarol,
tienen la ventaja de su administración oral, pero precisan frecuentes ajustes
de la posología en función de los parámetros de coagulación; además de sus
numerosas interacciones con otros medicamentos y algunos alimentos.
Los “inhibidores directos
de la trombina” (Dabigatrán etexilato, es uno de ellos), inhiben de modo
reversible la trombina.
La trombina (Factor IIa) es una proteína enzimática que
cataliza la conversión del fibrinógeno → fibrina.
Dado que Dabigatrán no se
absorbe por vía oral, se ha reformulado como Dabigatrán etexilato, para
solventar este problema. Así pues, Dabigatrán Etexilato (Pradaxa®) es un pro-fármaco
del verdadero principio activo, Dabigatrán.
En todos los países de la Unión Europea se ha
aprobado su uso para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes que
han sido sometidos a cirugía ortopédica de prótesis de cadera o rodilla. Y,
desde noviembre de 2011, se ha incluido entre sus indicaciones la prevención
del ictus causado por fibrilación auricular subyacente.
RESUMEN DE LOS
ESTUDIOS DE EFICACIA TERAPÉUTICA.-
Eficacia de Dabigatrán etexilato en pacientes sometidos
a cirugía de cadera (hip) o rodilla (knee). El histograma indica la
incidencia total de accidentes tromboembólicos o muerte por cualquier causa
(punto final primario combinado). Se trata de un estudio fase III (pre-comercialización
del fármaco), con distribución aleatoria de pacientes (randomizado) y con doble ocultación (doble-ciego).
En el primer histograma se
evaluó a pacientes sometidos a cirugía de prótesis de cadera, distribuidos en
tres grupos: (1) tratados con Dabigatrán etexilato oral 150mg q.d. (n= 874); (2) tratados con
Dabigatrán etexilato oral 220mg q.d.
(n= 880); (3) tratados con Enoxaparina sódica 40mg subcutánea q.d. (n= 897). La duración del estudio
estuvo condicionada por la duración habitual de la profilaxis post-quirúrgica
del tromboembolismo: entre 28 días y 35 días.
En el segundo histograma se
compararon los tratamientos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de prótesis
de rodilla. Se establecen aquí también tres grupos de pacientes tratados
respectivamente con: (1) Dabigatrán etexilato oral 150mg q.d. (n= 526); (2) Dabigatrán etexilato oral 220mg q.d. (n= 503); Enoxaparina sódica
subcutánea 40mg q.d. (n= 512). Se
consideraron como criterios, tanto el embolismo pulmonar como la trombosis
venosa profunda, tanto sintomática como observada por técnicas venográficas.
*:
p<0,05; **: p< 0,001; ***: p< 0,0001: intervalos de confianza para los
estudios de “no-inferioridad” frente a Enoxaparina sódica.
RESUMEN DE LOS
ESTUDIOS DE TOLERANCIA DEL DABIGATRÁN ETEXILATO.-
Accidentes
hemorrágicos en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica de
reemplazamiento protésico de cadera o rodilla. Los episodios hemorrágicos se
clasifican como: menor, clínicamente relevante, pero no grave, y grave. Las
gráficas muestran los resultados de ensayos clínicos con distribución aleatoria
de los participantes y doble-ciego, en pacientes tratados con Dabigatrán
etexilato oral a dosis diarias de 150mg ó 220mg; y Enoxaparina sódica 40mg
diarios por vía subcutánea. La duración de los tratamientos para la prevención
del tromboembolismo venoso fue de entre 28 días y 35 días (cirugía de prótesis
de cadera); y de entre 6 días y 10 días (reemplazamiento quirúrgico de la
rodilla). “n” indica el número de pacientes incluidos en cada brazo del
estudio.
CONCLUSIÓN.-
Dabigatrán
etexilato (Pradaxa®) está aprobado en todos los países de la Unión Europea para
la prevención del tromboembolismo venoso en adultos que ha sido sometidos a
cirugía ortopédica de prótesis de cadera o rodilla.
Desde
noviembre del año 2011 se ha incluido la indicación de prevención del ictus por
fibrilación auricular.
En dos estudios clínicos de
“no-inferioridad”, doble-ciego, con distribución aleatoria, llevados a cabo en
pacientes que habían sido sometidos a cirugía de reemplazamiento de cadera o
rodilla, Dabigatrán etexilato 220mg q.d.
per os, mostró ser “no-inferior” a Enoxaparina sódica 40mg q.d.
administrado por vía subcutánea. Se tomó como criterio de valoración: número de
accidentes tromboembólicos unidos a la incidencia de mortalidad por cualquier
causa.
En cuanto a los efectos adversos,
no hubo diferencias significativas entre Dabigatrán etexilato y Enoxaparina
sódica.
Zaragoza, 26 de diciembre de 2011
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia
Hospitalaria
Zaragoza