INFORME SOBRE LEFLUNOMIDA (ARAVA®)

ASPECTOS RELACINADOS CON EL REGISTRO DE LA LEFLUNOMIDA.-

Leflunomida se registró en USA en octubre de 1998. Desde entonces ha sido registrado en muchas partes del mundo. La mayoría de los países de Europa lo autorizaron entre los años 1999 y 2000. También se comercializa en Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Líbano y muchos países de Centroamérica y Sudamérica; así como de África.

MECANISMO DE ACCIÓN.-

Leflunomida es un derivado isoxazólico. Se trata de un polvo cristalino de color blanco, con una pKa = 10,8 (por lo tanto un compuesto básico en medio acuoso). Su solubilidad en agua es muy baja (~ 26mg/l, a 25º). Es muy soluble en distintos solventes orgánicos, tales como metanol, etanol, acetonitrina y acetona.

Leflunomida es un pro-fármaco, que tras su administración se metaboliza, tanto en la pared intestinal como en un primer paso hepático, a su metabolito malononitrilamida (A771726), el cual constituye el verdadero principio activo.

A771726 tiene una elevada afinidad por la enzima mitocondrial “dhidro-orotato-deshidrogenasa”, a la cual inhibe de manera reversible.

Uridin-monofosfato (UMP), un ribonucléotido pirimidínico, se produce por dos vías: (1ª) síntesis de novo (proceso que requiere de la actividad de la “dihidro-orotato-deshidrogenasa”); y (2ª) vía rescate (proceso que no precisa de la actividad de la citada enzima mitocondrial.

La enzima “dihidro-orotato-deshidrogenasa” es una enzima mitocondrial que juega un papel trascendente en la síntesis de novo del uridin-monofosfato. Se necesita una concentración de A771726 de 657±40nM para inhibir el 50% de la actividad enzimática de la “dihidro-orotato-deshidrogenasa” in vitro. Cuando las células T-CD4+ son estimuladas por un antígeno, progresan desde la fase de reposo (G₀) hasta la fase activa (G₁). Esta transformación [G0 → G1] requiere un incremento muy notable de la carga de ribonucleótidos (x2 para los ribonucleótidos de purinas; y x8 para los ribonucleótidos de pirimidina). Es en este proceso cuando se precisa de un aumento muy notable de la actividad de la enzima “dihidro-orotato-deshidrogenasa”. Y, de este modo, el bloqueo de esta enzima por A771726 (forma activa de la Leflunomida) conduce a que no pueda progresar la transformación [G0 → G1] de los linfocitos T CD4+.

También la producción de los linfocitos B, resulta afectada por este medicamento.

Existe evidencia científica suficiente para justificar que algo del efecto inmunomodulador de la Leflunomida se produce por medio de la inhibición de varias proteínas con actividad tirosin-quinasa, y, probablemente, también de otros mecanismos menos conocidos y estudiados.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.-

Leflunomida (Arava®) tiene propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas. Es un fármaco antiartrítico perteneciente al grupo de los antirreumáticos modificadores del curso de la enfermedad. Está indicado como tratamiento de la artritis, tanto reumatoide como psoriásica.

Debido a la prolongada T½ de su principal metabolito (designado como A771726), se precisa administrar una “dosis de carga” para lograr las concentraciones de equilibrio (steady state) en un tiempo razonable. Así pues, se administra una “dosis de carga” de 100mg diarios durante 3 días consecutivos. A continuación se establece la dosis de mantenimiento: 10mg a 20mg diarios (artritis reumatoide); y 20mg diarios (artritis psoriásica).

El efecto terapéutico con Leflunomida (Arava®) tiene un periodo de latencia de entre 4 semanas y 6 semanas.

Se deben usar dosis menores en pacientes con valores alterados de los parámetros de función hepática. Si el deterioro de los parámetros de función hepática es moderado, la dosis de mantenimiento no debe superar los 10mg diarios; y, además, se ha de realizar un hepatograma cada semana a lo largo de todo el tratamiento. Si, a pesar de todo, aumentan los valores de las enzimas hepáticas, se debe interrumpir el tratamiento e iniciar un procedimiento de lavado (washout): 8g de Colestiramina (Resincolestiramina®) per os, administrado cada 8 horas. Alternativamente: 50g de C* (carbón activado) per os, administrado cada 6 horas. Con independencia del procedimiento de washout elegido, el tratamiento debe mantenerse durante 11 días; repitiéndolo en caso necesario hasta que se verifique que la concentración plasmática del principal metabolito (A771726) sea < a 20ng/ml.

EFECTOS ADVERSOS.-

Los efectos adversos más comunes observados con Leflunomida son: hipertensión, alteraciones gastrointestinales, pérdida de peso, cefalea, vértigo, astenia, parestesia, alteraciones articulares, sinovitis, alopecia, eczema y sequedad de la piel.

Con menos frecuencia también se comunican casos de leucopenia, reacciones de hipersensibilidad (ocasionalmente síndrome de Stevens Johnson), eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica.

Se han comunicado casos de toxicidad hepática, habitualmente leves y reversibles, si bien se tiene constancia de algunos casos que han derivado a necrosis hepática aguda tras 6 meses de tratamiento.

Otros efectos adversos incluyen: ansiedad, neuropatía periférica, hipokalemia e hiperlipidemia moderada. Así mismo, se han referido cuadros de pancreatitis, enfermedad pulmonar intersticial, e infecciones graves, incluyendo sepsis con resultado de muerte.

El principal metabolito activo (A771726) tiene una T½ de aproximadamente 2 semanas, de tal manera que los efectos adversos asociados al tratamiento con Leflunomida pueden continuar después que éste se haya suspendido. En estos casos hay que instaurar un tratamiento de lavado (washout) (ver antes bajo el epígrafe Dosis y Administración).

Leflunomida (Arava®) no se debe prescribir a: pacientes con compromiso inmunológico, infecciones graves, fallo hepático grave (ver bajo epígrafe Dosis y Administración), hipoproteinemia, o displasia de la médula ósea.

Los pacientes con historial de tuberculosis deben someterse a una especial vigilancia por la posibilidad de reactivación de la infección.

Es necesario un control especial de la tensión arterial, tanto en hipertensos como en normotensos.

Las enzimas hepáticas deben monitorizarse al comienzo del tratamiento y quincenalmente durante los primeros 6 meses del mismo. Transcurrido un semestre desde el inicio del tratamiento, la monitorización de los parámetros de función hepática se ha de llevar a cabo a intervalos de entre 6 semanas y 8 semanas. La dosis debe disminuirse si se produce un aumento moderado de las enzimas hepáticas. Si tras la reducción de la dosis, las enzimas hepáticas continúan elevadas, se debe instaurar un procedimiento de lavado (washout) (ver bajo epígrafe Dosis y Administración).

Además de la determinación de las enzimas hepáticas, es necesario realizar hemogramas quincenales.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DE LA LEFLUNOMIDA.-

Siguiendo la administración de una dosis oral de Leflunomida, hay un importante efecto de 1^er paso hepático, sintetizándose el metabolito (A771726), el cual es responsable de gran parte de su actividad in vivo.

La biodisponibilidad de la Leflunomida y su metabolito (A771726) se encuentran en el rango 82% ↔ 95%.

Las concentraciones máximas (C_MÁX) de A777126 se consiguen a intervalos de tiempo que van desde 1 hora a 24 horas tras la administración de una dosis única.

El metabolito (A777126), responsable de prácticamente toda la actividad farmacológica de la Leflunomida, tiene una T½ de aproximadamente 2 semanas, explicable porque experimenta recirculación enterohepática. La Colestiramina y el C* (carbón activado) interrumpen esta circulación enterohepática, acelerando su eliminación. Es por esto que se usan en los procedimientos de washout (ver bajo epígrafe Dosis y Administración).

Más del 99% de todo el metabolito (A771726) de la Leflunomida, en circulación está unido a proteínas plasmáticas.

Se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado.

Su eliminación está compensada: ~43% en orina (principalmente en forma conjugada con el ácido glucurónico); y ~48% en heces, vía biliar.

Si se desea una información más detallada sobre la cinética de la Leflunomida, recomiendo la siguiente referencia bibliográfica:

• Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 421–30.

VALORACIÓN GENERAL DE LEFLUNOMIDA EN EL CONTEXTO GENERAL DEL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDE.-

Según diversas estimaciones, la incidencia de la artritis reumatoide en la población general oscila entre el 0,5% y el 1%.

La enfermedad articular tiene un curso progresivo. El daño articular ocurre tempranamente después de los primeros síntomas. En un ensayo clínico reciente, usando técnicas de imagen por resonancia magnética, la afectación articular se evidenció en el 45% de los pacientes 4 meses después de la aparición de los primeros síntomas. La mayoría de los pacientes (~ 75%) desarrollan daño articular a los dos años del inicio de la enfermedad.

Los pacientes con artritis reumatoide tienen una mortalidad superior a la correspondiente al grupo social de su misma edad y sexo. Según diversas estimaciones, la supervivencia de los pacientes con artritis reumatoide al cabo de un lustro de su diagnóstico es ≈ 50%, similar a la de los pacientes con enfermedad arterial coronaria; y similar también a los diagnosticados con enfermedad de Hodgkin estadio IV.

No existe en la actualidad tratamiento curativo para la artritis reumatoide. El objetivo de la terapia es lograr la remisión de la sintomatología.

El tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide se inicia normalmente con AINEs para controlar el dolor y la inflamación, y, consecuentemente, mejorar la movilidad articular. Si el paciente continúa con dolor, rigidez matinal, fatiga, sinovitis activa y elevación de los niveles de ESR o CRP, a pesar del tratamiento con AINEs, se debe instaurar tratamiento con los “medicamentos que modifican el curso de la enfermedad” (más conocidos por su acrónimo en inglés DMARD –Disease Modifying Arthritis Rheumatoid Drugs-).

De entre los DMARD más antiguos, Metotrexato es el que tiene mejor relación “beneficio: riesgo”, aunque ocasionalmente se le ha asociado con cuadros de fibrosis hepática, neumonitis intersticial y mielosupresión; efectos adversos que han sido ocasionalmente fatales. Además, se ha establecido relación entre el empleo de Metotrexato y la aparición de linfomas en pacientes con artritis reumatoide. Por lo tanto, Metotrexato está actualmente indicado como 2ª línea de tratamiento en pacientes que, bien no responden, o son intolerantes, a la farmacoterapia convencional con AINEs. Por otro lado, Sulfasalazina es tan eficaz como el Metotrexato, pero, en términos generales, peor tolerado. Los efectos adversos de la Sulfasalazina, que incluyen neutropenia, leucopenia y agranulocitosis, son potencialmente fatales en los pacientes que reciben este fármaco para tratar su artritis reumatoide.

Otros DMARD son menos eficaces y más tóxicos que la Sulfasalazina; y medicamentos tales como Clorambucilo, Ciclofosfamida y Ciclosporina, se reservan como 3ª línea de tratamiento, para los pacientes con artritis reumatoide refractaria; así como para aquellos pacientes con complicaciones extra-articulares graves.

Etanercept (Enbrel®) es un antagonista del TNF (Factor de Necrosis Tumoral), está también indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria. La desventaja es que precisa la administración subcutánea dos veces por semana.

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino frente al TNF. Ha de administrarse por inyección intravenosa.

Leflunomida (Arava®) es, ya se ha indicado varias veces a lo largo de este texto, un pro-fármaco, que se metaboliza, por efecto de 1^er paso hepático, en el verdadero principio activo (A771726). Inhibe la proliferación de los linfocitos, bloqueando la actividad de la enzima mitocondrial “dihidro-orotato-deshidrogenasa”, que cataliza la síntesis de UMP (uridin-monofosfato) necesario para el proceso de activación de los linfocitos T CD4+. Se administra a dosis de 20mg diarios, tras un protocolo inicial de tratamiento (dosis de carga) de 100mg diarios durante 3 días. En todos los estudios clínicos realizados, Leflunomida tiene un inicio de acción más rápido que Metotrexato o Sulfasalazina. Tomando como criterio la progresión radiológica de la enfermedad, Leflunomida fue tan eficaz como Metotrexato (7,5mg ↔ 15mg/semana) o Sulfasalazina (2g/día).

La tolerancia de Leflunomida (20mg diarios) es similar a la observada con Sulfasalazina (2g diarios) o Metotrexato (7,5mg↔15mg/semana), en estudios clínicos de dos años de duración. Durante estos ensayos clínicos, los efectos adversos de la Leflunomida que se comunicaron con más frecuencia incluyeron: diarrea, infecciones respiratorias, náusea, cefalea, urticaria, ↑ de las enzimas hepáticas, dispepsia y alopecia. El ↑ de las enzimas hepáticas con Leflunomida fue del mismo orden de magnitud que el observado con Sulfasalazina o Metotrexato. En cualquier caso, es fundamental realizar hepatogramas quincenales durante el tratamiento con Leflunomida (Arava®).

Tanto las mujeres como los hombres tratados con Leflunomida no deben procrear.

CONCLUSIÓN.-