Bioquímica y Microbiología

Recomendaciones Bibliográficas

Metotrexate en artritis reumatoide: informe técnico

 

METOTREXATO PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE

 

 INTRODUCCIÓN.-

Metotrexato se sintetizó en el verano de 1947, dentro de un programa de investigación de laboratorios Bound Brook, una división de American Cyanamid Company. La otra división de la multinacional farmacéutica era laboratorios Lederle.

Metotrexato fue el primer medicamento que consiguió la curación de la leucemia infantil, hasta entonces una enfermedad inevitablemente mortal.


QUÍMICA DEL METOTREXATO.-

Metotrexato es una mezcla conteniendo 85% (calculado sobre una base anhidra) de ácido 4-amino-10-metilfólico; y pequeñas cantidades de compuestos estrechamente relacionados. Desde un punto de vista estructural, Metotrexato difiere del ácido fólico en la sustitución de un grupo amino (-NH2) por un grupo hidroxilo (-OH) en el núcleo de pteridina; y la adición de un grupo metilo (-CH3) sobre los nitrógenos amínicos de los grupos pteroilo y benzoilo (ver fórmulas químicas).

Es un antagonista del ácido fólico. Se comporta como un ácido débil.

 



FARMACOLOGÍA DEL METOTREXATO.-

Metotrexato da lugar a la inhibición reversible de la enzima dihidrofolato-reductasa. Esta enzima cataliza la adición de dos equivalentes de reducción al ácido dihidrofólico que se convierte en ácido tetrahidrofólico.

La inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato limita la disponibilidad de unidades monocarbonadas, necesarias para la conversión de “desoxiuridilato → timidilato”, Esta reacción es imprescindible para la síntesis de ADN; y, en última instancia, para hacer factible la división celular (mitosis).

La afinidad del Metotrexato por la enzima (dihidrofolato-reductasa) es mayor que la del folato o dihidrofolato (sus sustratos naturales). Por lo tanto, Metotrexato continúa siendo eficaz incluso en presencia de concentraciones elevadas de ácido fólico.

Leucovorin cálcico (un derivado del ácido tetrahidrofólico) puede bloquear los efectos del Metotrexato cuando se administra inmediatamente después del Metotrexato.

Metotrexato también da lugar a un incremento de las concentraciones intracelulares de  desoxiadenosin-trifosfato que inhibe la reducción de los ribonucleótidos (ribonucleótidos → desoxirribunucléotidos).

También se produce la inhibición de la polinucléotido-ligasa (enzima encargada tanto en la síntesis de ADN, como en la reparación de la molécula ya sintetizada). Naturalmente los tejidos con una importante proliferación celular (tejido neoplásico, epidermis psoriásica, médula ósea, tejido gastrointestinal, matriz capilar, y células fetales), son especialmente sensibles a los efectos del Metotrexato.

La resistencia al Metotrexato es consecuencia de alguna, o varias, de las siguientes modificaciones:

1.      Disminución de la captación celular del metotrexto.

2.      Aumento compensatorio de la síntesis del enzima dihidrofolato-reductasa.

3.      Mutación genética que da lugar a una enzima modificada con menor afinidad (↑ KM  según la cinética de Michaelis-Menten) por el Metotrexato.

4.      ↓ metabolitos del Metotrexato (derivados poliglutaminados) con capacidad de inhibir también la enzima dihidrofalato-reductasa.

Metotrexato tiene actividad inmunosupresora que es consecuencia de la inhibición de la multiplicación linfocítica. Esta actividad inmunosupresora justifica su uso clínico en el tratamiento de la artritis reumatoide.


FARMACOCINÉTICA.-

Absorción.-

Es variable y dosis-dependiente. La biodisponibilidad disminuye con la dosis,  haciendo pensar que la absorción se lleva a cabo por mecanismos saturables. La toma del Metotrexato junto con alimentos retrasa la absorción y disminuye la CMÁX, la cual tiene lugar al cabo de entre 1 hora y 2 horas (TMÁX ≈ 1↔2 horas).

La biodisponibilidad pediátrica (para el tratamiento de niños con leucemia) tiene una amplísima variabilidad: del 23% al 95%. La administración a niños de dosis de 20mg/m2, da lugar a importantes variaciones en las CMÁX [0,11mcg ↔ 0.23mcg]. También existe una enorme variabilidad en la TMÁX: siguiendo una dosis pediátrica de 15mg/m2, las TMÁX variaron de 0,67 hora a 4 horas.

Siguiendo la inyección intramuscular, la biodisponibilidad es adecuada hasta dosis de 100mg, consiguiéndose concentraciones máximas al cabo de entre 30↔60 minutos.

Distribución.-

Metotrexato se transporta activamente a través de la membrana celular. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas > 0,1mcmol/ml, la difusión pasiva adquiere un papel preponderante.

Se distribuye extensamente, si bien las concentraciones más elevadas se determinan en riñón, vejiga urinaria, hígado y piel.

Siguiendo la administración de una dosis oral única, se produce una inhibición destacable de la síntesis de ADN en las placas psoriásicas durante 12↔16 horas.

Tras la administración (oral o intravenosa) a pacientes con artritis reumatoide, las concentraciones de Metotrexato en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas es muy superior que en las no-inflamadas. La administración simultánea de AINEs no modifica este patrón de distribución en la sinovia articular. Por el contrario, la administración simultánea de corticosteroides reduce la difusión en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas en relación a las sanas.

En pacientes tratados con Metotrexato para la artritis reumatoide, la relación de concentraciones “sinovia vs plasma” es [0,9:1,2].

Metotrexato se distribuye en el “tercer espacio” (efusiones pleurales, líquido ascítico), prolongando la vida plasmática media (T½), e incrementando la toxicidad cuando se administran dosis elevadas (> 250mg/m2).

Metotrexato se acumula durante varias semanas en los riñones; y durante varios meses en el hígado.

El Volumen Aparente de Distribución (VD), siguiendo la administración intravenosa es de 0,18L/Kg; y, una vez alcanzado el estado de equilibrio (“steady-state”) se halla en el rango [0,4↔0,8 L/Kg].

Metotrexato atraviesa la barrera placentaria. Así mismo se distribuye en la leche materna.

En el rango de concentraciones [0,001↔0,1 mcg/ml], alrededor del 50% del fármaco está unido a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina.

Eliminación.-

Cuando Metotrexato se administra para el tratamiento de la artritis reumatoide o psoriásica, o como antineoplásico a dosis bajas, la T½ se halla en el rango de 3↔10 horas. A dosis superiores, la T½ varía entre 8↔15 horas.

Tras su absorción, el Metotrexato se metaboliza tanto en el hígado como intracelularmente, formando poliglutamatos de Metotrexato, que se hidrolizan para liberar de nuevo Metotrexato. Los poliglutamatos de Metotrexato inhiben la “dihidrofolato-reductasa” y la “timidilato-sintetasa”. Además, pequeñas cantidades de estos poliglutamatos de Metotrexato pueden permanecer en tejidos durante períodos prolongados.

Por otra parte, parte de los poliglutamatos de Metotrexato se hidrolizan hasta 7-hidroxiMetotrexato. Este metabolito puede acumularse tras la administración de dosis elevadas de Metotrexato, ya que su solubilidad es entre 4 y 5 veces menor que la del Metotrexato.

Tras la administración oral del Metotrexato, parte del medicamento se metaboliza en la flora intestinal.

 

La eliminación del Metotrexato es fundamentalmente renal, por filtración glomerular y secreción tubular. El modelo cinético de excreción es bifásico: una parte importante, pero variable, se excreta durante las primeras 24 horas; y el resto se excreta muy lentamente.






UTILIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE.-

Metotrexato es un medicamento que forma parte del grupo farmacológico conocido por el acrónimo DMARD (“Disease Modifying AntiRheumatic Drugs”) .

La decisión de incluir el tratamiento con Metotrexato se suele tomar cuando los síntomas de la artritis reumatoide no se controlan con AINEs, bien solos o asociados a corticosteroides sistémicos a dosis bajas.

El objetivo del tratamiento con Metotrexato es prevenir el daño articular y limitar la progresión de la enfermedad; y, en última instancia, reducir la pérdida de función articular y disminuir el dolor asociado.

Los AINEs son la primera línea de actuación en los estadios iniciales de la enfermedad, pero los anti-inflamatorios no-esteroides no limitan la progresión de la enfermedad, ni evitan la destrucción articular asociada.

Por el contrario, los DMARD preservan la integridad de la articulación y disminuyen su destrucción. Todos los pacientes con artritis reumatoide son susceptibles de lograr beneficio del tratamiento con DMARD.

La instauración del tratamiento con DMARD no debe demorarse en exceso; nunca más de 3 meses en pacientes con enfermedad activa.

Diversos grupos internacionales de reumatólogos han establecido criterios acerca del empleo de los fármacos que bloquean el “Factor de Necrosis Tumoral” (TNF-α). Tal es el caso de Etanercept e Infliximab. El tratamiento con “bloqueantes del TNF-α” se instaura cuando existen más de 5 articulaciones inflamadas y/o cuando la respuesta inflamatoria durante la fase aguda es importante (ESR ≥ 28mm/hora; CPR ≥ 2mg/dL), a pesar del tratamiento con Metotrexato u otro DMARD.

La posología adecuada con Metotrexato es 20mg /semana (o dosis inferiores en caso de toxicidad) durante 3 meses. Un fracaso en este régimen de tratamiento es un criterio suficiente para instaurar tratamiento con medicamentos bloqueantes del TNF-α (que también suele denominarse “terapia biológica”).

Otros criterios a tener en consideración antes de prescribir fármacos bloqueantes del TNF-α son: (1º) la agresividad de la enfermedad; (2º) extensión del daño estructural; (3º) la calidad de vida del paciente; y (4º) la toxicidad observada durante el tratamiento con fármacos DMARD.

Una vez iniciado el tratamiento con bloqueantes del TNF-α, la respuesta lograda se debe traducir en una reducción de, al menos, un 20% en el número de articulaciones inflamadas y/o una disminución del 20% en los criterios de la fase aguda de la enfermedad. Si la respuesta es adecuada (cumple los criterios anteriores), y los efectos adversos son tolerables, el tratamiento se mantendrá indefinidamente. Si, por el contrario, no se consigue la respuesta adecuada al cabo de 3 meses, el tratamiento habrá de interrumpirse.

Recordar que: el tratamiento con Metotrexato en régimen de monoterapia no es adecuado para la artritis reumatoide. Cuando se instaura un tratamiento con Metotrexato, se debe continuar con AINEs y corticosteroides, pero a dosis bajas.

No existe evidencia científica de que Metotrexato a largo plazo frene, o revierta, la progresión de la enfermedad. Los diversos estudios publicados demuestran que la mejoría con Metotrexato se mantiene entre 6 meses y 2 años; y solo muy raramente durante más tiempo.

Cuando se prescribe Metotrexato hay que prever las interacciones farmacológicas con ácidos orgánicos débiles y con AINEs, consecuencia de la afinidad por proteínas plasmáticas, sobre todo albúmina.

Dependiendo de la respuesta del paciente al Metotrexato, las dosis de corticosteroides pueden disminuirse de modo gradual.

La asociación de Metotrexato con “sales de oro”, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina y fármacos inmunosupresores no se considera adecuada. Esto es debido a la ausencia de estudios clínicos que avalen la idoneidad de tal asociación, amén del incremento de efectos secundarios.

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

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José Manuel López Tricas,
25/3/2011 4:24
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