CONSIDERACIONES
HISTÓRICAS SOBRE LA HEPARINA
A
finales del siglo XIX varios investigadores europeos descubrieron que se podía
acelerar la coagulación de la sangre si se añadían extractos preparados
tratando tejidos corporales con disolventes grasos.
A
comienzos del siglo XX, en 1911, Doyon,
en Francia descubrió que el extracto acuoso preparado a partir de hígado de
perro des-grasado tenía actividad anticoagulante. A este extracto acuoso lo
llamó antitrombina (C. R. Soc. Biol., 1911; 70: 341-44). Doyon mejoró la técnica de preparación,
a la par que estudió concienzudamente sus efectos, durante los 15 años siguientes.
Al
otro lado del Atlántico, William Howell,
profesor de fisiología en la universidad John
Hopkins, en Baltimore aisló en
1922 un material similar, al que denominó “heparina” (Am. J. Physiol., 1922; 63: 434-5). El término “heparina” ya
había sido usado con anterioridad para designar a un extracto obtenido por
maceración grasa del hígado, y no por extracción acuosa de hígado desgrasado.
Durante
el resto de la década de 1920, Howell
estudió sus extractos de hígado obtenidos con disolventes acuosos, denominados
genéricamente “heparina”. Las primeras determinaciones analíticas indicaban que
se trataba de polisacáridos conteniendo azufre (Bull. Johns Hopkins Hosp., 1928; 42:
199-206). Vendió sus primeros hallazgos a una compañía farmacéutica de Baltimore (Hynson, Westcott and Dunning) para obtener financiación con la que
seguir investigando. El extracto inicial de Howell
era muy impuro, conteniendo entre un 1% y un 2% de principio activo. Algunos
intentos de usarlo durante transfusiones fracasaron, como consecuencia de los
efectos adversos, achacables a la impureza de las preparaciones usadas. No
obstante, los extractos atrajeron la atención de investigadores canadienses y
suecos.
Y
así, 1928, año de publicación de los primeros resultados analíticos del nuevo
extracto (ver referencia bibliográfica en el párrafo previo), David Scott y Arthur Charles, adscritos al Connaught
Laboratories, en la universidad de Toronto,
Canadá, iniciaron sus trabajos con el fin de obtener preparados de suficiente
pureza para su empleo clínico. Tras estudiar muchas fuentes, concluyeron en
1933 que el tejido pulmonar del vacuno era la mejor fuente de obtención del
preparado anticoagulante (J. Biol. Chem.,
1933; 102: 437-48).
El
preparado anticoagulante obtenido por los investigadores canadienses a partir
de pulmón vacuno era diferente de los preparados obtenidos por Howell.
En el
trienio siguiente (1933-1936), Scott
y Charles mejoraron la técnica de
purificación hasta lograr un preparado con la suficiente pureza para iniciar
estudios clínicos en pacientes. Ello hizo factible el primer estándar
internacional para la sal sódica de la heparina en 1935.
Otros
preparados de heparina sódica, obtenidos por Albert Fischer en la universidad de Copenague (Z. Physiol. Chem.,
1933; 216: 274-80), y por Erik Jorpes en el Instituto Karolinska de Estocolmo (Acta Med. Scand., 1936;
88: 427-33), también se
ajustaban al estándar establecido.
Erik Jorpes descubrió que la heparina era un
polisacárido sulfatado ácido que interfería con la formación de trombina (J. Biol. Chem., 1937, 118: 447-57). Mucho más adelante se desentrañó que el número
de unidades de azúcar varía en función del tejido usado para su obtención,
pero, de sólito, se hallaba entre 12 unidades y 20 unidades de monosacáridos (Carbohydrate Res., 1976; 51: 119-217).
Gordon Murray inició ensayos clínicos en Toronto (Canadá) al objeto de determinar
las dosis de heparina necesarias para prevenir la trombosis tras graves
injurias (Surgery, 1937; 2: 163-87).
Por
otra parte, Clarenc Crafoord, en Estocolmo comenzó a inyectar preparados
de heparina (según el primer estándar internacional de 1935) para prevenir la
trombosis postoperatoria (Acta Chir. Scand.,
1937; 79: 407-26).
También
en el año 1937, Charles Best, en
Canadá, comenzó a usar heparina para prevenir la coagulación durante las
transfusiones de sangre; técnica que tan útil sería apenas dos años más tarde
cuando se desencadenó la II Guerra Mundial. Así mismo, la técnica desarrollada
por Charles Best hizo posible el
desarrollo de la circulación extracorpórea; y con ella la hemodiálisis (1944);
y el desarrollo de la cirugía de “by-pass” algunos años más tarde.
El
hallazgo a finales de la década de 1960 (Instituto Choay, Francia) de que solo una parte de parte de la molécula de
heparina era precisa para la inhibición del Factor Xa, condujo a la síntesis y
comercialización a partir de finales de la década de 1980 de las denominadas
genéricamente “heparinas de bajo peso molecular” (HBPM). Se obtienen por dos
técnicas: filtración en gel, y despolimerización de la heparina porcina (para
la Enoxaparina) (Eur. Pat. 1981; 40144).
Las heparinas de bajo peso molecular tienen fundamentalmente dos ventajas en relación
con las heparinas clásicas: (1º) su vida media más prolongada, que permite una
única administración diaria, a veces dos; y (2º) menor riesgo de hemorragia,
dado que sus cadenas de polisacáridos son más cortas y no inhiben otros
Factores de coagulación.
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA
HEPARINA
MECANISMO DE ACCIÓN
La
molécula de heparina actúa:
- Catalizando (acelerando) la unión “antitrombina-III ↔ trombina”.
- Neutralizando al Factor X activado
(Xa).
La
unión de la antitrombina-III a
los Factores de coagulación es estequiométrica.
La inhibición es irreversible. La heparina actúa como cofactor, acelerando el
proceso muchos órdenes de magnitud. La interacción de la heparina con la
antitrombina-III da lugar a cambios en la conformación de ésta última, que
acelera su interacción tanto con la trombina (su ligando fisiológico) como con
el Factor Xa. Pero, en presencia de heparina, la antitrombina-III también
neutraliza otros Factores de coagulación activados (IXa, XIa, XIIa, y plasmina).
Con
dosis bajas de heparina, el efecto anticoagulante es consecuencia de la
neutralización del Factor Xa. El Factor Xa cataliza la conversión “protrombina
→ trombina”.
Con
dosis elevadas (dosis plenas) de heparina, el efecto anticoagulante de la
heparina es consecuen
cia de la neutralización de la trombina (acelerando la
unión “antitrombina-III ↔ trombina”). La neutralización de la trombina impide
la catálisis por ésta de la conversión del “fibrinógeno → fibrina”. Además, la
heparina previene la formación de un coágulo de fibrina estable a través de la
inhibición del “factor proteico estabilizante de fibrina”.
La
heparina no tiene actividad fibrinolítica y no p
uede, en consecuencia, causar
la lisis de un trombo ya establecido.
A la
dosis adecuada, el sulfato de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de
la heparina, según una relación equimolar. Cuando se comercializaba la sal
cálcica de la heparina, había ligeras diferencias entra la unidad de heparina y
la unidad de sulfato de protamina. Ahora que solo se comercializa la sal sódica
la neutralización de 1 unidad de heparina requiere 1 unidad de sulfato de
protamina.
INTERFERENCIA CON LOS
PARÁMETROS BIOQUÍMICOS
La
heparina actúa sobre los factores de coagulación tanto en la vía intrínseca
como extrínseca. Es por ello que dosis plenas de heparina prolongan el tiempo
de hemostasia en la mayoría de las determinaciones analíticas: ACT (Activated
Coagulation
Time);
APTT
(Activated
Partial
Tromboplastin
Time);
RT (Recalcification
Time);
PT
(Prothrombin Time); BCT (Blood Clotting Time).
La
heparina a dosis bajas no interfiere, o lo hace mínimamente, con las
determinaciones del tiempo de hemostasis referidas en el párrafo previo.
Los
tapones heparinizados (10unidades/ml a 100unidades/ml) usados para mantener los
dispositivos de acceso venoso, no dan lugar a efectos anticoagulantes
sistémicos.
INDICACIONES
|
Bemiparina Na+
|
Dalteparina Na+
|
Enoxaparina Na+
|
Nandroparina Ca2+
|
Tinzaparina Na+
|
Profilaxis
tromboembólica en cirugía general
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Profilaxis
tromboembólica en cirugía ortopédica
|
+
|
|
+
|
+
|
+
(solo cirugía de rodilla)
|
Prevención
tromboembólica no-quirúrgica
|
+
|
|
+
|
+
|
|
Trombosis venosa profunda (prevención recurrencia)
|
+
|
|
+
|
+
|
+
|
Trombosis venosa (con o sin embolismo pulmonar)
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Prevención
coagulación extravascular (hemo
diálisis)
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Angina inestable
|
|
+
|
+
(c
on Ácido Acetilsalicílico)
|
+
|
|
Infarto Agudo Miocardio (sin onda Q)
|
|
+
|
+
(con Ácido Acetilsalicílico)
|
+
|
|
|
Bemiparina
|
Dalteparina
|
Enoxaparina
|
Nandroparina
|
Tinzaparina
|
Xa:IIa
|
>5:1
|
2,7:1
|
2,5:1
|
3,2:1
|
2:1
|
T½ (horas)
|
5
|
2,5
|
2,2
|
2,4
|
1,5
|
Las
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen por fragmentación de las
heparinas convencionales. Los métodos de fragmentación varían según el
fabricante, siend
o éstos de tipo enzimático, químico o físico-químico. Las
unidades de cada tipo de heparina NO SON COMPARABLES con las de otro
fabricante; SÍ LO SON las indicaciones. Actualmente NO EXISTE UN ESTÁDAR
INTERNACIONAL PARA LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
La
reducción del tamaño de las cadenas de polisacáridos de las heparinas no
fraccionadas supone un cambio en el mecanismo anticoagulante: las heparinas
convencionales (no fraccionadas) inactivan por igual la trombina y el Factor
Xa; mientras que las HBPM inactivan de
preferencia el Factor Xa (ver tabla). Esta diferencia solo adquiere
importancia clínica cuando se usan dosis elevadas. Sin embargo, las HBPM sí
tienen una gran ventaja en relación con las heparinas convencionales (no
fraccionadas) en cuanto a su farmacocinética, que hace posible su
administración 1 ó 2 veces al día.
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista
Farmacia Hospitalaria
Zaragoza